pmid: "41466382"
title: "Da luz à cura: terapia de fotobiomodulação em disciplinas médicas."
authors: "Shivappa P, Basha S, Biswas S, Prabhu V, Prabhu SS, Pai AR, Mahato KK"
journal: "Journal of translational medicine"
pubdate: "2025 Dec 29"
doi: "10.1186/s12967-025-07466-3"
source: "PMC Full Text"
Da luz à cura: terapia de fotobiomodulação em disciplinas médicas.
Autores
Shivappa P, Basha S, Biswas S, Prabhu V, Prabhu SS, Pai AR, Mahato KK
Periodico
Journal of translational medicine (2025 Dec 29)
Conteudo
Da luz à cura: terapia de fotobiomodulação nas disciplinas médicas
Contexto
A terapia de fotobiomodulação (TFBM) representa uma área em rápida expansão da pesquisa translacional que conecta a fotofísica, a biologia mitocondrial e a reabilitação clínica. Ela utiliza luz de baixa intensidade para modular a bioenergética celular, a sinalização inflamatória e os processos de reparo tecidual em diversas disciplinas médicas.
Métodos
Uma busca sistemática na literatura foi realizada utilizando Google Scholar, Scopus, PubMed e Web of Science para identificar estudos clínicos e mecanísticos recentes sobre TFBM. As evidências coletadas foram analisadas para avaliar a influência da TFBM na transdução de energia mediada pela citocromo c oxidase, na modulação de espécies reativas de oxigênio, na sinalização do óxido nítrico e na regulação de citocinas.
Resultados
Os achados atuais indicam que a TFBM exerce efeitos multifacetados no metabolismo e na homeostase imunológica. As aplicações clínicas se expandiram da dermatologia e cicatrização de feridas para condições musculoesqueléticas, neurológicas, oftálmicas e oncológicas. A TFBM mostra potencial para alívio de sintomas, recuperação acelerada e proteção tecidual sob estresse oxidativo ou inflamatório. No entanto, a tradução de evidências pré-clínicas para resultados clínicos consistentes permanece limitada pela dosimetria não padronizada, entrega inconsistente de energia e endpoints heterogêneos nos estudos. Resultados negativos ou equívocos em ensaios envolvendo coortes treinadas ou com baixo estresse destacam a eficácia dependente do contexto da TFBM. Insights imunorregulatórios revelam ainda ligações entre o controle transcricional sensível ao redox e o equilíbrio sistêmico de citocinas.
Conclusões
Ao integrar perspectivas mecanísticas e clínicas, esta revisão posiciona a TFBM como uma plataforma promissora, mas ainda não completamente otimizada, para fototerapia guiada por mecanismos. Direções futuras incluem monitoramento do tratamento guiado por biomarcadores, engenharia avançada de dispositivos e modelagem personalizada da TFBM por meio de perfil óptico e metabólico para alcançar seu pleno potencial translacional e terapêutico.
Ao longo das últimas cinco décadas, a fotobiomodulação (FBM), anteriormente denominada terapia a laser de baixa intensidade (luz), evoluiu da observação de Mester em 1967 sobre o crescimento de pelos induzido por laser para uma modalidade terapêutica versátil e baseada em evidências, aplicada em múltiplas disciplinas médicas. A FBM utiliza luz não ionizante, do vermelho ao infravermelho próximo (NIR), tipicamente dentro da "janela óptica" de 600–1100 nm, para ativar fotoaceptores endógenos, como a citocromo c oxidase (CCO) mitocondrial e, em alguns casos, canais iônicos regulados por luz. Em nível molecular, a absorção de fótons pela CCO inicia o transporte de elétrons dentro das mitocôndrias, aumentando a produção de adenosina trifosfato (ATP) e controlando a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS). Essas alterações bioenergéticas modificam o equilíbrio redox, liberam óxido nítrico (NO) ligado e aumentam o potencial de membrana mitocondrial e o consumo de oxigênio. A rápida explosão de ROS atua como um segundo mensageiro, ativando vias transcricionais chave (por exemplo, NF-κB, CREB e MAPK/ERK) que regulam o metabolismo energético, a angiogênese, as respostas anti-inflamatórias e a proliferação celular. A FBM também modula o cálcio intracelular por meio dos canais de potencial receptor transitório (TRP) e dos fluxos de cálcio mitocondriais, acoplando a atividade mitocondrial à sinalização citosólica através das vias do AMPc e da PKC. Coletivamente, essas cascatas ligam a absorção de fótons a bio-respostas sistêmicas, como angiogênese, imunomodulação e neuroproteção.
