pmid: "33107198"
title: "Segurança e eficácia da terapia de fotobiomodulação em oncologia: Uma revisão sistemática."
authors: "Bensadoun RJ, Epstein JB, Nair RG, Barasch A, Raber-Durlacher JE, Migliorati C, Genot-Klastersky MT, Treister N, Arany P, Lodewijckx J, Robijns J, World Association for Laser Therapy (WALT)"
journal: "Cancer medicine"
pubdate: "2020 Nov"
doi: "10.1002/cam4.3582"
source: "PMC Full Text"

Segurança e eficácia da terapia de fotobiomodulação em oncologia: Uma revisão sistemática.

Autores

Bensadoun RJ, Epstein JB, Nair RG, Barasch A, Raber-Durlacher JE, Migliorati C, Genot-Klastersky MT, Treister N, Arany P, Lodewijckx J, Robijns J, World Association for Laser Therapy (WALT)

Periodico

Cancer medicine (2020 Nov)

Conteudo

Segurança e eficácia da terapia de fotobiomodulação em oncologia: Uma revisão sistemática
Resumo
Realizamos uma revisão sistemática da literatura atual abordando a segurança e eficácia da terapia de fotobiomodulação (PBMT) em pacientes oncológicos. Nesta revisão sistemática, foram utilizadas as diretrizes do Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Analyses (PRISMA). Foram incluídos estudos in vitro, in vivo e clínicos que investigaram o efeito da PBMT na proliferação/diferenciação celular, crescimento tumoral, taxa de recorrência e/ou sobrevida global. As bases de dados Medline/PubMed, EMBASE e Scopus foram pesquisadas até abril de 2020. Um total de 67 estudos atendeu aos critérios de inclusão, sendo identificados 43 in vitro, 15 in vivo e 9 estudos clínicos. Estudos in vitro que investigaram o efeito da PBMT em uma gama diversificada de linhagens de células cancerígenas demonstraram resultados conflitantes. Isso pode ser devido às diferenças nos parâmetros utilizados e na frequência das aplicações de PBM. Estudos in vivo e ensaios clínicos com um período de acompanhamento demonstraram que a PBMT é segura em relação ao crescimento tumoral e vantagem para o paciente na prevenção e tratamento de complicações específicas relacionadas à terapia oncológica. Estudos humanos atuais, apoiados pela maioria dos estudos animais, mostram segurança com a PBMT utilizando parâmetros clínicos atualmente recomendados, inclusive em câncer de cabeça e pescoço (CCP) na área de exposição à PBMT. Uma literatura significativa e crescente indica que a PBMT é segura e eficaz, e pode até oferecer um benefício na sobrevida global do paciente. No entanto, pesquisas contínuas são indicadas para melhorar a compreensão e fornecer maior elucidação das questões remanescentes sobre o uso de PBM em oncologia.
Realizamos uma revisão sistemática da literatura atual abordando a segurança e eficácia da terapia de fotobiomodulação (PBMT) em pacientes oncológicos. Uma literatura significativa e crescente indica que a PBMT é segura e eficaz, e pode até oferecer um benefício na sobrevida global do paciente. No entanto, pesquisas contínuas são indicadas para melhorar a compreensão e fornecer maior elucidação das questões remanescentes sobre o uso de PBM em oncologia.
INTRODUÇÃO
Em 1967, o Dr. Endre Mester foi o primeiro cientista a descobrir que um laser de baixa potência tinha um efeito estimulante no crescimento de pelos em camundongos. 1 Desde então, o laser de baixa intensidade (LLL) foi aplicado para uma variedade de condições e para impulsionar a função fisiológica tanto em humanos quanto em animais. Na última década, o termo fotobiomodulação (PBM) substituiu o antigo laser de baixa intensidade (LLL), e a PBM foi introduzida como palavra MESH no PUBMED em 2015. Subsequentemente, a Associação Norte-Americana de Terapia com Luz (NAALT) 2 e a Associação Mundial de Terapia a Laser (WALT) definiram a terapia de fotobiomodulação (PBMT) como uma forma de terapia com luz que utiliza fontes de luz não ionizantes, incluindo diodos laser (LD), diodos emissores de luz (LEDs) e luz de banda larga, nos espectros visível e infravermelho. A PBM provoca um processo não térmico no qual cromóforos endógenos desencadeiam eventos fotoquímicos e fotofísicos em diversos níveis biológicos. Esse processo resulta em resultados terapêuticos positivos, incluindo a estimulação da regeneração tecidual e cicatrização de feridas, a redução da inflamação e da dor, e a imunomodulação. 3
Desde 1967, o número de aplicações clínicas da terapia com luz tem aumentado constantemente em múltiplos campos médicos, e nos últimos anos a PBM tem sido amplamente utilizada para cuidados de suporte de pacientes com câncer. 4 , 5 A complicação relacionada à terapia do câncer mais estudada, para a qual a PBM é recomendada, é a mucosite oral (OM). O Grupo de Estudo de Mucosite da Associação Multinacional de Cuidados de Suporte em Cancer/International Society for Oral Oncology (MASCC/ISOO) recomenda o uso da PBMT na prevenção da OM em pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos a quimiorradioterapia (CRT) e em pacientes transplantados de células-tronco tratados com medicamentos citoredutores em altas doses. 6 A PBM também tem efeitos benéficos no manejo da necrose de tecidos moles em pacientes com câncer de cabeça e pescoço (CCP), e na necrose óssea induzida pela terapia. 7 , 8 , 9 Também foi relatada a aplicação potencial da PBM para o manejo de xerostomia, disgeusia, radiodermatite, fibrose pós-RT, doença crônica do enxerto contra hospedeiro (GVHD) oral e linfedema relacionado ao câncer de mama. 10 , 11 , 12 , 13 , 14 , 15 , 16 , 17
O princípio básico dos cuidados de suporte no câncer é fornecer manejo efetivo das complicações do tratamento oncológico sem comprometer ou induzir efeitos negativos nos desfechos oncológicos; levando também em consideração consequências indesejadas e graves, como persistência tumoral, novos tumores secundários ou recidiva da doença primária. Vários estudos in vitro sugeriram que a PBM pode induzir crescimento acelerado em algumas linhagens celulares malignas e/ou desenvolvimento de malignidade em células displásicas. Devido ao seu uso crescente no cuidado oncológico e à melhor compreensão dos mecanismos biológicos e desfechos clínicos, é importante documentar a segurança do uso da PBM em contextos oncológicos. O objetivo da presente revisão sistemática é avaliar a literatura disponível que descreve a segurança e os resultados das intervenções em pacientes com câncer que recebem PBMT.
MATERIAIS E MÉTODOS
Protocolo
Para esta revisão sistemática, foi utilizado o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta‐Análises (PRISMA). 18
Critérios de elegibilidade
Consideramos para inclusão todos os artigos de ensaios clínicos in vivo e humanos que tratam do tratamento e/ou prevenção de complicações relacionadas à terapia do câncer, bem como estudos in vitro sobre a segurança da PBMT em linhagens celulares. Relatos de caso, estudos de coorte, estudos caso‑controle, revisões sistemáticas e de literatura, cartas ao editor, teses, estudos publicados em outro idioma que não o inglês, monografias, comentários, resumos de congressos e dados não publicados foram excluídos.
Intervenções
Foram revisados estudos que investigaram a segurança da PBM em contexto oncológico, os potenciais efeitos tumorais da PBM na terapia do câncer, os mecanismos de atividade da PBM, vias moleculares e efeitos diferenciais sobre o tumor. Dados robustos de segurança eram desejáveis, considerando a utilidade potencial da PBM no cuidado oncológico de suporte.
Medidas de desfecho
Índice mitótico, Crescimento tumoral, Sobrevida global, Taxa de recidiva.
