pmid: "35563611"
title: "Fundamentação para a Terapia de Fotobiomodulação de 1068 nm (PBMT) como um Tratamento Novo e Não Invasivo para COVID-19 e Outros Coronavírus: Papéis do NO e Hsp70."
authors: "Kitchen LC, Berman M, Halper J, Chazot P"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2022 May 07"
doi: "10.3390/ijms23095221"
source: "PMC Full Text"

Fundamentação para a Terapia de Fotobiomodulação de 1068 nm (PBMT) como um Tratamento Novo e Não Invasivo para COVID-19 e Outros Coronavírus: Papéis do NO e Hsp70.

Autores

Kitchen LC, Berman M, Halper J, Chazot P

Periodico

International journal of molecular sciences (2022 May 07)

Conteudo

Fundamentação para a Terapia de Fotobiomodulação (PBMT) de 1068 nm como um Tratamento Novo e Não Invasivo para a COVID-19 e Outros Coronavírus: Papéis do NO e da Hsp70
Pesquisadores de todo o mundo estão buscando desenvolver tratamentos eficazes para o atual surto da doença do coronavírus 2019 (COVID-19), que surgiu como um grande problema de saúde pública em 2019 e foi declarado uma pandemia no início de 2020. A tempestade de citocinas pró-inflamatórias, a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), a falência de múltiplos órgãos, problemas neurológicos e trombose têm sido associados a óbitos por síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2). O objetivo desta revisão é explorar a fundamentação para o uso da terapia de fotobiomodulação (PBMT) no comprimento de onda específico de 1068 nm como terapia para a COVID-19, investigando os mecanismos celulares e moleculares envolvidos. Nossos achados ilustram a eficácia da PBMT 1068 nm para citoproteção, liberação de óxido nítrico (NO), alterações na inflamação, melhora do fluxo sanguíneo e regulação das proteínas de choque térmico (Hsp70). Propomos, portanto, que a PBMT 1068 é uma abordagem potencialmente eficaz e inovadora para evitar doenças graves e críticas em pacientes com COVID-19, embora sejam necessárias mais evidências clínicas.