A resposta de dose bifásica, ou lei de Arndt–Schulz, observada em diversos tipos celulares, ressalta a importância de otimizar parâmetros como comprimento de onda, fluência, irradiância e tempo de exposição para cada tecido e patologia. Os primeiros estudos de FBM foram restritos a áreas limitadas, como dermatologia e odontologia, mas avanços em matrizes de diodos emissores de luz, sistemas transcranianos baseados em capacetes e lasers de NIR-II ampliaram as aplicações para neurologia, oncologia, medicina musculoesquelética, terapia cardiovascular e modulação regenerativa. Mecanicamente, a FBM também participa da sinalização retrógrada mitocondrial e da comunicação da mitocôndria ao núcleo, o que influencia a expressão gênica relacionada à adaptação ao estresse oxidativo e à homeostase do cálcio. Essa comunicação cruzada explica como efeitos mitocondriais localizados podem se traduzir em respostas terapêuticas abrangentes nos tecidos e sistêmicas.
Estudos recentes revelaram que os efeitos da PBM vão além da ativação mitocondrial, incluindo mecanismos vasculares e imunomoduladores. A exposição direcionada à luz estimula a angiogênese por meio da regulação positiva do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e do fator 1α induzível por hipóxia (HIF-1α); também suprime citocinas pró-inflamatórias como fator de necrose tumoral-α (TNF-α), interleucina-1β (IL-1β) e interleucina-6 (IL-6), bem como metaloproteinases da matriz (MMP-1, MMP-13) que impulsionam a degradação da cartilagem. A PBM promove a polarização de macrófagos do fenótipo M1 (pró-inflamatório) para o fenótipo M2 (reparador). Em contextos cardiovasculares, particularmente na faixa NIR-II (1.000–1.700 nm), a PBM aumenta a biodisponibilidade de NO endotelial, melhorando a vasodilatação e a perfusão tecidual. Meta-análises dermatológicas fornecem evidência de Nível IA para a eficácia da PBM em dermatite por radiação, mucosite oral, alopecia e úlceras crônicas, mediada pela ativação de cascatas de reparo local e modulação de células imunes.
Em neurologia, tanto a PBM transcraniana quanto a intranasal demonstram efeitos neuroprotetores em modelos de doença de Alzheimer e Parkinson por meio da modulação mitocondrial, aumento da sinaptogênese e redução da neuroinflamação. A fotoativação da CCO na faixa de 620–760 nm induz explosões controladas de ERO essenciais para a diferenciação neuronal e extensão de neuritos; a inibição da CCO ou o sequestro de ERO abolem esses efeitos, ligando diretamente a fototransdução mitocondrial à remodelação neuronal. Estratégias combinadas integram a PBM com exercícios reabilitativos, fatores neurotróficos ou terapia com células-tronco, resultando em resultados sinérgicos, ressaltando sua relevância translacional. Apesar de fortes evidências mecanísticas e clínicas, a padronização continua sendo um grande desafio. A heterogeneidade nos relatos dosimétricos, documentação incompleta da geometria do feixe e projetos com poder insuficiente ou não cegos limitam a reprodutibilidade dos resultados em estudos dermatológicos, neurológicos, musculoesqueléticos, odontológicos e cardiovasculares. Revisões específicas de disciplinas, como aquelas focadas em dermatologia, ortodontia, artrite ou neurodegeneração, muitas vezes ignoram características mecanísticas compartilhadas, incluindo alvos mitocondriais conservados e padrões de resposta bifásica. Além disso, as estruturas regulatórias e de reembolso permanecem limitadas pela ausência de padrões internacionalmente harmonizados de PBM, particularmente para dispositivos de nível comercial cuja expansão comercial supera a validação translacional.
