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pmid: "36726625"
title: "O papel do tratamento com ozônio como medicina integrativa. Um mapa de evidências e lacunas."
authors: "Serra MEG, Baeza-Noci J, Mendes Abdala CV, Luvisotto MM, Bertol CD, Anzolin AP"
journal: "Frontiers in public health"
pubdate: "2022"
doi: "10.3389/fpubh.2022.1112296"
source: "PMC Full Text"

O papel do tratamento com ozônio como medicina integrativa. Um mapa de evidências e lacunas.

Autores

Serra MEG, Baeza-Noci J, Mendes Abdala CV, Luvisotto MM, Bertol CD, Anzolin AP

Periodico

Frontiers in public health (2022)

Conteudo

O papel do tratamento com ozônio como medicina integrativa. Um mapa de evidências e lacunas
Introdução
O Brasil possui um dos maiores sistemas públicos de saúde do mundo e, na década de 1980, a Medicina Tradicional, Complementar e Integrativa foi introduzida. Em 2018, o tratamento com ozônio tornou-se uma prática integrativa complementar, apresentando diversos benefícios. No entanto, sua eficácia precisa ser pesquisada. O objetivo deste mapa de lacunas de evidências é descrever contribuições do tratamento com Medicina Integrativa-Ozônio em diferentes condições clínicas, para promover a prática baseada em evidências.
Métodos
Aplicamos a metodologia desenvolvida pelo Centro Latino-Americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde com base no mapa de lacunas de evidências do 3iE. Foram utilizadas as bases de dados EMBASE, PubMed e Biblioteca Virtual em Saúde, com os termos MeSH e DeCS para o tratamento com Ozônio.
Resultados
Foram caracterizadas 26 revisões sistemáticas, distribuídas em uma matriz contendo 6 intervenções (mistura gasosa parenteral de oxigênio/ozônio; água ozonizada parenteral; vias sistêmicas; aplicação tópica de água ozonizada; mistura gasosa tópica de oxigênio/ozônio; e óleo ozonizado tópico) e 55 desfechos (câncer, infecção, inflamação, dor, qualidade de vida, cicatrização de feridas e efeitos adversos). Foram observadas 334 associações entre intervenção e desfecho, com destaque para a intervenção com mistura gasosa parenteral de oxigênio/ozônio (192 associações, 57%).
Conclusões
O mapa de lacunas de evidências apresenta uma visão geral das contribuições do tratamento com Ozônio no controle da dor, infecções, inflamação e cicatrização de feridas, bem como no aumento da qualidade de vida, e é direcionado a pesquisadores e profissionais de saúde especializados no tratamento com Ozônio. Nenhum efeito adverso grave foi relatado. Portanto, este tratamento pode ser ainda mais amplamente conhecido como um tratamento integrativo, considerando seu baixo custo, eficiência e segurança. Estudos futuros devem adotar avaliações de impacto econômico e a organização dos serviços de saúde.

1. Introdução
   O Sistema Único de Saúde (SUS) brasileiro é um dos maiores sistemas públicos de saúde do mundo. Abrange a maior parte dos cuidados ambulatoriais e hospitalares no país, que atualmente tem uma população de mais de 190 milhões de habitantes.
   Desde a década de 1980, as experiências de Medicina Tradicional, Complementar e Integrativa (MTCI) foram incluídas no SUS no Brasil. Em 2006, com a promulgação da Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC), a MTCI ganhou visibilidade. Em 2018, a PNPIC oficializou outras 25 práticas: arteterapia, Ayurveda, biodança, dança circular, meditação, musicoterapia, naturopatia, osteopatia, quiropraxia, reflexoterapia, Reiki, shantala, terapia comunitária integrativa, yoga, apiterapia, aromaterapia, bioenergética, constelação familiar, terapia manual, florais e tratamento com ozônio.
   O ozônio é um triátomo de oxigênio com alto poder oxidante. O ozônio tem sido utilizado para diversos fins, incluindo o tratamento com ozônio, que é a administração terapêutica de ozônio medicinal para o tratamento de várias doenças. Esse tratamento está atualmente disponível e reconhecido como procedimento médico em muitos países, como Alemanha, Itália, Rússia, Portugal, Espanha, Turquia, Grécia, Egito, China, Cuba, México, Honduras e vários países do Leste Europeu.

O tratamento com ozônio pode ser administrado por diferentes vias de acordo com o objetivo terapêutico visado, considerando uma “janela terapêutica” de segurança e eficácia que varia de concentrações de 1 μg/mL até 100 μg/mL. Esse tratamento tem sido utilizado como alternativa para o tratamento de osteoartrose (OA), cicatrização de feridas e dor lombar. No entanto, os resultados das análises existentes sobre a eficácia e os eventos adversos do ozônio merecem ser melhor explorados, trazendo segurança ao usuário e ao prescritor do tratamento com ozônio.

Mapas de Evidências e Lacunas (EGMs) são um método inovador de revisão rápida que envolve uma busca sistemática sobre um tópico de interesse, identificando evidências científicas, tendências, lacunas no conhecimento e necessidades de pesquisas futuras. Os EGMs permitem uma análise descritiva e visual da base de dados, como gráficos de bolhas, para identificar lacunas de pesquisa, apoiar políticas baseadas em evidências e fornecer recursos na tomada de decisão clínica. Portanto, os mapas de evidências, ao contrário de outros métodos de síntese, utilizam representações gráficas (ou representações dinâmicas, por meio de bases de dados online interativas), que facilitam a interpretação dos resultados.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) tem incentivado e fortalecido a inserção, o reconhecimento e o uso da medicina integrativa. Dessa forma, a Sociedade Brasileira de Ozonioterapia Médica (SOBOM), a Federação Mundial de Ozonioterapia (WFOT) e o Centro Latino-Americano e do Caribe de Informação em Ciências da Saúde (BIREME/OPAS/OMS) uniram esforços para recrutar pesquisadores voluntários de todo o mundo, a fim de sistematizar as evidências científicas disponíveis. O objetivo deste EGM é descrever contribuições do tratamento com Medicina Integrativa-Ozônio em diferentes condições clínicas, para promover a prática baseada em evidências.

2. Métodos
   Este EGM resume intervenções e desfechos de saúde relacionados aos efeitos do tratamento com ozônio aplicado em diferentes condições clínicas. Relatamos o método e os resultados de acordo com as diretrizes PRISMA e a Metodologia de Lacunas de Evidências da Iniciativa Internacional para Avaliação de Impacto (3iE). Este EGM foi apoiado por um painel de especialistas técnicos composto por bibliotecários, profissionais, formuladores de políticas e pesquisadores especialistas no conteúdo.

