pmid: "35601476"
title: "Fotobiomodulação (PBMT) e terapia fotodinâmica antimicrobiana (aPDT) em manifestações orais de pacientes infectados pelo Sars-CoV-2: revisão sistemática e meta-análise."
authors: "Pacheco JA, Molena KF, Martins CROG, Corona SAM, Borsatto MC"
journal: "Bulletin of the National Research Centre"
pubdate: "2022"
doi: "10.1186/s42269-022-00830-z"
source: "PMC Full Text"
Fotobiomodulação (PBMT) e terapia fotodinâmica antimicrobiana (aPDT) em manifestações orais de pacientes infectados pelo Sars-CoV-2: revisão sistemática e meta-análise.
Autores
Pacheco JA, Molena KF, Martins CROG, Corona SAM, Borsatto MC
Periodico
Bulletin of the National Research Centre (2022)
Conteudo
Fotobiomodulação (FBMT) e terapia fotodinâmica antimicrobiana (aPDT) nas manifestações orais de pacientes infectados pelo Sars-CoV-2: revisão sistemática e meta-análise
Contexto
Em 2019, uma patologia viral e respiratória chamada COVID-19 surgiu em Wuhan, China, e se espalhou para outros continentes. Seus principais sintomas incluem febre, tosse, dispneia, mialgia, anorexia e desconforto respiratório nos casos mais graves, que podem levar à morte. Além disso, manifestações na cavidade oral, como ageusia e disgeusia, bem como lesões em outras regiões da cavidade oral, podem ser observadas.
Corpo principal
Esta revisão sistemática e meta-análise teve como objetivo avaliar criticamente as evidências clínicas sobre o uso da fotobiomodulação (FBMT) e da terapia fotodinâmica antimicrobiana (aPDT) para o tratamento de lesões orais em pacientes infectados pelo Sars-CoV-2. A literatura extraída de bases de dados eletrônicas como PubMed, Medline, CINAHL e Google Scholar foi triada quanto à elegibilidade, e artigos relevantes foram incluídos. A revisão está limitada a manuscritos publicados em inglês, espanhol e português entre dezembro de 2019 e outubro de 2021. Um total de 5 artigos com 11 casos abordando FBMT e aPDT como estratégias terapêuticas para a regressão de lesões orais e sintomas dolorosos. Os resultados mostram favorecimento do uso associado de FBMT com aPDT (P = 0,004), e do uso isolado de FBMT com resultado de “P = 0,005” significativo e bom intervalo de confiança (7,18, 39,20) em lesões ulcerativas, herpéticas, aftosas, eritematosas, petéquias e áreas necróticas.
Conclusões
A FBMT e a aPDT podem ser eficazes no tratamento de lesões orais de pacientes infectados pelo Sars-CoV-2 em um curto período de tempo; no entanto, mais estudos clínicos randomizados de longo prazo são necessários para definir a estratégia terapêutica.
Contexto
A COVID-19 é uma patologia respiratória aguda e o conjunto de sinais e sintomas se desenvolve rapidamente de forma síncrona e variada, levando a uma caracterização global do nome "Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2" (Sars-CoV-2) (Singh et al.; Pacheco et al.). Os sintomas mais comuns são febre, dispneia, tosse, mialgia e anorexia (Sousa e Paradella; Jiang et al.; Huang et al.). Em casos graves, ocorre comprometimento pulmonar com aumento da frequência respiratória (> 30 vezes/min.), diminuição da saturação de O2 (< 93% em ar ambiente) e PaO2/FiO2 (< 300 mm Hg) são observados (Sousa e Paradella; Berlin et al.). Os casos críticos incluem síndrome respiratória aguda grave, lesão cardíaca aguda e falência de múltiplos órgãos (Sousa e Paradella; Huang et al.; Pacheco et al.).
Devido a este novo contexto pandêmico, e à crescente expansão do número de casos, é possível identificar e relacionar uma ampla variedade de sinais e sintomas nestes pacientes contaminados pelo coronavírus com o aparecimento de lesões secundárias na cavidade oral (Pacheco et al.).
Muitos pacientes infectados com Sars-CoV-2 apresentam lesões orais e, por se tratar de uma doença sistêmica nova, o banco de dados dessas lesões está sendo publicado em relatos de caso (Pacheco et al.). No entanto, há relatos de manifestações orais por clínicos e pesquisadores relacionadas a diversas comorbidades, como úlcera, erosão, bolha, vesícula, pústula, língua fissurada ou despapilada, mácula, pápula, placa, pigmentação, halitose, áreas esbranquiçadas, crosta hemorrágica, necrose, petéquias, edema, eritema e sangramento espontâneo (Iranmanesh et al.; Pacheco et al.). Os locais mais afetados foram língua (38%), mucosa labial (26%) e palato (22%) (Iranmanesh et al.; Soares et al.). Os diagnósticos sugeridos das lesões são diversos, incluindo estomatite aftosa, lesões herpéticas, candidíase, vasculite, tipo Kawasaki, erupção por fármaco, doença periodontal necrosante, tipo angina bolhosa, queilite angular, síndrome de Sweet atípica e síndrome de Melkersson–Rosenthal (Iranmanesh et al.; Pacheco et al.). As lesões orais são caracterizadas como sintomáticas em 68% dos casos e semelhantes em ambos os sexos (49% feminino e 51% masculino) (Tamang et al.). E deve-se notar que a falta de higiene da cavidade oral, infecções oportunistas, estresse, imunossupressão, vasculite e resposta inflamatória secundária ao Sars-CoV-2 estão sendo caracterizados como os fatores causais mais importantes para o aparecimento dessas lesões em pacientes com Sars-CoV-2 (Tsuchiya; Iranmanesh et al.).