Fontes de informação
Consultamos três bases de dados (Medline/PubMed, EMBASE e Scopus). Para detectar outros relatos potencialmente elegíveis que pudessem atender aos critérios de inclusão, a lista de referências de todos os estudos selecionados foi verificada pelos revisores. Além disso, os estudos incluídos foram triados para identificar autores‑chave. Isso nos permitiu realizar buscas extras nas bases de dados com base no nome do autor. A última busca foi realizada em abril de 2020.
Estratégia de busca
Pesquisas eletrônicas foram realizadas nas bases Medline/PubMed, EMBASE e Scopus utilizando as seguintes palavras‑chave isoladas ou combinadas: ("Laser Therapy"[Mesh] OR "Low‑Level Light Therapy"[Mesh] OR "Laser Phototherapy"[Mesh] OR "Photobiomodulation Therapy"[Mesh] OR "Low‑intensity laser therapy"[Mesh] OR "Low‑Level Laser Irradiation"[Mesh]) AND ("cancer cell"[Mesh] OR "oncology"[Mesh] OR "tumor"[Mesh] OR "carcinoma"[Mesh] OR "neoplasm"[Mesh] OR "cancer"[Mesh] OR "radiotherapy"[Mesh] OR "chemotherapy"[Mesh] OR "oral mucositis"[Mesh] OR "radiodermatitis"[Mesh] OR "lymphedema"[Mesh] OR "dysgeusia"[Mesh] OR "xerostomia"[Mesh]) OR "hyposalivation"[Mesh] OR "trismus"[Mesh] OR "peripheral neuropathy"[Mesh] OR "osteoradionecrosis"[Mesh] AND "Overall survival"[Mesh] OR "Disease‑free survival"[Mesh] OR "Progression‑free survival"[Mesh] OR "proliferation"[Mesh] OR "apoptosis"[Mesh] OR "cell differentiation"[Mesh] OR "cell biology"[Mesh] OR "cell survival"[Mesh] OR "radiation effects"[Mesh]).

Seleção dos estudos
Todos os artigos foram sistematicamente organizados em um documento do Microsoft Office Excel 2016 (Microsoft Corporation). Os títulos foram verificados e as duplicatas excluídas. Em seguida, títulos e resumos foram lidos para inclusão na revisão sistemática. Os estudos foram classificados em diferentes categorias: estudos in vitro, estudos in vivo, estudos clínicos, duplicatas, sem informações de acompanhamento/segurança e idioma diferente do inglês. Dois revisores independentes (RJB, JR) avaliaram os estudos elegíveis na versão de texto completo. Os estudos que careciam de informações metodológicas relevantes foram excluídos.

Extração dos dados
Os dados dos estudos incluídos foram extraídos de acordo com os seguintes itens: (a) Autor e ano de publicação; (b) Tipo de estudo (ensaios clínicos e in vivo/in vitro); (c) Propriedades da FBM e protocolo de tratamento; (d) Tipo de modelo animal; (e) Tipos de células; (f) População de pacientes; (g) Duração do acompanhamento; (h) Medidas de desfecho.

Análise dos dados
Para esta revisão sistemática, uma metanálise não foi viável devido à grande variação nos protocolos de FBM utilizados nos estudos incluídos. Esta revisão sistemática apresenta uma síntese qualitativa abrangente dos resultados dos estudos incorporados.

RESULTADOS
Seleção dos estudos
O diagrama de fluxo (Figura 1) fornece uma visão geral do processo de seleção dos estudos incluídos. No total, 870 estudos foram coletados por meio das buscas nas bases de dados e 5 estudos adicionais por meio da busca manual. Após um primeiro processo de revisão, 585 estudos duplicados foram removidos. Cento e nove estudos foram excluídos após a revisão dos resumos, e 114 estudos foram excluídos por não atenderem aos critérios de inclusão. No total, 67 estudos foram incluídos na presente revisão sistemática: foram analisados 43 estudos in vitro, 15 in vivo e 9 estudos clínicos em humanos.

Diagrama de fluxo PRISMA mapeando o número de registros identificados, incluídos e excluídos

Características dos estudos
As características dos estudos in vitro, in vivo e clínicos em humanos são apresentadas nas Tabelas 1, 2 e 3, respectivamente.
Características dos estudos in vitro que investigam o efeito da PBMT em linhagens de células cancerígenas
Autor (Ref.) Ano Tipo celular Dispositivo PBM Comprimento de onda Fluência Tempo de exposição (s) Protocolo de aplicação Viabilidade / proliferação celular Marchesini61 1989 Carcinoma de cólon (HT29), Carcinoma de mama (MCF7), Melanoma maligno (M14 e JR1) LD de argônio N.S 4,2 e 150 kJ/m² N.S. Aplicação única Aumenta o crescimento da cultura de células tumorais Tsai50 1991 Célula de glioma (C6) quatro tipos diferentes:‐ CO2‐ Argônio‐ HeNe‐ GaAs ‐ 488–512 nm‐ 632,8 nm‐ 904 nm ‐ 0,4–22 J/cm²‐ 1,1–11 J/cm²‐ 2,7–326 mJ/cm²‐ 9–380 mJ/cm² ‐ 0,1 a 20 s‐ 0,5 a 5 s‐ 1 a 120 s‐ 9 a 350 s Aplicação única ‐ O laser HeNe induziu um efeito bioestimulatório dependente da dose‐ Nenhum efeito bioestimulatório dependente da dose foi observado após irradiação com laser GaAs Schaffer49 1997 Linhagens celulares de carcinoma espinocelular humano da mucosa gengival (ZMK) LD 805 nm 2–20 J/cm² N.S. Aplicação única As células ZMK apresentaram uma diminuição do índice mitótico em 4 e 20 J/cm² Sroka51 1999 Miotubos esqueléticos (C2), células uroteriais normais (HCV29), células de carcinoma espinocelular humano da mucosa gengival (ZMK1), células de carcinoma uroterial (J82), células de glioblastoma (U373MG) e células de adenocarcinoma de mama (MCF7) ‐Kr+‐laser‐ Ar+‐laser‐ corante sintonizável bombeado por Ar+‐GaAlAs‐LD‐ laser Nd:YAG ‐ 410 nm‐ 630 nm‐ 635 nm‐ 640 nm‐ 805 nm‐ 1064 nm 0–20 J/cm² N.S. Aplicação única Aumento da taxa mitótica para J82, HCV29 com 410, 635 e 805 nm; C2 com 635 nmTaxa mitótica máxima: J82, HCV29, C2 com 4 e 8 J/cm²Taxa mitótica mínima: J82, HCV29, C2 com 20 J/cm²Taxa mitótica mínima para MCF7, U373MG e ZMK1 com aumento de J/cm²;
Todas as linhagens celulares com 20 J/cm2 Coombe59 2001 Linhagem celular de osteossarcoma humano, (SAOS−2) GaAlAs LD 830 nm 1,7 a 25,1 J/cm2 N.S. Irradiação única ou diária por um período de 1–10 dias A proliferação ou ativação celular foi significativamente influenciada por qualquer um dos parâmetros de PBM aplicados
Pinheiro48 2002 Células H.Ep.2 (CEC tipo 2) LD 635 nm ou 670 nm 0,04, 0,06, 0,08, 1,2, 2,4 e 4,8 J/cm2 N.S. 7 dias consecutivos no mesmo horário PBM (670 nm) em uma dose entre 0,04 e 4,8 J/cm2 aumentou significativamente a proliferação de células H.Ep.2
Kreisler52 2003 Células tumorais epiteliais de carcinoma laríngeo GaAlAs-LD 809 nm 1,96, 3,92 e 7,84 J/cm2 75, 150, 300 s Aplicação única As células irradiadas demonstraram uma taxa de proliferação mais alta até 3 dias após PBM
Liu61 2004 Linhagem celular de hepatoma humano (células HepG2 e J-5) GaAlAs-LD 808 nm 5,85 e 7,8 J/cm2 90, 120 s Aplicação única PBM inibiu a proliferação de células HepG2 e J-5
Mognato53 2004 Adenocarcinoma epitelial humano (HeLa) e linhagem celular linfoblasto (TK6) In-Ga-As LD 808–905 nm 1, 4, 15, 30 e 60 J/cm2 N.S. Aplicação única PBM não afetou células HeLa a 808 nm, mas estimulou a proliferação a 905 nm e comprimentos de onda combinados. As células TK6 não foram afetadas.