2.1. Fontes de dados
Buscamos na PUBMED, EMBASE e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS) de 2006 a abril de 2022. A BVS é uma coleção descentralizada e dinâmica de fontes de informação sobre saúde. A BVS é mantida pela BIREME, um Centro Especializado da OPAS. Essa coleção inclui bases de dados como LILACS, MEDLINE, Cochrane Library e SciELO. Consultamos especialistas no tema e desenvolvemos a estratégia de busca em conjunto com a BIREME.
Uma estratégia de busca foi desenvolvida, utilizando os termos MeSH e DeCS ozonioterapia, ozonetherapy, Ozone Therapy e medical ozone.
Os termos utilizados na estratégia de busca foram revisados por especialistas e pesquisadores em tratamento com ozônio, e por bibliotecários.
2.2. Critérios de inclusão
Foram selecionadas Revisões Sistemáticas (RS) de ensaios clínicos randomizados e não randomizados, estudos observacionais, em qualquer idioma ou data de publicação (2006–2022), considerando a aplicação clínica da OT, no Arquivo Suplementar Apêndice S1.
2.3. Critérios de exclusão
Estudos primários não revisão que não incluíam o tratamento com ozônio como opção médica clínica, tratamento com ozônio aplicado em odontologia, falha metodológica e um estudo em mandarim foram excluídos, conforme mostrado no Arquivo Suplementar Apêndice S2.
2.4. Risco de viés e extração dos dados
Todas as revisões que atenderam aos critérios de inclusão foram importadas para o software Rayyan. Após a remoção das duplicatas, títulos e resumos foram avaliados quanto à elegibilidade antes da revisão do texto completo. As revisões que preencheram os critérios de inclusão por meio da revisão do texto completo foram então avaliadas quanto à sua qualidade. A qualidade foi avaliada usando os escores da lista de verificação Assessment of Multiple Systematic Reviews (AMSTAR). A lista de verificação contém 11 indicadores usados para derivar um escore geral avaliado como alta qualidade (escore ≥ 8), média qualidade (escore 4–7) e baixa qualidade (escore ≤ 3). Dois revisores (MEGS e APA) avaliaram independentemente a qualidade de cada revisão.
Aplicando a ferramenta AMSTAR, as RS foram classificadas como: 1- ponto verde - alto nível de confiança, 2- ponto amarelo - nível moderado de confiança e 3- ponto vermelho - baixo nível de confiança e de acordo com o número de estudos científicos, os pontos receberam tamanhos diferentes, distribuídos em cada Desfecho vs. Via de administração correspondente. Pontos maiores estavam relacionados a 3 ou mais estudos, pontos médios estavam relacionados a 2 estudos e pontos pequenos tinham apenas 1 estudo.
2.5. Síntese dos dados
De cada estudo incluído, extraímos as vias de administração (ex.: insuflação retal, bolsa, óleo ozonizado, Auto-hemoterapia Menor) (Tabela 1) e os principais desfechos de saúde (ex.: inflamação, infecção, dor, qualidade de vida, eventos adversos, câncer, cicatrização de feridas) que foram resumidos entre os estudos incluídos. Pesquisadores e profissionais de saúde capacitados no uso do tratamento com ozônio no manejo de desfechos e sintomas, especialmente na dimensão da doença e eventos adversos, analisaram os dados.
Vias de administração da mistura gasosa oxigênio-ozônio.
Grupo de intervenções Intervenções Óleo ozonizado enteral Ingestão Água ozonizada enteral Ingestão Mistura gasosa de oxigênio/ozônio parenteral Intramuscular Subcutânea Intratonsilar Intratecal Intraperitoneal Periganglionar Intraforaminal Paravertebral Intra-articular Intradiscal Submucosa oral Supralaminar Epidural Peniano Intravenoso Água ozonizada parenteral Intratumoral Vias sistêmicas Auto-hemoterapia menor (MiAH) Oxigenação e ozonização extracorpórea do sangue (EBOO) Auto-hemoterapia maior (MAH) Intravenoso Insulflação retal (RI) Aplicação tópica de água ozonizada Lavagem de feridas Balneoterapia ozonizada Enxaguante bucal Irrigação nasal Irrigação sinusal Irrigação otológica Irrigação vaginal Irrigação intrauterina Irrigação intestinal Irrigação intravesical Terapia de sauna de ozônio Mistura gasosa de oxigênio/ozônio tópica Insulflação otológica Insulflação intra-fístula Ensaque hiperbárico Insulflação intrauterina Insulflação intravesical Óleo ozonizado tópico Fricção Inalação Solução salina ozonizada tópica Lavagem de feridas Enxaguante bucal Irrigação sinusal Irrigação otológica Irrigação vaginal Irrigação intrauterina Irrigação intravesical
Desenvolvemos uma matriz de caracterização para sintetizar os achados. Esta matriz incluiu: Citação do Texto Completo; Intervenções; Grupo de Desfechos; Desfechos; Efeito; População; ID do Banco de Dados; País Foco; País de Publicação; Ano de Publicação; Desenho do Estudo. A busca e análise dos documentos foi realizada em abril de 2022.
3. Resultados
Até 4 de abril de 2022, a busca bibliográfica sobre tratamento com ozônio com aplicação da “SR” resultou em 559 registros nos bancos de dados (Pubmed, BVS e Embase). Após excluir duplicatas e analisar os títulos, resumos e textos completos, 26 estudos (análise qualitativa) foram incluídos no tratamento com ozônio para os MGE (Figura 1).
Fluxo da literatura sobre tratamento com ozônio de acordo com o diagrama de fluxo PRISMA.
3.1. Desenho do estudo
As 26 SR incluídas foram: 18 SR, 1 SR com metanálise, 3 SR de ensaios clínicos randomizados, 3 metanálises e 1 revisão de escopo. Os estudos incluídos foram desenhados, sendo a maioria ensaios clínicos randomizados. Outras 8 revisões são de estudos clínicos observacionais, e outras 2 revisões são de ensaios clínicos não randomizados.
As SR utilizadas em nosso trabalho foram realizadas na Espanha (2006 e 2019), EUA (2009, 2019 e duas em 2021), Brasil (2012, duas em 2013, 2018 e 2019), China (2015), Irã (2018 e 2020), Austrália (2018), Portugal (duas em 2018), México (2019), Suíça (2021), Inglaterra (2018, 2019 e 2021), Reino Unido (2018, 2021 e 2022) e Itália (2021).
Os estudos primários incluídos nas SR estão concentrados em países europeus e asiáticos; outros estudos são dos Estados Unidos, Brasil e Cuba. Cinco SR não informaram os países dos estudos primários.
3.2. Nível de evidência AMSTAR
A ferramenta AMSTAR mostrou que, das 26 RS analisadas, 9 revisões de alto nível, 3 revisões de nível moderado, 11 revisões de baixo nível e 3 revisões de baixo crítico. A maioria das evidências comprovou a eficácia do tratamento com ozônio aplicado para reduzir a dor (42 associações), destacando-se a dor lombar e a melhora na função física (Tabela 2).
Lista de 26 revisões sistemáticas relacionadas à ozonioterapia, considerando o país de origem, o nível de confiança de acordo com AMSTAR e o banco de dados onde foi publicada.

Referências	Título	Tópico do Estudo	País	Nível de confiança AMSTAR	Base de Dados
Cochrane	Ozonioterapia no tratamento da úlcera crônica de membros inferiores: revisão sistemática de literatura	Feridas	Brasil	Alto	LILACS
Liu et al.	Ozonioterapia para o tratamento de úlceras nos pés em pessoas com diabetes	Feridas	China	Alto	MEDLINE
Fitzpatrick et al.	Ozonioterapia para o tratamento de feridas crônicas: uma revisão sistemática	Feridas	Austrália	Moderado	MEDLINE
Wen et al.	Uma revisão sistemática da ozonioterapia para o tratamento de feridas e úlceras cronicamente refratárias	Feridas	Reino Unido	Alto	MEDLINE
Leon et al.	Riscos do óleo ozonizado e da água ozonizada na pele humana: uma revisão sistemática	Pele	Reino Unido	Baixo	MEDLINE
Costa et al.	Ozonoterapia na Osteoartrose do Joelho: Revisão Sistemática / Ozonioterapia na Osteoartrose do Joelho: Uma Revisão Sistemática	Joelho	Portugal	Alto	MEDLINE
Raeissadat et al.	Uma investigação sobre a eficácia da injeção intra-articular de ozônio (O2–O3) em pacientes com osteoartrite do joelho: uma revisão sistemática e meta-análise	Joelho	Irã	Alto	MEDLINE
Arias-Vázquez et al.	Efeitos terapêuticos de curto prazo do ozônio no manejo da dor na osteoartrite do joelho: uma meta-análise	Joelho	México	Alto	MEDLINE
Noori-Zadeh et al.	A ozonioterapia intra-articular atenua eficientemente a dor em indivíduos com osteoartrite do joelho: uma revisão sistemática e meta-análise	Joelho	Reino Unido	Alto	MEDLINE
Sconza et al.	Terapia de Oxigênio-Ozônio para o Tratamento da Osteoartrite do Joelho: Uma Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos Randomizados	Joelho	EUA	Baixo	MEDLINE
Arias-Vázquez et al.	Eficácia das Infiltrações de Ozônio no Tratamento da Osteoartrite do Joelho vs. Outros Tratamentos Intervencionistas: Uma Revisão Sistemática de Ensaios Clínicos	Joelho	Espanha	Baixo	MEDLINE
Oliviero et al.	O efeito temporal das injeções intra-articulares de ozônio na dor na osteoartrite do joelho	Joelho	Inglaterra	Baixo	MEDLINE
Hedayatabad et al.	O Efeito do Ozônio (O3) vs. Ácido Hialurônico na Dor e Função em Pacientes com Osteoartrite do Joelho: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise	Joelho	Irã	Baixo	MEDLINE
Li et al.	Oxigênio-ozônio intra-articular vs. ácido hialurônico na osteoartrite do joelho: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados	Joelho	Inglaterra	Alto	MEDLINE
Carmona et al.	Revisão sistemática: Ozonoterapia em doenças reumáticas / Ozonioterapia em doenças reumáticas: uma revisão sistemática	Hérnia de Disco/Dor Lombar	Espanha	Baixo	MEDLINE
Steppan et al.
Uma metanálise da eficácia e segurança dos tratamentos com ozônio para hérnias de disco lombares Hérnia de Disco/Dor Lombar EUA Moderada MEDLINE De Oliveira Magalhaes et al. Terapia com Ozônio como Tratamento para Dor Lombar Secundária a Hérnia de Disco: Uma Revisão Sistemática e Metanálise de Ensaios Clínicos Randomizados Hérnia de Disco/Dor Lombar Brasil Baixa MEDLINE Cochrane Ozonioterapia no Tratamento da dor lombar: Revisão sistemática da literatura Hérnia de Disco/Dor Lombar Brasil Alta LILACS Costa et al. Terapia com ozônio para dor lombar. Uma revisão sistemática Hérnia de Disco/Dor Lombar Portugal Moderada MEDLINE Sampaio et al. A utilizacao da Ozonioterapia no tratamento da lombalgia associada a hernia de disco lombar Hérnia de Disco/Dor Lombar Brasil Criticamente Baixa LILACS de Andrade et al. Efetividade da ozonioterapia comparada a outras terapias para dor lombar: revisão sistemática com matanálise de ensaios clínicos randomizados Hérnia de Disco/Dor Lombar Brasil Alta MEDLINE Rimeika et al. Metanálise sobre a eficácia do tratamento da dor lombar com mistura de oxigênio-ozônio: Comparação entre técnicas de injeção guiadas por imagem e não guiadas por imagem Hérnia de Disco/Dor Lombar Inglaterra Baixa MEDLINE Sconza et al. Terapia com oxigênio-ozônio para o tratamento da dor lombar: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados Hérnia de Disco/Dor Lombar Itália Baixa MEDLINE Najadir Cristina De Faria et al. Eficácia da Ozonioterapia no Tratamento do Zumbido: Uma Revisão Sistemática Zumbido EUA Baixa MEDLINE Radvar et al. Uso da Ozonioterapia como Opção para Tratamento de Pacientes com COVID-19: Uma Revisão de Escopo COVID-19 EUA Criticamente Baixa MEDLINE Baeza-Noci and Pinto-Bonilla Revisão Sistemática: Ozônio: Uma Potencial Nova Quimioterapia Câncer Suíça Criticamente Baixa MEDLINE
3.3. Resultados e efeitos
As revisões avaliaram o efeito de algumas intervenções com ozônio: mistura gasosa parenteral de oxigênio/ozônio; água ozonizada parenteral; vias sistêmicas; aplicação tópica de água ozonizada; mistura gasosa tópica de oxigênio/ozônio; e óleo ozonizado tópico. Encontramos um maior número de evidências na aplicação parenteral da mistura gasosa de oxigênio-ozônio, seguida pela aplicação local e tópica.

