pmid: "30838706"
title: "Um estudo piloto, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança e eficácia de um novo extrato de Boswellia serrata no manejo da osteoartrite do joelho."
authors: "Majeed M, Majeed S, Narayanan NK, Nagabhushanam K"
journal: "Phytotherapy research : PTR"
pubdate: "2019 May"
doi: "10.1002/ptr.6338"
source: "PMC Full Text"

Um estudo piloto, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para avaliar a segurança e eficácia de um novo extrato de Boswellia serrata no manejo da osteoartrite do joelho.

Autores

Majeed M, Majeed S, Narayanan NK, Nagabhushanam K

Periodico

Phytotherapy research : PTR (2019 May)

Conteudo

Um estudo piloto, randomizado, duplo‐cego, controlado por placebo para avaliar a segurança e eficácia de um novo extrato de Boswellia serrata no manejo da osteoartrite do joelho
Um estudo clínico humano duplo‐cego, controlado por placebo foi conduzido para avaliar a segurança e eficácia de uma suplementação oral padronizada de Boswellin®, um novo extrato de Boswellia serrata (BSE) contendo ácido 3‐acetil‐11‐ceto‐β‐boswélico (AKBBA) com ácido β‐boswélico (BBA). Um total de 48 pacientes com osteoartrite (OA) do joelho foram randomizados e alocados nos grupos BSE e placebo para intervenção. Os pacientes receberam BSE ou placebo por um período de 120 dias. Os resultados do estudo revelaram que o tratamento com BSE melhorou significativamente a função física dos pacientes, reduzindo a dor e a rigidez em comparação com o placebo. Avaliações radiográficas mostraram melhora no espaço da articulação do joelho e redução dos osteófitos (esporão), confirmando a eficácia do tratamento com BSE. O BSE também reduziu significativamente os níveis séricos de proteína C‐reativa de alta sensibilidade, um potencial marcador inflamatório associado à OA do joelho. Nenhum evento adverso grave foi relatado. Este é o primeiro estudo com BSE conduzido por um período de 120 dias, mais longo do que qualquer outro ensaio clínico anterior em pacientes com OA do joelho. Os achados fornecem evidências de que os constituintes biologicamente ativos do BSE, ou seja, AKBBA e BBA, atuam sinergicamente para exercer atividade anti‐inflamatória/anti‐artrítica, mostrando melhora na capacidade física e funcional e reduzindo a dor e a rigidez.
Abreviaturas
5‐LOX
5‐lipoxigenase
ABBA
ácido 3‐acetil‐β‐boswélico
AKBBA
ácido 3‐acetil‐11‐ceto‐β‐boswélico
BA
ácido boswélico
BBA
ácido β‐boswélico
BSE
extrato de Boswellia serrata
European Q5D
Qualidade de Vida Europeia - 5 Dimensões
hs‐CRP
proteína C‐reativa de alta sensibilidade
KBBA
ácido 11‐ceto‐β‐boswélico
LPS
lipopolissacarídeo
NSAID
medicamento anti‐inflamatório não esteroide
OA
osteoartrite
VAS
escala visual analógica
WOMAC
Índice de Western Ontario McMaster
INTRODUÇÃO
A osteoartrite (OA) é uma doença articular degenerativa, incapacitante e relacionada à idade em todo o mundo, frequentemente associada à inflamação crônica não resolvida, caracterizada por dor articular, diminuição da mobilidade e impacto negativo na qualidade de vida (QV; Glyn‐Jones et al., 2015). A OA do joelho é a forma mais comum de artrite e apresenta alta taxa de prevalência em comparação com outros tipos de OA. No geral, estima-se que 43,5% dos adultos americanos foram afetados pela artrite em 2013-2015, refletindo um aumento líquido de cerca de 1 milhão de pessoas por ano (Barbour, Helmick, Boring, & Brady, 2017). Até 2040, espera-se que esse número aumente para quase 78,4 milhões da população adulta total projetada (Barbour et al., 2017). Um dos focos principais da medicação para OA é reduzir a dor e o uso de acetaminofeno, e os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) são atualmente a base da farmacoterapia para OA do joelho. Infelizmente, muitos pacientes não respondem aos tratamentos acima. Sabe-se que os AINEs estão associados a riscos gastrointestinais, renais e cardiovasculares (Umar et al., 2014). Portanto, a busca por agentes fitoterápicos com propriedades anti-inflamatórias sem efeitos adversos para o tratamento da OA está em ascensão.

Curiosamente, a resina gomosa extraída de uma erva bem conhecida, Boswellia serrata Roxb. ex Colebr. (família: Burseraceae), também chamada de olíbano indiano ou Salai guggal, tem sido usada na medicina ayurvédica tradicional na Índia por séculos como um remédio para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas, incluindo OA (Ammon, 2016; Ernst, 2008). No passado recente, as potentes atividades anti-inflamatória, antiartrítica e analgésica do extrato de resina gomosa de B. serrata ganharam muita atenção (Abdel‐Tawab, Werz, & Schubert‐Zsilavecz, 2011). Os triterpenoides pentacíclicos de B. serrata que compreendem uma porção β-carboxila no C-24 são considerados compostos biologicamente/farmacologicamente ativos (Sailer et al., 1996).