O distúrbio do paladar (disgeusia) é a manifestação oral mais comum encontrada nesse nicho de pacientes com Sars-CoV-2 (Jakubovics; Pacheco et al.). Em casos leves, as lesões da mucosa oral evoluem antes ou simultaneamente aos sintomas respiratórios iniciais; no entanto, em pacientes que pioraram e necessitaram de medicação e hospitalização, as lesões orais tiveram um processo de evolução aproximadamente entre 7 e 24 dias após o início dos sintomas (Dos Santos et al.; Pacheco et al.).
Existem estruturas fisiológicas na cavidade oral disponíveis por meio de receptores celulares chamados Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2) (Jia et al.). O coronavírus possui em sua estrutura a glicoproteína S, que é o fator chave para a entrada do Sars-CoV-2 na célula, a qual contém dois domínios funcionais: S1 (Zhong et al.), que é um domínio de ligação ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), e o S2, que é necessário para a fusão do coronavírus e das membranas celulares. Há uma ressonância em estudos globais de que a ECA2 é provavelmente o receptor do Sars-CoV-2 (Zhong et al.; Cassol-Spanemberg et al.), o que poderia induzir um aumento na suscetibilidade e/ou progressão da doença COVID-19, e essa gravidade estaria intimamente ligada ao aumento da carga viral na região orofaríngea com eventuais repercussões sistêmicas para as células epiteliais respiratórias (Zhong et al.).
No caso de minimizar essas manifestações secundárias causadas pela infecção por Sars-CoV-2, a terapia com laser de baixa intensidade (LLLT) surge como uma ferramenta prática e é caracterizada por sua não invasividade aos tecidos biológicos, que através de um comprimento de onda (vermelho ou infravermelho) estimula respostas ao tecido lesionado promovendo efeitos anti-inflamatórios, analgésicos e cicatrizantes. A LLLT promove o efeito da fotobiomodulação (PBMT) que é capaz de regular as defesas antioxidantes e reduzir o estresse oxidativo (Cassol-Spanemberg et al.).
A PBMT baseia-se na interação da luz com os tecidos biológicos, estimulando eventos fotofísicos, químicos e biológicos na célula, na busca de melhores respostas terapêuticas, consequentemente alterando o metabolismo celular. Sabe-se que esta terapia pode atualmente bioestimular ou bioinibir células dependendo de diferentes variáveis relevantes à luz (Cassol-Spanemberg et al.). Os efeitos terapêuticos da irradiação laser de baixa potência têm sido investigados em diversas áreas da saúde (Bensadoun et al.). Alguns efeitos benéficos como melhora da imunossupressão-imunoestimulação, estabilização de doença autoimune e regeneração nervosa têm sido relatados na literatura (Zecha et al.; Cassol-Spanemberg et al.).
Os efeitos fisiológicos básicos e mecanismos da PBMT são amplamente discutidos na literatura mundial e apresentam excelentes resultados em processos de cicatrização, descontaminação, biomodulação do processo inflamatório e controle da dor. As indicações para aplicações clínicas da PBMT em nível celular são amplas dentro da área da saúde e incluem terapias interdisciplinares que envolvem o tratamento de diferentes patologias, bem como o controle da dor em geral (Pacheco et al.).
Ressalta-se que o desequilíbrio da microbiota da cavidade oral pode proporcionar a instabilidade funcional da orofaringe com o desenvolvimento de numerosos patógenos secundários relacionados a doenças sistêmicas. Essa instabilidade abre espaço para colonização por microrganismos em outros órgãos que podem evoluir para um efeito indesejável, pois produzem agentes tóxicos potentes (Pacheco et al.). O microbioma oral em pacientes apresenta maior sensibilidade e especificidade bacteriana devido à vulnerabilidade do sistema imunológico. Nesse contexto, a PBMT propõe outro aspecto interessante para a descontaminação da microbiota oral nesses pacientes, visto que os biossensores contidos na região oral através da terapia fotodinâmica ativarão uma substância fotossensibilizante por um laser vermelho com alta eficiência na descontaminação de microrganismos, como bactérias, vírus e fungos. Chamamos esse processo de terapia fotodinâmica antimicrobiana (aPDT) (Carrera et al.; Pacheco et al.).
A aPDT tem como mecanismo a fotossensibilização, que consiste na ação direta da luz com um agente fotossensibilizante em conjunto com o oxigênio. Esse processo induz a produção de radicais livres que promovem a lise microbiana (Pacheco et al.), promovendo a descontaminação (Issa e Manela-Azulay). Esta terapia é de baixo custo, basicamente sem efeitos colaterais, e com a possibilidade de controlar a microbiota oral (Pacheco et al.).
Quando uma substância fotossensibilizante, como o azul de metileno, por exemplo, é fotoativada na presença de oxigênio, leva à geração de espécies reativas de oxigênio (Vittar et al.), causando danos irreversíveis a estruturas-alvo como proteínas e lipídios, levando à morte de microrganismos por apoptose ou necrose (Conrado et al.; Castano et al.). Em agentes infecciosos virais, a aPDT pode afetar as estruturas lipídicas ou proteicas da membrana do envelope viral, até mesmo o ácido nucleico, independentemente da interação específica com um receptor, indicando que é uma ferramenta eficiente para eliminar esses agentes infecciosos (Conrado et al.; Castano et al.; Wiehe et al.; Monjo et al.; Pacheco et al.).
O objetivo deste manuscrito é apresentar uma revisão sistemática da literatura sobre o uso de PBMT e aPDT em lesões orais de pacientes afetados pela infecção por Sars-CoV-2, revisando todos os estudos observacionais relevantes para responder à seguinte pergunta: a fotobiomodulação (PBMT) e a terapia fotodinâmica antimicrobiana (aPDT) são eficazes para tratar manifestações orais de pacientes infectados pelo Sars-CoV-2?