Werneck55 2005 Células H.Ep.2 (CEC laríngeo humano) LD 685 nm / 830 nm 4 J/cm2 N.S. Aplicação única PBM melhorou a proliferação celular em células nos comprimentos de onda de 685 nm ou 830 nm. A proliferação máxima foi detectada em 12 h (685 nm) e em 6 h e 48 h (830 nm).
De Castro54 2005 Células de carcinoma oral humano 101 LD 685 nm / 830 nm 4 J/cm2 N.S. Uma ou duas aplicações PBM (830 nm) aumentou a proliferação em 12 h. O aumento foi perceptível até 48 h. Nenhuma resposta em células tratadas com PBM a 685 nm.
Liu56 2006 Linhagem celular de hepatoma humano (células HepG2 e J-5) GaAlAs-LD 808 nm 0, 1,95, 3,9, 5,85, 7,8, 9,75 e 11,7 J/cm2 0, 30, 60, 90, 120, 150 e 180 s Aplicação única PBM a 5,85 e 7,8 J/cm2 inibiu a sobrevivência de células HepG2 humanas
Renno57 2007 Linhagem celular de osteossarcoma humano (MG63) LD 830 nm / 780 nm / 670 nm 0,5, 1, 5, 10 J/cm2 N.S. Aplicação única PBM a 670 nm aumentou significativamente a proliferação de células de osteossarcoma (a 5 J/cm2).
O mesmo foi verdadeiro no laser de 780 nm (a 1, 5 e 10 J/cm²), mas não após PBM de 830 nm Powell58 2010 Linhagem celular de câncer de mama humano (MCF‑7 – adenocarcinoma) e linhagem celular de melanoma humano (MDA‑MB‑435S/M14) GaAlAs‑LD 780 nm830 nm904 nm 0,5; 1; 2; 3; 4; 10; 12 e 15 J/cm² 1–3 aplicações com intervalo de 24 h Alterações mínimas foram detectadas nas taxas de crescimento das células MDA‑MB‑435S (melanoma) após um único tratamento com PBM, independentemente dos parâmetros de PBM aplicados. Aumento da proliferação de MCF‑7 com 1, 2, 4, 10 e 12 J/cm² a 780 nm e a 0,5; 1; 3; 4 e 15 a 904 nm Huang47 2011 Células ASTC‑a‑1, células HeLa, células de carcinoma hepatocelular humano (HepG2) e fibroblastos renais transformados por SV‑40 de macaco verde africano (COS‑7) HeNe LD 632,8 nm 20, 40, 80, 120 e 160 J/cm² 1,66; 3,33; 6,66; 10; 13,33 min Aplicação única O PBM aumentou a apoptose via inativação da via de sinalização Akt/GSK3β através da produção de ROS. Al‑Watban 46 2012 Fibrossarcoma murino (RIF‑1)Adenocarcinoma mamário de camundongo (EMT‑6) HeNe LD 632,8 nm 60, 120, 180, 240, 300, 360, 420, 480, 540 e 600 mJ/cm² 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144 e 160 s Três dias consecutivos Uma tendência de estimulação, zero‑bioativação e inibição em todas as linhagens celulares. A dose bioestimuladora ideal foi de 180 mJ/cm² e as doses bioinibidoras foram de 420–600 mJ/cm² com doses crescentes. Schartinger45 2012 Linhagem celular de CEC oral humano (SCC‑25) GaAlAs‑LD 660 nm N.E. 15 min Três dias consecutivos O PBM levou a um aumento na porcentagem de células na fase S e a uma diminuição na porcentagem de células na fase G1. O PBM induziu um efeito pró‑apoptótico e nenhum efeito promotor de tumor. Magrini44 2012 Células mamárias malignas humanas (MCF‑7) HeNe LD 633 nm 5; 28,8 e 1000 mJ/cm² 1–16,5 min Aplicação única O PBM influenciou o metabolismo e a viabilidade celular, dependendo da fluência, por pelo menos 6,5 dias. O PBM a 5 mJ/cm² teve um efeito bioinibitório, que levou a uma diminuição do metabolismo celular. A 28,8 mJ/cm², nenhuma proliferação foi detectada, mas houve um aumento do metabolismo celular.
At 1 J∕cm2, PBM levou a um aumento do metabolismo celular. Murayama43 2012 Linhagem celular de glioblastoma humano A−172 LD 808 nm 8, 36 e 54 J/cm2 20, 40 e 60 min Aplicação única Proliferação suprimida de forma dependente da fluência Sperandio42 2013 Ceratinócitos displásicos orais humanos (linhagem celular DOK)Linhagens celulares de carcinoma espinocelular oral humano (SCC9 e SCC25) LD 660 nm780 nm 0, 2,05, 3,07 e 6,15 J/cm2 N.S. Aplicação única A FBM alterou o crescimento de ambas as linhagens celulares modulando a via de sinalização Akt/mTOR/CiclinaD1, tanto regulando positivamente quanto negativamente, dependendo dos parâmetros de FBM utilizados. Basso41 2014 Osteossarcoma (Saos2) LD InGaAsP 780 nm 0,5, 1,5, 3, 5 e 7 J/cm2 40, 120, 240, 400 e 560 s Aplicação única FBM a 0,5 J/cm2 aumentou a viabilidade celular Gomes Henriques40 2014 Linhagens celulares de carcinoma espinocelular oral humano (SCC25) LD InGaAsP 660 nm 0, 0,5, 1 J/cm2 16 e 33 s Duas aplicações, com 48 horas de intervalo A FBM aumentou significativamente a proliferação de células SCC25 a 1,0 J/cm2. Matsumoto39 2014 Linhagens celulares de câncer de cólon humano (HT29 e HCT116) LED 465 nm525 nm635 nm N.S. 10 min A cada 24 h por 5 dias FBM a 465 nm reduziu a viabilidade das células HT29 e HCT116. No entanto, a FBM não alterou a viabilidade das células HT29 a 525 nm ou 635 nm. Tsai68 2015 Linhagem celular de osteossarcoma humano (MG−63) LD 810 nm 1,5 J/cm2 80 s Aplicação única antes da TFD A FBM aumenta o efeito da terapia fotodinâmica mediada por NPe6 via aumento da síntese de ATP. Obayashi 38 2015 Linhagem celular de carcinoma pancreático (KP4, PK−9, MIA‑PaCa2) GaAlAs‑LD 915 nm N.S. 3, 5 ou 7 min Aplicação única Apoptose regulada positivamente com aumento da potência e duração da irradiação Cialdai37 2015 Linhagens celulares de carcinoma mamário humano (MCF−7 e MDA‑MB361) LD 808 nm905 nm 9 J/cm2 10 min Três dias consecutivos com A TFBM não impactou significativamente o comportamento das células de adenocarcinoma mamário humano, incluindo sua eficiência clonogênica Dastanpour36 2015 Linhagem celular de leucemia mieloide aguda (LMA) (KG−1a) LD 810 nm 5, 10 e 20 J/cm2 N.S Uma a três aplicações com 48 h de intervalo A FBM aumentou significativamente a proliferação celular após duas exposições à FBM com uma densidade de energia de 20 J/cm2.