1. Introdução
   Em dezembro de 2019, surgiram relatos da nova doença infecciosa do coronavírus 2019 (COVID-19) causada pela síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) em Wuhan, China. No final de fevereiro de 2020, o SARS-CoV-2 havia se espalhado para 51 países e, com o rápido crescimento no número de casos paralisando todos os aspectos da vida globalmente, a situação foi declarada uma pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 11 de março de 2020. Em 27 de abril de 2022, houve mais de 508 milhões de casos confirmados de COVID-19 em todo o mundo, com 6,2 milhões de mortes ( (acessado em 27 de abril de 2022)), gerando uma necessidade urgente de estratégias de tratamento eficazes e seguras.
   Devido à natureza pró-inflamatória e pró-trombótica da COVID-19, a terapia de fotobiomodulação (PBMT) poderia ser usada para modular o sistema imunológico e trombótico e reparar tecidos hospedeiros danificados. Aqui, revisamos o uso específico da luz infravermelha próxima (NIR) de 900–1068 nm no tratamento de pacientes infectados com SARS-CoV-2, incluindo efeitos antivirais diretos e indiretos.
2. Estrutura e Replicação do SARS-CoV-2
   O SARS-CoV-2 recentemente identificado é um vírus de RNA de fita simples de sentido positivo, envelopado, não segmentado, com diâmetro de 65–125 nm (Figura 1). O vírus é composto por quatro proteínas estruturais: espícula (S), pequeno envelope (E), membrana (M) e nucleocapsídeo (N), juntamente com várias proteínas acessórias. O SARS-CoV-2 é um β-coronavírus da família Coronavirinae, que também contém os vírus SARS-CoV e MERS-CoV, responsáveis pelos surtos de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SARS) em 2003 e Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS) em 2012, respectivamente. No início do surto atual, a análise genômica identificou 79,6% de similaridade de sequência entre o SARS-CoV-2 (então denominado 2019-nCoV) e o SARS-CoV, daí o nome SARS-CoV-2.
   O SARS-CoV-2 é um patógeno respiratório altamente infeccioso, com transmissão humana ocorrendo através de gotículas respiratórias transportadas pelo ar provenientes de tosses e espirros, e contaminação de superfícies. Há evidências de que o SARS-CoV-2, assim como o SARS-CoV, utiliza o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) do hospedeiro como ponto de entrada nas células; o SARS-CoV-2 é capaz de entrar em células HeLa que expressam ACE2 de diversos organismos, incluindo humanos, mas não consegue entrar nas células não transfectadas. A função normal da ACE2 está no controle da pressão arterial, catalisando a hidrólise da angiotensina II no vasodilatador angiotensina (1–7). Assim, a ACE2 é expressa em diversos tipos celulares em todo o corpo. A imuno-histoquímica de amostras de tecido humano mostrou que os receptores ACE2 são encontrados em células epiteliais alveolares pulmonares, na mucosa nasofaríngea e oral, no endotélio, no cérebro, no trato gastrointestinal e em órgãos periféricos, como fígado e rins.
   A Figura 2 mostra o mecanismo de entrada do SARS-CoV-2 em uma célula-alvo. Após a ligação da proteína S viral ao ACE2 do hospedeiro, a TMPRSS2 da célula hospedeira cliva o peptídeo S, ativando o domínio S2 e impulsionando a fusão da membrana entre o envelope viral e a membrana da célula hospedeira. Tanto ACE2 quanto TMPRSS2 são altamente expressos em células epiteliais alveolares tipo II, explicando porque a COVID-19 normalmente afeta mais os pulmões. O vírus é então capaz de liberar o material genômico no citoplasma da célula hospedeira, onde o RNA de fita simples atua como mRNA para ser traduzido e produzir as enzimas replicativas virais. As proteínas N auxiliam na tradução ligando-se firmemente ao RNA, tornando-o mais acessível aos ribossomos do hospedeiro. As novas proteínas virais se montam, formando pequenas vesículas para serem exportadas para fora da célula por exocitose, e permitem que os novos vírions se espalhem pelo corpo.
3. Sintomas e Complicações da COVID-19
   A COVID-19 pode se manifestar de diversas maneiras: muitos indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 permanecem assintomáticos, mas complicações graves são observadas em outros pacientes. Os sintomas mais comuns são febre, tosse e fadiga, espelhando os da SARS e da MERS. Em alguns pacientes, dores musculares, produção de escarro, dor de cabeça, hemoptise, dispneia e diarreia, entre outros, podem se apresentar como sintomas. Com o aumento da gravidade da doença, complicações como síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), hiperinflamação, falência de órgãos e morte tornam-se mais prevalentes. Um estudo chinês com mais de 44.000 casos confirmados de COVID-19 constatou que 81% foram definidos como leves a moderados (desde assintomáticos até pneumonia leve), 14% foram graves (dispneia, saturação de oxigênio no sangue <93% e/ou infiltrados pulmonares >50%) e 5% foram críticos (insuficiência respiratória e/ou disfunção ou falência de múltiplos órgãos), embora essas porcentagens variem com o tempo e a localização.
   Embora a COVID-19 tenha sido inicialmente considerada apenas uma pneumonia viral, a infecção por SARS-CoV-2 pode, na verdade, levar à disfunção de múltiplos órgãos. A capacidade do SARS-CoV-2 de atingir múltiplos órgãos tem sido atribuída a uma combinação da distribuição generalizada da ECA2 e das tempestades de citocinas sistêmicas. Uma tempestade de citocinas é uma resposta inflamatória descontrolada devido à liberação excessiva de citocinas pró-inflamatórias pelo sistema imunológico do hospedeiro. A liberação inicial de citocinas é uma forma de defesa contra o SARS-CoV-2 pelo sistema imunológico inato, mas quando a produção se torna excessiva em pacientes criticamente enfermos, pode causar uma condição pró-inflamatória grave. Muitas citocinas apresentam níveis elevados em pacientes com COVID-19, incluindo interleucinas (IL-1β, IL-2, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-17) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). A inflamação sistêmica causada pelo aumento dos níveis de citocinas no soro e no plasma tem sido associada tanto à gravidade da doença quanto à probabilidade de SDRA, e a tempestade de citocinas continua sendo a principal causa de mortes por COVID-19. Portanto, controlar o sistema imunológico para reduzir essa inflamação exagerada pode ser vital para o manejo eficaz de pacientes com COVID-19.
   A trombose está emergindo como um contribuinte significativo para a mortalidade por COVID-19. Pacientes com COVID-19, especialmente aqueles na unidade de terapia intensiva (UTI), apresentam uma alta incidência de hipercoagulabilidade na forma de tromboembolismo venoso e arterial. Os eventos de coagulação mais comuns em pacientes com COVID-19 são as embolias pulmonares (EPs), que são coágulos sanguíneos nos pulmões. As EPs podem prejudicar os pulmões ao restringir o fluxo sanguíneo, reduzir os níveis de oxigênio no sangue e afetar outros órgãos. Coágulos sanguíneos grandes ou múltiplos podem ser fatais. Outras complicações trombóticas da COVID-19 incluem tromboembolismo venoso (TEV), trombose venosa profunda, acidente vascular cerebral isquêmico, infarto do miocárdio e trombose microvascular.
   3.1. Sintomas Neurológicos
   Uma grande variedade de manifestações neurológicas está sendo cada vez mais observada em pacientes com COVID-19. Um estudo de caso retrospectivo de 214 pacientes hospitalizados com infecção confirmada por SARS-CoV-2 descobriu que 36,4% apresentaram sintomas neurológicos, e um estudo de 6 meses dos prontuários médicos de 236.379 sobreviventes da COVID-19 mostrou uma taxa de incidência de diagnósticos neurológicos e psiquiátricos de 33,6%. Anosmia e ageusia (perda de olfato e paladar, respectivamente) são particularmente prevalentes, com um estudo coreano observando esses sintomas em 15,3% de 3191 pacientes com COVID-19 em estágio inicial. Dos pacientes que apresentaram esses sintomas, a maioria (79,6%) apresentava gravidade da doença assintomática a leve. Os sintomas da COVID-19 no sistema nervoso central (SNC) incluem consciência prejudicada, dor de cabeça, doença cerebrovascular aguda, acidente vascular cerebral isquêmico, encefalopatia, delirium e convulsões. Os efeitos no sistema nervoso periférico (SNP) incluem perda de olfato e paladar, dor nos nervos e síndrome de Guillain-Barré. Mao et al. (2020) descobriram que o aumento da gravidade da COVID-19 aumenta a probabilidade de sintomas do SNC, com aumentos significativos na doença cerebrovascular aguda e na consciência prejudicada. Evidências estão surgindo de complicações psiquiátricas da COVID-19, particularmente transtornos de humor e ansiedade. Um estudo de 103 pacientes com COVID-19 comparados com 103 controles pareados descobriu que aqueles com COVID-19 apresentaram níveis mais elevados de depressão, ansiedade e sintomas de estresse pós-traumático (p < 0,001).