Métodos
A metodologia foi definida seguindo as diretrizes PRISMA (Preferred Systematic Reviews and Meta-Analysis Report) (Moher et al.), e registrada na base de dados no International Prospective Registry of Systematic Reviews (PROSPERO) sob o registro CRD42021250106.
A busca na literatura foi realizada em 4 bases de dados e na literatura cinzenta, cuja questão focada na revisão foi “A fotobiomodulação (PBMT) e a terapia fotodinâmica antimicrobiana (aPDT) são eficazes para tratar manifestações orais de pacientes infectados pelo Sars-CoV-2?”. O diagrama de fluxo foi utilizado como desenho da estratégia neste estudo.
Pesquisa bibliográfica
Foi realizada uma busca nas bases de dados PubMed, Medline, CINAHL, Google Scholar, bem como uma busca manual nas listas de referências dos estudos incluídos, de 1º de janeiro de 2019 a 16 de outubro de 2021. A primeira fase estabeleceu uma investigação para definir os termos MeSH (Medical Subject Headings) para garantir alta sensibilidade e precisão, e os pesquisadores rastrearam resumos e títulos de publicações (Conrado et al.). Os termos MESH utilizados nas buscas em todas as bases de dados foram: “COVID 19” OR “Sars-Cov-2” OR “Coronavirus infections” OR coronavirus AND “Photodynamic therapies” OR “Photodynamic therapy” OR “PDT methylene blue” OR “Cold laser decontamination” OR “Photodynamic LLLT” OR Photobiomodulation AND “Oral manifestations” OR “Oral injury” AND “Angiotensin II” OR “ACE2”.
Critérios de seleção
Estratégia PICO com critérios de inclusão utilizados na pesquisa
Estratégia PICO População Pacientes infectados pelo Sars-CoV-2 que apresentaram lesões orais e foram tratados com laserterapia PBMT ou aPDT Intervenção Pacientes foram expostos à terapia de fotobiomodulação (PBMT) e/ou terapia fotodinâmica antimicrobiana (aPDT) Comparação Comparação entre pacientes que não utilizaram PBMT e/ou aPDT Desfecho Observar se houve ou não melhora das lesões após o uso de PBMT e aPDT
Artigos que descrevem terapia de fotobiomodulação e terapia fotodinâmica antimicrobiana como tratamento para manifestações orais em pacientes infectados pelo Sars-CoV-2, baseados em títulos e resumos, foram incluídos nesta revisão (Conrado et al.). Artigos originais em inglês, espanhol e português dentro do período definido (2019–2021) com resumo disponível na base de dados foram avaliados e validados dentro dos critérios de inclusão. Os critérios de inclusão foram definidos usando a estratégia PICO (População, Intervenção, Comparação e Desfecho) (Tabela 1) e consistiram em estudos "in vivo" e relatos de caso, excluindo trabalhos publicados como cartas ao editor, revisões sistemáticas e artigos não disponíveis na íntegra.
Seleção e avaliação da qualidade dos estudos relevantes
Os artigos selecionados de acordo com os critérios de seleção foram recuperados em formato PDF, numerados e distribuídos aleatoriamente entre três pesquisadores. A lista de referências foi verificada manualmente pelos pesquisadores a fim de recuperar publicações que não foram encontradas anteriormente na busca em bases de dados, para aumentar a sensibilidade e a qualidade da revisão (Contado et al.). Uma reunião de consenso foi realizada para discutir divergências após avaliar a qualidade das publicações e garantir a validação dos artigos selecionados pelos pesquisadores.
Extração de dados
Os artigos incluídos no estudo foram distribuídos aleatoriamente entre os pesquisadores para coletar dados relevantes (Conrado et al.).
Através de uma tabela, dados importantes foram selecionados, incluindo: autor e ano de publicação, local e tipo de lesão, técnica aplicada e parâmetro do laser e desfecho, se houve melhora da lesão, em quantos dias houve melhora, se o tipo de fonte de luz interferiu e observar se essas terapias complementares seriam eficazes ou não no tratamento de lesões orais em pacientes afetados pelo Sars-CoV-2. Com os resultados coletados, os dados foram avaliados um a um, cada caso abordado na literatura foi apresentado em cada linha da tabela.
Risco de viés
A qualidade e o risco de viés nos artigos selecionados foram avaliados de forma independente por dois autores, utilizando a Lista de Verificação de Avaliação Crítica do Instituto Joanna Briggs para revisões sistemáticas e resumos de pesquisa (Moola et al.). O terceiro autor foi consultado em caso de discordância. As decisões de pontuação foram discutidas por todos os revisores antes das avaliações. As listas de verificação permitem a quantificação das pontuações, onde pontuações altas representam baixo risco de viés; pontuações baixas indicam alto risco de viés ou domínios "não claros" nas publicações (Conrado et al.).
Resultados
Seleção e heterogeneidade dos estudos
Diagrama de fluxo da busca na literatura e critérios de seleção adaptados do PRISMA (Itens de Relatório Preferidos para Revisões Sistemáticas e Meta-análise)
Na primeira fase, 5.959 artigos foram identificados nas bases de dados e, após a remoção das duplicatas, restaram 1.650 artigos para leitura do título e resumo. Após avaliar todos os registros, 32 artigos foram selecionados, sendo lidos na íntegra e, seguindo os critérios de inclusão e exclusão, 5 artigos foram finalmente incluídos, conforme instruído no Infográfico (Fig. 1).