Outros parâmetros de PBM não afetaram a proliferação celular. Crous & Abrahamse 70 2016 Células-tronco de câncer de pulmão (CSC) isoladas de células de câncer de pulmão (A549) LD 636 nm 5, 10 e 20 J/cm2 8 min 54 s17 min48 s35 min 36 s Aplicação única PBM aumentou a densidade celular devido à estimulação da proliferação celular Ramos Silva34 2016 Linha celular de câncer de mama humano (células MDA‐MB−231) GaAlAs LD 660 nm 30, 90, 150 J/cm2 30, 90, 150 s Aplicação única PBM não influenciou a viabilidade celular. PBM aumentou as populações celulares nas fases S e G2/M do ciclo celular. PBM levou a uma diminuição na proliferação e aumento na senescência. Barasch33 2016 Linfoblastos humanos normais (TK6) Células de leucemia humana (HL60) HeNe LD 632,8 nm 0,1, 1, 2, 4, 8,12 J/cm2 3, 29, 57, 114, 229, 343 s Aplicação única A exposição pré-radiação ao PBM (4,0 J/cm2) seguida de incubação de 1 h impediu a regressão do crescimento em TK6, mas não em células HL60. PBM tornou as células HL60 mais suscetíveis aos efeitos letais da RT de forma dose-dependente. Além disso, a exposição de HL60 apenas ao PBM levou à morte celular de forma dose-dependente. Schalch32 2016 Carcinoma de células escamosas lingual humano (SCC9) LD 660 nm780 nm 2,71, 5,43, 8,14 J/cm2 12,7, 25,3, 38 s Aplicação única PBM de células SCC9 (4 J/cm2) diminuiu o potencial pró-osteoclastogênico. Kara31 2017 Células semelhantes a osteoblastos Saos−2 (ATCC85‐HTB) Células de carcinoma de pulmão humano (A549) Laser Nd:YAG 1064 nm N.S. 0,5 min Aplicação única PBM aumentou a proliferação de células cancerígenas, dependendo dos parâmetros de PBM aplicados. Djavid 30 2017 Linha celular de adenocarcinoma de colo do útero humano (HeLa) LD 685 nm 0, 5, 10, 20 J/cm2 N.S. Aplicação única PBM em diferentes densidades de energia (5–20 J/cm2) não foi citotóxico. No entanto, células HeLa pré-expostas a 20 J/cm2 mostraram melhora na inibição da formação de colônias após RT. O aumento da radiossensibilidade foi relacionado a mais danos ao DNA, estresse oxidativo e apoptose e autofagia induzidas por radiação, Bamps29 2018 Linhas celulares de câncer de cabeça e pescoço (HNSCC) (SCC154, SQD9 e SCC61) AsGaAl LD 830 nm 1–2 J/cm2 N.S. Aplicação única PBM aumentou a proliferação celular das linhagens HNSCC a 1 J/cm2, enquanto nenhum aumento significativo foi observado após PBM a 2 J/cm2. Schalch28 2018 Linha celular de câncer de cabeça e pescoço (HNSCC) (SCC9) LD 660 nm780 nm 1–6 J/cm2 8,4, 16,9, 12,7, 25,3, 38 s Aplicação única PBM reduziu a atividade mitocondrial nas células SCC9 usando 11 parâmetros diferentes de PBM.
PBM a 780 nm (4 J/cm2) foi o mais seguro e levou a uma redução na viabilidade celular, à indução de apoptose e à redução da capacidade de migração das células cancerígenas. Diniz27 2019 Queratinócitos orais (HaCat)Células de carcinoma espinocelular de língua (SCC25)Células de carcinoma do trato aerodigestivo superior (HN12) DL GaAlAs 660 nm 11,7 J/cm2 6 s Aplicação única PBM levou a um aumento na sensibilidade à cisplatina. PBM poderia potencializar os efeitos da cisplatina, levando ao aumento da citotoxicidade do fármaco e ao aumento da apoptose. Chen26 2019 Células de melanoma (células de melanoma B16F10) LED 418 nm457 nm630 nm 0,04; 0,07; 0,15; 0,22; 0,30; 0,37; 0,45; 0,56; 1,12 0, 450, 900, 1800 s Aplicação única PBM a 418–457 nm inibiu o crescimento das células de melanoma B16F10 e uma alta densidade de energia apresentou melhores resultados. Takemoto 25 2019 Linhagem celular de CEC oral humano (CAL27) LED 660 nm 3, 6 J/cm2, 9, 12, 24 e 36 J/cm2 N.E. Três aplicações PBM em altas doses impediu a progressão e o número de colônias de CEC oral sem afetar os fibroblastos estromais circundantes. Levchenko24 2019 Células HeLa DL 808 nm 0,3, 3, 10 e 30 J/cm2 6, 60, 200 e 600 s Aplicação única PBM (0,3, 3 e 30 J/cm2) induziu apoptose com um aumento gradual ao longo do tempo, em contraste com células não irradiadas e células irradiadas a 10 J/cm2 Matsuo23 2019 Linhagem celular de carcinoma espinocelular (HSC−3) LED 630 nm N.E. N.E. Aplicação única PBM aumentou a capacidade de migração das células HSC−3 Kianmehr22 2019 Linhagem celular HDLCélulas de melanoma humano (A375 e SK‐MEL−37) DL 660 nm 3 J/cm2 90 s Aplicação única PBM sozinho não é capaz de destruir fibroblastos normais humanos e células de melanoma humano. PBM em combinação com ácido p-cumárico não alterou a viabilidade celular em fibroblastos humanos, mas reduziu a viabilidade celular em células de melanoma, provavelmente pela via da apoptose. Abuelmakarem21 2019 Linhagem celular de câncer de cólon (linhagem celular Caco−2) DL 660 nm N.E. 5 min Aplicação única PBM diminuiu a viabilidade celular. Kiro64 2019 CSCs isoladas de adenocarcinoma MCF7 DL 636 nm825 nm1060 nm 5, 10, 20, 40 J/cm2 10 min 48 s20 min 9 s 40 min 21 s 1 h 20 min 30 s Aplicação única PBM aumentou a proliferação e viabilidade celular de BCCs e BCSCs após exposição a 5–40 J/cm2 usando comprimentos de onda de 636, 825 e 1060 nm.
PBM diminuiu a citotoxicidade tanto em BCCs quanto em BCSCs após tratamento com baixas densidades de energia. Khorsandi20 2020 Linhas celulares de câncer de mama (MDA‐MB−231)Linha celular de melanoma (A375)Linha celular de fibroblasto dérmico humano (HDF) LD 660 nm 3 J/cm2 90 s Aplicação única PBM sozinho não pode induzir morte celular em células normais e cancerígenas humanas. PBM em combinação com o tratamento com ácido gálico (GA) não alterou a viabilidade celular em células normais humanas, mas reduziu significativamente a sobrevivência das células cancerígenas mais do que GA sozinho. Shakibaie19 2020 Linhas celulares de câncer de mama (MCF−7) LED 435 e 629 nm 7,9 e 17,5 J/cm2 N.S. Aplicação única PBM (435 nm) diminuiu a proliferação e a atividade metabólica das células MCF−7. PBM (626 nm) aumentou a atividade metabólica e a proliferação das células MCF−7.
Abbreviations: BCC, célula de câncer de mama; CSC, célula-tronco cancerosa; HNC, cabeça e pescoço; LD, diodo laser; LED, diodo emissor de luz; PBMT, terapia de fotobiomodulação; ROS, espécies reativas de oxigênio; SCC, célula de câncer escamoso.