A presente revisão fornece uma síntese interdisciplinar da PBM, integrando biologia mecanicista, evidências clínicas e desafios de tradução em dermatologia, complicações relacionadas à idade, como doença de Alzheimer e Parkinson, que são as doenças mais comuns na área de neurologia, musculoesquelética, medicina de reabilitação, oncologia, cuidados de suporte, odontologia, oftalmologia, doenças autoimunes, etc. Ao incorporar insights recentes sobre fótons, interações com receptores, sinalização mitocondrial, homeostase de ATP e ROS e vias dependentes de cálcio, esse contexto estabelece uma fundamentação contínua que liga a fototransdução molecular aos resultados clínicos. Por meio da comparação sistemática de mecanismos e parâmetros de tratamento entre especialidades, e destacando a otimização de protocolos e a segmentação de tecidos profundos, esta revisão avança uma estrutura de evidências unificada para a PBM. Coletivamente, esses insights visam equipar pesquisadores e clínicos com uma referência interdisciplinar que alinha o progresso mecanicista e clínico, apoiando a evolução da PBM de uma terapia adjuvante para uma modalidade terapêutica baseada em evidências e mainstream.
Ensaios clínicos recentes e estudos mecanicistas
A terapia de fotobiomodulação (PBM) transitou de uma terapia adjuvante empírica para uma intervenção biomédica cientificamente fundamentada, influenciando a bioenergética mitocondrial, a neuroplasticidade, a inflamação e a regeneração tecidual. Em diversos sistemas orgânicos, emergiu um núcleo mecanicista consistente: a ativação fóton-dependente da citocromo c oxidase e vias mitocondriais relacionadas, que se propaga através das redes neurais, vasculares e imunes. A síntese a seguir integra investigações mecanicistas e clínicas recentes, ilustrando como mecanismos mitocondriais fundamentais se traduzem em benefícios fisiológicos e clínicos sistêmicos nos domínios neurológico, vascular e regenerativo.
A essência mecanicista da PBM reside na sua interação com cromóforos mitocondriais, iniciando efeitos a jusante que se propagam pelas redes celulares. Modena et al. forneceram evidências clínicas críticas desse princípio em um estudo com mulheres obesas submetidas à PBM baseada em LED vermelho e infravermelho antes da cirurgia bariátrica. Usando um desenho de abdômen dividido e análise imuno-histoquímica, eles demonstraram uma regulação positiva robusta dos marcadores mitocondriais FAS, FIS1, DRP1, MFN2, OPA1 e cAMP no tecido adiposo tratado (p < 0,001). Esses achados não apenas confirmam que a PBM estimula a dinâmica de fissão–fusão mitocondrial, mas também mostram que a estimulação fotônica aumenta a renovação metabólica no nível celular. Essa ativação mitocondrial forma a base bioquímica para os efeitos sistêmicos da PBM.
Corroborando isso, Wang et al. dissociaram os efeitos fototérmicos dos fotoquímicos ao comparar respostas de EEG em participantes que receberam tPBM pré-frontal de 1064 nm ou estimulação térmica equivalente. A PBM aumentou seletivamente a potência alfa e beta do córtex, sinais de excitabilidade neural e engajamento atencional, enquanto o calor produziu o efeito oposto. Juntos, Modena e Wang estabeleceram que os efeitos da PBM não são artefatos térmicos, mas decorrem de uma genuína fotoativação mitocondrial que se propaga para a circuitaria neural. Esses estudos fundamentais fornecem a lógica bioenergética para o potencial terapêutico mais amplo da PBM: se a ativação mitocondrial aumenta o metabolismo celular, ela pode igualmente potencializar a sinalização sináptica, o tônus vascular e a regeneração tecidual. Esse fio mecanicista é claramente rastreável através das investigações clínicas a seguir.