As intervenções foram associadas a 55 desfechos de saúde divididos em 7 grupos: câncer, infecção, inflamação, dor, qualidade de vida, cicatrização de feridas e efeitos adversos.

No total, houve 334 associações entre intervenção e desfecho, com ênfase nas intervenções da mistura parenteral de gás oxigênio/ozônio (192 associações, 57%).

Foram relatados efeitos positivos [154] ou potencialmente positivos nas intervenções/desfechos. Efeito inconclusivo foi relatado para 132 associações e nenhum efeito foi relatado para 8 associações. Os efeitos do tratamento com ozônio foram: 14 positivos, 5 potencialmente positivos, 5 inconclusivos e 2 sem efeito.

A Figura 2 fornece uma visão visual ampla da base de evidências do tratamento com ozônio. O gráfico de bolhas descreve o volume estimado de pesquisa com base no número de revisões sistemáticas de tratamento com ozônio incluídas na maior revisão, resumindo as vias de administração e os desfechos relacionados a inflamação, dor, cicatrização de feridas, qualidade de vida e eventos adversos. A Tabela 3 mostra as outras informações relacionadas às RS, como o número total de pacientes, a população estudada, a metodologia e os resultados do tratamento com ozônio na medicina baseada em evidências.

Mapa de Evidências e Lacunas do Tratamento com Ozônio.