Os ácidos triterpênicos pentacíclicos de configuração β em B. serrata incluem o ácido 3-acetil-11-ceto-β-boswélico (AKBBA), o ácido 11-ceto-β-boswélico (KBBA), o ácido β-boswélico (BBA) e o ácido 3-acetil-β-boswélico (ABBA), representando ingredientes principais que atingem cerca de 14% (p/p) nas frações lipofílicas do extrato de B. serrata (BSE; Büchele, Zugmaier, & Simmet, 2003). Vários estudos farmacológicos indicam que os derivados de configuração β dos ácidos boswélicos (ABs) do BSE possuem eficácia essencialmente superior em comparação com os respectivos α-isômeros (Poeckel & Werz, 2006). Os efeitos anti-inflamatórios do BSE inibindo edemas de pata induzidos por carragenina em modelos animais estão bem documentados (Siemoneit et al., 2011). Estudos anteriores também relataram que o BSE atenua mediadores inflamatórios e estresse oxidativo e tem sido usado para o tratamento de distúrbios inflamatórios relacionados à idade (Umar et al., 2014).
Um número limitado de estudos clínicos foi realizado sobre a eficácia e segurança do BSE para OA e função articular, particularmente para OA do joelho. Esses estudos incluem várias preparações proprietárias de BSEs, com diferentes medidas diagnósticas, durações, controles e cegamento (Gupta, Samarakoon, Chandola, & Ravishankar, 2011; Kimmatkar, Thawani, Hingorani, & Khiyani, 2003; Sander, Herborn, & Rau, 1998; Sengupta et al., 2008; Sontakke et al., 2007). Embora todos os estudos clínicos acima tenham demonstrado efeitos benéficos para OA do joelho, o pequeno número de pacientes inscritos, o período de estudo mais curto empregado nesses estudos, a ausência de controle com placebo em alguns estudos e a falta de caracterização adequada do extrato não atenderam a todos os rigorosos critérios de ensaio clínico para tirar conclusões definitivas sobre o uso do BSE para o tratamento de OA do joelho.
Em um estudo clínico anterior, a eficácia do produto contendo ácido boswélico (Boswellin®) em combinação com Curcumin C3 Complex® e extrato de gengibre foi demonstrada no manejo da OA (Natarajan & Majeed, 2012). Nenhum evento adverso foi registrado. Os resultados deste estudo indicaram claramente que o Boswellin® é potente para o manejo da OA em combinação com curcuminoides e gengibre.
O presente estudo foi planejado para avaliar a segurança e a eficácia do Boswellin®, uma suplementação oral padronizada de BSE contendo 30% de AKBBA e juntamente com outros três ácidos β-boswélicos bioativos, a saber, BBA, KBBA e ABBA, os componentes altamente bioativos e farmacologicamente relevantes, em pacientes com OA do joelho recém-diagnosticados ou não tratados. Este é o primeiro estudo com BSE conduzido por um período de 120 dias, mais longo do que qualquer outro ensaio clínico anterior. Além da medição de parâmetros padrão, a radiografia também foi empregada para a avaliação da eficácia. Estudos recentes mostraram que as concentrações circulantes dos níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) estão associadas à inflamação e à progressão da OA (Pearle et al., 2007). Outros estudos também mostraram que a degeneração das articulações foi maior entre pacientes que apresentavam PCR sérica mais elevada (Bonnet & Walsh, 2005). Portanto, no presente estudo, o nível sérico de PCR-as foi examinado para determinar os insights mecanicistas sobre as interações dos ácidos β-boswélicos contra a progressão da OA do joelho.
MATERIAIS E MÉTODOS
Ética e consentimento informado
Este ensaio clínico foi conduzido de acordo com as diretrizes de pesquisa clínica estabelecidas pela Lei de Medicamentos e Cosméticos de 1940 da Índia; pelo Regulamento de Medicamentos e Cosméticos de 1945 da Índia; e pela diretriz tripartite harmonizada recomendada pela Conferência Internacional sobre Harmonização referente às Boas Práticas Clínicas. Foram seguidas as diretrizes éticas para Pesquisa Biomédica em Seres Humanos, 2006, do Conselho Indiano de Pesquisa Médica, e os princípios enunciados na Declaração de Helsinque da Associação Médica Mundial sobre princípios éticos para pesquisa médica envolvendo seres humanos, adotada pela 18ª Assembleia Geral da AMM, Helsinque, Finlândia, junho de 1964, com a última emenda em 2004. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética institucional, termos de consentimento livre e esclarecido por escrito foram obtidos de todos os participantes, e o estudo foi registrado em um Registro Público de Ensaios Clínicos na Índia (www.ctri.nic.in; CTRI/2014/03/004498). Nenhuma emenda foi feita ao protocolo aprovado.

Recrutamento de pacientes

Tanto pacientes do sexo masculino quanto feminino, entre 35 e 75 anos de idade, recém-diagnosticados com OA foram selecionados com base em história típica, apresentação clínica, achados radiológicos clássicos e atendendo à classificação para OA dos joelhos de acordo com os critérios do American College of Rheumatology.