Existem duas vias pelas quais o SARS-CoV-2 pode infectar o SNC: a via hematogênica ou a via neuronal. Através da via hematogênica, o vírus que infectou o trato respiratório inferior infecta as células endoteliais dos capilares pulmonares, seguidas por astrócitos e macrófagos. O vírus entra na corrente sanguínea e é transportado para a barreira hematoencefálica (BHE). O vírus respiratório pode danificar as células endoteliais da BHE, ganhando entrada no cérebro. A via neuronal alternativa começa com a presença viral no trato respiratório superior. O vírus tem como alvo as terminações nervosas periféricas: principalmente os neurônios olfativos do epitélio nasal, mas potencialmente também o nervo vago através do eixo pulmão-intestino-cérebro. Patógenos virais podem cruzar neurônios e sinapses, explorando as proteínas motoras dineína e cinesina para movimento retrógrado e anterógrado ao longo dos axônios. A via transneuronal do epitélio olfativo ao bulbo olfativo e núcleo olfativo é apoiada pela detecção de SARS-CoV-2 em swabs nasais, anosmia causada pela COVID-19 e altos níveis de ECA2 no nariz. Como o SARS-CoV-2 é um novo coronavírus, a via que ele usa para entrar no SNC ainda não foi demonstrada experimentalmente. No entanto, dada a similaridade de sequência de 79,6% com o SARS-CoV, é razoável supor que os dois vírus compartilhem mecanismos neurotróficos semelhantes. Portanto, é possível que o SARS-CoV-2, assim como o SARS-CoV, use tanto a via hematogênica quanto a via neuronal para sequestrar o sistema nervoso.
Baig et al. (2020) relacionam os sintomas neurológicos da COVID-19 à expressão da ECA2 no SNC. A imuno-histoquímica mostra que a ECA2 é expressa nas células endoteliais e nas células musculares lisas do cérebro. Estudos mais recentes encontraram expressão de ECA2 em neurônios e glia. Nos neurônios, a expressão da proteína ECA2 é mais alta no corpo celular, com menor expressão nos axônios e dendritos. Isso foi demonstrado por estudos de imunocitoquímica de neurônios derivados de células-tronco pluripotentes humanas. Embora esteja estabelecido que o SARS-CoV-2 é capaz de infectar o SNC, ainda não se sabe se os problemas neurológicos observados em pacientes com COVID-19 são devidos à ligação viral direta à ECA2 no cérebro ou à tempestade de citocinas que causa hiperinflamação sistêmica, incluindo neuroinflamação.

3.2. COVID longa

Sabe-se agora que a COVID-19 causa sequelas pós-infecção, denominadas COVID longa ou síndrome pós-COVID-19. Um consenso Delphi liderado pela OMS definiu essa condição por sintomas com duração superior a dois meses (sem outra causa) em pacientes com infecção passada confirmada ou provável por SARS-CoV-2. Os sintomas são de amplo espectro tanto em expressão quanto em gravidade, afetando quase todos os sistemas orgânicos do corpo, incluindo os sistemas respiratório, nervoso e cardiovascular. Uma metanálise em preprint de 40 estudos concluiu que havia 100 milhões de casos de COVID longa em novembro de 2021, sendo fadiga, falta de ar, insônia, dores nas articulações e problemas de memória os cinco sintomas mais comuns. A prevalência da COVID longa é de 43%, que aumenta para 57% se o paciente necessitou de hospitalização por COVID-19 aguda. Como os casos de COVID-19 mais que dobraram para 508 milhões desde que a metanálise foi escrita, pode-se estimar que os casos de COVID longa agora ultrapassam 200 milhões. Com tantas incógnitas sobre a causa e o mecanismo dessa síndrome tão comum, encontrar tratamentos que possam funcionar para combater os sintomas crônicos e debilitantes é um passo vital seguinte na comunidade de pesquisa.

4. Fotobiomodulação

A terapia de fotobiomodulação (PBMT) mostra-se promissora como uma opção de tratamento autoadministrada e não invasiva para a COVID-19. Pouco depois da descoberta da fonte de luz monocromática em 1960, a PBMT foi descoberta acidentalmente pelo húngaro Endre Mester em 1967. Mester estava usando um laser vermelho para reduzir o tamanho de tumores cancerígenos em camundongos, mas o laser tinha uma potência menor do que ele pretendia. Em vez de observar mudanças no tumor conforme previsto com o laser de alta potência, ele notou que a pele ferida dos camundongos tratados com laser cicatrizava mais rápido. O laser fez o cabelo crescer mais rápido nas áreas raspadas e as feridas cicatrizaram melhor, então a luz de baixa intensidade parecia estar promovendo a reparação tecidual. Mester passou o resto de sua carreira investigando esse fenômeno, realizando outros experimentos promissores em feridas, defeitos de pele, queimaduras, úlceras e escaras.
PBMT é definida como uma terapia baseada em luz para estimulação, aprimoramento e cura da função celular e tecidual. Esse uso de luz de baixa energia para estimular efeitos biológicos foi formalmente nomeado como terapia a laser de baixa potência (LLLT), embora esse nome tenha sido posteriormente alterado para o mais preciso ‘fotobiomodulação’. Isso ocorreu porque diodos emissores de luz (LEDs) podem fornecer de forma mais segura os mesmos efeitos benéficos que os lasers, e ‘baixa potência’ foi considerado subjetivo. Os efeitos da PBM parecem estar limitados a um conjunto específico de comprimentos de onda da luz, mais comumente as regiões do vermelho (600–700 nm) e do infravermelho próximo (NIR, 750–1300 nm) do espectro eletromagnético. Investigações mais recentes identificaram janelas ópticas distintas dentro do espectro infravermelho próximo (810 nm e 1064 nm) com diferenças marcantes na produção de hemoglobina oxigenada e citocromo c oxidase. A eficácia da PBM também depende da dosagem de energia fornecida, seguindo uma curva de ‘resposta de dose bifásica’. Isso obedece à lei de Arndt–Schulz, onde doses maiores ou menores que a dose ideal causam efeitos terapêuticos reduzidos ou, no caso de níveis de energia muito altos, efeitos negativos por meio da ‘bioinibição’.
Mecanismos Moleculares da PBMT
O trabalho de Tiina Karu, da Rússia, revolucionou a compreensão dos mecanismos moleculares da PBMT. Karu demonstrou que uma forma de valência mista da citocromo c oxidase (CCO), a enzima terminal do complexo IV da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (ETC), é o principal fotoaceptor para luz vermelha e infravermelha próxima (NIR) em células de mamíferos. A identificação da CCO como o fotorreceptor explica os comprimentos de onda que comumente apresentam efeitos biológicos do PBM e permite que os mecanismos moleculares do PBM sejam propostos (Figura 3). Frequentemente, 600–700 nm e 760–900 nm (luz vermelha e NIR, respectivamente) são utilizados na PBMT, e esses comprimentos de onda correspondem aos picos no espectro de absorção da CCO. A CCO é um grande complexo enzimático localizado na membrana mitocondrial interna. O complexo contém dois centros de cobre (CuA e CuB) e dois centros heme (a e a3). Sob irradiação NIR, o óxido nítrico (NO) se dissocia do sítio de ligação do O2 (uma combinação dos centros a3 e CuB) da CCO. O NO é inibidor, pois compete com o O2 pelo sítio de ligação, então a dissociação do NO aumenta a atividade enzimática da CCO. A CCO oxida o citocromo c e utiliza os elétrons liberados para reduzir o O2 molecular. Após a ligação desse produto reduzido aos prótons mitocondriais (H+), a H2O é gerada dentro da matriz mitocondrial, aumentando o gradiente de H+ através da membrana interna. A ATP sintase (trifosfato de adenosina) utiliza esse potencial eletroquímico para sintetizar ATP. Muitos estudos, tanto in vitro quanto in vivo, demonstraram que o PBM causa um aumento no ATP intracelular (revisado em). A ativação da ETC pelo PBM também aumenta as espécies reativas de oxigênio (ROS), íons Ca2+ e monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Essas moléculas sinalizadoras induzem mudanças em fatores de transcrição, como o fator nuclear kappa-light-chain-enhancer de células B ativadas (NF-κB), e resultam em efeitos celulares de longo prazo, conforme detalhado na Seção 5.