Características dos estudos in vivo que investigam o efeito da PBMT em modelos animais de câncer
Autor (Ref.) Ano Tipo de animal Tipo de tumor Dispositivo PBM Comprimento de onda Fluência Tempo de exposição (seg) Protocolo de aplicação Taxa de crescimento tumoral / Tumorigenicidade Mikhailov82 1993 Rato Carcinossarcoma de Walker Câncer da glândula mamária (RMK-1) LD 890 nm 0,46, 1,53 J/cm2 15 s Cinco aplicações em dias consecutivos diretamente no tumor PBM a 0.46 J/cm² levou à retardação no crescimento tumoral e a sobrevida foi prolongada em comparação aos animais controle. PBM aumentou as alterações distróficas e necróticas no tumor. O peso do tumor aumentou a 1.53 J/cm². Abe81 1993 Camundongo Glioma LD de GaAlAs 830 nm N.S. 15 s Duas aplicações/dia, um dia após a implantação e duas aplicações/dia, 14 dias após a implantação, diretamente na pele sobre o local do tumor ou indiretamente na pele abdominal PBM aplicado no primeiro dia após a implantação do glioma, tanto de forma direta quanto indireta, inibiu o crescimento tumoral. Aos 14 dias pós‑implantação, o PBM indireto aumentou o crescimento tumoral. Ulrich71 1996 Rato Rabdomiossarcomas (R1H) LD 830 nm 1 e 100 J/cm2 N.S. 15 frações ao longo de 3 semanas Doses únicas de PBM não inibem nem estimulam o crescimento tumoral. PBM fracionado não altera a cinética de crescimento dos tumores. Aumento da necrose tumoral após 15 frações de 100 J/cm2 Frigo62 2009 Camundongo Linhagem celular de melanoma (B16F10) LD 660 nm 150 J/cm21050 J/cm2 60 s420 s Uma vez ao dia por três dias consecutivos PBM a 150 J/cm² foi seguro com efeitos apenas desprezíveis na proliferação celular in vitro e nenhum efeito significativo no crescimento tumoral in vivo. PBM em alta irradiância (2.5 W/cm²) combinado com alta dose de 1050 J/cm², pôde estimular o crescimento do tumor de melanoma. Zhang79 2009 Camundongo Linhagem celular de carcinoma cervical humano (HeLa) LED 650 nm N.S N.S. Aplicação única PBM diminuiu o crescimento dos tumores no dia 50 e enfraqueceu a elevação do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF).
PBM pode induzir apoptose de células HeLa e ter propriedades antitumorais. Monteiro76 2011 Hamster Carcinoma de células escamosas (CCE) LD 660 nm 56,4 J/cm2 133 s Em dias alternados por 4 semanas PBM levou a uma progressão significativa da gravidade do CCE
Myakishev‐Rempel77 2012 Mouse Câncer de pele induzido por UV GaAlAs LED 760 nm 2,5 J/cm2 312 s Duas vezes ao dia por 37 dias PBM não teve efeito no crescimento do câncer de pele induzido por UV.
Monteiro78 2013 Hamster Carcinoma de células escamosas (CCE) LD 660 nm 95 J/cm2 133 s Em dias alternados por 4 semanas PBM não influenciou o comportamento tumoral, quatro semanas após a indução tumoral.
Wikramanayake83 2013 Rato Alopecia induzida por quimioterapia LD 655 nm N.S. 60 s Diariamente por 10 dias PBM não afetou a eficácia da quimioterapia
Ottaviani63 2016 Mouse Linhagem celular de melanoma (B16F10) InGaAlAsP LD 660 nm 800 nm 970 nm 3 ou 6 J/cm2 30–60 s Uma vez ao dia por 4 dias consecutivos PBM impediu a progressão tumoral, provocou a normalização dos vasos tumorais e estimulou o sistema imunológico a produzir interferons do tipo I.
Rhee75 2016 Mouse Linhagem celular de tireoide anaplásica humana (FRO) LD 650 nm 15, 30 J/cm2 150 e 300 s Aplicação única PBM diminuiu TGF‐β1 e aumentou p‐Akt/HIF−1α, o que resultou em proliferação e angiogênese do carcinoma anaplásico de tireoide (ATC)
Khori 74 2016 Mouse Carcinoma mamário de camundongo (4T1, ATCC CRL−2539) LD 405, 532 e 632 nm N.S N.S 10 tratamentos três vezes por semana com pausa no fim de semana PBM (405–532 nm) reduziu significativamente o tamanho do tumor.
Petrellis73 2017 Rato Carcinossarcoma de Walker LD 660 nm 35,7, 107,14, 214,28 J/cm2 10 s 30 s 60 s Três vezes em dias alternados PBM aumentou os marcadores inflamatórios IL−1β, COX−2, iNOS. PBM diminuiu os marcadores inflamatórios IL−6, IL−10 e TNF‐α. PBM a 1 J−35,7 J/cm2 produziu efeitos citotóxicos por geração de ROS.
Frigo62 2018 Mouse Linhagem celular de melanoma (B16F10) InGaAlP LD 660 nm 150, 450, 1050 J/cm2 60 s 180 s 420 s A cada 24 h por três dias consecutivos Altas doses de PBM (≥ 9 J) mostraram crescimento tumoral dose-dependente, diferentes características das fibras de colágeno e, eventualmente, crescimento de vasos sanguíneos.
Uma dose de PBM de 3 J não afetou a atividade das células de melanoma. Barasch72 2019 Camundongo Carcinoma espinocelular humano da língua oral (Cal−33) LD 660 nm850 nm 18.4 J/cm23.4 J/cm2 75 s (1) PBM a 660 nm, 18.4 J/cm2, e 5 doses de RT ×4 Gy administradas diariamente;(2) PBM a 660 nm, 18.4 J/cm2, e 1 × 15 Gy RT;(3) PBM a 660 nm +850 nm, 45 mW/cm2, 3.4 J/cm2, e 1 × 15 Gy RT Animais tratados com RT sobreviveram significativamente mais tempo e apresentaram volume tumoral significativamente menor quando comparados aos grupos controle e tratamento com PBM.Não foram descobertas diferenças significativas entre os grupos apenas RT e PBM + RT em nenhum dos experimentos.
Abreviações: LD, laser diodo; LED, diodo emissor de luz; PBMT, terapia de fotobiomodulação; ROS, espécies reativas de oxigênio; SCC, célula cancerosa escamosa.
Características do estudo dos ensaios clínicos que investigam a segurança da PBMT em pacientes com câncer
Autor (Ref.) Ano Tipo de estudo Tipo de paciente Dispositivo de PBM Comprimento de onda Fluência Tempo de exposição (seg) Protocolo de aplicação Sobrevivência livre de doença/sobrevida global Mikhailov96 2000 Prospectivo, coorte intervencional Pacientes com câncer de mama N.E. N.E. N.E. N.E. Antes da cirurgia e no pós‑operatório durante 2 anos. A PBM diminuiu as complicações pós‑operatórias em 15,3% e a duração do linfedema. 86,9% dos pacientes com câncer de mama em estágio 2 e 83,3% dos pacientes com câncer de mama em estágio 3 sobreviveram 10 anos após a PBM. 82,6% dos pacientes com estágio 2 e 77,7% com estágio 3 de câncer de mama tratados por PBM não tiveram recorrências em 10 anos. Santana‑Blank95 2002 Prospectivo, coorte intervencional Diferentes tipos de câncer (cólon, mama, linfoma não Hodgkin, pulmão, oral, cérebro, osso, vesícula biliar) LD 904 nm 4,5 × 10⁵ J/m² N.E. Aplicação diária por até 39 meses Não foi observada toxicidade limitante de dose da PBM. A PBM é segura para uso clínico e pode ter efeitos potenciais no Karnofsky Performance Status, atividade antitumoral e qualidade de vida, em pacientes com câncer avançado. Samoilova94 2015 Prospectivo, ensaio clínico randomizado controlado Pacientes com câncer de mama LD 480–3400 nm 24 J/cm² N.E. Diariamente por 1 semana na área sacral A PBM pode estimular o crescimento de células da pele humana e, simultaneamente, regular negativamente a proliferação de células tumorais, incluindo células de câncer de mama, de forma sistêmica. Antunes92 2017 Prospectivo, randomizado, duplo‑cego, controlado por placebo Pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço LD InGaAlP 660 nm 4 J/cm² 10 s/pontoTotal 12 min Diariamente de segunda a sexta, toda semana, imediatamente antes da RT A PBM regulou positivamente genes relacionados à diferenciação de queratinócitos epidérmicos humanos, enquanto regulou negativamente genes associados à citotoxicidade e resposta imune. Antunes93 2017 Prospectivo, randomizado, duplo‑cego, controlado por placebo Pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço LD InGaAlP 660 nm 4 J/cm² 10 s/pontoTotal 12 min Diariamente de segunda a sexta, toda semana, imediatamente antes da RT Pacientes que foram submetidos à PBM tiveram uma resposta completa ao tratamento estatisticamente significativamente melhor do que os pacientes do grupo placebo (LG = 89,1%; PG = 67,4%; p = 0,013) após um seguimento mediano de 41,3 meses (variação 0,7–101,9). Os pacientes do grupo PBM mostraram um aumento na sobrevida livre de progressão em comparação com os pacientes do grupo placebo (61,7% vs.