Todos os participantes que atenderam aos seguintes critérios de inclusão foram selecionados para inscrição: (a) pacientes com pontuação mínima na escala visual analógica (EVA) de dor >4 ao caminhar em um ou ambos os joelhos durante as 24 horas anteriores ao recrutamento; (b) pacientes deambulantes e que necessitavam de tratamento com medicamento anti-inflamatório e não estavam recebendo medicamentos anti-inflamatórios ou analgésicos regulares, ou não estavam satisfeitos com os medicamentos em uso e buscavam uma mudança; (c) pacientes dispostos a comparecer para consultas de acompanhamento regulares; e (d) participantes que fossem capazes de andar e fornecer informações verbais e escritas sobre o estudo. Foram registrados dados demográficos, exame físico, histórico médico e medicamentoso, condições comórbidas e sinais vitais. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito.
Os critérios de exclusão do estudo incluíram os seguintes: (a) hipersensibilidade conhecida a extratos de ervas ou suplementos dietéticos; (b) mulheres grávidas ou lactantes e mulheres com potencial para engravidar que não estivessem seguindo medidas contraceptivas adequadas ou mulheres que apresentassem resultado positivo no teste de gravidez na urina; (c) doenças articulares não degenerativas ou outras doenças degenerativas das articulações; (d) pessoas incapacitadas ou restritas a cadeira de rodas ou cama e incapazes de realizar atividades de autocuidado; (e) terapia atual ou recente (nos últimos 3 meses) com corticosteroides orais ou intra-articulares; (f) distúrbios desmielinizantes pré-existentes ou de início recente ou diabetes tipo I; (g) uso contínuo de anticoagulantes, hidantoína, lítio, esteroides, metotrexato e colchicina; (h) doença renal, hepática ou hematológica, ou hipertensão, ou insuficiência cardíaca grave, ou insuficiência cardíaca congestiva, ou hiperlipidemia não tratada (risco cardiovascular); (i) formulação ayurvédica ou qualquer forma de terapia de medicina complementar e alternativa nos 2 meses anteriores; (j) receber qualquer medicamento em investigação ou ter participado de qualquer outro ensaio clínico que terminou no mês anterior ou ainda em andamento; (k) pacientes que necessitavam de doses elevadas de AINEs ou analgésicos; e (l) incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo.
Seleção da dosagem de BSE
Foram avaliadas informações sobre estudos clínicos conduzidos nas últimas três décadas (revisão da base de dados PubMed até setembro de 2018) pertinentes à segurança e eficácia da administração oral de BSE em pacientes com OA ou OA do joelho, incluindo artrite reumatoide, para selecionar a dosagem. Em estudos anteriores, a Boswellia foi administrada como um extrato padronizado para conter 30–40% de ácidos boswélicos, 300–500 mg duas ou três vezes ao dia (Maroon, Bost, & Maroon, 2010). Em um estudo piloto de 12 semanas, os autores utilizaram (Sander et al., 1998) comprimidos contendo 400 mg de BSE, nove cápsulas por dia (3.600 mg/dia) para tratamento em pacientes ambulatoriais com artrite reumatoide ativa. Em um estudo cruzado de 56 dias, cápsulas de 333 mg de BSE contendo 40% de AB (correspondendo a 118,4 mg de ácidos β‐bossólicos totais) foram administradas três vezes ao dia (355,2 mg de ácidos β‐bossólicos totais por dia, além de ácidos α‐bossólicos) para o tratamento de OA do joelho (Kimmatkar et al., 2003). Da mesma forma, cápsulas de 333 mg de BSE três vezes ao dia também foram administradas em um ensaio de 180 dias para comparar a eficácia de BSE com valdecoxibe (um inibidor seletivo de COX‐2) em pacientes com OA do joelho (Sontakke et al., 2007). Recentemente, em um ensaio de 90 dias, Sengupta et al. (2008) avaliaram a eficácia e segurança de BSE (250 mg) enriquecido com 30% de AKBBA (correspondendo a 75 mg de AKBBA); no entanto, detalhes de outros ácidos β‐bossólicos na composição não foram fornecidos no tratamento de OA do joelho. Em um estudo mais recente, os pacientes receberam cápsulas de 500 mg de B. serrata, 6 g/dia (em três doses divididas) de composição indeterminada de ácidos β‐bossólicos no manejo de OA (Gupta et al., 2011).
Neste estudo, comprimidos de BSE, cada comprimido contendo o extrato de BSE de 169,33 mg com um valor médio de 87,3 mg de ácidos β‐boswélicos totais, correspondendo aos quatro principais ácidos β‐boswélicos, a saber, AKBBA (53,27 mg), BBA (20,83 mg), KBBA (7,11 mg) e ABBA (6,06 mg), foram administrados duas vezes ao dia. Assim, a dosagem selecionada de BSE, equivalente a 87,3 mg de ácidos β‐boswélicos totais por comprimido duas vezes ao dia (174,6 mg de ácidos β‐boswélicos totais por dia), foi segura e foi comparável ou bem abaixo da quantidade de ácidos β‐boswélicos totais em BSE usada em ensaios clínicos anteriores em pacientes com OA ou OA do joelho. Os ácidos boswélicos individuais nos conteúdos do extrato foram AKBBA ≥ 30%, KBBA ≥ 1,5%, ABBA ≥ 3,5% e BBA ≥ 7,5% com não menos que 50% p/p de ácidos boswélicos totais no extrato.
Desenho do estudo
Este ensaio clínico para avaliar a segurança e eficácia da forma de comprimido de BSE em pacientes com OA do joelho foi realizado no Kempegowda Institute of Medical Sciences, Bangalore, Índia. O recrutamento de pacientes para este ensaio começou em 18 de março de 2014 e foi concluído em 6 de junho de 2014. Um total de 48 pacientes recém‐diagnosticados ou não tratados com OA do joelho, de gravidade leve a moderada e que não estavam em nenhum outro tratamento nos últimos 3 meses, foram randomicamente designados, em uma proporção de 1:1, para receber BSE ou placebo, respectivamente. Os indivíduos foram instruídos a autoadministrar dois comprimidos de 169,33 mg de BSE por dia, cada comprimido contendo um valor médio de 87,3 mg de ácidos β‐boswélicos totais, ou placebo por um período de 120 dias (Figura 1). Nenhuma medicação concomitante foi permitida.
Fluxograma do desenho do estudo do extrato de Boswellia serrata (BSE). Uma forma de comprimido de BSE (169,33 mg contendo 30% de ácido 3‐acetil‐11‐ceto‐β‐boswélico [AKBBA]) foi administrada por via oral duas vezes ao dia por um período de 120 dias em pacientes com osteoartrite (OA) do joelho
Randomização e cegamento
Ambos BSE e placebo eram comprimidos revestidos e idênticos para permitir o cegamento. Os materiais de revestimento usados para ambos os comprimidos eram exatamente os mesmos, de modo que cor, sabor e odor são uniformes por natureza, e foram embalados de forma idêntica no mesmo tipo de frascos. Um frasco de comprimidos foi dispensado em cada visita de estudo para dose duas vezes ao dia durante 1 mês, fornecendo comprimidos extras suficientes para permitir janelas de visita de até 40 dias. Durante a fase de tratamento duplo-cego do estudo, o sujeito e todo o pessoal envolvido na condução da interpretação do estudo, incluindo os investigadores e o pessoal do local de investigação, estavam cegos quanto aos códigos de medicação. Um estatístico autorizado, independente da organização patrocinadora, não envolvido na condução ou relato do estudo, fez cartões de alocação aleatória usando números aleatórios gerados por computador. Os códigos de randomização foram registrados para evitar mais confusão, e os dados foram mantidos estritamente confidenciais. As sequências originais de alocação aleatória eram acessíveis apenas a pessoas autorizadas em caráter de emergência, conforme os procedimentos operacionais padrão do patrocinador, até o momento do descegamento. Através do descegamento dos códigos de randomização ao final da análise estatística, foi revelado que o grupo XAXA01 recebeu BSE ativo (Boswellin®) enquanto o grupo XAXA02 recebeu o placebo.