Nos últimos anos, outros comprimentos de onda também mostraram ter efeitos biológicos benéficos, por exemplo, 1068 nm e 1072 nm. Embora a CCO absorva menos luz nesses comprimentos de onda, a menor dispersão significa que a luz de comprimento de onda mais longo é capaz de penetrar mais profundamente nos tecidos e estimular mais CCO e canais iônicos. A absorção de luz de 1068–1074 nm causa vibrações da água nanoestruturada, levando à abertura de canais de íons cálcio, como os canais de potencial receptor transitório (TRP). Além disso, a luz NIR de 1068 nm gera pico de transmissão através das moléculas de água, de modo que menos energia é utilizada para entrar nos materiais biológicos. Por essas razões, esta revisão se concentra em 1068 ± 25 nm.

5. Fundamentação para o uso da PBMT no Tratamento da COVID-19
   O PBMT tem sido bem-sucedido no tratamento de infecções virais e doenças respiratórias, sugerindo viabilidade para o tratamento da COVID-19. A luz infravermelha de baixa intensidade de 1072 nm demonstrou reduzir significativamente o tempo necessário para a cicatrização de lesões de HSV (herpes simplex labial) em comparação com o tratamento simulado. Embora os mecanismos antivirais dessa terapia ainda não sejam totalmente compreendidos, algumas explicações viáveis são exploradas nesta seção.
   Também foi estabelecido que o PBMT reduz a inflamação pulmonar em modelos experimentais, incluindo inflamação pulmonar induzida por LPS em camundongos e ratos, e em camundongos submetidos à fumaça de cigarro para simular a doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Vários estudos de pequena escala e revisados por pares relatam os benefícios do PBMT em distúrbios respiratórios em pacientes humanos, incluindo asma e DPOC. Tempos de recuperação mais curtos, menor dependência de medicamentos, menos sintomas respiratórios e melhores marcadores radiológicos, imunológicos e sanguíneos são todos resultados positivos do PBMT observados nesses pacientes.
   O primeiro grande ensaio clínico de PBMT para pacientes com COVID-19 foi conduzido por Vetrici et al. Apesar do tamanho amostral reduzido, o estudo demonstrou que o PBMT adjuvante melhorou o estado clínico da pneumonia por COVID-19 além dos cuidados médicos padrão. O PBMT (808 nm e 905 nm) aplicado aos pulmões aumentou a saturação periférica de oxigênio, aliviou os sintomas pulmonares e melhorou os achados radiológicos do tórax. Isso sugere que o PBMT poderia ser usado para melhorar as condições respiratórias e clínicas dos pacientes com COVID-19, diminuindo a necessidade de suporte ventilatório e internação em UTI. Da mesma forma, um ensaio clínico controlado por placebo com trinta pacientes com COVID-19 grave descobriu que, embora a duração da internação em UTI não tenha diferido entre os grupos, os pacientes tratados com PBMT-cME de 905/633/850 nm (PBMT combinado com campo magnético estático) apresentaram redução da atrofia diafragmática e melhora nos parâmetros ventilatórios e na contagem de linfócitos. Um relato de caso de Sigman et al. (2020) utilizou uma combinação de PBM de 808 e 905 nm para tratar um homem de 57 anos com um caso grave de pneumonia por COVID-19. Os achados radiológicos, as frequências respiratórias e as necessidades de oxigênio do paciente melhoraram significativamente após o tratamento, sem a necessidade do tratamento ventilatório previsto. Esses relatos clínicos apoiam o uso do PBMT para tratar a COVID-19 e reduzir a pressão sobre os serviços de saúde.
   Até agora, a maioria dos estudos na área de PBMT tem se concentrado em comprimentos de onda de 600–700 nm e 780–850 nm, mas a irradiação com luz de 1060–1080 nm mostrou efeitos comportamentais significativos, incluindo melhora cognitiva e funções executivas, e, portanto, valeria a pena ser investigada para as características neurológicas, bem como imunológicas, da COVID-19. As próximas seções (5.1–5.5) exploram a justificativa para esses comprimentos de onda mais longos do PBMT no tratamento da COVID-19.
   5.1. Citoproteção
   Pesquisas do nosso laboratório forneceram evidências de que células neuronais CAD expostas à luz de 1068 nm são significativamente protegidas contra a morte celular induzida por β-amiloide(1–42). Essa citoproteção também é observada em linfócitos humanos tratados com IR-1072, mas não com IR-880, indicando que esses comprimentos de onda mais altos de luz podem ser mais úteis para melhorar a viabilidade celular. Se a fotobiomodulação puder proteger células imunológicas, pulmonares, gliais e neuronais da infecção por SARS-CoV-2 por meio da fotobiomodulação, talvez através de um mecanismo de foto-pré-condicionamento, isso ofereceria um tratamento prospectivo, simples e não invasivo para a COVID-19, incluindo as consequências neurológicas prevalentes.
   5.2. iNOS e NO
   Acredita-se que a iNOS (óxido nítrico sintase induzível) seja vital na resposta imune do hospedeiro contra patógenos e seja induzida em caso de inflamação ou infecção. Em uma investigação de infecção por MRSA em camundongos, a luz de 1072 nm causou alterações de longo prazo na iNOS, com a expressão de mRNA aumentando 2,7 vezes em comparação com camundongos controle 5 dias após o tratamento. Efeitos semelhantes foram observados em linfócitos humanos, com imunoblotting quantitativo mostrando expressão proteica de iNOS 4,9 vezes maior após o tratamento com IR-1072, mas não com IR-880. A PBMT, portanto, aumenta o óxido nítrico (NO) tanto indiretamente, através de um aumento na expressão de iNOS, quanto diretamente, através da fotodissociação do NO da enzima CCO.