Compilação de informações relacionadas às 26 RS finais inclui referência, país, número da amostra, população estudada, metodologia e resultados/conclusões.
Referências País Número de pacientes População estudada Metodologia Resultados e conclusões Cochrane Brasil 190 >18 anos com úlcera crônica de membros inferiores RS de acordo com a metodologia Cochrane. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados que testaram OT ou associada a placebo ou outra opção de tratamento ativo. Três estudos foram incluídos, um de OT em úlcera isquêmica e dois para úlceras diabéticas. Os estudos eram heterogêneos, impossibilitando a realização de metanálises. Há evidências metodológicas pobres de que a OT pode ser eficaz e segura no tratamento de úlceras crônicas relacionadas ao DM e à insuficiência arterial periférica. Nenhuma evidência foi encontrada sobre a eficácia da OT no tratamento de úlceras venosas. Liu et al. China 212 Qualquer idade com DM e úlceras nos pés Pesquisa em bases de dados: COCHRANE WOUNDS GROUP SPECIALIZED REGISTRY, COCHRANE CENTRAL REGISTRY OF CONTROLLED TRIALS (CENTRAL), OVID MEDLINE (IN PROCESS AND OTHER UNINDEXED CITATIONS), OVID EMBASE, EBSCO CINAHL, SCIENCE WOUNDS CITATION INDEX, CHINESE BIOMEDICAL LITERATURE DATABASE e THE CHINESE CLINICAL REGISTRY. Sem restrições quanto ao idioma, data ou configuração do estudo. ECR comparando OT com placebo ou qualquer outra intervenção para úlceras nos pés em pessoas com DM. A qualidade metodológica dos estudos incluídos e o nível de evidência dos resultados foram avaliados usando a ferramenta de risco de viés da Cochrane e a abordagem GRADE (Avaliação da classificação, desenvolvimento e avaliação), respectivamente. Três estudos foram incluídos na revisão. O risco geral de polarização foi alto para dois ensaios. Nenhum efeito colateral foi observado. A OT foi associada a uma maior redução na área da úlcera desde o início até o final do estudo em comparação com o tratamento com antibióticos (DM −20,54 cm2, IC 95% −20,61–−20,47) e uma menor duração da hospitalização (DM −8,00 dias, IC 95% −14,17–−1,83), mas não pareceu afetar o número de úlceras cicatrizadas em 20 dias (RR 1,10, IC 95% 0,87–1,40). Os outros dois ensaios (n = 111) comparando OT mais cuidados habituais com cuidados habituais para úlceras nos pés em pessoas com DM. A metanálise não mostrou evidência de diferença entre os grupos para os desfechos de redução da área da úlcera (DM −2,11 cm2, IC 95% −5,29–1,07), número de úlceras cicatrizadas (RR 1,69, IC 95% 0,90–3,17), eventos adversos (RR 2,27, IC 95% 0,48–10,79) ou taxa de amputação (RR 2,73, IC 95% 0,12–64,42).
As evidências disponíveis foram três pequenos ECR com metodologia pouco clara, portanto não podemos tirar conclusões fundamentadas sobre a eficácia da OT para úlceras nos pés em pessoas com DM. Fitzpatrick et al. Australia 453 Qualquer idade com feridas crônicas Bases de dados pesquisadas: GOOGLE SCHOLAR, PUBMED, COCHRANE LIBRARY e listas de referências. Foram incluídos estudos em inglês, ECR e ensaios que relataram o uso de OT no tratamento tópico de feridas crônicas. O nível de viés e a qualidade dos estudos foram avaliados. Nove estudos foram selecionados e submetidos à meta-análise. Houve uma melhora significativa na ferida com OT, especialmente no tratamento de feridas crônicas. Comparado ao tratamento padrão, a OT pode melhorar a proporção de feridas crônicas cicatrizadas em um período menor de tempo, e mais pesquisas científicas são necessárias. Wen et al. Reino Unido 1.055 Ferida de úlceras actínicas de segundo ou terceiro grau após um ciclo de radioterapia, úlceras venosas crônicas de perna, úlceras digitais em esclerose sistêmica, isquemia crítica de membro e úlceras do pé diabético Bases de dados pesquisadas: COCHRANE LIBRARY, PUBMED, OVID EMBASE, WEB OF SCIENCE e CHINESE BIOMEDICAL LITERATURE. Foram incluídos ECR sobre participantes com feridas crônicas. A avaliação do risco de viés foi realizada pela ferramenta de risco de viés da Cochrane. Um modelo de efeitos aleatórios foi aplicado para agrupar os resultados de acordo com os tipos de feridas ou úlceras. Doze estudos incluídos, o ozônio foi implementado por aplicação tópica (banho de gás ozônio, óleo ozonizado, lavagem com água ozonizada) e aplicações sistêmicas incluindo imunomodulação sanguínea autóloga e insuflação retal. Comparado com a terapia de controle padrão para úlceras do pé diabético, a OT, independentemente de monoterapia ou tratamento de controle combinado, acelerou marcadamente a melhora da área da ferida SMD = 66.54%, 95% CI = [46.18, 86.90], P < 0.00001 e reduziu a taxa de amputação RR = 0.36, 95% CI = [0.24, 0.54], P < 0.00001. Mas não há melhora na proporção de participantes com feridas completamente cicatrizadas e no tempo de internação hospitalar. Nenhum evento adverso associado à OT foi relatado. A eficácia da OT para outros tipos de feridas ainda é incerta devido à falta de estudos suficientes. Mais ensaios clínicos randomizados de alta qualidade são necessários para confirmar a eficácia e segurança da OT para feridas ou úlceras crônicas. Leon et al.
Reino Unido 2.628 Óleo e água ozonizados na pele Pesquisar bases de dados: WEB OF SCIENCE CORE COLLECTION, EMBASE, COCHRANE LIBRARY, OVID MEDLINE(R) <1946 a setembro de 2020> e GOOGLE SCHOLAR até setembro de 2020. Estudos incluíram células humanas, tecidos ou pacientes que tiveram água ou óleo ozonizados aplicados topicamente. Os desfechos necessários incluíram qualquer avaliação de risco de dano ao tecido cutâneo. Os autores extraíram informações e resultados dos estudos. Além disso, os autores avaliaram o risco de viés em relação aos desfechos desejados usando a ferramenta de risco de viés da colaboração Cochrane. Nove estudos foram incluídos nesta revisão. Dois estudos avaliaram a citotoxicidade de líquidos ozonizados em células humanas, cinco estudos avaliaram líquidos ozonizados em ECRs, um foi um estudo de vigilância pós-comercialização e um foi um estudo crossover em humanos. Nenhum dos estudos incluídos encontrou riscos dermatológicos humanos significativos associados à água ou líquido ozonizado. No entanto, devido ao pequeno tamanho amostral, são recomendados ECRs adicionais de curto e longo prazo especificamente desenhados para avaliar os riscos dermatológicos de líquidos ozonizados. Costa et al. Portugal 493 Pacientes idosos com OA de joelho leve a moderada Pesquisar bases de dados: PUBMED, EMBASE, COCHRANE LIBRARY, SCOPUS e WEB OF SCIENCE. Foram usados os descritores em inglês ‘ozone therapy' e ‘knee OA'. Seis estudos randomizados e controlados foram incluídos. Poucos estudos relataram efeitos adversos leves associados ao procedimento. A OT foi eficiente a curto prazo, em relação ao placebo e quando combinada com HA. É importante que novos ECR avaliem os benefícios/riscos da OT tanto a curto quanto a médio/longo prazo. Raeissadat et al. Irã 428 Idade de 64 anos com OA de joelho Uma RS de três grandes bases de dados (PUBMED, COCHRANE CENTRAL REGISTER OF CONTROLLED TRIALS e GOOGLE SCHOLAR) foi conduzida para identificar todos os ECR que avaliaram a eficácia da injeção intra-articular de ozônio vs. uma injeção controle. Cinco ensaios clínicos randomizados foram incluídos. A eficácia da injeção intra-articular de ozônio foi significativamente maior que o placebo e ligeiramente menor que outras injeções controle, sem diferença significativa. O ozônio pode ser recomendado como um tratamento não cirúrgico eficiente e durável por pelo menos 3–6 meses no tratamento leve ou moderado da OA de joelho. Arias-Vázquez et al.
México 718 >18 anos com diagnóstico clínico e radiográfico de OA Apenas ensaios clínicos randomizados que avaliassem a eficácia de infiltrações intra-articulares ou periarticulares de ozônio no tratamento da OA de joelho em humanos foram incluídos. A metanálise foi realizada de acordo com a declaração de relato preferido. Oito estudos foram selecionados. A OT apresentou efeito terapêutico quando comparada ao placebo ou a outros tratamentos não invasivos. Não foram encontrados efeitos significativos a favor da OT quando comparada ao uso de HA ou PRP. No entanto, o uso de ozônio teve um benefício significativo de curto prazo, reduzindo a dor no joelho. Os benefícios do alívio da dor duraram entre 3 e 6 meses. Infiltrações intra-articulares de ozônio podem ser usadas como um tratamento eficaz opcional para o tratamento da dor relacionada à OA de joelho. Há benefícios de efeito de curto prazo que atingem o pico em cerca de 1 mês de tratamento, com declínio gradual da eficácia após 3 a 6 meses de tratamento. Mais estudos são necessários para melhorar nossa compreensão sobre a eficácia desse tratamento. Noori-Zadeh et al. Reino Unido 419 Idade entre 30 e 85 anos com OA Bases de dados pesquisadas: PUBMED, MEDLINE, GOOGLE SCHOLAR, SCOPUS e EMBASE sem restrição de data de início até julho de 2018. 10 estudos foram incluídos para metanálise. A análise dos índices Q e I2% mostrou alta heterogeneidade nos estudos selecionados (2600,330 e 99,654, respectivamente). A análise primária para a hipótese principal constatou que o tamanho do efeito agrupado ponderado para o impacto da OT intra-articular na redução da dor foi: SMD = −28,551 (intervalo de confiança de 95%, −32,553–−24,549). O valor de P para a significância do SMD combinado examinado pelo teste z foi 0,000, considerado estatisticamente significativo. A metanálise evidenciou que a OT intra-articular é uma forma eficaz para o manejo da dor crônica na OA. Sconza et al. EUA 858 Pacientes realizaram avaliação radiográfica antes do tratamento e foram classificados de acordo com os graus de Kellgren-Lawrence (K-L). Cinco artigos incluíram pacientes com graus radiográficos K-L II-III. 4 artigos incluíram pacientes com graus radiográficos K-L I-II. Um artigo incluiu graus I-III. Uma RS foi realizada no PUBMED, COCHRANE, EMBASE, RESEARCHGATE e PEDRO, com os critérios de inclusão: (1) ECR, (2) redigido em língua inglesa, (3) publicado em periódicos indexados nos últimos 20 anos (1998-2018), (4) tratando do uso de injeção intra-articular de ozônio para o tratamento da OA.
O risco de viés foi avaliado pela ferramenta de Risco de Viés da Cochrane para ECR. Onze estudos foram incluídos. Os pacientes nos grupos de controle receberam diferentes tratamentos: placebo em 1 ensaio; HA em 2 estudos; HA e PRP em 1 ensaio; corticosteroides em 4; e dextrose hipertônica, radiofrequência ou celecoxibe + glucosamina nos 3 ensaios restantes. Nenhum dos estudos incluídos atingiu o padrão de "boa qualidade", 2 estudos foram classificados como "razoáveis" e os demais foram considerados "ruins". Nenhuma complicação maior ou evento adverso grave foi relatado após OT intra-articular, proporcionando alívio da dor em curto prazo. Com base nos dados disponíveis, nenhuma indicação clara surgiu da comparação da OT com outros tratamentos estabelecidos para OA. A análise dos ECR disponíveis sobre OT para OA revelou metodologia de qualidade ruim, com a maioria dos estudos prejudicados por viés relevante, limitando severamente a possibilidade de tirar conclusões sobre a eficácia da OT em comparação com outros tratamentos. No entanto, com base nos dados, a OT mostrou ser uma abordagem segura com efeitos no controle da dor e na recuperação funcional em curto e médio prazo. Arias-Vázquez et al. México 781 Pacientes com diagnóstico clínico e radiográfico de OA, idade superior a 18 anos e comparação de escore de dor e/ou função autoavaliada Bases de dados pesquisadas: PUBMED DIALNET, bases de dados SCIELO e outras fontes eletrônicas como Google Scholar, utilizando um período de busca de janeiro de 2000 a maio de 2018. Apenas ECRs que utilizaram uma intervenção terapêutica com Proloterapia com Dextrose Hipertônica vs infiltração de outras substâncias ou algum outro procedimento de intervenção para tratar pacientes com OA de joelho. Dez estudos foram incluídos. Em termos de redução da dor e melhora da função, a proloterapia com dextrose hipertônica foi mais eficaz do que infiltrações com anestésicos locais, tão eficaz quanto infiltrações com ácido hialurônico, ozônio ou radiofrequência e menos eficaz do que PRP e eritropoetina, com efeito benéfico em curto, médio e longo prazo. Além disso, nenhum efeito colateral ou reação adversa grave foi relatado em pacientes tratados com dextrose hipertônica. Embora a PDH pareça ser um tratamento intervencionista promissor para OA de joelho, são necessários mais estudos com melhor qualidade metodológica e baixo risco de viés para confirmar a eficácia e segurança dessa intervenção. Oliviero et al. Itália
Inglaterra 353 > 18 anos ou mais com OA de joelho sintomática e um seguimento mínimo de 4 semanas Buscas nos bancos de dados: PUBMED, EMBASE, GOOGLE SCHOLAR e SCOPUS (até janeiro de 2019) foram realizadas para definir o efeito das injeções de ozônio no joelho, sobre a dor e a função física, em pacientes com OA. Para a síntese de dados entre os estudos, o desfecho primário foi avaliado comparando os resultados da EVA e do índice de artrite do WOMAC. Seis ECR foram incluídos. Os dados analisados mostram que o protocolo mais promissor na redução da dor é uma injeção intra-articular de 20 μg/mL × 20 mL de O3, uma vez por semana, durante quatro semanas consecutivas. No entanto, são necessários estudos com poder adequado e seguimento suficientemente longo para estabelecer quais dose(s) e frequência de administração são adequadas. A síntese de dados mostrou que as injeções intra-articulares de ozônio reduzem a dor no joelho e os escores totais do WOMAC. A TO produz uma melhora dos sintomas em 1, 3 e 6 meses após o tratamento, embora essa melhora nem sempre seja estatisticamente significativa. Aos 12 meses, no entanto, as escalas de avaliação retornaram aos escores iniciais. Nenhum evento adverso grave foi registrado. Hedayatabad et al. Irã 467 Pacientes com OA de joelho Buscas nos bancos de dados: PUBMED/MEDLINE, ISI WEB OF KNOWLEDGE, COCHRANE LIBRARY e SCOPUS. Foram utilizados todos os ECR que compararam os efeitos da injeção intra-articular de ozônio vs. AH sobre a dor em pacientes adultos com artrite. Dos 6 estudos, 4 estavam em inglês, 1 em persa e 1 em alemão. A DMP geral para a dor na EVA não mostrou diferença significativa entre os grupos, embora tenha favorecido a injeção de AH (1,27 [IC95%: (−0,12)−2,66]). O escore total do WOMAC mostrou uma diferença significativa ao longo do tempo favorecendo a injeção de AH [4,5 [IC95%: 1,1–8]]. No entanto, nenhum ponto temporal isolado mostrou diferença significativa entre os grupos. Esta metanálise não mostrou diferença significativa entre AH e ozônio na redução da dor e melhora da função em pacientes com OA de joelho, embora os resultados gerais tenham favorecido AH em relação ao ozônio. Como estudos anteriores mostraram resultados comparáveis entre AH e placebo, o ozônio parece se enquadrar na mesma categoria, com mais efeito placebo do que um verdadeiro modificador da doença. Li et al. Inglaterra 289 > 18 anos com diagnóstico de OA de joelho em estágio terminal Buscas nos bancos de dados: PUBMED, EMBASE, WEB OF SCIENCE e THE COCHRANE LIBRARY. Foram selecionados ECR de alta qualidade comparando AH com oxigênio-ozônio no tratamento da OA de joelho.