Com base nesses insights mecanicistas, estudos clínicos investigaram se a ativação mitocondrial induzida pela luz se traduz em melhora neurocognitiva. De Oliveira et al. conduziram um ensaio clínico randomizado e controlado por placebo em 93 idosos com comprometimento cognitivo leve (CCL), uma condição caracterizada por perda sináptica e declínio da neuroplasticidade. Após 60 dias de PBM transcraniana no infravermelho próximo, os participantes apresentaram melhora cognitiva significativa na escala MoCA (p = 0,03) e níveis séricos elevados de BDNF (p = 0,0046), com benefícios persistentes no seguimento de 3 meses. Nenhuma alteração adversa foi observada nos marcadores de neurodegeneração (NSE, S100B). Este estudo fornece validação clínica para o acoplamento mitocondrial-neurotrófico induzido pela PBM: a mesma ativação metabólica observada por (autores) pode melhorar a sobrevivência neuronal e a potenciação sináptica através da sinalização aumentada de BDNF.
Da mesma forma, Tang e Jiang revelaram como a eficácia neuromodulatória da PBM depende não apenas do comprimento de onda, mas também da estrutura temporal. Seu experimento randomizado e controlado por simulação em 56 adultos saudáveis comparou estimulação contínua versus pulsada em 660 nm e 850 nm, a 40–100 Hz. Apenas a tPBM pulsada de 40 Hz produziu ganhos significativos em tarefas de vigilância e memória operacional, juntamente com o aumento da potência de EEG na banda gama, uma assinatura eletrofisiológica de sincronia cortical. Juntos, esses estudos conectam a ativação molecular com a reorganização neural funcional: a estimulação mitocondrial aumenta a prontidão bioenergética, que se manifesta como melhora da neuroplasticidade e do desempenho cognitivo em nível de sistemas.
Se a PBM pode aumentar a regulação do BDNF e sincronizar oscilações corticais, ela também pode influenciar circuitos afetivos. Noda et al. estenderam essa lógica em um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, cruzado em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM) leve. Os participantes que usaram óculos de luz violeta de 40 Hz apresentaram reduções significativas nos sintomas depressivos (MADRS p = 0,042) sem eventos adversos. Esses achados complementam os efeitos de arrastamento de 40 Hz relatados por, sugerindo que a estimulação fótica rítmica em frequências gama pode restaurar o equilíbrio oscilatório dentro das redes límbico-corticais. Mecanicamente, a ativação mitocondrial da PBM provavelmente melhora o metabolismo energético neuronal nos circuitos pré-frontais e talâmicos, enquanto seu componente de arrastamento fotoneral restabelece padrões de disparo síncrono associados à regulação do humor. Assim, no CCL e no TDM, a PBM demonstra um continuum de potencial neuroterapêutico, desde o resgate da eficiência sináptica (aumento da regulação do BDNF) até a estabilização das oscilações em rede (coerência gama). Esses estudos, coletivamente, avançam a PBM como um neuromodulador bioenergético capaz de restaurar dinâmicas cerebrais funcionais em distúrbios neurodegenerativos e de humor iniciais.
Os mesmos mecanismos mitocondriais e neuroplásticos são evidentes nos sistemas sensoriais. Choi e Chang empregaram um desenho pré-clínico-clínico de duas fases para testar a PBM de 830 nm para zumbido. Em camundongos, a PBM reverteu a hiperatividade glutamatérgica induzida por salicilato de sódio no núcleo coclear dorsal ao diminuir a regulação do VGLUT2, enquanto em humanos, a PBM transtimpânica melhorou a percepção do zumbido e o bem-estar psicológico, embora as diferenças entre grupos não tenham sido estatisticamente significativas. Esse alinhamento entre espécies reforça a capacidade da PBM de normalizar a neurotransmissão excitatória; a mesma estabilidade celular que apoia a recuperação cognitiva e afetiva também pode atenuar a plasticidade auditiva mal-adaptativa. O tamanho de efeito clínico modesto sugere que a heterogeneidade na penetração da luz e a patologia do paciente ainda limitam a eficácia, mas a coerência mecanicista permanece convincente.