40.4%; p = 0,030; HR: 1:93; IC 95%: 1,07–3,5) e apresentou tendência a melhor sobrevida global (57,4% vs. 40,4%; p = 0,90; HR: 1,64; IC 95%: 0,92–2,91). Marin‐Condé91 2018 Ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado Pacientes diagnosticados com CEC oral ou orofaríngeo LD 940 nm 83,3 J/cm² 360 s N.S. Não houve diferença estatisticamente significativa entre o grupo PBM e o grupo controle em relação ao desenvolvimento de efeitos colaterais. Brandão90 2018 Retrospectivo Pacientes diagnosticados com CEC oral LD 660 nm 10 J/cm² 10 s/ponto, 16 pontos no total Aplicações diárias por cinco dias consecutivos (segunda a sexta) durante a RT, imediatamente antes de cada sessão de RT. As taxas de sobrevida global e sobrevida livre de doença foram de 46,7% e 51,8%, respectivamente, após um seguimento médio de 40,84 (± 11,71) meses. 29,6% dos pacientes desenvolveram recidiva locorregional, 6,57% dos pacientes desenvolveram recidiva à distância e 12,5% dos pacientes desenvolveram novos (segundos) tumores primários. A terapia PBM profilática não alterou os desfechos do tratamento do câncer primário, recidiva ou novos tumores primários, nem a sobrevida. Genot‐Klastersky89 2019 Retrospectivo Pacientes diagnosticados com CEC de cabeça e pescoço LD 630 nm 2–3 J/cm² 33 s/ponto, 6 min no total Três vezes por semana até 1 mês Não houve diferença significativa na sobrevida global, tempo para recidiva local e sobrevida livre de progressão entre os pacientes do PBM e do grupo controle. Morais88 2020 Coorte prospectiva e intervencionista Pacientes com câncer de cabeça e pescoço LD InGaAIP 660 nm 6,2 J/cm² 620 s/sessão Sessões diárias (5 dias por semana) A taxa de sobrevida global foi de 77% e a sobrevida livre de doença foi de 73,8%. O PBM pareceu ser seguro em pacientes com CCN.
Abreviaturas: LD, diodo laser; LED, diodo emissor de luz; PBMT, terapia de fotobiomodulação.
Estudos in vitro
Um total de 43 estudos in vitro que examinaram o efeito da PBMT em diversos tipos de células cancerígenas com diferentes parâmetros de PBM foram incluídos (Tabela 1). 19 , 20 , 21 , 22 , 23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35 , 36 , 37 , 38 , 39 , 40 , 41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46 , 47 , 48 , 49 , 50 , 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 , 60 , 61 , 62 , 63 , 64
O potencial da PBM para influenciar negativamente o crescimento tumoral e/ou a reação ao tratamento citotóxico tem sido avaliado de forma limitada até o momento e permanece sem resolução. Dados conflitantes refutam ou apoiam o potencial da PBM para impactar a atividade tumoral e a responsividade ao tratamento. Conforme observado acima, dada a falta de uniformidade que caracteriza a biologia tumoral, parece provável que diferentes tumores variem em reação à gama de atividades biomoduladoras associadas à exposição à PBM. A PBM pode afetar várias vias ligadas ao comportamento tumoral negativo, incluindo proliferação celular e efeitos antiapoptóticos. Diferentes linhagens celulares malignas têm sido utilizadas em estudos in vitro para investigar os efeitos da PBM na proliferação e diferenciação celular. Eles mostraram dados conflitantes ao explorar uma ampla diversidade de parâmetros de PBM e linhagens de células tumorais. 48 , 49 , 52 , 54 , 61 , 65
Em relação ao efeito da PBM na transformação maligna em células não cancerígenas, um estudo in vitro aplicou PBM (660 nm, 350 mW, 15 min) durante três dias consecutivos em células epiteliais e/ou fibroblastos, e nenhuma mudança no comportamento celular foi demonstrada. 45 Além disso, em um estudo in vitro com células epiteliais mamárias normais, nenhuma transformação maligna foi detectada quando diferentes doses e comprimentos de onda de PBM foram aplicados durante múltiplas exposições. 58
Quando os parâmetros de PBM foram usados fora da faixa recomendada em oncologia (laser GaAIAs, 809 nm, 1,96–7,84 J/cm2), uma proliferação clara foi observada em células de carcinoma laríngeo. 52 Outro estudo aplicando PBM em diferentes comprimentos de onda (685 e 830 nm) em células de carcinoma Hep2 mostrou claramente um aumento na proliferação. 55 O efeito diferencial da PBM em células normais e cancerosas foi testado em um estudo com osteoblastos e células de osteossarcoma. O estudo demonstrou que apenas um diodo laser (830 nm) a 10 J/cm2 foi capaz de aumentar a proliferação de osteoblastos. Ao contrário, um diodo laser (780 nm) diminuiu a proliferação de osteoblastos em densidades de energia de 1, 5 e 10 J/cm2. A PBM não afetou as células de osteossarcoma ao usar um laser de 830 nm, enquanto um efeito proliferativo menor foi detectado a 670 nm. 57 Em outro estudo, linhagens celulares de carcinoma mamário humano e melanoma foram usadas para investigar os efeitos de diversas doses de PBM em diferentes comprimentos de onda em células cancerosas 58 : a proliferação de células de carcinoma mamário aumentou em doses específicas de PBM, enquanto inúmeras exposições não tiveram efeito ou reduziram a proliferação celular. Um estudo in vitro em linhagens celulares de câncer oral com 1 J/cm2 de PBM (660 nm) mostrou um aumento não significativo no potencial invasivo dessas linhagens celulares. 40 Outro estudo in vitro em células displásicas orais e células de câncer oral sugeriu que a PBM (660 nm ou 780 nm, 40 mW, 2,05, 3,07 ou 6,15 J/cm2) poderia modular a via de sinalização Akt/mTOR/CyclinD1 associada a um comportamento celular mais agressivo. 42 Outro relato de exposição à PBM de três linhagens celulares de câncer de cabeça e pescoço (HNC) foi relatado como aumentando a proliferação de células em cada linhagem tumoral, mas não no controle de tecido normal. 29 Embora os limites de basear conclusões abrangentes em ensaios in vitro tenham sido observados, coletivamente os relatos sugerem que seria irresponsável ignorar a possibilidade de que a PBM possa impactar negativamente o comportamento tumoral. Portanto, compreender como a PBM pode modificar a biologia tumoral, tanto positiva quanto negativamente, é uma prioridade de pesquisa. 66