A heterogeneidade estatística para cada ECR foi avaliada usando o teste do Qui-quadrado e a estatística I². A avaliação da qualidade foi realizada usando a ferramenta da Colaboração Cochrane.
A metanálise indicou que houve uma diferença significativa entre os grupos em relação à rigidez e função na EVA e no WOMAC. As melhorias na dor do WOMAC foram semelhantes. Nenhuma diferença significativa na ocorrência de eventos adversos foi observada. A injeção intra-articular de AH foi associada a uma redução significativa no escore da EVA no 1º mês em comparação com oxigênio-ozônio. E houve diferenças significativas na rigidez e função do WOMAC no acompanhamento de 6 meses entre os grupos.
Carmona
Espanha
3006
Pacientes com doenças musculoesqueléticas e/ou síndrome de Raynaud. Idade não descrita.
Bases de dados pesquisadas: PUBMED, EMBASE e COCHRANE LIBRARY. Todos os estudos que demonstraram a eficácia ou efetividade da OT em qualquer doença musculoesquelética foram selecionados.
Seis estudos relevantes foram incluídos, 5 em hérnia de disco lombar e 1 em síndrome de Raynaud. Houve grande variabilidade na dose de ozônio injetada, bem como nos controles usados para comparação. Todos os resultados foram subjetivos e não houve avaliação cega dos resultados. O estudo da síndrome de Raynaud incluiu apenas 4 pacientes. Os efeitos adversos não foram avaliados em detalhe. Portanto, o uso de OT em doenças musculoesqueléticas baseia-se em estudos de baixa qualidade. Atualmente, os dados não suportam uma relação risco/benefício adequada para OT em doenças reumáticas.
Steppan et al.
EUA
7902
Idade entre 13 e 94 anos com hérnia de disco
O método de metanálise de efeitos aleatórios foi usado para estimar os resultados do tratamento com OT em hérnias de disco. Bases de dados pesquisadas: PUBMED e THE INTERNATIONAL JOURNAL OF OZONE THERAPY WEBSITE. Metanálises separadas foram realizadas para EVA, ODI e escala de resultado de MacNab modificada, bem como para taxa de complicações.
Vinte estudos foram incluídos nas metanálises. Metanálises foram realizadas nos resultados do tratamento com OT em 8.000 pacientes de múltiplos centros. O tratamento com OT em hérnias de disco é um procedimento eficaz e extremamente seguro. A melhora estimada na dor e função é impressionante, dados os amplos critérios de inclusão. Os resultados de dor e função são semelhantes aos resultados de discos lombares tratados com discectomia cirúrgica, mas a taxa de complicações é muito menor (< 0,1%) e o tempo de recuperação é significativamente menor.
De Oliveira Magalhaes et al.
Brasil Estudos randomizados: 876 Estudos observacionais: 6699 > 18 anos, com dor lombar devido a hérnia de disco lombar ou doença discal degenerativa Bases de dados de busca foram consultadas de 1966 a setembro de 2011. A qualidade dos artigos foi baseada nos critérios da revisão Cochrane modificados para estudos randomizados e nos critérios da Agência de Pesquisa e Qualidade em Saúde. Oito estudos observacionais foram incluídos, e quatro ensaios randomizados na meta-análise. O nível de evidência para alívio da dor a longo prazo foi II-3 para OT aplicada intradiscal e II-1 para paravertebral. A classificação da recomendação foi 1C para OT intradiscal e 1B para OT paravertebral. A OT parece produzir resultados positivos e baixas taxas de morbidade quando aplicada percutaneamente no tratamento da dor lombar crônica. Centro Cochrane do Brasil Brasil 1263 > 18 anos diagnosticados com dor lombar inespecífica ou lumbociatalgia Uma RS foi realizada de acordo com a metodologia da Colaboração Cochrane. Incluindo ECR que testaram OT isolada ou associada a placebo ou outra opção de tratamento. Oito ensaios clínicos randomizados foram incluídos. Há uma grande heterogeneidade entre os estudos, o que dificultou a realização da meta-análise. Há evidência de superioridade a longo prazo da OT em comparação com injeção de corticosteroide, radiofrequência e cirurgia aberta. São necessários mais estudos com metodologia adequada e comparação da OT com procedimentos placebo, bem como estudos comparando as várias doses e formas de aplicação de ozônio. Costa et al. Portugal 2422 Pacientes com hérnia de disco lombar entre 18 e 65 anos Bases de dados de busca: PUBMED e SCOPUS, seguidas por um processo de seleção de três etapas. Os dados foram processados por dois revisores independentes e as informações foram coletadas com base em variáveis predefinidas. Artigos em inglês; sobre tratamento com ozônio foram incluídos. Sete estudos foram incluídos na revisão. Foram comparados ozônio vs. placebo, ozônio e reeducação postural global vs. reeducação postural global isolada, ozônio e corticosteroide vs. corticosteroide, ozônio vs. corticosteroide e ozônio vs. microdiscectomia. Todos os estudos mostraram resultados semelhantes ou melhores no grupo experimental, exceto no estudo que comparou ozônio com microdiscectomia. Efeitos colaterais foram relatados em três estudos (insônia, coceira, pápulas ao redor do ponto de infiltração, gastrite, tontura, taquicardia e ondas de calor). Os estudos incluídos relataram melhora na dor e nos escores funcionais. Sampaio et al.
Brasil 428 Pacientes com dor lombar causada por hérnia de disco. Idade não descrita. PRISMA e PICOS foram utilizados para analisar o delineamento dos estudos. Bases de dados pesquisadas: PUBMED, CAPES e SCIELO. Quatro ensaios clínicos foram selecionados. A eficácia da OT foi confirmada como método terapêutico na reversão da sintomatologia dolorosa em pacientes com hérnia de disco lombar. Portanto, a OT associada ao tratamento fisioterapêutico pode contribuir para o alívio da dor associada à lombalgia. Andrade et al. Brasil 958 > 18 anos diagnosticados com dor lombar ECRs foram utilizados para comparar a eficácia do ozônio e outras terapias no alívio da dor lombar. Bases de dados pesquisadas: MEDLINE, SCOPUS, LILACS E EMBASE, desde o início da plataforma até 2018. Seis ensaios clínicos foram selecionados para RS e três para metanálise. A OT é mais eficaz no alívio da dor lombar; no entanto, os estudos apresentaram alto ou incerto risco de viés. A metanálise sobre a eficácia do alívio da dor não mostrou diferença significativa entre os grupos no período de três meses e mostrou maior eficácia da OT em 6 meses em comparação com outras terapias (esteroide e placebo). Portanto, a OT utilizada por 6 meses para alívio da dor lombar é mais eficaz do que outras terapias; no entanto, este resultado não é definitivo, pois foram utilizados dados de estudos com risco moderado a alto de viés. Rimeika et al. Inglaterra não descrito Pacientes com doença discogênica Bases de dados pesquisadas: NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE MEDLINE. A metanálise baseou-se em uma busca bibliométrica retrospectiva de artigos sobre injeções percutâneas de oxigênio-ozônio guiadas por imagem e não guiadas por imagem no tratamento de LBP e ciática publicados entre janeiro de 1980 e dezembro de 2020. Relatos de caso, pôsteres/resumos de congressos, estudos em modelos animais, revisões/metanálises, bem como pesquisas metodológicas ou ex vivo não foram incluídos. Nos 45 artigos incluídos na metanálise, o ozônio foi administrado como uma mistura gasosa de O2-O3 com concentração variando entre 10 e 40 μg/mL; a injeção de OT foi associada a esteroides em 28,3% dos casos, anti-inflamatórios em 2,2% dos casos e anestésicos em 13% dos casos, enquanto em 6,5% dos casos foi associada a outras técnicas, incluindo termocoagulação por radiofrequência, injeção de colagenase, magnetoterapia por bioressonância e/ou eletroestimulação.
Em conclusão, a injeção percutânea de oxigênio-ozônio é um procedimento minimamente invasivo, custo-efetivo, repetível e amplamente disponível para o tratamento da dor lombar relacionada à hérnia de disco lombar quando pouco responsiva a tratamentos conservadores. Quanto à heterogeneidade nos resultados analisados, os dados argumentam a favor da necessidade de maior rigor metodológico na seleção e estratificação dos pacientes quando se considera a terapia com oxigênio-ozônio para o tratamento da LBP. Estudos adicionais ainda são necessários para avaliar a superioridade deste método em comparação com a cirurgia convencional e diferentes técnicas mini-invasivas, tanto em termos de eficácia quanto de estabilidade dos resultados ao longo do tempo. Sconza et al. Itália 2597 Pacientes com LBP e hérnia de disco Bases de dados pesquisadas: PUBMED e SCOPUS com os seguintes critérios de inclusão: (1) ECR, (2) publicados nos últimos 20 anos, (3) que tratam de OT em pacientes com LBP e hérnia de disco, (4) que comparam os resultados da OT com os de outros tratamentos. O risco de viés foi avaliado pela ferramenta Cochrane Risk of Bias. Os pacientes nos grupos controle receberam diferentes tratamentos, desde medicamentos orais até outras injeções, terapia instrumental e até cirurgia: corticosteroides foram usados em 5 estudos, terapia analgésica em 2 estudos; placebo, microdiscectomia, laserterapia, TENS e reabilitação postural, termocoagulação intradiscal percutânea por radiofrequência e bloqueio compartimental foram testados nos outros ensaios. Nenhum dos estudos incluídos atingiu o padrão de “boa qualidade”, 3 foram classificados como “razoáveis” e os demais foram considerados “ruins”. A comparação dos resultados da OOT com outras abordagens mostrou que, na maioria dos estudos, a OOT foi superior ao tratamento controle, e também quando comparada à microdiscectomia, o ozônio apresentou não inferioridade em termos de desfechos clínicos. Nenhuma complicação maior ou evento adverso grave foi relatado. O volume e a concentração de O3 injetados foram amplamente diferentes, variando de 3 a 20 mL e de 10 a 60 μg/mL de concentração. A OOT é uma abordagem promissora para LBP, com bom perfil de segurança e potencial terapêutico, podendo ser incluída no arsenal do manejo conservador dessa condição comum. Com base nas evidências, a OOT proporciona melhores resultados em comparação com a administração local de CS e drogas sistêmicas. Menos clara é sua eficácia contra procedimentos cirúrgicos, como a microdiscectomia. De Faria et al. Itália 2597 Pacientes com LBP e hérnia de disco
EUA 113 Pacientes com zumbido Bases de dados pesquisadas: MEDLINE, WEB OF SCIENCE, COCHRANE LIBRARY, SCIENCE DIRECT, SCOPUS, GOOGLE SCHOLAR, EMBASE E LILACS. Os dados foram processados por dois revisores independentes. Apenas RS, ECR, Estudos Observacionais e Séries de Casos publicados em inglês ou espanhol sem limite de data que avaliaram o uso de OT para o tratamento de zumbido foram incluídos. De 264 referências recuperadas após a remoção de duplicatas, 260 artigos foram excluídos de acordo com os critérios de seleção pré-estabelecidos. Os artigos avaliados foram então submetidos à análise de risco de viés, e um deles foi excluído. A concentração de ozônio na mistura de ozônio e oxigênio foi de 8 mg/L; a taxa de fluxo foi de 60 mL/min. A inalação foi realizada por 10 min por dia, uma vez ao dia, durante 10 dias. Seus pacientes obtiveram melhoras na vertigem, perda auditiva, zumbido e nistagmo de 90%, 80%, 65% e 100%, respectivamente. Portanto, os autores concluíram que a OT é eficaz para o tratamento da síndrome vestibulococlear periférica. Nenhum efeito colateral foi observado. A OT pode ser um tratamento potencial para o zumbido. Evidências de alto nível, como ECR bem conduzidos, ainda são necessárias para confirmar a eficácia e segurança desta terapia. Radvar et al. EUA 85 Pacientes com COVID-19 Bases de dados pesquisadas: MEDLINE (PUBMED), EMBASE, COCHRANE LIBRARY (CENTRAL) e TRIP foram pesquisadas por artigos baseados em evidências publicados até 6 de abril de 2020. Todos os estudos e relatos primários que avaliaram os efeitos da OT na COVID-19 foram incluídos nesta revisão, independentemente dos delineamentos dos estudos. Devido à novidade do projeto e à pequena quantidade de dados disponíveis, nenhum critério de exclusão foi aplicado para evitar perda de dados e maximizar a abrangência. O processo de busca foi realizado de forma independente por dois revisores. Todos os 234 dados da busca inicial foram triados por título e resumo. 72 estudos foram selecionados para avaliação adicional. Além disso, estudos relativos foram incluídos considerando o conceito de revisão e escopos estabelecidos. Nove estudos para COVID-19 e 5 revisões hipotéticas com opiniões de especialistas indicando potenciais efeitos da OT para o novo coronavírus foram obtidos. De acordo com as evidências, postula-se que a OT é potencialmente eficaz no tratamento do novo coronavírus devido ao mecanismo de ação e à patogênese da COVID-19.
Esta RS considerou dados da OT na COVID-19, no entanto, a falta de evidências suficientes e conteúdos teóricos dos estudos podem ser fatores limitantes, portanto, sugere-se a realização de mais ensaios clínicos. Baeza-Noci e Pinto-Bonilla Suíça 50 Pacientes com câncer Bases de dados pesquisadas: PUBMED Uma RS foi realizada seguindo as diretrizes PRISMA, utilizando os termos 'ozone AND cancer' no campo ‘título’, encontrando 50 referências. Após uma leitura crítica do título e resumo, apenas 6 referências preencheram o escopo (5 estudos in vitro, 1 estudo in vivo). Para expandir a revisão da literatura, os autores realizaram uma leitura detalhada das referências nos artigos encontrados na primeira busca. A partir da varredura dessa referência nesses artigos e também nos dois artigos de revisão mencionados acima, eles encontraram mais 17 artigos (6 estudos in vitro, 8 estudos in vivo, 3 estudos clínicos). Como foram encontrados tipos muito diferentes de artigos (pré-clínicos controlados, pré-clínicos não controlados, séries de casos), uma lista de verificação PRISMA não pôde ser totalmente realizada, portanto, não é considerada uma revisão sistemática estrita, mas sim uma revisão de evidências.