Intervenção e adesão
Todos os sujeitos foram instruídos a tomar dois comprimidos (BSE ou placebo) por dia. Os sujeitos receberam um plano de visitas do estudo. O pessoal do estudo realizou visitas domiciliares regulares para garantir a adesão conforme o protocolo, com especial referência às medicações e visitas de acompanhamento. Um diário foi fornecido aos pacientes para registrar suas medicações diárias do estudo e não estudo, bem como qualquer evento adverso de saúde. O coordenador do ensaio verificou o diário e garantiu ainda mais a adesão. Os comprimidos não utilizados foram devolvidos e analisados quanto à porcentagem de adesão ao tratamento. De um total de 48 sujeitos inscritos no estudo, 42 (22 no grupo BSE e 20 no grupo placebo) completaram o estudo. Seis sujeitos (dois do grupo BSE e quatro do grupo placebo) abandonaram o estudo, citando razões pessoais, e as desistências do estudo, não relacionadas aos efeitos do tratamento, foram significativamente menores para o grupo de tratamento com BSE do que para o grupo placebo (Figura 1).
A gravidade da OA baseada em um questionário de QV, radiografia e exame físico antes e após o tratamento com BSE foi avaliada para a eficácia. O Índice Western Ontario McMaster (WOMAC) foi utilizado para a avaliação de dor, rigidez e função física em pacientes com OA do joelho para avaliar a eficácia nos Dias 0, 30, 60, 90 e 120. O questionário WOMAC contém perguntas relacionadas à gravidade e frequência de sintomas como inchaço da articulação, ruídos de rangido e estalo, joelho prendendo ou travando, capacidade de esticar ou dobrar os joelhos, dor nos joelhos em diferentes posições, funções do joelho e capacidade de realizar funções diárias. Com base na soma de todas as pontuações, o escore geral do WOMAC foi determinado.

O objetivo do teste de caminhada de 6 minutos foi avaliar o efeito do BSE na capacidade dos pacientes de caminhar o máximo possível por 6 minutos. A distância percorrida pelos pacientes/sujeitos do estudo em um período de 6 minutos foi registrada no início do estudo e durante outras visitas do estudo. Outras medidas realizadas incluíram a determinação da avaliação global do médico e do sujeito, teste de caminhada de 6 minutos, pontuações de dor pela EVA e Qualidade de Vida Europeia de 5 Dimensões. O exame físico foi focado na amplitude de movimento (tanto passiva quanto ativa), força muscular, estabilidade ligamentar e sensibilidade das articulações afetadas. Uma análise comparativa das imagens radiológicas de raio-X capturadas antes (início do estudo) e no Dia 120 foi realizada para determinar a eficácia do tratamento com BSE. Todas as radiografias foram obtidas sob condições padronizadas.

Para a análise de hs-PCR sérica, amostras de sangue foram coletadas dos sujeitos nas visitas agendadas. Uma amostra de soro fresco foi preparada por centrifugação após 1 hora de intervalo à temperatura ambiente. A hs-PCR foi medida por um ensaio imunoturbidimétrico aprimorado por partículas usando um kit comercialmente disponível no qual a PCR humana aglutina com partículas de látex revestidas com anticorpos monoclonais anti-PCR. O precipitado foi determinado turbidimetricamente em um Roche/Hitachi cobas c 501/502 usando reagentes/kit da Roche Diagnostics GmbH (Mannheim, Alemanha). O limite inferior de detecção do ensaio de hs-PCR foi de 0,03 mg/L, e medidas inferiores a 0,03 mg/L não foram consideradas.

Avaliação de segurança

Sinais vitais, ou seja, pressão arterial, frequência respiratória, frequência de pulso e quaisquer parâmetros laboratoriais/diagnósticos anormais, foram considerados para as avaliações de segurança. O exame físico e os sinais vitais foram medidos nos Dias 0, 30, 60, 90 e 120. Os dados demográficos foram registrados nos Dias 0 e 120. Os sinais vitais foram avaliados imediatamente após a primeira ingestão dos comprimidos de BSE e continuaram ao longo do estudo. Os parâmetros laboratoriais de rotina de segurança, ou seja, investigações hematológicas e bioquímicas, foram medidos usando técnicas laboratoriais padrão, antes e após o tratamento com BSE. O teste de urina para gravidez foi realizado em voluntárias do sexo feminino com potencial para engravidar. Efeitos adversos, se houver, foram registrados em cada visita do estudo.
Análise estatística
Todos os dados são expressos como média ± DP. Os dados foram avaliados quanto à significância estatística por teste t, análise de covariância ou teste de soma de postos de Wilcoxon, dependendo do número de comparações feitas para se chegar à melhor conclusão estatística possível entre pacientes que receberam EBS e placebo. O método de última observação transportada foi seguido para avaliações de eficácia dos indivíduos cujos dados não estavam disponíveis na última visita final. Resultados com p < 0,05 são considerados estatisticamente significativos. O Software de Análise Estatística (SAS) versão 9.2 (Cary, NC, EUA) foi utilizado para a análise dos dados.
RESULTADOS
Características demográficas dos indivíduos
Detalhes sobre as características demográficas gerais dos indivíduos inscritos no ensaio são fornecidos na Tabela 1. Um detalhamento comparativo do índice de massa corporal, altura e peso dos indivíduos registrados no início e no Dia 120 do tratamento com EBS é apresentado na Tabela 2. Não foram observadas diferenças significativas nas características demográficas entre o grupo que recebeu 169,33 mg de comprimidos de EBS e o placebo.
Características demográficas dos indivíduos selecionados para o ensaio de intervenção com extrato de Boswellia serrata
Parâmetro Estatísticas Número total de indivíduos (N = 48) Idade (anos) Média ± DP 58,7 ± 8,20 Altura (cm) Média ± DP 165,3 ± 9,82 Peso (kg) Média ± DP 63,9 ± 11,12 Índice de massa corporal (kg/m²) Média ± DP 23,31 ± 4,13 Sexo Masculino N (%) 17 ± 35,42 Feminino N (%) 31 ± 64,58