A investigação direta dos efeitos radiomoduladores da PBM na resposta tumoral é limitada, mas, como em outros tipos de terapia anticancerígena citotóxica, a PBM pode afetar a resposta tumoral à radiação pela dose, frações e momento da PBM ou radioterapia (RT). Embora os dados sejam escassos e limitados a estudos in vitro, as evidências sugerem que a PBM pode atuar como um radiossensibilizador. 30 Outro estudo in vitro com três linhagens de células de CECP sugere que a PBMT pode aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia (QT). 27 Por outro lado, a indução de sobrevivência celular relatada pela PBM sugere uma via potencial para a autopreservação tumoral. 67 Um estudo in vitro com carcinoma de células escamosas oral (CCEO) demonstrou que a PBM induziu apoptose na ausência de radiação. Além disso, a PBM não induziu efeitos antiapoptóticos que poderiam estimular a resistência das células tumorais à terapia anticancerígena. 45 Quando a PBM (810 nm, onda contínua, 20 mW/cm², 1,5 J/cm²) foi aplicada a células de osteossarcoma humano antes da terapia fotodinâmica mediada por NPe6, foi detectado aumento da apoptose como resultado de uma maior captação do fotossensibilizador e de um aumento do ATP celular. 68 O potencial aumento da RT ionizante e da QT no CCEO foi observado na PBM quando aplicada pouco antes da RT e sugeriu que o aumento do fluxo sanguíneo locorregional pode ter contribuído para a oxigenação tecidual local, o que pode se traduzir em efeito tumoral aumentado. 69

Vários estudos in vitro demonstraram que a PBM também poderia inibir a proliferação de células malignas. Um estudo utilizando PBM (805 nm, 4 J/cm² ou 20 J/cm²) em CEC gengival demonstrou uma diminuição na taxa mitótica. 49 Em um estudo in vitro com células de osteossarcoma, a PBM (830 nm) não influenciou a proliferação celular ou a expressão proteica. 59 Foi detectada uma diminuição na proliferação de células de hepatoma humano após PBM (808 nm; 5,85 e 7,8 J/cm²). 60 Um estudo com células de glioblastoma e astrocitoma mostrou uma redução menor na taxa mitótica após PBM (805 nm e 5–20 J/cm²). 51 De forma comparável, a proliferação de células de glioblastoma foi inibida pela PBM (808 nm, 5 J/cm²). 43 A PBM em doses cumulativas bastante elevadas resultou em inibição do crescimento de várias linhagens de células malignas. 46 Isso sugeriu a hipótese de que a PBM pode ter efeitos favoráveis no tratamento do câncer de pulmão. 70 Um estudo in vitro em células de melanoma B16F10 mostrou que a PBM em alta dose (50 J/cm²) pareceu segura, com apenas efeitos insignificantes na proliferação. Além disso, nenhum efeito digno de nota no crescimento tumoral em um modelo de melanoma em camundongos foi demonstrado. A PBM com alta densidade de potência (2,5 W/cm²) com uma dose muito alta de 1050 J/cm² induziu crescimento tumoral no modelo de melanoma em camundongos. 62
A grande variedade de parâmetros de PBM utilizados nestes estudos constitui um obstáculo para se chegar a conclusões significativas, especialmente quando os parâmetros estão fora do escopo da diretriz MASCC/ISOO que recomendou a terapia com PBM no tratamento do câncer. Além disso, mesmo estudos que utilizam parâmetros semelhantes podem ter resultados divergentes ou contraditórios. A título de exemplo, alguns estudos in vitro sugerem que a PBM pode favorecer a progressão tumoral de células de CEC oral pela ativação da via Akt/mTOR, 42 proliferação celular, 29 , 40 e migração celular, 28 enquanto outros estudos relatam uma redução no crescimento tumoral. 25 , 28 , 63 Também é importante comentar que os resultados sugerindo aumento tumoral pela PBM não foram replicados em outros estudos. Em geral, estudos in vitro têm aplicabilidade limitada quando comparados a estudos in vivo, onde várias células e sistemas fisiologicamente ativos interagem no tecido alvo. Há um efeito concomitante da luz nas células endoteliais, epiteliais, mesenquimais e imunes, que devem ser estudadas em conjunto para identificar efeitos em tempo real.
Estudos in vivo
Um total de 15 estudos in vivo investigando a segurança da PBMT em diferentes modelos animais de câncer foram identificados (Tabela 2). 62 , 83 Em um estudo com um modelo de bolsa jugal de hamster com CEC induzido quimicamente, a PBM (660 nm, 30 mW, 424 mW/cm2, 56,4 J/cm2 e 133 s, 4 J) levou à progressão tumoral. 76 Em contraste, um estudo com um modelo de camundongo com múltiplos tumores cutâneos induzidos por UV, PBM de corpo inteiro (670 nm, duas vezes ao dia, 5 J/cm2 por 37 dias) não aumentou o crescimento tumoral em comparação com animais tratados com placebo. Além disso, a área tumoral diminuiu ligeiramente após a PBM, possivelmente associada à atividade imune antitumoral induzida pela PBM ou a um efeito fotodinâmico local. 77 Resultados semelhantes foram observados em um estudo com ratos demonstrando que a PBM foi capaz de reduzir e até mesmo fazer desaparecer completamente pequenos tumores. 82 Isso levou à hipótese de que a regulação positiva da sinalização de ATP pela PBM estimulou a diferenciação de células tumorais e a apoptose, levando a uma inibição da proliferação tumoral. 84 , 85 Uma célula normal produz ATP através do processo de fosforilação oxidativa. Isso dá um rendimento de cerca de 32–38 ATPs por molécula de glicose. As células cancerígenas naturalmente mudam de “respiração celular” para a glicólise muito ineficaz para suas necessidades de ATP (ou seja, efeito Warburg). As células cancerígenas realizam glicólise anaeróbica, o que implica que produzem a maior parte de sua energia a partir da glicólise. Isso produz apenas dois ATPs por molécula de glicose. 86 O potencial da PBM para promover atividade anti-inflamatória e reparo do tecido normal, sem aumentar a proliferação de células tumorais, pode estar relacionado a esse efeito diferencial.