O único artigo mostrou aumento da sobrevida (30,5 meses em comparação com o valor padrão de 11,9 meses) em uma série de quatro pacientes com glioblastoma recorrente que foram tratados com ressecção do tumor (após recidiva) e ozônio intratumoral administrado mensalmente através de um cateter (5 mL de gás oxigênio-ozônio a uma concentração de 40 μg de ozônio por mL de oxigênio — uma dose total de 200 μg cada vez), juntamente com o protocolo padrão de quimioterapia. Os pacientes receberam uma mediana de 27 (intervalo: 3–44) aplicações de oxigênio-ozônio. Outro paciente foi tratado com ozônio logo após a primeira cirurgia (em conjunto, os protocolos de RT e CT utilizados em todos os pacientes foram incluídos nesta série de casos); ele ainda está vivo e sem recidiva após 53 meses. Dois efeitos colaterais foram relatados; um cateter foi removido temporariamente devido a uma infecção e outro, em um paciente diferente, foi removido devido a uma hemorragia.

Outros artigos clínicos, principalmente relatos de casos ou séries curtas de caso-controle, sugeriram um efeito colaborativo do ozônio com RT ou CT. O efeito oxigenante do ozônio pode aumentar a radiossensibilidade de alguns tumores, melhorando a taxa de sobrevida. A modulação do sistema imunológico induzida pelo ozônio pode desempenhar um papel no aumento do efeito anticancerígeno de outros medicamentos.
O ECR deve ser a terceira etapa, após a realização de estudos pré-clínicos mais aprofundados. Para desenvolver estudos clínicos, diferentes abordagens intervencionistas podem ser utilizadas para administrar ozônio no tumor: embolização arterial específica, injeção intratumoral e cateterismo. Como uma única aplicação de ozônio provavelmente não afetará todas as células tumorais, várias aplicações desse gás seriam necessárias para afetar progressivamente todo o tumor. Estudos adicionais testando a reação das células tumorais ao ozônio in vivo devem ser realizados para usar o ozônio como um agente de CT de forma sistêmica.
DM, Diabetes Mellitus; IC, Intervalos de Confiança; OT, Ozonioterapia; DMP, Diferença Média Padronizada; RR, Razão de Risco; AH, Ácido Hialurônico; PRP, Plasma Rico em Plaquetas; EVA, Escala Visual Analógica; WOMAC, Índice de Artrite das Universidades de Western Ontario e McMaster; ODI, Índice de Incapacidade de Oswestry; LBP, Dor Lombar; CS, Corticosteroides; RS, Revisão Sistemática; RT, Radioterapia; QT, Quimioterapia; GRADE, Graduação de Recomendações, Avaliação, Desenvolvimento e Avaliação; ECR, Ensaios Clínicos Randomizados; PRISMA, Itens de Relatório Preferidos para Revisões Sistemáticas e Meta-Análises; OA, Osteoartrite.
3.4. Câncer
Para câncer, uma única revisão foi incluída. O ozônio intratumoral foi administrado mensalmente através de um cateter (5 mL de gás oxigênio-ozônio a uma concentração de 40 μg de ozônio por mL de oxigênio – uma dose total de 200 μg cada vez), juntamente com o protocolo padrão de quimioterapia, com uma mediana de 27 aplicações de oxigênio-ozônio. Dois efeitos colaterais foram relatados; um cateter foi temporariamente removido devido a uma infecção e, em outro paciente, o cateter foi removido devido a hemorragia.
Os desfechos observados foram: regressão do tumor; diminuição das metástases e da proliferação de células cancerígenas; e danos às células cancerígenas.
Seu efeito foi inconclusivo, e o nível AMSTAR foi criticamente baixo, portanto, mais estudos são necessários para analisar este desfecho.
3.5. Cicatrização de feridas
Esta categoria incluiu resultados de quatro revisões que utilizaram as vias de administração: insuflação retal, bolsa, óleo ozonizado, auto-hemoterapia menor, sangue ozonizado tópico e lavagem com água ozonizada. Este grupo foi o segundo mais evidente, 61,18%, sendo o desfecho de cicatrização o mais citado. Das revisões analisadas, 2 tiveram efeito positivo e 2 inconclusivo. Quanto ao nível AMSTAR das revisões avaliadas, três foram classificadas como alto e uma como moderado.
Os desfechos observados foram: cicatrização completa da ferida; melhora da vascularização; melhora da isquemia e reperfusão; alívio da coceira; redução de infecção cutânea/subcutânea; redução de aderências cicatriciais; menor tempo de cicatrização; menor tempo de hospitalização; redução de sangramento; redução de eritema; redução no número de hospitalizações; redução do risco de amputação de membro; redução do tamanho da ferida; menor tempo de cicatrização; menor tempo de hospitalização; melhora da sensação.
O tratamento com ozônio melhora a cicatrização de feridas e o tempo de tratamento, mas não parece ser superior aos tratamentos convencionais; no entanto, em tratamentos crônicos, pode levar à cicatrização em um tempo menor, embora estudos adicionais sejam necessários. As principais evidências observadas foram: diminuição do tamanho das lesões e da dor; fechamento completo da ferida; melhora da glicemia capilar; menor tempo de internação e redução de marcadores de estresse oxidativo. Nenhum evento adverso associado ao tratamento com ozônio foi relatado.
3.6. Infecção
Uma única revisão foi incluída. A via sistêmica foi utilizada para analisar o efeito do tratamento com ozônio em pacientes com COVID-19. Seu efeito foi inconclusivo e o nível AMSTAR foi criticamente baixo, portanto, mais estudos são necessários para analisar esse desfecho.
Os desfechos observados foram: controle da carga viral; prevenção de sepse; redução de colônias bacterianas; redução de enzimas hepáticas; redução do tempo de uso de antibióticos.
Cinco estudos foram incluídos na revisão e concluiu-se que o potencial papel do tratamento sistêmico com ozônio é eficaz no controle da COVID-19 devido aos seus efeitos antiviral, oxigenante, anti-inflamatório, equilibrador da oxidação e imunomodulador. No entanto, não há evidências suficientes para endossar a eficácia do tratamento com ozônio na doença do novo coronavírus.
3.7. Inflamação
Esta categoria incluiu resultados de onze revisões. Para o desfecho inflamação, quatro vias de administração foram utilizadas: mistura gasosa tópica de oxigênio-ozônio, óleo ozonizado tópico, mistura gasosa parenteral de oxigênio-ozônio e sistêmica. Das revisões analisadas, 5 tiveram efeito positivo, 2 potencialmente positivo, 3 inconclusivo e 1 sem efeito, concluindo, portanto, que o tratamento com ozônio pode ser eficaz para a redução da inflamação. Quanto ao nível AMSTAR das onze revisões avaliadas, quatro foram classificadas como alto e três como criticamente baixo.
Os desfechos observados foram: aumento do óxido nítrico; controle do índice glicêmico; indução de Nrf2; melhora da rigidez articular; redução da inflamação; redução do consumo de analgésicos; redução do consumo de anti-inflamatórios; redução do edema; redução da febre; redução de IL-6; redução dos marcadores de estresse oxidativo; redução de NFKb; redução de TNF-alfa; regulação do sistema imunológico; efeito analgésico comparado ao corticosteroide.
As patologias que mais se beneficiaram da redução da inflamação com o tratamento com ozônio foram OA, feridas e hérnia de disco/dor lombar. A diminuição da inflamação também ocorreu nas revisões de zumbido, COVID-19 e câncer, mas com menos eficácia.
3.8. Dor
Esta categoria incluiu resultados de dezenove revisões. A maior parte das evidências disponíveis concentrou-se no uso de ozônio para redução da dor, com 103.31% sendo evidenciado e os desfechos destacados foram: redução da dor (42 associações), dor lombar e melhora da função física.
Os desfechos observados foram: alívio completo da dor; cefaleia; dor articular; dor em feridas; dor lombar; dor muscular; dor neuropática; redução da dor; redução do volume da hérnia de disco; dor associada à doença de Raynaud.
As revisões mostraram redução da dor para hérnia de disco/dor lombar (7 revisões) e OA (9 revisões). Das revisões analisadas, 11 tiveram efeito positivo, 4 potencialmente positivas, 2 inconclusivas e 2 sem efeito, concluindo, portanto, que o tratamento com ozônio pode ser eficaz para a redução da hérnia de disco/dor lombar e também da OA. Das dezenove revisões avaliadas, sete RS foram classificadas com nível AMSTAR alto e apenas uma criticamente baixa, certificando esse desfecho.