Características dos estudos incluídos, de acordo com Autor e ano de publicação; Local e tipo de lesão, Técnica e Parâmetros no uso do Laser e desfecho
Autor e Ano Local e tipo de lesão Técnica aplicada e parâmetro do laser Resultado Brandão et al. Lábio superior, lábio inferior e dorso anterior da língua. Úlceras necróticas e aftosas PBMT. 40 mW, área do feixe 0,04 cm2, 1 W/cm2 de irradiância, energia 0,4 J e 10 J/cm2 de fluência e 660 nm Alívio dos sintomas em 2 dias e resolução completa das lesões em 11 dias Brandão et al. Lábio superior, lábio inferior e dorso anterior da língua. Áreas necróticas e úlceras aftosas PBMT. 40 mW, área do feixe 0,04 cm2, 1 W/cm2 de irradiância, energia 0,4 J e 10 J/cm2 de fluência e 660 nm Melhora das lesões intraorais em 10 dias e das ulcerações labiais não houve melhora até a publicação do caso, assim como o caso clínico do paciente Brandão et al. Borda lateral da língua e palato. Petéquias e áreas necróticas PBMT. 40 mW, área do feixe 0,04 cm2, 1 W/cm2 de irradiância, energia 0,4 J e 10 J/cm2 de fluência e 660 nm Controle total da dor em 5 dias Brandão et al. Mucosa dos lábios superior e inferior. Úlceras necróticas e hemorrágicas PBMT. 40 mW, área do feixe 0,04 cm2, 1 W/cm2 de irradiância, energia 0,4 J e 10 J/cm2 de fluência e 660 nm Regressão da dor e melhora clínica em 7 dias Teixeira et al. Lesão nos lábios superior e inferior. Úlceras hemorrágicas e necróticas PBMT e aPDT. 100 mW, 33 J/cm2, 0,5 J e 5 s por ponto. Um total de 6 pontos foram distribuídos para as lesões. Logo após, uma técnica de aPDT foi realizada, com azul de metileno a 0,01% aplicado em todas as lesões, e após 3 min (tempo de pré-irradiação), os mesmos parâmetros do laser foram utilizados, mas fornecendo 40 s (4 J) por lesão, 660 nm Melhora total da lesão em 3 dias e cicatrização nas primeiras 24 h Teixeira et al. Lesão nos lábios superior e inferior. Lesões eritematosas PBMT e aPDT. 100 mW, 33 J/cm2, 0,5 J e 5 s por ponto. Um total de 6 pontos foram distribuídos para as lesões. Logo após, uma técnica de aPDT foi realizada, com azul de metileno a 0,01% aplicado em todas as lesões, e após 3 min (tempo de pré-irradiação), os mesmos parâmetros do laser foram utilizados, mas fornecendo 40 s (4 J) por lesão, 660 nm Melhora total da lesão após 24 h Teixeira et al. Lesão nos lábios superior e inferior. Lesões labiais escamosas e dolorosas PBMT e aPDT. 100 mW, 33 J/cm2, 0,5 J e 5 s por ponto. Um total de 6 pontos foram distribuídos para as lesões. Logo após, uma técnica de aPDT foi realizada, com azul de metileno a 0,01% aplicado em todas as lesões, e após 3 min (tempo de pré-irradiação), os mesmos parâmetros do laser foram utilizados, mas fornecendo 40 s (4 J) por lesão, 660 nm Melhora total da lesão após 24 h
Logo em seguida, uma técnica de aPDT foi realizada, com azul de metileno a 0,01% aplicado em todas as lesões, e após 3 min (tempo de pré-irradiação), os mesmos parâmetros do laser foram utilizados, mas fornecendo 40 s (4 J) por lesão, 660 nm Melhora total das lesões em 3 dias Teixeira et. al. Lesão no lábio superior e inferior. Lesões labiais escamosas dolorosas PBMT e aPDT. 100 mW, 33 J/cm2, 0,5 J e 5 s por ponto. Um total de 6 pontos foram distribuídos para as lesões. Logo em seguida, uma técnica de aPDT foi realizada, com azul de metileno a 0,01% aplicado em todas as lesões, e após 3 min (tempo de pré-irradiação), os mesmos parâmetros do laser foram utilizados, mas fornecendo 40 s (4 J) por lesão, 660 nm Resolução completa das lesões em 4 dias Ramires et. al. Lesão no lábio superior e inferior. Úlceras necróticas extensas PBMT e aPDT. A aPDT foi realizada por 2 dias. Para isso, azul de metileno a 0,01% foi aplicado em todas as lesões após 5 min (tempo de pré-irradiação), 100 mW, 32,14 J/cm2, 9 J e 9 s por ponto e PBMT 100 mW, 17,8 J/cm2, 1 J e 10 s de irradiação por ponto em 660 e 808 nm, utilizando uma ferramenta de programação do dispositivo laser que altera o comprimento de onda periodicamente (a cada 5 s) Cicatrização da ferida em 4 dias Baeder et. al. Região entre gengiva inserida e palato. Úlceras, eritema e vesículas PBMT. 3 J a cada 2 dias por 1 semana, 660 nm A ardência cessou em 7 dias e após 14 dias, as lesões desapareceram completamente Garcez et. al. Lábios superior e inferior e mucosa labial interna da gengiva. Edema com descamação da mucosa, ulceração e crostas de sangue na superfície interna da mucosa labial, petéquias gengivais e lesões eritematosas/pseudomembranosas no dorso da língua, sugestivas de candidíase PBMT e aPDT. A aPDT foi realizada utilizando um laser de baixa potência e azul de metileno como fotossensibilizador. Uma solução aquosa de azul de metileno a 300 μM foi aplicada nos lábios, palato e língua com um cotonete por 1 min, seguida pela irradiação de uma fonte de laser operando a 100 mW e 660 nm com o seguinte protocolo: 90 s, resultando em uma energia de 9 J por ponto de irradiação e uma densidade de energia de 300 J/cm2, total de 6 pontos — incluindo lábios (4 pontos), palato (2 pontos) e língua (4 pontos), o tempo total de irradiação foi de 15 min.