   O NO pode ser responsável por vários dos efeitos positivos da PBMT. Como um conhecido inibidor da apoptose, conforme observado in vitro, o NO pode melhorar a viabilidade de vários tipos celulares contra estressores como a infecção por SARS-CoV-2. O NO interage com intermediários reativos de oxigênio e nitrogênio para formar uma gama de espécies moleculares antimicrobianas que também são úteis na resposta imune. Mais importante, o NO inibe a replicação de RNA em vários tipos de vírus, incluindo SARS-CoV e SARS-CoV-2. O NO tem como alvo proteases virais; no SARS-CoV-2, acredita-se que a S-nitrosilação da protease de cisteína 3CL inibe a clivagem protease das poliproteínas virais. O NO também é um vasodilatador, melhorando o fluxo sanguíneo para os tecidos, o que é explorado mais adiante na Seção 5.4.
   Embora o mecanismo exato pelo qual o NIR aumenta a iNOS seja desconhecido, está estabelecido que o NO resultante desempenha um papel fundamental na PBMT que poderia ser utilizado no tratamento da COVID-19. Devido à sua capacidade de reduzir a ativação plaquetária e ao papel da adesão plaquetária na trombose, o NO tem potencial adicional para tratar a trombose em pacientes com COVID-19.
   5.3. Inflamação
   Um estudo descobriu que o tratamento com IR1072 aumentou a expressão de mRNA para citocinas responsáveis pela fase aguda da resposta imune (IL-1β, TNF-α, IL-6 e MCP-1). Após 3–5 dias, esses níveis retornaram aos níveis de controle: uma normalização necessária para sustentar a homeostase da resposta imune. Isso seria útil para combater a COVID-19, onde a resposta imune é frequentemente atrasada, mas excessiva. A PBMT tem vantagens significativas sobre os corticosteroides, que têm sido pesquisados por seu uso anti-inflamatório contra a COVID-19, incluindo a ausência de efeitos colaterais e nenhuma interação conhecida com as condições subjacentes comuns em pacientes com COVID-19. Numerosos estudos demonstraram que a PBMT reduz citocinas pró-inflamatórias e aumenta citocinas anti-inflamatórias em modelos in vivo.
   A PBMT também mostra múltiplos efeitos sobre as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (RONS). Parece que a PBMT pode diminuir as ROS em células que já estão sofrendo estresse oxidativo, por exemplo, em modelos de doenças animais, mas aumenta a produção de ROS em células normais e saudáveis. O fator de transcrição NF-κB também apresenta comportamento contraditório com a irradiação luminosa, com dois artigos de um único laboratório mostrando tanto a ativação quanto a inativação do NF-κB pela terapia de 810 nm. Os autores postularam que a sinalização do NF-κB é aumentada em células normais e saudáveis tratadas com PBM, mas é reduzida quando a PBMT é aplicada a células inflamatórias com antioxidantes suficientes. O NF-κB regula positivamente os genes que codificam citocinas pró-inflamatórias, intensificando a inflamação. Pode ser que a PBMT atue inicialmente de maneira pró-inflamatória, mas, após um curto período de tempo (alguns dias), produza a resposta anti-inflamatória geralmente mais desejada. Isso pode fornecer proteção ideal contra a tempestade de citocinas da COVID-19. Um surto inicial de RONS pelo tratamento com luz pode ser um meio de pré-condicionar as células ao estresse oxidativo, como na infecção viral. À medida que o foco científico para terapias da COVID-19 se desloca para atenuar a resposta inflamatória do paciente, o uso da PBMT é apoiado para reduzir hospitalizações e mortes, especialmente relacionadas à tempestade de citocinas.
   5.4. Fluxo Sanguíneo e Trombose
   PBMT melhora o fluxo sanguíneo e, portanto, a disponibilidade e o consumo de oxigênio. Um mecanismo pelo qual a PBMT melhora a circulação sanguínea é através do aumento do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF): uma proteína que estimula a formação e o crescimento de vasos sanguíneos para aumentar o fornecimento de oxigênio. A transcrição do VEGF é regulada pelo fator induzível por hipóxia (HIF) 1-α que, por sua vez, é estabilizado pela dissociação do NO do CCO. O aumento de NO induzido pela PBM (Seção 5.2) e a foto-ativação do CCO são, portanto, capazes de estimular o fluxo sanguíneo, juntamente com a ação vasodilatadora direta do NO. Um aumento no fluxo sanguíneo e na vasodilatação afeta a inflamação ao aumentar o oxigênio para o órgão sob estresse oxidativo e ao facilitar o transporte de células imunológicas para o local irradiado, o que é benéfico em uma terapia antiviral, pois permite uma reabilitação mais rápida. Um estudo de 1991 com 60 pacientes oncológicos pré-operatórios descobriu que a PBMT aumentou a resposta imune total, incluindo alterações em leucócitos, linfócitos, monócitos, imunoglobulinas e linfócitos T ativos. A foto-ativação da resposta imune, juntamente com a fotomodificação de antígenos, sugere que a PBMT pode ser útil em uma capacidade antimicrobiana, com o aumento do fluxo sanguíneo guiando as células imunológicas ativadas para a área inflamada.