Na revisão mais recente (2021), observou-se que a injeção percutânea de oxigênio-ozônio é um procedimento minimamente invasivo, custo-efetivo, repetível e altamente disponível para o tratamento da dor lombar relacionada à hérnia de disco lombar quando pouco responsiva aos tratamentos conservadores. Além disso, os procedimentos guiados por imagem mostraram melhor desempenho terapêutico, com maior impacto na redução da dor e menor variabilidade relacionada à idade.

3.9. Qualidade de vida
Esta categoria incluiu resultados de dezesseis revisões. A segunda maior evidência disponível concentrou-se no uso do tratamento com ozônio para melhorar a qualidade de vida, com 78,23% de evidência. Melhora na qualidade de vida foi observada em revisões sobre OA, hérnias de disco/dor lombar, feridas, zumbido e câncer. As vias de administração mais frequentes foram a mistura gasosa de oxigênio-ozônio parenteral e sistêmica.

Os desfechos observados foram: aumento da força muscular; melhora da função física; melhora da função social; melhora da mobilidade; melhora da saúde em geral; melhora da vitalidade; melhora do aspecto físico; melhora do humor; redução da fadiga; redução do reflexo osteotendíneo; sensação de bem-estar; grau de satisfação do paciente; melhora da vertigem; melhora do zumbido; melhora do nistagmo; melhora da audição; diminuição dos efeitos colaterais da quimioterapia; melhora da taxa de sobrevida.

Das revisões analisadas, nove tiveram efeito positivo, três potencialmente positivas, duas inconclusivas e duas sem efeito, concluindo que o tratamento com ozônio pode melhorar a qualidade de vida. No nível AMSTAR, observou-se que, das dezesseis revisões avaliadas, cinco foram classificadas como AMSTAR alto, duas moderado, sete baixo e duas criticamente baixo. Acreditamos que esse resultado se deve ao fato de esse desfecho ser muito subjetivo. Mais estudos que avaliem a qualidade de vida dos pacientes utilizando escalas validadas devem ser realizados.

3.10. Efeitos adversos
Esta categoria incluiu resultados de dez revisões que observaram apenas efeitos adversos leves em quatro estudos, tais como: distensão abdominal, hipoestesia de membros inferiores, parestesia de membros inferiores, piora transitória da dor, reação de exacerbação leve e sensação de desmaio. Nas outras 6 revisões, não foram observados efeitos adversos.
Das revisões analisadas, 5 tiveram efeito positivo, 4 potencialmente positivo e 1 sem efeito, concluindo que o tratamento com ozônio pode ser seguro. No entanto, no nível AMSTAR, observou-se que das dez revisões avaliadas, duas foram classificadas como AMSTAR alto, uma moderado e sete baixo. Mais estudos devem ser realizados, bem como a criação de protocolos para a correta execução da técnica.

A única via de administração que demonstrou esses efeitos adversos foi a mistura gasosa parenteral de oxigênio-ozônio. Os trabalhos relataram eventos adversos de parestesia transitória e infecção secundária, provavelmente devido a um procedimento inadequado de assepsia. O tratamento com ozônio pode ser considerado uma opção para tratar a dor lombar relacionada à hérnia de disco lombar que não respondeu ao tratamento conservador, representando uma alternativa à cirurgia. No entanto, são necessários estudos futuros para demonstrar se os efeitos do tratamento com ozônio persistem ao longo do tempo.

A revisão incluiu nove estudos. Dois estudos avaliaram especificamente a citotoxicidade de líquidos ozonizados em células humanas, cinco estudos avaliaram líquidos ozonizados em ensaios clínicos randomizados, um foi um estudo de vigilância pós-comercialização e um foi um estudo cruzado em humanos. Nenhum dos estudos incluídos encontrou riscos dermatológicos humanos significativos associados ao líquido ozonizado.

4. Discussão

Este tratamento com ozônio EGMs é baseado em 26 estudos e fornece uma visão geral ampla das evidências disponíveis de terapias complementares na redução da dor, dor lombar e melhora da função física, cicatrização, redução da inflamação e infecção. Mostra o volume de pesquisas disponíveis e destaca áreas onde as intervenções mostraram efeitos potencialmente positivos e positivos.

No Brasil, o Conselho Federal de Odontologia (CFO) reconheceu o tratamento com ozônio como um procedimento odontológico em todas as áreas da odontologia moderna por meio da Resolução CFO nº 166/2015. Em 18 de outubro de 2017, o Senado Federal aprovou por unanimidade o Projeto de Lei nº 227, que autoriza a prescrição do tratamento com ozônio em todo o território nacional. Este projeto de lei federal está atualmente em tramitação na Câmara dos Deputados sob o nº 9001/2017. Durante o 1º Congresso Internacional de Práticas Integrativas e Saúde Pública (INTERCONGREPICS), o Ministério da Saúde do Brasil reconheceu e incluiu o tratamento com ozônio como uma prática integrativa e complementar do SUS por meio da Portaria MS nº março de 2018. Em 9 de dezembro de 2021, a Comissão de Constituição e Justiça (CCJ) da Câmara dos Deputados aprovou por unanimidade o parecer sobre o Projeto de Lei nº 9.001/17, que autoriza o uso do tratamento com ozônio na saúde, de forma complementar, em todo o território nacional.
A experiência é considerada uma prática segura com base nas diretrizes práticas e nas práticas mais desenvolvidas a partir de experiências e protocolos de tratamento. Os efeitos tóxicos por inalação de altas doses de gás ozônio, para humanos e animais, nos brônquios e pulmões são bem conhecidos. Uma revisão da literatura sobre genotoxicidade do ozônio e estudos citogenéticos administrados por via intramuscular, intraperitoneal, intratesticular e retal realizados in vivo em animais de laboratório mostrou resultados majoritariamente positivos. A ausência de efeitos genotóxicos em ratos também foi documentada na medula óssea e no esperma de animais tratados com ozônio em doses medicinais. Os casos sobre questões de segurança do tratamento com ozônio discutidos em periódicos internacionais nos permitem afirmar que a maioria dos problemas de segurança é secundária a infecções ou infecções traumáticas devido a más práticas. Comumente, a própria molécula de ozônio não é responsável por reações graves.