Assim como os neurônios corticais, os neurônios da retina são células que consomem muita energia e são vulneráveis ao declínio mitocondrial. Nassisi et al. exploraram a capacidade da PBM de restaurar o metabolismo da retina na degeneração macular relacionada à idade (DMRI) inicial e intermediária. Ao longo de seis meses, o tratamento com PBM em um único olho melhorou a acuidade visual e a sensibilidade ao contraste por até três meses antes de os efeitos diminuírem, indicando reversibilidade parcial após a cessação da estimulação. Em contraste, Burton et al., usando o sistema multi-wavelength LumiThera Valeda® no ensaio multicêntrico LIGHTSITE II, demonstraram ganhos funcionais sustentados (+ 4 letras ETDRS, p = 0,02) e redução da progressão de drusas ao longo de nove meses. A diferença provavelmente decorre do uso de múltiplos comprimentos de onda (590/660/850 nm) e ciclos de tratamento repetidos por Burton – parâmetros que sustentam a respiração mitocondrial e retardam a degeneração dos fotorreceptores. Juntos, esses estudos revelam um padrão unificador: a PBM melhora o desempenho ao restaurar a eficiência mitocondrial em todo o cérebro e a retina. Onde e circuitos sinápticos e de humor direcionados e, demonstraram rejuvenescimento semelhante nas vias visuais, estendendo o paradigma bioenergético da PBM dos domínios neurais aos sensoriais.
Além dos tecidos neurais, os efeitos mitocondriais da PBM se traduzem em melhora da fisiologia musculoesquelética e vascular. Navarro-Ledesma et al. conduziram um ensaio triplo-cego, controlado por placebo, em pacientes com fibromialgia, uma condição marcada por disfunção mitocondrial e sensibilização central. Doze sessões de PBM de corpo inteiro produziram reduções grandes e duradouras na dor (p < 0,001), melhora na autoeficácia e redução da catastrofização durante o acompanhamento de seis meses. Esses efeitos de longo prazo espelham aqueles observados em ensaios cognitivos, sugerindo que o aprimoramento mitocondrial sistêmico da PBM atenua tanto a desregulação nociceptiva quanto a afetiva. Em nível tecidual, Murakami-Malaquias-Silva et al. aplicaram PBM de 808 nm durante a verticalização de molares ortodônticos e relataram movimento dentário significativamente mais rápido e modulação dos níveis de IL-1β, uma citocina chave na remodelação óssea. Embora focados localmente, esses achados são paralelos aos resultados sistêmicos: a PBM parece acelerar a renovação celular por meio da interação citocina-mitocondrial.
Em fisiologia vascular, Hauck et al. avaliaram a responsividade endotelial em voluntários saudáveis usando PBM bilateral de 810 nm sobre as artérias radial e ulnar. Embora a dilatação mediada pelo fluxo intra-grupo tenha melhorado (p < 0,001), os efeitos entre grupos foram pequenos (p = 0,702). Esses resultados sutis reforçam o princípio de que os benefícios circulatórios da PBM se manifestam mais claramente sob estresse patológico ou hipóxico, consistente com achados na vasculopatia diabética.
Na interseção entre metabolismo e cicatrização, a PBM regula a angiogênese e a estabilidade imunológica. Torkaman et al. conduziram um ECR duplo-cego em 30 pacientes diabéticos com úlceras de pé grau II usando laser PBM Ga–As (904 nm). A PBM acelerou o fechamento da ferida (%DWSA p = 0,003) e normalizou marcadores angiogênicos, reduzindo os níveis de VEGF (p = 0,005) enquanto aumentava os níveis de óxido nítrico (p < 0,001). A correlação inversa entre VEGF e taxa de cicatrização sugere que a PBM restaura a eficiência vascular, reduzindo a superexpressão compensatória de VEGF típica da hipóxia crônica.