Devido ao crescente conjunto de evidências sugerindo que a COVID-19 pode predispor a doença trombótica, houve um esforço global para prevenir o tromboembolismo venoso (TEV) em pacientes com COVID-19 (durante a hospitalização e após a alta) e para descobrir o manejo ideal de pacientes com diagnósticos de COVID-19 e TEV. Algumas das terapias em investigação para a COVID-19 podem apresentar interações medicamentosas distintas com medicamentos antitrombóticos comuns, destacando a necessidade de tratamentos não medicamentosos para pacientes com trombose induzida por COVID-19. Importante, em um estudo recente de fluxo sanguíneo extracorpóreo em porcos com PBMT, a agregação de plaquetas no grupo controle aumentou ao longo do período pós-operatório de 24 h, enquanto a agregação plaquetária no grupo de 700–1100 nm permaneceu estável ou diminuiu em intensidade. Isso mostra o potencial da PBMT para diminuir o risco de mortes por trombose ao reduzir a agregação. Além disso, um estudo de 2008 com um modelo de coelhos embolizados explorou a segurança da combinação do ativador do plasminogênio tecidual trombolítico (tPA; Alteplase) e da terapia com laser transcraniano de infravermelho próximo (TLT, ou seja, PBMT). A administração de PBMT não afetou significativamente o aumento na incidência de hemorragia causada pelo tPA, e o tratamento combinado não exacerbou a hemólise. Portanto, a TLT pode ser administrada com segurança isoladamente ou em combinação com tPA, pois a TLT não tem efeito sobre a incidência ou volume de hemorragia.
5.5. Pré-condicionamento Fotoinduzido por Proteínas de Choque Térmico
A PBMT crônica regula positivamente a expressão da proteína de choque térmico (Hsp), em particular, Hsp70, que é vital para a citoproteção. Utilizando um modelo de camundongo com doença de Alzheimer, Grillo et al. (2013) mostraram que várias Hsps foram reguladas pelo tratamento crônico com IR1072 por 5 meses. Hsp60, Hsp70, Hsp105 e Hsp27 fosforilada aumentaram significativamente (p < 0,05) no PBMT em comparação com controles pareados por idade. De Filippis et al. (2019) também mostraram alterações na Hsp70 com radiação IR, neste caso, um tratamento com Q-switch de 1064 nm em queratinócitos humanos. Os mecanismos de ação da Hsp podem explicar algumas das ações previamente discutidas da PBMT, incluindo o aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias. A Hsp70, juntamente com Hsp90 e Hsp27, regula positivamente as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-α, e foi demonstrado em células microgliais de ratos e camundongos que isso ocorre por meio da ativação do receptor do tipo Toll (TLR-) 4. Asea et al. (2002) demonstram que a Hsp70 induz a produção de citocinas via modulação de MyD88 e NF-κB.

Importante para o tratamento da COVID-19, a síntese e liberação de Hsp70 pode ter efeitos antivirais diretos e transitórios. Esses efeitos antivirais induzidos pela Hsp70 foram observados em tratamentos para diversas infecções virais, incluindo vírus influenza A, rinovírus, HIV e vírus Sindbis. O mecanismo pelo qual as Hsps interrompem a síntese viral ainda não foi descoberto, embora seja sugerido que a Hsp70 interfere em vários níveis, bloqueando a transcrição e/ou tradução. A Hsp70 pode prevenir a tradução ao interagir diretamente com polipeptídeos virais nascentes, ou ao competir com os mecanismos de tradução viral. A liberação de Hsp70 por células infectadas por vírus estimula as respostas imunes inatas de macrófagos e micróglia. Um ciclo de feedback positivo é gerado entre a expressão gênica viral em neurônios hospedeiros e a liberação extracelular de Hsp70. A Hsp70 extracelular atua como uma molécula de padrão molecular associado a dano (DAMP), ligando-se a TLR2 e TLR4. Essa interação estimula vias de sinalização envolvendo o fator regulador de interferon (IRF-) 3 e NF-κB, que por sua vez aumentam a expressão de interferons tipo 1 (IFN-β no cérebro) e complexos de apresentação de antígenos (complexos principais de histocompatibilidade; MHC). A expressão da citocina antiviral IFN-β por macrófagos no cérebro é vital para a imunidade neuronal a alguns, mas não a todos, vírus.