PBM foi testada para estimular o crescimento capilar em um modelo animal com leucemia, que desenvolveu alopecia induzida por quimioterapia (AIQ). A PBM não alterou a eficácia da QT, pois 22% dos ratos tratados com PBM e 20% dos ratos controle permaneceram livres de leucemia. 83 Um estudo in vivo mostrou que a PBM reduziu o crescimento e a invasividade tumoral em modelos de camundongos com xenoenxerto de CEC e melanoma. Os autores sugeriram que a PBM pode ter impactado a proliferação tumoral ao estimular a imunidade antitumoral e normalizar os vasos tumorais. 63 Um estudo recente em um modelo animal ortotópico de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (CECCP) sugere que o uso da PBMT não protege as células tumorais contra o efeito citotóxico da RT. 72
Os resultados descritos indicam que células malignas diversas podem reagir de forma diferente a parâmetros e doses específicas de PBM. Uma possível explicação para isso reside nas diferenças no microambiente celular entre diferentes modelos tumorais, uma vez que a PBM tem um efeito claro nas vias de transdução de sinal celular. O microambiente das células cancerígenas difere entre estudos in vitro. Além disso, não é possível comparar o microambiente de estudos com cultura de células com o de modelos animais. Para melhorar a compreensão das diferenças na resposta tumoral à PBM e como a caracterização molecular e genômica pré-tratamento dos tumores pode ser usada para estabelecer os parâmetros de PBM mais apropriados, são necessários mais estudos in vitro e in vivo. 87
Estudos clínicos em humanos
Identificamos nove ensaios clínicos que estudaram a segurança da PBMT em pacientes com câncer, relatando sobrevida livre de doença, sobrevida global e taxas de recorrência (Tabela 3). 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 , 94 , 95 , 96 Em um ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado (ECR) com pacientes com CECP (CEC da nasofaringe, orofaringe e hipofaringe) submetidos a RQT, a PBM foi usada para prevenir OM. O tempo médio de acompanhamento foi de 18 meses (variação de 10 a 48 meses). Os resultados mostraram que os pacientes tratados com PBM tiveram melhor controle locorregional da doença e melhor sobrevida livre de progressão e sobrevida global. 93 Em um estudo retrospectivo com 152 pacientes com CEC avançado, PBM (660 nm, 40 mW, 10 J/cm2) aplicada para prevenção de OM. No geral, a PBM não afetou o resultado do tratamento do tumor primário, a taxa de recidiva, o desenvolvimento de novos tumores primários e a sobrevida global. 90 Da mesma forma, um estudo retrospectivo de 222 pacientes com CECP tratados com RT com ou sem QT à base de cisplatina investigou a segurança da PBM no manejo da OM. A PBM não afetou o tempo para recorrências locais, a sobrevida livre de doença e a sobrevida global. 89
DISCUSSÃO
Evidências do acompanhamento clínico, e de modelos animais e dados in vitro indicam que o possível efeito negativo da PBM na biologia tumoral não é clinicamente relevante nas doses aplicadas no manejo das complicações relacionadas à terapia do câncer. É fundamental entender o efeito dos diferentes parâmetros da PBM (comprimento de onda, fluência, energia e tempo) e modelos experimentais antes de aplicar e avaliar a PBM corretamente. Pois há um contraste claro entre estudos in vivo e humanos versus estudos in vitro de culturas celulares, relacionados ao microambiente tumoral. 66 , 97 , 98
Estudos in vitro reforçam o significado da dosimetria e da descrição e controle exatos dos parâmetros da PBM para uso clínico oncológico. Os benefícios do uso da PBM e os níveis de risco teórico devem ser considerados para o melhor cuidado ao paciente. Em nossa opinião, as evidências atuais apoiam o uso da PBM nas indicações aceitas. O Grupo de Estudo de Mucosite da MASCC/ISOO completou uma revisão sistemática e recomendou o uso da PBM para o manejo da OM em pacientes submetidos a transplante de células-tronco e com câncer de cabeça e pescoço recebendo terapias antineoplásicas estomatotóxicas. 6 As diretrizes NICE no Reino Unido também recomendam a PBM nessas indicações. 99
Por mais de 20 anos, a PBM tem sido utilizada no manejo da OM em pacientes com câncer de cabeça e pescoço e nenhum efeito adverso significativo foi documentado. Estudos clínicos avaliaram os desfechos tumorais em pacientes tratados com PBM. 88 , 89 , 90 , 91 , 92 , 93 Embora esses resultados de ensaios clínicos apoiem a segurança na aplicação clínica da PBM para complicações orais/orofaríngeas da terapia do câncer, a continuidade da pesquisa é justificada devido ao potencial impacto biológico diverso da PBM, e devido à heterogeneidade tumoral e à avaliação do comportamento tumoral e da resposta geral à terapia. De fato, a heterogeneidade tumoral e o microambiente tumoral podem ter se refletido em contradições observadas em alguns estudos in vitro. Por exemplo, 35% expressando desregulação na via PI3K, um putative local de ação da PBM no CECP. 100 Ensaios em animais e clínicos permitem a avaliação do efeito da PBM sobre o tumor e o microambiente tumoral (ex. função imunológica, microambiente de superfície e interações epiteliais e de tecido conjuntivo). Embora ensaios clínicos adicionais e acompanhamento sejam desejáveis, as evidências atuais apoiam a segurança da PBM nos protocolos estabelecidos por meio de diretrizes de consenso no manejo dos efeitos colaterais relacionados à terapia do câncer.
Limitações
Devido à heterogeneidade dos parâmetros da PBM utilizados e das medidas de desfecho, não foi possível realizar uma meta-análise dos dados relatados. Além disso, nesta revisão sistemática, foram considerados estudos in vitro, in vivo e ensaios clínicos e, portanto, foi impraticável encontrar um modelo rigoroso para determinar o risco de viés. Isso seria implementado caso a revisão incluísse apenas ensaios clínicos.
CONCLUSÃO
PBM (no espectro vermelho ou NIR, por definição) parece segura e bem-sucedida no manejo dos efeitos colaterais relacionados à terapia do câncer. Portanto, a PBM deve ser considerada como parte do padrão de atendimento para fins oncológicos específicos. 10 Os clínicos devem ser capazes de prescrever PBM seguindo recomendações de diretrizes, utilizando parâmetros aprovados e adequados de PBM em ambiente clínico. 101 A segurança da PBM no que diz respeito ao efeito na resposta tumoral e, mais importante, o benefício da PBM para pacientes no manejo das toxicidades relacionadas ao tratamento do câncer foram demonstrados em estudos in vivo e ensaios clínicos. A vigilância permanece necessária para aplicações que não foram adequadamente documentadas ou sem diretrizes devido à falta de evidências. Portanto, ainda são necessários estudos sobre o efeito da PBM na proteção de células malignas ou no aumento do crescimento tumoral.
O número crescente de dados publicados sobre a prevenção de OM em pacientes com HNC e transplante de células-tronco sugere que a PBM não influencia o tumor ou os resultados do tratamento e a sobrevida global. Reconhecendo as complexidades que regem a responsividade tumoral, 102 continua sendo obrigatório que o clínico notifique os pacientes sobre os potenciais benefícios e riscos relacionados à PBM. Com base no valor demonstrado da PBM no cuidado de suporte ao câncer, a pesquisa contínua também pode ser direcionada para elucidar seu efeito em respondedores e não respondedores à PBM, como qualquer outra modalidade de tratamento ou mitigação na oncologia de precisão moderna.
AVISO LEGAL
Esta revisão sistemática foi realizada por um painel internacional multidisciplinar de clínicos e pesquisadores, com experiência na área de PBM. Este artigo é de natureza informativa e deve ser utilizado com o claro entendimento de que a pesquisa e a prática contínuas podem resultar em novos insights e recomendações. Em nenhum caso os autores serão responsáveis por qualquer decisão tomada ou ação realizada com base nos protocolos incluídos neste artigo de revisão.
CONFLITOS DE INTERESSE
Os autores declaram que não possuem conflito de interesses.
CONTRIBUIÇÃO DOS AUTORES
RJB, JBE, RGN, AB, JRD e JR conceberam a ideia e o design desta revisão sistemática da literatura. JR liderou a realização da busca na literatura, a análise dos artigos e a criação das tabelas e figuras. RJB, JR, JBE, RGN e JRD desempenharam um papel de liderança na redação do manuscrito. Todos os autores discutiram os resultados e contribuíram para o manuscrito final. Cada autor contribuiu da mesma forma para este manuscrito.
REFERÊNCIAS
A história da fotobiomodulação: Endre Mester (1903–1984)
Fotobiomodulação: medicina convencional e além
Terapia com luz/laser de baixa intensidade versus terapia de fotobiomodulação
Terapia com laser de baixa intensidade/fotobiomodulação no manejo dos efeitos colaterais da quimiorradioterapia em câncer de cabeça e pescoço: parte 1: mecanismos de ação, considerações dosimétricas e de segurança
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Terapia de fotobiomodulação: manejo da necrose mucosa da orofaringe em pacientes previamente tratados de câncer de cabeça e pescoço
Manejo da necrose mucosa induzida por radiação com terapia de fotobiomodulação
Terapia com laser de baixa intensidade/fotobiomodulação no manejo dos efeitos colaterais da quimiorradioterapia em câncer de cabeça e pescoço: parte 2: aplicações propostas e protocolos de tratamento
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