After the aPDT sessions, oral lesions were irradiated with 2 J of energy per point to cover the oral mucosa surface bilaterally (5 points on each side) using the same equipment, resulting in 20 s of irradiation per point and energy density per stitch of 66 J/cm2 Oral lesions improved after 3 days of aPDT after which treatment was followed with PBM for 4 days. The patient did not complain of discomfort in the tongue and lips after starting the photodynamic treatment with an antimicrobial
Todos os estudos foram realizados no Brasil; foram relatos de caso na literatura e publicados entre janeiro e outubro de 2021, em inglês, nos quais os pacientes foram internados em hospitais com sintomas característicos da COVID-19 e posteriormente confirmados por meio do exame RT-PCR. No entanto, utilizaram diferentes abordagens terapêuticas para lesões na cavidade oral, incluindo PBMT (Brandão et al.; Baeder et al.), PBMT associado a aPDT (Teixeira et al.; Ramires et al.; Garcez et al.) e aguardando regressão espontânea das lesões sem qualquer intervenção a laser (Brandão et al.; Baeder et al.). Assim, 5 artigos encontrados na literatura apresentaram um total de 11 casos utilizando PBMT e aPDT como estratégias terapêuticas para a regressão de lesões orais e sintomas dolorosos em pacientes com COVID-19 (Tabela 2).
Destes, 3 eram do sexo masculino (27%) e 8 do sexo feminino (73%), sendo que 8 pacientes tinham idade superior a 60 anos (média de 75 anos) e 3 eram menores de 60 anos (média de 47 anos).
O local mais afetado pelas lesões foram os lábios superior e inferior (33,3%), seguido pela língua (12,5%), palato duro (8,3%), mucosa jugal (4,1%) e gengiva inserida (4,1%).
Entre os tipos de lesões mais frequentes estão úlceras (50%), lesões herpéticas (40%), além do restante ser expresso por áreas necróticas, eritematosas, vesiculares e petéquias.
Risco de viés avaliado pela lista de verificação de avaliação crítica do Joanna Briggs Institute para séries de casos
Autores Q.1 Q.2 Q.3 Q.4 Q.5 Q.6 Q.7 Q.8 Q.9 Q.10 %sim/risco Baeder et al. I √ √ √ √ √ √ √ – N/A 70%/30% Brandão et al. I √ √ √ √ √ √ √ – N/A 70%/30% Ramires et al. √ √ √ N/A N/A √ √ √ – N/A 60%/40% Teixeira et al. √ √ √ √ √ √ √ √ – N/A 80%/20% Garcez et al. √ √ √ N/A √ √ √ √ – N/A 70%/30%
√-sim; –-não; I-incerto; N/A-não se aplica
A avaliação do risco de viés foi estabelecida usando a Lista de Avaliação Crítica do Joanna Briggs Institute (Moola et al.) para séries de casos, e os artigos analisados aqui apresentaram baixo risco de viés, entre 20 e 40% (Tabela 3).
Fotossensibilizador e fontes de luz
Brandão et al., após não observarem melhora nas lesões vesiculares, eritematosas e de vesículas com o uso de terapia antiviral com Aciclovir intravenoso (250 mg), 3 vezes ao dia por 7 dias, utilizaram PBMT (Twin Flex, MMOptics, São Carlos, Brasil) com o protocolo terapêutico para mucosite oral associada à terapia oncológica, em pacientes com COVID-19, onde o dispositivo laser foi posicionado perpendicularmente à superfície das úlceras orais, por 10 s por sítio, operando em comprimento de onda de 660 nm, potência média de 40 mW, área do feixe de 0,04 cm², irradiância de 1 W/cm², energia de 0,4 J e fluência de 10 J/cm².
Baeder et al. propuseram o tratamento de lesões herpéticas que não regrediram espontaneamente em pacientes infectados com COVID-19 por meio do uso de PBMT com comprimento de onda de 660 nm, com dose de 3 J a cada 48 h, além do bochecho com clorexidina 0,12% duas vezes ao dia por 7 dias.
Teixeira et al. e Ramires et al. usaram protocolos semelhantes, o primeiro utilizando uma associação de aPDT e PBMT por dois dias. Para PBMT, foi utilizado um dispositivo Laser DUO® (MMOptics, São Carlos, SP, Brasil) a 660 nm, modo contato, ponto a ponto, com 100 mW, 33 J/cm², 0,5 J e 5 s por ponto. Um total de 6 pontos foram distribuídos para lesões necróticas, úlceras sangrantes e lesões eritematosas em pacientes com COVID-19. Logo após, foi realizada uma técnica de aPDT, com azul de metileno a 0,01% aplicado em todas as lesões, e após 3 min (tempo de pré-irradiação), foram utilizados os mesmos parâmetros do laser, mas fornecendo 40 s (4 J) por lesão. Ramires et al. diferiu no tempo de pré-irradiação, que aguardou 5 min, e o dispositivo laser utilizado foi o Therapy EC® (DMC, São Carlos, SP, Brasil) a 660 nm, modo contato, ponto a ponto, com 100 mW, 32,14 J/cm², 9 J e 9 s por ponto. Neste caso, um total de 30 pontos foram distribuídos sobre as áreas afetadas: 20 pontos no lábio superior e 10 no lábio inferior. Além disso, no segundo dia, foi realizada uma sessão de PBMT. As mesmas áreas descritas acima foram irradiadas com o mesmo equipamento, mas utilizando 100 mW, 17,8 J/cm², 1 J e 10 s de irradiação por ponto a 660 e 808 nm, usando uma ferramenta de programação que aciona os dois comprimentos simultaneamente (a cada 5 s).