A importância da Hsp70 na prevenção da formação de trombos também foi recentemente demonstrada. Camundongos WT apresentaram formação de trombo retardada, mas tempo de sangramento da cauda inalterado, quando receberam os indutores de Hsp70 TRC051384 e tubastatina A. Esses indutores atuam por duas vias diferentes, destacando o papel específico da Hsp70 na prevenção de coágulos. Mesmo quando a aspirina foi administrada ao mesmo tempo, os indutores de Hsp70 não aumentaram o risco de sangramento.
As Hsps aumentam com temperaturas elevadas, um sintoma comum em pacientes com COVID-19. Esse aumento de chaperonas pode ser benéfico para a citoproteção e como agente antiviral contra o SARS-CoV-2. No entanto, os medicamentos que os pacientes com COVID-19 podem tomar para diminuir sua temperatura reduzirão os níveis de Hsps. Portanto, a PBMT em conjunto com esses medicamentos pode ser ideal, mantendo a Hsp70 por seus efeitos antiviral e protetor, enquanto permite que as temperaturas corporais retornem aos níveis fisiológicos normais.
6. Conclusões
Apesar de um nível de imunidade antiviral natural, a alta taxa de infecção da COVID-19 sugere que isso não é proteção suficiente contra a infecção por SARS-CoV-2 para milhões de pessoas em todo o mundo, especialmente para indivíduos imunocomprometidos ou frágeis. Com 11,3 bilhões de doses de vacina administradas (, acessado em 18 de abril de 2022), e testes rápidos e PCR nos permitindo monitorar casos e reduzir a propagação da infecção, estamos felizmente em uma posição melhor do que nos primeiros dias desta pandemia. No entanto, ainda estamos na pandemia e, com números elevados de casos continuando, continua sendo imperativo encontrar opções de tratamento para aqueles com complicações da COVID-19, e para as inevitáveis pandemias virais de coronavírus do futuro. Um desses tratamentos é a PBMT 1068 nm, que poderia ser aplicada tanto nos estágios iniciais (infecção aguda) quanto tardios (COVID longa) da COVID-19 na cavidade nasal ou tronco/pulmões (ou no cérebro no caso de neuroproteção contra sintomas neurológicos, ou na pele em relação a sintomas dermatológicos). Poderia ser utilizada para aqueles com COVID-19 grave, ou como estratégia preventiva em indivíduos de alto risco que poderiam se beneficiar da PBMT quando sua doença ainda está em estágios iniciais. Ao contrário dos imunossupressores, a PBMT não causa atraso na resposta antiviral, Além disso, os efeitos da PBMT são localizados, sem quaisquer efeitos colaterais adversos ou interações medicamentosas, e atua para impulsionar a resposta imune natural do corpo.
Nossos achados indicam que a PBMT 1068 nm é de fato uma opção terapêutica viável contra a infecção viral da COVID-19 e suas complicações, incluindo a tempestade de citocinas, SDRA e trombose. Conforme demonstrado em estudos pré-clínicos, a PBMT é capaz de tratar lesões pulmonares agudas e SDRA através de uma redução na inflamação pulmonar, um aumento na oxigenação e a regeneração de tecidos lesionados. Os mecanismos moleculares da PBMT apoiam isso, com a Figura 4 resumindo os efeitos interconectados. Propomos que o NO e a Hsp70 são os principais atores moleculares nas ações positivas da PBMT 1068 nm através da prevenção da replicação do coronavírus, da indução de vasodilatação e de aumentos no fluxo sanguíneo e ATP, juntamente com as ações anti-inflamatórias e antitrombóticas da PBMT. Para avaliar objetivamente a eficácia e segurança da promissora PBMT 1068 nm na COVID-19, estudos clínicos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo são recomendados o mais rápido possível.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceituação P.C. e M.B.; redação (preparação do rascunho original) L.C.K.; redação (revisão e edição) L.C.K., P.C., M.B. e J.H. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2): Uma visão geral da estrutura viral e resposta do hospedeiro
Uma visão estrutural da maquinaria de replicação de RNA do SARS-CoV-2: Síntese de RNA, revisão e capeamento final
Um surto de pneumonia associado a um novo coronavírus de provável origem em morcegos
O papel dos biomarcadores no diagnóstico da COVID-19—Uma revisão sistemática
Tecnologias baseadas em luz para o gerenciamento da crise pandêmica da COVID-19
Características clínicas de pacientes infectados com o novo coronavírus de 2019 em Wuhan, China
ACE2 do coração: Da angiotensina I à angiotensina (1–7)
Disfunção de múltiplos órgãos no SARS-CoV-2: MODS-CoV-2
Distribuição tecidual da proteína ACE2, o receptor funcional para o coronavírus SARS. Um primeiro passo para entender a patogênese da SARS
Expressão do gene do receptor celular ACE2 do SARS-CoV-2 em uma ampla variedade de tecidos humanos
Análise de dados de RNA-seq de célula única sobre a expressão do receptor ACE2 revela o risco potencial de diferentes órgãos humanos vulneráveis à infecção por 2019-nCoV
COVID-19: Conhecimento atual em características clínicas, respostas imunológicas e desenvolvimento de vacinas
Características Clínicas da Doença do Coronavírus 2019 na China
Características epidemiológicas e clínicas de 99 casos de pneumonia pelo novo coronavírus de 2019 em Wuhan, China: Um estudo descritivo
Características e lições importantes do surto da doença do coronavírus 2019 (COVID-19) na China: Resumo de um relatório de 72314 casos do centro chinês de controle e prevenção de doenças
Vírus único visando múltiplos órgãos: O que sabemos e para onde estamos indo?
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A tempestade de citocinas da COVID-19; O que sabemos até agora
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O estado hipercoagulável na COVID-19: Incidência, fisiopatologia e manejo
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O nervo vago é uma via de invasão transneural para o vírus influenza A inoculado por via intranasal em camundongos
Eventos de neuroinvasão, neurotrópicos e neuroinflamatórios do SARS-CoV-2: Compreendendo as manifestações neurológicas em pacientes com COVID-19
O coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 pode ser um patógeno subestimado do sistema nervoso central
A genética reversa do SARS-CoV-2 revela um gradiente variável de infecção no trato respiratório
Transmissão olfativa de vírus neurotrópicos
Papéis distintos da ANG II e ANG-(1-7) na regulação da enzima conversora de angiotensina 2 em astrócitos de ratos
Regulação da angiotensina II sobre as enzimas conversoras de angiotensina em culturas primárias de astrócitos de ratos espontaneamente hipertensos
A expressão de ACE2 em neurônios humanos apoia o potencial neuro-invasivo do vírus da COVID-19
Neurobiologia da COVID-19
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Mecanismos da terapia com luz de baixa intensidade
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Mecanismo molecular do efeito terapêutico da radiação laser de baixa intensidade
Múltiplos papéis da citocromo C oxidase em células de mamíferos sob ação da radiação vermelha e IV-A