Nota. Os valores são apresentados como média ± DP.
IMC, altura e peso dos indivíduos registrados entre o início e após o tratamento com EBS
EBS Placebo Valor de p EBS versus placebo Parâmetro Início (N = 24) Dia 120 (N = 22) Valor de p Início (N = 24) Dia 120 (N = 20) Valor de p IMC (kg/m²; média ± DP) 23,37 ± 3,95 21,0 ± 3,95 0,7574 23,25 ± 4,48 23,4 ± 3,68 0,6967 0,1478 Altura (cm; média ± DP) 165,2 ± 12,54 166,2 ± 13,24 0,6801 165,5 ± 6,60 163,6 ± 6,28 0,8797 0,4181 Peso (kg; média ± DP) 64 ± 12,40 67,1 ± 12,19 0,8464 63,9 ± 9,00 63,3 ± 0,01 0,7644 0,4290

Nota. Os valores são apresentados como média ± DP. O teste de análise de variância de uma via foi realizado entre o início e após o tratamento (Dia 120) de cada grupo e entre os grupos de tratamento com EBS e placebo. Os valores de p não são significativos (p > 0,05). IMC: índice de massa corporal; EBS: extrato de Boswellia serrata.
Eficácia clínica
Os dados sobre as avaliações de eficácia, incluindo WOMAC, Avaliação Global do Médico, teste de caminhada de 6 minutos e escores da EVA após 120 dias de tratamento com BSE, são apresentados na Figura 2. Análises detalhadas pertinentes aos escores gerais do WOMAC, Avaliação Global do Médico, teste de caminhada de 6 minutos e escores da EVA são apresentadas na Tabela 3. A análise de covariância foi aplicada para confirmar a avaliação de eficácia. Foram utilizados escores médios para OA bilateral. As diferenças nos parâmetros de eficácia entre o valor basal e após o tratamento com BSE em comparação com o grupo placebo foram consideradas significativas (p < 0,001). Uma diferença semelhante (p < 0,001) também foi observada quando o teste não paramétrico de Wilcoxon foi empregado. No entanto, nenhuma diferença significativa foi observada entre o valor basal e o grupo placebo.
Os gráficos de barras mostram as análises de eficácia com o tratamento com extrato de Boswellia serrata (BSE). (a–e) Os gráficos de barras de eficácia são baseados nos escores do questionário de qualidade de vida (QV) em pacientes com osteoartrite (OA) do joelho tratados com BSE (Dia 120) em comparação entre o controle placebo e sua visita basal (Dia 0). (a) O tratamento com BSE mostra uma diminuição significativa no escore do Índice de McMaster da Universidade de Western Ontario (WOMAC), indicando melhorias na dor, rigidez e função física; (b) a Escala de Avaliação da Dor do Médico também mostra um escore significativamente melhor com o tratamento com BSE; (c) a tendência na capacidade de caminhada dos pacientes mostra melhora com o tratamento com BSE; (d) a redução no escore da escala visual analógica (EVA) de dor no grupo BSE foi conferida até o Dia 120; (e) o escore de qualidade de vida da Dimensão Europeia de Qualidade de Vida-5 indicou a saúde do paciente, QV boa/melhor, com o tratamento com BSE; (f) o gráfico de barras mostra o efeito do BSE na proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as), entre e dentro dos grupos de tratamento no valor basal e no Dia 120 do tratamento com BSE e grupos placebo (controle) em pacientes com OA do joelho. Estatisticamente significativo (p < 0,01) [A figura colorida pode ser visualizada em wileyonlinelibrary.com]
Análise comparativa das medidas de eficácia de 120 dias com BSE versus placebo
Parâmetro BSE Placebo valor p BSE versus placebo
Valor basal Dia 120 valor p Valor basal Dia 120 valor p
Escore do questionário de avaliação WOMAC 69,4±8,06 42,3±4,84 0,0001 68,9±7,48 55,5±6,72 0,0003 0,0001
Avaliação Global do Médico para dor 5,6±0,91 8,5±0,64** 0,0001 5,9±1,19 6,3±0,87 0,2175 0,0001
Escore do teste de caminhada de seis minutos 218,0±26,51 297,3±27,89** 0,0001 216,0±28,23 226,7±27,41 0,7082 0,0001
Escore da escala visual analógica (EVA) de dor 6,4±1,24 3,7±1,35** 0,0001 6,9±1,51 6,3±0,62 0,1828 0,0001
Qualidade de vida Europeia Q5D 10,9±1,71 6,3±0,88** 0,0001 11,0±1,20 12,1±1,93 0,0858 0,0001
Nota. Os valores são apresentados como média ± DP. O teste de análise de variância de uma via foi realizado entre o início e após o tratamento (Dia 120) de cada grupo e entre os grupos de tratamento com BSE e placebo. BSE: extrato de Boswellia serrata; EVA: escala visual analógica; WOMAC: Western Ontario McMaster Index.