Garcez et al. utilizaram um protocolo de 3 sessões de aPDT (laser diodo de 660 nm + azul de metileno) nos lábios e língua, a cada 24 h para controle de contaminação, seguido de PBMT (laser de baixa potência, 100 mW, 2 J/ponto) para lábios, língua e mucosa oral por quatro sessões adicionais a cada 24 h, em lesões ulcerativas, crostas hemorrágicas, petéquias e lesões eritematosas em pacientes com COVID-19.
Síntese da meta-análise
A síntese dos dados estatísticos foi realizada por meio de meta-análise, que consiste na combinação estatística de resultados de dois ou mais estudos separados. As vantagens potenciais da meta-análise incluem uma melhora na precisão, a capacidade de responder a perguntas não colocadas por estudos individuais e a oportunidade de resolver disputas decorrentes de alegações conflitantes (Deeks et al.). A meta-análise foi realizada em grupos de estudos que eram homogêneos em termos de similaridade na população, intervenções e desfechos para fornecer um resumo significativo (Higgins et al.). A maioria dos artigos científicos selecionados neste estudo apresentou baixo risco de viés e corroborou a produção final da análise.
Ressalta-se que os resultados dos 11 casos clínicos referentes aos 5 artigos do estudo foram avaliados por meio de meta-análise, considerando que esses estudos apresentaram dados homogêneos avaliando quantitativamente o uso de PBMT e aPDT para a redução de lesões orais em pacientes afetados pela COVID-19.
Reparo de lesão oral por PBMT e aPDT/PBMT
Gráfico florestal demonstrando a meta-análise para manifestações orais em pacientes com COVID-19 submetidos ao tratamento de PBMT associado à aPDT
Os resultados mostram favorecimento do uso associado de PBMT com aPDT (P = 0,004) (Pacheco et al.), considerando que houve maior redução de lesões orais ulcerativas, eritematosas, necróticas e petéquias nesses pacientes positivos para COVID-19, o que é demonstrado no intervalo de confiança do “Forest plot” (Fig. 2). O modelo fixo foi aplicado nesta meta-análise e a heterogeneidade não é um fator considerável para a análise.
0% a 40%: pode não ser importante;
30% a 60%: pode representar heterogeneidade moderada;
50% a 90%: pode representar heterogeneidade substancial;
75% a 100%: heterogeneidade considerável.
A heterogeneidade foi analisada por meio da análise do guia aproximado para interpretação no contexto de meta-análise de ensaios clínicos randomizados, disponibilizado pelo Cochrane Group of Statistical Methods (Higgins et al.), de acordo com a fonte do programa Review Manager 5.4.1 e Deeks et al.; conforme descrito abaixo:
Forest plot demonstrando meta-análise para manifestações orais em pacientes com COVID-19 submetidos ao tratamento com PBMT
O uso isolado de PBMT, de acordo com a meta-análise, também foi eficaz no tratamento de lesões orais causadas pela COVID-19 (Santos et al.), com resultado significativo de “P = 0,005” e um bom intervalo de confiança (7,18, 39,20) (Pacheco et al.) (Fig. 3).
Análise dos principais resultados
PBMT sem associação com outra laserterapia (Brandão et al.; Baeder et al.), o alívio dos sintomas dolorosos ocorreu entre 2 e 14 dias, com cicatrização total da lesão, exceto em um caso (Caso 2) (Brandão et al.), onde até a data de publicação do artigo não houve resposta à laserterapia ou regressão do quadro de infecção por COVID-19.
PBMT associado à aPDT apresentou os melhores resultados, com alívio dos sintomas dolorosos nas primeiras 24 horas e cicatrização da lesão em até 4 dias (Teixeira et al.; Ramires et al.; Garcez et al.).
Os casos em que a laserterapia não foi utilizada como adjuvante foram pacientes jovens, idade média de 38,2 anos, e as lesões tiveram regressão espontânea em um tempo considerável, entre 4 e 16 dias.
Efeitos da PBMT e aPDT nos tecidos orais contaminados pelo Sars-CoV-2
A PBMT permitiu o alívio dos sintomas dolorosos e a resolução completa das lesões nos casos clínicos apresentados nesta revisão. Quando associada à aPDT, essa melhora ocorreu em um intervalo de tempo mais curto, sugerindo, portanto, que é uma terapia eficaz para tratar lesões orais em pacientes afetados pela COVID-19 (Teixeira et al.).
Discussão
O processo pandêmico relacionado à COVID-19 nos últimos dois anos, estudos atuais relacionados às alterações mórbidas na região orofaríngea estão em processo de evolução, à medida que terapias para reparo de lesões secundárias promovidas pelo Sars-CoV-2 estão em andamento. De forma incipiente no processo saúde-doença, bem como a impossibilidade de clínicos e pacientes avaliarem uma quantidade reduzida de estudos de caso (Pacheco et al.) ou pesquisas de longo prazo.
Nessa perspectiva, as revisões sistemáticas visam garantir que as decisões clínicas sejam tomadas com uma compreensão atualizada e completa das evidências científicas relevantes (Lasserson et al.). Ao avaliar criteriosamente a literatura científica, as revisões sistemáticas fornecem um resumo qualitativo e atualizado do estado do conhecimento da pesquisa sobre uma intervenção, abordam o principal problema da pesquisa, a saber, o viés; além de direcionar novos projetos de pesquisa, indicando lacunas específicas no conhecimento ou se faltam evidências (Chalmers et al.; Lasserson et al.).