Da mesma forma, Sediva et al. demonstraram estabilização imunológica em pacientes de cirurgia bucomaxilofacial que receberam PBM de 808 nm: os indivíduos tratados mantiveram níveis pós-operatórios de sIgA e lisozima, enquanto os controles apresentaram declínios significativos. Combinados com imagens de tomografia computadorizada (TCFC) mostrando edema reduzido, esses dados confirmam o papel duplo da PBM na regulação vascular e no equilíbrio imunológico. A continuidade mecanística desde até é clara; ambas ilustram a capacidade da PBM de normalizar a inflamação local através da homeostase mitocondrial e redox, apoiando a mesma resiliência celular observada em tecidos neurais e retinianos. Para traduzir esses benefícios celulares em recuperação clínica em larga escala, Ye e Xiang avaliaram a PBM com LED de 830 nm em 145 pacientes pós-blefaroplastia. Comparado ao cuidado tradicional, a PBM reduziu acentuadamente o inchaço, a dor e a ansiedade (todos P < 0,05) sem efeitos colaterais. Este grande ensaio randomizado demonstrou que as modulações moleculares e imunológicas descritas por podem ser efetivamente escaladas para cirurgia estética, gerando resultados tangíveis centrados no paciente. Além disso, a modulação hemodinâmica descrita por provavelmente contribui para a cicatrização acelerada: a melhora da microcirculação acelera a resolução do edema e o fornecimento de oxigênio, ligando a adaptação microvascular à recuperação visível.
A maturidade translacional da PBM é melhor exemplificada na oncologia. Ferrari et al. conduziram um estudo observacional multicêntrico em 118 pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos à radioterapia ou quimiorradioterapia e relataram que a PBM diária reduziu a incidência geral de mucosite oral (65,2%) e os graus graves 3–4 (28%). A regressão logística identificou a PBM como protetora mesmo após ajuste para status de HPV e quimioterapia concomitante. Magee et al. implementaram um programa de PBM padronizado liderado por enfermeiros para pacientes pediátricos submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) (n = 62 PBM; n = 81 controles). A PBM reduziu significativamente a duração da mucosite e a dependência de nutrição parenteral total (p < 0,001), além de reduzir os custos com cuidados de suporte. Esses estudos pragmáticos fecham o ciclo mecanístico-clínico: a estabilização mitocondrial e os efeitos anti-inflamatórios descritos por, e manifestados aqui como citotoxicidade mucosal reduzida e reparo tecidual mais rápido. De forma crucial, e demonstraram a escalabilidade clínica e segurança da PBM, transitando de experimentos controlados para a prática hospitalar sustentável.
Em todos os estudos, a PBM atua consistentemente por meio de uma via mecanística unificada: a fotoativação mitocondrial aumenta a síntese de ATP e a sinalização redox. A modulação neuroplástica e neuroimune resulta em melhorias cognitivas e de humor. A estabilização da neurotransmissão mitiga a hiperatividade sensorial (Choi) e a degeneração retiniana. A regulação sistêmica de citocinas e vascular está na base do alívio da dor e da remodelação tecidual. A normalização angiogênica e imunológica acelera a reparação de feridas e a recuperação. Os quadros de implementação clínica validam a reprodutibilidade, segurança e custo-efetividade da PBM. Essas evidências, coletivamente, traçam um contínuo biológico claro: a PBM reenergiza a mitocôndria, reequilibra a célula e reestabiliza o sistema, seja neural, vascular ou epitelial.
O rigor metodológico também amadureceu. Relatos descritivos iniciais evoluíram para ECRs multicêntricos, refletindo uma confiança clínica crescente. No entanto, a heterogeneidade na dosimetria, combinações de comprimentos de onda e duração do seguimento ainda limita a síntese meta-analítica, enfatizando a necessidade de diretrizes padronizadas de relato para PBM. O corpo cumulativo de evidências demonstra que o alcance terapêutico da PBM é unificado por um único substrato mecanístico: a bioativação mitocondrial levando à restauração funcional sistêmica. Da respiração celular à resiliência cognitiva, estabilização do humor, recuperação sensorial e regeneração tecidual, cada domínio reforça o papel da PBM como uma interface bioenergética entre a luz e a vida. Investigações futuras devem buscar ensaios randomizados de longo prazo, ancorados mecanicamente, com dosimetria padronizada e biomarcadores transversais (por exemplo, BDNF, VEGF e IL-1β). A integração de imagem, espectroscopia e perfil metabólico esclarecerá ainda mais as relações dose-resposta e otimizará os algoritmos clínicos.