Os valores de p são significativos (p < 0,0001).
Efeito do tratamento com BSE no escore de dor do WOMAC
Uma análise comparativa do escore WOMAC na visita inicial mostrou um valor médio de 69,4 ± 8,06 e 68,9 ± 7,48 para os grupos tratamento e placebo, respectivamente. No entanto, foi observada uma redução constante no escore WOMAC em diferentes pontos no tempo nos pacientes com o tratamento com BSE, e um valor médio de 42,3 ± 4,84 foi observado no Dia 120. O escore médio WOMAC para o grupo placebo foi de 55,5 ± 6,72 no Dia 120. No geral, o grupo de tratamento com BSE apresentou uma diminuição estatisticamente significativa (p < 0,001) no escore WOMAC, indicando melhorias na função física ao reduzir a dor e a rigidez (Figura 2a e Tabela 3). Os subescores do WOMAC, ou seja, os três domínios de dor, função física e rigidez, são fornecidos na Tabela S4. Os valores dos subescores do WOMAC estão de acordo com o escore geral do WOMAC, indicando que o tratamento com BSE reduziu significativamente a dor e a rigidez em comparação com o controle placebo em pacientes com OA do joelho.
Efeito do tratamento com BSE na escala de Avaliação Global da Dor pelo Médico
Uma escala de avaliação da dor variando de 0 a 10, onde 0 indica muito ruim e 10 excelente, foi utilizada pelo médico para avaliação. Na visita inicial, os valores médios foram de 5,6 ± 0,91 e 5,9 ± 1,19 entre os grupos de tratamento com BSE e placebo, respectivamente. Ao final do estudo, os pacientes no tratamento com BSE apresentaram um escore médio de 8,5 ± 0,64, que é um escore estatisticamente significativamente melhor (p < 0,001), em comparação com seus valores de visita inicial, mas também significativamente diferente dos valores médios dos pacientes no grupo placebo (6,3 ± 0,87), na visita final (Figura 2b e Tabela 3).
Efeito do tratamento com BSE na capacidade de caminhar
De acordo com esta avaliação, a distância percorrida pelos sujeitos em um período de 6 minutos foi registrada. Na visita inicial, uma média de 218,0 ± 26,51 e 216,0 ± 28,23 m foi registrada para os grupos de tratamento com BSE e placebo, respectivamente. Ao final do estudo, a tendência na caminhada melhorou significativamente (p < 0,01) nos pacientes do grupo de tratamento com BSE, com um valor médio de 297,3 ± 27,89 m, enquanto foi de 226,7 ± 27,41 m nos pacientes do grupo placebo. A diferença nas avaliações de eficácia foi significativa (p < 0,001) entre os grupos quando seus respectivos valores da visita final (Dia 120) foram analisados (Figura 2c e Tabela 3).
Efeito do tratamento com BSE na escala de dor EVA
A pontuação na escala de dor VAS foi significativamente reduzida após o tratamento com BSE. Resumidamente, na consulta inicial, uma pontuação média de 6,4 ± 1,24 e 6,9 ± 1,51 foi relatada pelos grupos de pacientes em tratamento ativo e placebo, respectivamente. No Dia 120 (consulta final), a pontuação de dor diminuiu significativamente (p < 0,001) para 3,7 ± 1,35 no grupo de pacientes em tratamento ativo, sem alteração estatisticamente significativa, enquanto foi de 6,3 ± 0,62 nos pacientes que receberam placebo. O estudo concluiu que, de acordo com a avaliação dos médicos, os pacientes se sentiram muito melhor com BSE (ativo) em comparação com o placebo (Figura 2d e Tabela 3).
Efeito do tratamento com BSE nas medidas do escore da European Quality of Life (QOL)‐5 Dimension
Este é um QOL autorrelatado que mede mobilidade, autocuidado, atividades habituais, dor/desconforto e ansiedade/depressão. Este questionário indica o quão ruim é a saúde de um paciente em um dia específico. Uma pontuação total de 15 indica QOL ruim, enquanto 5 indica QOL bom/melhor. Os valores médios de 10,9 ± 1,71 e 11,0 ± 1,20 nas consultas iniciais foram alterados para 6,3 ± 0,88 e 12,1 ± 1,93 na consulta final entre os grupos de pacientes que receberam BSE ativo e placebo, respectivamente (Figura 2e e Tabela 3). As diferenças no QOL entre o grupo basal e após tratamento com BSE em comparação com o grupo placebo foram consideradas significativas (p < 0,001).
Efeito do tratamento com BSE no exame radiológico de raios X
O exame das imagens radiológicas de raios X revelou redução do espaço articular devido à perda de cartilagem articular e formação de osteófitos em pacientes com OA do joelho no grupo placebo. Por outro lado, os pacientes com OA do joelho nos grupos de tratamento com BSE apresentaram melhorias significativas na consulta final (120 dias). Uma mudança distinta na condição de OA pôde ser observada, onde o espaço entre as articulações do joelho aumentou significativamente com uma diminuição acentuada nos osteófitos (esporão) nos indivíduos (Figura 3).
Imagens radiológicas de raios X do joelho de pacientes (# 06 e 09) capturadas antes e após o tratamento com extrato de Boswellia serrata (BSE). Melhorias significativas nas condições de pacientes com osteoartrite (OA) do joelho foram observadas, onde o espaço entre as articulações do joelho aumentou significativamente com diminuição dos osteófitos (esporão) com o tratamento com BSE [Figura colorida pode ser visualizada em wileyonlinelibrary.com]
Efeito do tratamento com BSE na hs‐PCR
Níveis elevados de hs‐PCR são encontrados associados à inflamação local em pacientes com OA. Vários estudos mostraram que a hs‐PCR está elevada no plasma de pacientes com OA em comparação com controles pareados por idade (Pearle et al., 2007). Neste estudo, uma diminuição significativa na atividade da hs‐PCR no grupo tratado com BSE foi observada em contraste com a do grupo que recebeu placebo (p < 0,01; Figura 2f). Esses achados sugerem claramente que o BSE é um potente inibidor da hs‐PCR induzida pela inflamação local em pacientes com OA.
Avaliações de segurança
Nenhum dos sujeitos inscritos apresentou histórico médico anormal. Nenhuma anormalidade nos achados físicos foi observada na visita de triagem ou durante as visitas do estudo. Os sinais vitais registrados nas listagens do exame físico não apresentaram alterações estatisticamente significativas registradas entre a linha de base e o Dia 120 do BSE ou entre os grupos de tratamento (Tabela S1). A pressão arterial sistólica e diastólica, frequência de pulso, frequência respiratória, frequência cardíaca e temperatura oral estavam normais nas visitas de triagem e também durante as visitas do estudo.

Avaliações bioquímicas e hematológicas

Como parte da avaliação de segurança, um conjunto completo de análises foi realizado para (a) os parâmetros bioquímicos na urina e nas amostras de soro e (b) para parâmetros hematológicos (antes e no final do estudo). Essas análises estão resumidas nas Tabelas S2 e S3. Um teste de análise de variância de medidas repetidas foi realizado para comparar os valores dos parâmetros acima registrados em diferentes momentos da visita (linha de base e na visita final). A análise estatística dos dados dos parâmetros bioquímicos e hematológicos não indicou alterações significativas. Algumas das alterações menores (se houver) observadas estavam dentro da faixa normal do laboratório.