O presente estudo verificou na literatura científica disponível se havia evidências quanto à eficácia e segurança da aplicabilidade clínica da PBMT e aPDT como opções eficazes para tratar manifestações orais de pacientes infectados pela COVID-19 (Chalmers et al.; Pacheco et al.), por meio de uma revisão de relatos de casos narrativos da literatura atual. Os estudos incluídos nesta pesquisa avaliaram 5 artigos científicos, onde 11 casos clínicos tiveram intervenções semelhantes. Todos os casos clínicos avaliados nesta revisão sistemática demonstraram efeitos terapêuticos positivos que promoveram um impacto global na saúde dos pacientes.
O foco da revisão sistemática foi abordar o uso de PBMT e/ou aPDT/PBMT na redução citotóxica de manifestações secundárias promovidas pela COVID-19 (Pacheco et al.; Conrado et al.) que se manifestam na mucosa oral, através de úlceras, erosões, lesões aftosas, placas, crostas hemorrágicas entre outras alterações, sendo a língua, mucosa labial e palato os locais mais afetados (Iranmanesh et al.).
As lesões do sistema estomatognático que evoluem negativamente durante o processo terapêutico têm um potencial refratário de comprometer e exacerbar a imunossupressão, o que se soma ao aparecimento de infecções oportunistas decorrentes de alterações atípicas nas células da mucosa oral, como estomatite aftosa (Pacheco et al.), lesões herpéticas e candidíase.
É extenso na literatura atual que o principal receptor do Sars-CoV-2 é a ECA2, que estaria intimamente ligada ao desequilíbrio do microbioma oral que poderia induzir um aumento e uma progressão acentuada da carga viral na região orofaríngea com uma eventual repercussão sistêmica indesejável (Zhong et al.).
Além disso, a PBMT e a aPDT poderiam se tornar estratégias terapêuticas associativas ou complementares, pois se apresentam como uma ferramenta auxiliar de caráter positivo multi e interdisciplinar no controle focal de patologias do trato orofaríngeo, além de ser uma técnica de baixo custo, indolor e não invasiva (Hennessy and Hamblin). Além disso, as técnicas relacionadas à laserterapia de baixa intensidade constituem, no contexto contemporâneo, uma forma de tratamento dos sintomas dolorosos e do quadro clínico dessas doenças na cavidade oral ao estimular efeitos analgésicos, anti-inflamatórios e antiedematosos (Zecha et al.; Carrera et al.; Castano et al.; Wiehe et al.; Monjo et al.).
Esta revisão sistemática contribui para o total de 11 casos clínicos que utilizaram PBMT e/ou aPDT como recursos terapêuticos para lesões na cavidade oral de pacientes afetados pela COVID-19, ou que aguardavam regressão natural das lesões com medicação tópica em alguns casos (Brandão et al.; Baeder et al.; Teixeira et al.; Ramires et al.). Os casos foram de pacientes internados em hospitais públicos e privados com sintomas característicos da COVID-19 e confirmados por RT-PCR (Corman et al.). A maioria era do sexo feminino (73%), sendo que 8 pacientes tinham idade superior a 60 anos (média de 75 anos) e 3 tinham menos de 60 anos (média de 47 anos). Os estudos foram realizados no Brasil, o que cria a necessidade de manuscritos em outras regiões do mundo.
No critério observacional para a avaliação incidental das lesões orais, em ordem crescente de natureza dessas manifestações, houve envolvimento de lesões ulcerativas, áreas necróticas, lesões herpéticas, eritematosas e petéquias (Iranmanesh et al.). Quanto à natureza da lesão oral, em ordem crescente: lábios superior e inferior, língua, palato duro, mucosa jugal e gengiva inserida, o que está de acordo com os achados da literatura (Soares et al.; Iranmanesh et al.; Amorim Dos Santos et al).
Brandão et al. e Baeder et al., utilizando protocolos pertinentes ao caso, não observaram regressão aparente das lesões herpéticas no lábio e utilizaram PBMT com melhora clínica das lesões e reparo tecidual total entre 5 e 14 dias. Quando aguardaram a regressão espontânea das lesões, foram utilizados medicamentos como Aciclovir, bochecho com clorexidina a 0,12%, ácido ascórbico (Brandão et al.; Baeder et al.), além de protocolos medicamentosos individuais para cada paciente devido à infecção por COVID-19 (Lofti et al.; Carlotti et al.; Pacheco et al.).
Teixeira et al., Ramires et al. e Garcez et al. implementaram protocolos associativos entre as técnicas de PBMT e aPDT e observaram alívio dos sintomas dolorosos nas primeiras 24 h e cicatrização da lesão em até 4 dias, de acordo com os achados de Maya et al. para o tratamento de úlceras palatinas.
Nos critérios de avaliação observacional dos 5 artigos em questão, é importante enfatizar que as lesões orais apareceram nesses pacientes positivos para COVID-19 (Cruz Tapia et al.), concomitantemente com perda de paladar e olfato (Mutiawati et al.), piora dos sintomas da COVID-19 e foram mais graves em pessoas mais velhas e sistemicamente comprometidas (Brandão et al.).
Outro ponto considerável é que essas lesões foram caracterizadas por úlceras necróticas e com grande sintomatologia dolorosa. Em pacientes jovens, com COVID-19 leve, apresentaram-se como úlceras aftosas.