Citocromo c oxidase como o principal fotoaceptor na exposição de células cultivadas a laser na faixa de luz visível e infravermelho próximo
O óxido nítrico modula a geração de energia mitocondrial e a apoptose?
Concentrações nanomolares de óxido nítrico inibem reversivelmente a respiração sinaptossômica competindo com o oxigênio na citocromo oxidase
Biologia celular: Jogos de poder
Efeitos biológicos da terapia com laser de baixa intensidade
Mecanismos propostos da fotobiomodulação ou terapia com luz de baixa intensidade
Terapia com luz de baixa intensidade (1068 nm) protege células de neuroblastoma CAD da morte celular mediada por β-amiloide
Avaliação da eficácia da terapia com luz de baixa intensidade usando luz infravermelha de 1072 nm para o tratamento do herpes labial
Melhora da resposta imune cutânea à infecção bacteriana após terapia com luz de baixa intensidade com luz infravermelha de 1072 nm: Um estudo preliminar
Investigando os efeitos diferenciais das fontes de luz infravermelha IR1072 e IR880 em linfócitos humanos: Evidência de citoproteção seletiva por IR1072
Terapia de fotobiomodulação cerebral: Uma revisão narrativa
Iluminando a cabeça: Fotobiomodulação para distúrbios cerebrais
Propriedade de absorção no infravermelho próximo dos constituintes de tecidos moles biológicos
A terapia com laser de baixa intensidade reduz a inflamação pulmonar aguda em um modelo de SDRA induzida por LPS pulmonar e extrapulmonar
A terapia com laser de baixa intensidade (LLLT) diminui o extravasamento microvascular pulmonar, o influxo de neutrófilos e os níveis de IL-1β nas vias aéreas e no pulmão de ratos submetidos à inflamação induzida por LPS
A terapia com laser de baixa intensidade reduz a inflamação pulmonar em um modelo experimental de doença pulmonar obstrutiva crônica envolvendo o receptor P2X7
Avaliação do efeito da Terapia com Laser de Baixa Intensidade (LLLT) no tratamento da asma, adicionada à terapia medicamentosa convencional (ensaio clínico cruzado, caso-controle)
Efeitos agudos da terapia de fotobiomodulação aplicada aos músculos respiratórios de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica: Um ensaio clínico duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e cruzado
Efeitos da terapia de fotobiomodulação combinada com campo magnético estático em pacientes graves com COVID-19 que necessitam de intubação: Um ensaio clínico pragmático randomizado controlado por placebo
Um homem afro-americano de 57 anos com pneumonia grave por COVID-19 que respondeu à terapia de fotobiomodulação de suporte (PBMT): Primeiro uso de PBMT na COVID-19
Melhora cognitiva por estimulação transcraniana com laser e exercício aeróbico agudo
A estimulação com luz infravermelha próxima transcraniana melhora a cognição em pacientes com Demência
Respostas emocionais e desempenho de memória de camundongos CD1 de meia-idade em um labirinto 3D: Efeitos da luz infravermelha baixa
O óxido nítrico inibe a apoptose prevenindo aumentos na atividade semelhante à caspase-3 por meio de dois mecanismos distintos
Supressão da apoptose pelo óxido nítrico via inibição de proteases semelhantes à enzima conversora de interleucina-1β (ICE) e semelhantes à protease de cisteína proteína (CPP)-32
O óxido nítrico inibe a apoptose via transativação de CD95L dependente de AP-1
Propriedades antimicrobianas do óxido nítrico e sua aplicação em formulações antimicrobianas e dispositivos médicos
Evidência de um efeito antiviral do óxido nítrico. Inibição da replicação do vírus herpes simplex tipo 1
Inibição da replicação viral pela óxido nítrico sintase induzida por interferon-γ
Efeito duplo do óxido nítrico na replicação do SARS-CoV: A produção de RNA viral e a palmitoilação da proteína S são afetadas
Mitigação da replicação do SARS-CoV-2 pelo óxido nítrico in vitro
Terapia de fotobiomodulação como uma possível nova abordagem na covid-19: Uma revisão sistemática
Efeitos do nitrito e da luz vermelha distante na coagulação
Prováveis efeitos positivos da fotobiomodulação como tratamento adjuvante na COVID-19: Uma revisão sistemática
Os Mecanismos Moleculares de Ação da Fotobiomodulação contra doenças neurodegenerativas: Uma revisão sistemática
Terapia de fotobiomodulação na modulação de mediadores inflamatórios e receptores de bradicinina em um modelo experimental de osteoartrite aguda
Terapia com laser de baixa intensidade (LLLT) reduz o estresse oxidativo em neurônios corticais primários in vitro
Terapia com laser de baixa intensidade ativa NF-kB via geração de espécies reativas de oxigênio em fibroblastos embrionários de camundongos
Efeitos do laser de 810 nm em células dendríticas derivadas da medula óssea murina
O papel do óxido nítrico na terapia com luz de baixa intensidade
Ativação pré-operatória do sistema imunológico pela Terapia com Laser de Baixo Nível Reativo (LLLT) em pacientes oncológicos: Um relatório preliminar
A terapia com luz de baixa intensidade reduz a destruição plaquetária durante a circulação extracorpórea
Perfil de segurança da terapia com laser infravermelho próximo transcraniano administrada em combinação com terapia trombolítica a coelhos embolizados
Terapia infravermelha não invasiva (1072 nm) reduz os níveis da proteína β-amiloide no cérebro de um modelo de camundongo com doença de Alzheimer, TASTPM
Efeitos do laser de nanossegundos Nd-Yag de 1064 nm com comutação Q na função de barreira da pele e em marcadores moleculares de rejuvenescimento na interação queratinócito-fibroblastos
Ativação microglial e eliminação de β-amiloide induzidas por proteínas de choque térmico exógenas
Nova via de transdução de sinal utilizada pela HSP70 extracelular. Papel do receptor toll-like (TLR) 2 e TLR4
Δ12-prostaglandina J2 é um potente inibidor da replicação do vírus influenza A
Efeito antiviral do tratamento hipertérmico na infecção por rinovírus
Indução da resposta ao choque térmico por prostaglandinas antivirais em células humanas infectadas com o vírus da imunodeficiência humana tipo 1
Inibição da replicação do vírus Sindbis por prostaglandinas ciclopentenônicas: Um evento mediado por células associado à síntese de proteínas de choque térmico
hsp70 e um novo eixo de imunidade antiviral dependente de interferon tipo I no cérebro infectado pelo vírus do sarampo
Interação vírus-proteína de choque térmico e um novo eixo para imunidade antiviral inata
HSP70 como estímulo endógeno da via de sinalização do receptor toll/interleucina-1
Hsp70 extracelular induz inflamação e modula a resposta inflamatória estimulada por LPS/LTA em células THP-1
TLR4, mas não TLR2, medeia a expressão gênica dependente de STATIα/β induzida por IFN-β em macrófagos
Indução e função do IFNβ durante infecção viral e bacteriana
Hsp70 protege contra acidente vascular cerebral em pacientes com fibrilação atrial prevenindo trombose sem aumentar o risco de sangramento
Terapia de fotobiomodulação como uma modalidade de alto potencial para tratamento da COVID-19
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