Eventos adversos

Não houve alterações estatisticamente significativas no peso corporal e no índice de massa corporal desde a linha de base até a última visita ou entre os grupos de tratamento. Os sinais vitais, nomeadamente pressão arterial, frequência respiratória, frequência de pulso e quaisquer parâmetros laboratoriais/diagnósticos anormais registrados, foram seguros e, portanto, apoiam a segurança do agente BSE. Durante o curso do estudo, não foram relatados eventos adversos graves. Nenhum valor laboratorial anormal clinicamente significativo foi identificado, e nenhuma alteração estatisticamente significativa nos sinais vitais foi observada desde a linha de base até as visitas finais. Embora poucos valores elevados tenham sido relatados, eles foram categorizados como "não clinicamente significativos" pelo investigador do estudo devido aos seus valores limítrofes marginais em relação às faixas de referência do laboratório. A porcentagem de adesão ao tratamento para 42 pacientes que completaram o estudo foi boa. Os eventos foram resolvidos e encerrados, e os sujeitos completaram todas as visitas restantes do estudo. Nenhuma medicação concomitante foi permitida.

DISCUSSÃO
O presente ensaio clínico demonstrou a segurança e eficácia da suplementação oral de BSE contendo 30% de AKBBA e outros ácidos β-boswélicos bioativos, nomeadamente, BBA, KBBA e ABBA, em pacientes recém-diagnosticados ou não tratados com OA do joelho. O uso de medicamentos fitoterápicos e fitonutrientes ou nutracêuticos está ganhando interesse nas terapias, incluindo prevenção e tratamento de doenças crônicas como a OA. Nesse contexto, Panahi et al. (2014) mostraram que os curcuminoides reduzem significativamente os escores WOMAC, VAS e do índice funcional de dor de Lequesne e concluíram que os curcuminoides também representam uma alternativa de tratamento eficaz e segura para a OA. Estudos anteriores utilizando cartilagem do joelho em condições in vitro demonstraram os efeitos antiartríticos de uma formulação ayurvédica contendo raiz de Zingiber officinale, caule de Tinospora cordifolia, fruto de Phyllanthus emblica e oleorresina de B. serrata (Sumantran et al., 2011). Especificamente, a oleorresina de B. serrata demonstrou desempenhar um papel crucial na atividade condroprotetora e anti-inflamatória em pacientes com OA (Sumantran et al., 2011). Um estudo anterior utilizando um extrato rico em triterpenos de Vitellaria paradoxa contra a OA mostrou uma diminuição no fator de necrose tumoral alfa e um marcador de degradação da cartilagem CTX-II (Cheras, Myers, Paul-Brent, Outerbridge, & Nielsen, 2010). Da mesma forma, um estudo clínico sobre a eficácia do extrato de chá verde conduzido em pacientes com OA do joelho por 4 semanas mostrou uma redução na dor VAS, WOMAC total e escores de função física do WOMAC em comparação com o grupo controle. No entanto, os autores relataram não haver diferenças significativas entre os dois grupos e sugeriram que estudos futuros com maior duração e maior tamanho amostral podem ser necessários para validar a eficácia (Hashempur, Sadrneshin, Mosavat, & Ashraf, 2018). Apesar da existência de vários produtos vegetais, o uso sustentável de recursos vegetais no manejo da OA ainda é um desafio.
Anteriormente, a eficácia do produto contendo ácido boswélico (Boswellin®) em combinação com Curcumin C3 Complex® e extrato de gengibre foi demonstrada no manejo da OA (Natarajan & Majeed, 2012). Nenhum evento adverso foi registrado. O presente estudo demonstrou que a suplementação oral de BSE contendo AKBBA e BBA melhorou significativamente a função física, reduzindo a dor e a rigidez, em comparação com o controle placebo em pacientes recém-diagnosticados ou não tratados com OA do joelho, conforme apresentado na Tabela 3 e Figura 2. Além disso, a avaliação radiográfica mostrou que o BSE melhorou significativamente o espaço entre as articulações do joelho e reduziu a formação de osteófitos (esporões) em comparação com o placebo (Figura 3), confirmando assim a eficácia do BSE contra a OA do joelho (Figura 3). Mais importante ainda, o tratamento com BSE contendo 30% de AKBBA e BBA diminuiu significativamente os valores de hs-PCR em comparação com o grupo placebo (Figura 2f), apoiando claramente a eficácia clínica para a OA.
Em relação aos aspectos estruturais e funcionais do EBB, relatos anteriores sugerem que o ABB, desprovido de grupos ceto funcionais, pode reverter ou prevenir parcialmente a atividade do AKBBA na via da 5‐lipoxigenase (5‐LOX) (Safayhi, Sailer, & Ammon, 1995; Sailer et al., 1996). Embora a importância da inibição da 5‐LOX pelo AKBBA no EBB seja decididamente relevante, os achados do presente estudo fornecem fortes evidências clínicas que corroboram o fato de que os componentes ativos do EBB, a saber, ABB e AKBBA, atuaram de forma sinérgica para exercer atividade anti-inflamatória de modo eficaz na redução da dor articular e na melhora da capacidade funcional física em pacientes com OA de joelho. Os achados atuais também são consistentes com estudos anteriores que indicam que o EBB, composto por derivados β‐configurados de ácidos boswélicos, são inibidores não redox específicos da 5‐LOX e, portanto, inibem a biossíntese de leucotrienos e reduzem a dor associada à rigidez articular e ao desconforto físico (Gupta et al., 2011; Kimmatkar et al., 2003; Sengupta et al., 2008; Sontakke et al., 2007) (Figura 4). Embora a inibição das atividades da elastase de leucócitos humanos seja estabelecida para muitos compostos lipofílicos, uma propriedade inibitória dupla da elastase de leucócitos humanos e da 5‐LOX é exclusiva dos triterpenos pentacíclicos (Safayhi, Rall, Sailer, & Ammon, 1997). Embora o AKBBA tenha sido relatado como um inibidor natural do fator de transcrição nuclear κB envolvido em reações inflamatórias (Cuaz‐Pérolin et al., 2008), o EBB demonstrou reduzir a produção de espécies reativas de oxigênio em condições de estresse oxidativo relacionadas à OA (Umar et al., 2014).