Os riscos de viés foram analisados seguindo o Checklist de Avaliação Crítica do Instituto Joanna Briggs para revisões sistemáticas e resumos de pesquisa (Moola et al.), e ficaram entre 60 e 80% nos estudos, ou seja, quanto mais próximo de 100%, mais confiável o modelo contextualiza a variabilidade dos dados de resposta em torno da média, e o risco de viés entre 20 e 40% e quanto menor esse risco, maior a qualidade metodológica (Pacheco et al.).
E vale ressaltar a inclusão da metanálise nesta revisão sistemática que destaca a intervenção com PBMT e aPDT/PBMT com evidências de eficácia correspondentes aos 5 estudos incluídos, bem como a ação do tema terapêutico na redução de lesões secundárias na região orofaríngea causadas pela COVID-19, que mostraram uma melhora estatisticamente significativa no reparo tecidual e consequente qualidade de vida. Isso também alerta sobre a importância do cirurgião-dentista em uma unidade de terapia intensiva, como parte da equipe multidisciplinar, para a recuperação de pacientes infectados pela COVID-19, na melhora do quadro clínico e sintomatológico (Amorim et al.). No entanto, é importante relatar que o pequeno número de casos na literatura abre a necessidade de publicação de mais artigos utilizando esses protocolos terapêuticos, especialmente incluindo ensaios clínicos randomizados.
Portanto, um total de 11 casos foram apresentados aqui; dessa forma, podemos sugerir que a PBMT e a aPDT poderiam ser terapias eficazes, tanto isoladas, mas principalmente quando associadas, por serem terapias de custo relativamente baixo, de empregabilidade prática em ambiente hospitalar ou ambulatorial, e que se mostraram eficazes na reparação do quadro clínico de lesões orais de diferentes naturezas e localizações, nesses pacientes afetados pela COVID-19 em um curto período de tempo. No entanto, por ser uma doença recente no cenário mundial e por publicações não randomizadas, é necessário que mais pesquisas sobre os benefícios e malefícios do uso do laser de baixa intensidade sejam realizadas para que seja realmente eficaz na redução e neutralização de doenças do trato orofaríngeo em detrimento da provável alta carga viral do Sars-CoV-2 (Pacheco et al.), por exemplo, investigando a imunoexpressão da ECA2 em lesões orais ou saliva, e avaliando a possibilidade dessas terapias inibirem ou alterarem esse receptor nesses locais.
Portanto, com base nos achados atuais, sugerimos a realização de novos ensaios clínicos randomizados, que contenham uma metodologia bem desenvolvida e incluam descrições de casos com protocolos específicos para cada lesão, a fim de enriquecer os achados nesses pacientes, e também definir protocolos terapêuticos concretos para pacientes com COVID-19 que apresentam lesões na cavidade oral (Sousa e Paradella).
Conclusões
Com base nos achados desta revisão sistemática e meta-análise da literatura, a PBMT e a aPDT foram eficazes no tratamento de lesões bucais em pacientes infectados pela COVID-19 em um curto período de tempo.
O uso simultâneo das técnicas de PBMT/aPDT, com diferentes comprimentos de onda, e o uso da substância fotossensível do azul de metileno potencializam a ação de descontaminação da cavidade bucal com eventual reparo das células afetadas.
É importante enfatizar como foram escassas as análises dos resultados da literatura e que, com base na literatura atual, nenhuma recomendação pode ser dada, exceto que estudos de longo prazo adequadamente controlados são necessários com material suficiente de pacientes.
Abreviaturas
PBMT
Fotobiomodulação
aPDT
Terapia fotodinâmica antimicrobiana
Sars-CoV-2
Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave
PRISMA
Relatório preferido para revisões sistemáticas e meta-análises
PROSPERO
Registro prospectivo internacional de revisões sistemáticas
LLLT
Terapia a laser de baixa intensidade
COVID-19
Doença do Coronavírus 2019
ACE2
Enzima conversora de angiotensina 2
MeSH
Descritores de assuntos médicos
PICO
População, intervenção, comparação, desfecho
RT-PCR
Reação em cadeia da polimerase via transcriptase reversa
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
JAP contribuiu com a ideia do estudo. SAMC e MCB contribuíram com o delineamento do estudo. JAP, KFM e CROGM estabeleceram a estratégia de busca e realizaram a extração dos dados. JAP realizou a análise estatística. JAP, KFM e CROGM revisaram o manuscrito preliminar quanto ao conteúdo intelectual importante. Todos os autores revisaram, editaram versões preliminares e aprovaram o manuscrito final para publicação. Todos os autores concordam em ser responsáveis por todos os aspectos do trabalho, garantindo que questões relacionadas à precisão ou integridade de qualquer parte do trabalho sejam adequadamente investigadas e resolvidas.
Financiamento
Não aplicável.
Disponibilidade de dados e materiais
Não aplicável.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Não aplicável.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Interesses concorrentes
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Referências
Lesões bucais em pacientes infectados pelo SARS-CoV-2: uma série de casos
Segurança e eficácia da terapia de fotobiomodulação em oncologia: uma revisão sistemática
COVID-19 grave
Lesões bucais em pacientes com infecção por SARS-CoV-2: a cavidade bucal poderia ser um órgão-alvo?
Protocolo de diagnóstico e manejo da COVID-19 para pacientes pediátricos
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Lesões na mucosa oral em pacientes com infecção por SARS-CoV-2. Relato de quatro casos. São elas um sinal verdadeiro da doença COVID-19?
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Lasserson TJ, Thomas J, Higgins JPT (2021) Capítulo 1: iniciando uma revisão. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editores). Cochrane handbook para revisões sistemáticas de intervenções versão 6.2 (atualizado em fevereiro de 2021). Cochrane. www.training.cochrane.org/handbook
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