O tratamento com ozônio promove a estimulação do metabolismo do oxigênio, modulação do sistema imunológico, ação antimicrobiana, reparo tecidual e melhora hemorreológica.

Em tecidos lesionados, o tratamento com ozônio favorece a recuperação celular, contribuindo para a redução do edema, inflamação, oxigenação de áreas isquêmicas e restauração do fluxo sanguíneo em vasos colaterais. Também promove o aumento do processo de epitelização, aumentando a deposição de matriz e a proliferação celular. Lesões tratadas com a mistura oxigênio-ozônio demonstram a formação de tecido de granulação com menos células inflamatórias, maior número de miofibroblastos, maior deposição de colágeno e aumento no número de vasos sanguíneos. Miofibroblastos e macrófagos de lesões cutâneas tratadas com ozônio mostraram expressão aumentada do Fator de Crescimento de Fibroblastos (FGF). Essa expressão aumentada de FGF resulta em diferenciação, ativação e proliferação de fibroblastos e miofibroblastos associados à angiogênese. Esses achados corroboram a percepção de que o tratamento com ozônio favorece a produção de colágeno, a neovascularização e a remodelação tecidual.

Sabe-se também que o tratamento com ozônio, por meio de espécies reativas de oxigênio, interage com exsudatos de lesões, causando a degradação do ozônio em peróxidos, estimulando o reparo tecidual e melhorando a oxigenação na área afetada. Favorece a agregação plaquetária em tecidos lesionados, aumentando a produção endógena e a liberação desses fatores de crescimento.
As propriedades antimicrobianas do ozônio têm um amplo espectro, contra vírus, bactérias, fungos, leveduras e protozoários, especialmente em meios aquosos. O mecanismo de ação antibacteriana do ozônio é através da oxidação de lipídios insaturados que constituem a membrana citoplasmática. Após a exposição ao ozônio, as ligações olefínicas são atacadas para formar um ozonídeo. Esta ação inicia a destruição da capacidade funcional da célula e pode até ser suficiente para causar a morte de células mais fracas. Este ozonídeo tem alto potencial de oxidação, é instável e exerce sua própria ação desinfetante ao atacar enzimas, grupos sulfidrila ou aldeídos, liberando compostos peroxílicos, que também são desinfetantes. Finalmente, a célula é lisada e o citoplasma é disperso. Assim, a ação do ozônio é caracterizada pelo aumento de muitas outras substâncias oxidantes que podem competir ou complementar a ação do ozônio para destruir sítios críticos dentro da célula ou, de modo geral, oxidar o protoplasma. Este efeito cascata é único ao ozônio e seus produtos de decomposição.
Os envelopes virais fornecem estratégias complexas de fixação, penetração e saída das células. Os peplômeros, finamente ajustados para se adaptar a receptores em mudança em uma variedade de células hospedeiras, constantemente montam uma nova configuração de glicoproteínas sob a direção de partes do genoma viral, adaptando-se às defesas da célula hospedeira. Os envelopes são frágeis e podem ser rompidos pelo ozônio medicinal e seus derivados (peróxidos, aldeídos, hidroxiperóxidos). Vírus envolvidos com lipídios em meios aquosos são facilmente inativados pelo ozônio através da oxidação de suas lipoproteínas e glicoproteínas do envelope.
Existem também vários estudos sobre a eficácia do ozônio em infecções virais gerais e específicas: herpes, hepatite B e C, HIV, poliovírus, hepatite A e norovírus, rotavírus. O ozônio pode inativar vírus por oxidação direta de seus componentes in vitro. No entanto, a atividade virucida in vivo torna-se incerta quando os vírus estão em fluidos biológicos ou quando estão intracelulares (pneumócitos, hepatócitos, epitélios, linfócitos CD4+, monócitos, células gliais e neuronais), porque o poderoso sistema antioxidante protege a integridade viral.
O ozônio medicinal modula o sistema Nrf2 produzindo três efeitos. Primeiro, normaliza o equilíbrio redox através do aumento de antioxidantes no citoplasma, mitocôndrias e, finalmente, no plasma, principalmente glutationa peroxidase, mas também glutationa redutase, NADPH e Superóxido Dismutase (SOD). Segundo, induz a produção de HemeOxigenase-1 (HO-1), uma enzima protetora, juntamente com proteínas de choque térmico como HSP-60, HSP-70 e HSP-90. Terceiro, ativa o sistema NF-κB, que modula a produção de interleucinas pró-inflamatórias em tecidos lesionados. Esses efeitos contribuem para restaurar o funcionamento normal dos tecidos inflamados e diminuir a quantidade de interleucinas plasmáticas.
O tratamento com ozônio também é capaz de induzir uma adaptação ao estresse oxidativo ou promover o pré-condicionamento oxidativo, aumentando e preservando os sistemas antioxidantes. A adaptação é desenvolvida após múltiplas exposições ao tratamento com ozônio. A exposição prolongada ao tratamento com ozônio em idosos causa um aumento tanto de ATP quanto de 2,3-DPG nos glóbulos vermelhos. A mistura oxigênio-ozônio tem a função de restaurar e melhorar o metabolismo do oxigênio, açúcares e gorduras para produzir energia, através das vias metabólicas normais de combustão controlada: melhora da glicólise, da cadeia respiratória, do ciclo dos ácidos graxos, da glicose-6-fosfato desidrogenase, da descarboxilação do ácido pirúvico e aumento dos níveis intraeritrocitários de glutationa.

EGMs é criado e publicado para incluir a apresentação gráfica das melhores evidências encontradas, analisadas e classificadas, e vinculá-las à bibliografia e ao texto completo da pesquisa para tornar a informação mais acessível. Em feridas, o tratamento com ozônio melhora a cicatrização de feridas e reduz o tempo de tratamento, mas não parece ser superior aos tratamentos convencionais. Em tratamentos crônicos, pode levar à cicatrização em um tempo mais curto, mas são necessários estudos adicionais. Nas articulações do joelho, o ozônio é eficaz na redução da dor por até 3 meses, com efeitos diminuindo após 3 meses. Efeitos adversos são raramente relatados. No entanto, são necessários mais estudos sobre a padronização de protocolos para a prática clínica. Em hérnias de disco, o ozônio é eficaz e apresenta baixo risco, principalmente por via paravertebral. A via intradiscal também se mostrou eficaz, seja administrada com ou sem esteroides. Há evidências de superioridade a longo prazo do tratamento com ozônio em comparação com injeção de esteroides, radiofrequência e cirurgia aberta.

Entre os pontos fortes deste estudo, destacamos que foi o primeiro mapa de evidências para o uso do tratamento com ozônio em áreas terapêuticas gerais do nosso conhecimento, incluindo uma busca abrangente de SR elegíveis, com critérios explícitos de inclusão e exclusão. O estudo fornece aos leitores uma visão geral, bem como informações detalhadas, das evidências e lacunas no tratamento médico com ozônio, bem como acesso a estudos primários.

Como limitações, mencionamos que não calculamos os tamanhos de efeito como em uma metanálise, nem fornecemos avaliações de risco de viés, mas superamos essas limitações confiando nas habilidades dos autores na condução e avaliação da qualidade dos estudos, escolha dos resultados, análise dos efeitos dos resultados e suscetibilidade ao viés de publicação e de relato de resultados. Sugerimos que, em estudos futuros, sejam adotadas avaliações de impacto na saúde e econômicas para os serviços de saúde, bem como metodologias robustas para a avaliação de ensaios clínicos.
Este tratamento com EGMs de ozônio comprovou que o ozônio pode ser eficaz no controle da dor, infecções, inflamação e cicatrização de feridas, além de aumentar a qualidade de vida com alto nível de evidência. Nenhum efeito adverso grave foi observado. A aplicação parenteral da mistura gasosa oxigênio-ozônio foi a via de administração mais eficaz, seguida pelas vias local e tópica. Portanto, o tratamento com ozônio pode ser oferecido como mais uma opção no tratamento de diversas condições clínicas, como tratamento integrativo, considerando seu baixo custo, eficiência e segurança. Os EGMs trouxeram confiança e credibilidade à prescrição e ao uso do tratamento com ozônio.

Declaração de disponibilidade de dados
Os conjuntos de dados apresentados neste estudo podem ser encontrados em repositórios online. Os nomes do(s) repositório(s) e número(s) de acesso podem ser encontrados no artigo/Material suplementar.

Contribuições dos autores
MS, ML e AA: conceituação. CM: metodologia, software e análise formal. MS e AA: validação. MS, JB-N, CB e AA: investigação e redação–revisão e edição. MS, CB e AA: recursos e redação–rascunho original. MS, CM, CB e AA: curadoria de dados. MS, JB-N, ML, CM, CB e AA: visualização. CB e AA: supervisão. MS: administração do projeto e aquisição de financiamento. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.

Conflito de interesse
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesse.

Nota do editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente aquelas de suas organizações afiliadas, ou do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.

Material suplementar
O Material Suplementar para este artigo pode ser encontrado online em: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpubh.2022.1112296/full#supplementary-material

Referências
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