Mecanismos de ação dos ácidos β‐boswélicos contra a osteoartrite (OA) do joelho. Os constituintes biologicamente ativos do EBB, a saber, ácido β‐boswélico (ABB) e ácido 3‐acetil‐11‐ceto‐β‐boswélico (AKBBA), atuam de forma sinérgica para exercer atividade anti-inflamatória/antiartrítica a fim de reduzir a dor articular e melhorar a capacidade funcional física em pacientes com OA do joelho. ABBA: ácido 3‐acetil‐β‐boswélico; IL: interleucina; KBBA: ácido 11‐ceto‐β‐boswélico; TNF‐α: fator de necrose tumoral alfa [Figura colorida pode ser visualizada em wileyonlinelibrary.com]

Embora o AKBBA e o KBA tenham sido considerados os ingredientes farmacologicamente ativos (Safayhi et al., 1992), estudos recentes mostram que os ácidos β‐boswélicos, incluindo o ABB desprovido do grupamento C11‐oxo, são quase equipotentes aos ácidos 11‐ceto‐β‐boswélicos para interferir com a serino protease catepsina G (Tausch et al., 2009). A potente interferência do ABB com a catepsina G, em relação aos seus níveis plasmáticos atingíveis mais elevados, favorece essa interação como uma possível base molecular para os efeitos benéficos subjacentes do EBB (Figura 4).
Embora os AINEs possam causar interrupção da síntese de glicosaminoglicanos, foi alegado que o EBB diminui a degradação dos glicosaminoglicanos (Reddy, Chandrakasan, & Dhar, 1989), o que, por sua vez, pode ajudar a manter a cartilagem em boas condições e interromper a progressão da OA do joelho. Outro possível modo de ação do EBB poderia ser a inibição da prostaglandina E sintase microssomal‐1 induzida por estímulos pró-inflamatórios, como interleucina 1b ou lipopolissacarídeo (LPS), especialmente pelo BBA (Siemoneit et al., 2011) (Figura 4).

Vale mencionar que o BBA aumenta significativamente os níveis de óxido nítrico e monofosfato cíclico de guanosina 3′,5′ em aortas carótidas de ratos com estase sanguínea. O efeito protetor do BBA via via de sinalização da óxido nítrico sintase endotelial foi demonstrado em células endoteliais da veia umbilical humana expostas à privação transitória de oxigênio e glicose. Assim, o BBA poderia neutralizar o efeito na agregação plaquetária (Wang et al., 2015). Além disso, o pré-tratamento com BBA resulta em uma diminuição significativa do nível de endotelina‐1 sanguínea, um fator-chave na disfunção endotelial, o que fornece uma melhor compreensão do mecanismo protetor do BBA nas funções endoteliais. Entre os BAs naturalmente presentes no EBB, o BBA pode ser o derivado de BA mais relevante que inibe as respostas induzidas por LPS (Pandey, Singh, & Tripathi, 2005; Syrovets, Büchele, Krauss, Laumonnier, & Simmet, 2005), porque a concentração de BBA necessária para a inibição eficiente da atividade do LPS está claramente na faixa dos níveis plasmáticos sanguíneos atingidos (10,1 μM) após aplicação oral de doses padrão de EBB (Büchele et al., 2003; Tausch et al., 2009). Com base nos níveis plasmáticos sanguíneos de BBA, o EBB demonstrou ser eficaz em doenças associadas a níveis elevados de LPS, e a neutralização do LPS pelo BBA pode ser uma das ações moleculares responsáveis pelos efeitos benéficos do EBB (Henkel et al., 2012) (Figura 4).

Importante, os achados do presente estudo mostram que o EBB reduziu significativamente os níveis séricos de hs‐PCR, fornecendo novos insights sobre o potencial modo de ação anti-inflamatório do EBB (Figura 4). Em relação à segurança clínica, a avaliação dos parâmetros laboratoriais/diagnósticos observados neste estudo confirma que não houve eventos adversos graves com o tratamento com EBB.
O presente estudo tem algumas limitações. Este é um estudo piloto com um pequeno grupo de indivíduos. No entanto, estudos com uma coorte humana maior são necessários para confirmar as conclusões do presente estudo. A hs‐PCR, um potencial marcador inflamatório associado à OA do joelho, foi utilizada para avaliar a atividade anti‐inflamatória do BSE. O uso de um painel de marcadores inflamatórios, incluindo inflamação derivada de metaloproteinases da matriz, um componente da OA (Siebuhr et al., 2014), e interleucina 6, identificada na circulação sistêmica e no líquido sinovial de pacientes com OA (Bonnet & Walsh, 2005), pode fornecer efeitos distintivos do BSE sobre a inflamação associada à OA. Apesar de algumas dessas limitações, o presente ensaio clínico demonstrou a segurança e eficácia do BSE (Boswellin®), em pacientes com OA do joelho.

CONCLUSÕES
Os achados do presente estudo fornecem evidências clínicas para apoiar que os componentes biologicamente ativos do BSE, especificamente AKBBA e BBA, agiram sinergicamente para exercer atividade anti‐inflamatória/anti‐artrítica de forma eficaz na redução da dor articular e na melhora da capacidade funcional física (Figura 4). Nenhum evento adverso grave foi observado, apoiando assim a segurança farmacológica do BSE (Boswellin®) para ser considerado um candidato viável para o tratamento da OA do joelho.

CONFLITO DE INTERESSES
Todos os autores são afiliados à Sami Labs Limited ou à Sabinsa Corporation. A Sabinsa Corporation e a Sami Labs possuem patentes/marcas registradas que cobrem o Boswellin®.

Informações complementares
REFERÊNCIAS
Boswellia serrata
Sinais vitais: Prevalência de artrite diagnosticada por médico e limitação de atividade atribuível à artrite — Estados Unidos, 2013–2015
Osteoartrite, angiogênese e inflamação
Análise de ácidos triterpênicos pentacíclicos de resinas de goma de olíbano e fitofármacos relacionados por cromatografia líquida de alta eficiência. Identificação do ácido lupeólico, um novo triterpeno pentacíclico
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Efeitos anti‐inflamatórios e antiaterogênicos do inibidor de NF‐κB ácido acetil‐11‐ceto‐β‐boswélico em camundongos ApoE−/− desafiados com LPS
Olíbano: Revisão sistemática
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