Aplicações clínicas em diferentes áreas médicas
A terapia de fotobiomodulação (TFBM) avançou de observações experimentais para testes clínicos abrangentes em diversas áreas médicas. Ao modular a bioenergética mitocondrial, a sinalização redox, as cascatas inflamatórias e as vias de remodelação tecidual, a TFBM oferece uma estratégia não invasiva para influenciar a fisiologia local e sistêmica. Estudos recentes investigaram seu potencial terapêutico em condições que variam de feridas crônicas e distúrbios dermatológicos a dor musculoesquelética, disfunção neurológica, doença ocular, cuidados de suporte em oncologia e modulação imunológica. No entanto, os resultados clínicos permanecem variáveis, refletindo diferenças na biologia da doença, na seleção de pacientes e nos protocolos de irradiação. As subseções a seguir destacam e analisam criticamente as aplicações da TFBM em grandes domínios clínicos, como dermatologia e cicatrização de feridas, manejo musculoesquelético e da dor, distúrbios neurológicos e cognitivos, oftalmologia, oncologia, cuidados de suporte e condições infecciosas ou relacionadas ao sistema imunológico, destacando insights mecanísticos, benefícios terapêuticos e áreas que necessitam de investigação adicional.
Dermatologia
A terapia de fotobiomodulação (TFBM), historicamente denominada terapia a laser de baixa potência, progrediu do uso experimental em reparo tecidual para pesquisas clínicas e translacionais rigorosamente controladas. Ao ativar a CCO e cromóforos fotorreceptores na cadeia respiratória mitocondrial, a TFBM aumenta a formação de trifosfato de adenosina, modera a geração de espécies reativas de oxigênio e orquestra sinalizações anti-inflamatórias, analgésicas e regenerativas. Em cuidados de suporte oncológico, dermatologia reconstrutiva e doença inflamatória das vias aéreas, os pesquisadores empregaram comprimentos de onda vermelho ao infravermelho próximo (NIR) entre aproximadamente 630 e 940 nm usando lasers ou diodos emissores de luz (LEDs) em modo pulsado ou contínuo. As investigações a seguir abrangem ambientes clínicos animais, humanos e mistos, mapeando coletivamente os parâmetros metodológicos, resultados biológicos e tração translacional da TFBM.
Robijns et al. realizaram um ensaio multicêntrico, randomizado e controlado por placebo avaliando a PBMT para a prevenção da dermatite actínica aguda grave (ARD) em 46 pacientes com câncer de cabeça e pescoço durante radioterapia de intensidade modulada. O tratamento utilizou um laser MLS M6 classe IV (ASA srl, Itália) com dois diodos laser em 808 nm e 905 nm, potência radiante média de 3,3 W e fluência de 4 J cm⁻². Cada sessão irradiou um campo de 3,14 cm² a 0,168 W cm⁻² durante 300–600 s, administrado duas vezes por semana desde o primeiro até o último dia de radioterapia (14 sessões). Os pacientes usaram proteção ocular; os tratamentos simulados utilizaram protocolos idênticos sem emissão de luz. O grupo PBMT apresentou uma redução de 49% na dermatite grau 2–3 ao final do tratamento, demonstrando mitigação significativa da gravidade da radiodermatite (p = 0,002) em relação ao cuidado padrão da pele. Os índices de qualidade de vida tenderam a ser maiores, embora a diferença não tenha sido estatisticamente significativa. Os achados estabeleceram a reprodutibilidade dos parâmetros, comprimentos de onda duplos no infravermelho próximo com fluência moderada em administração bi-semanal, como profilaxia clinicamente eficaz para a toxicidade cutânea induzida por radioterapia.
De acordo com os dados humanos, Park e colegas avaliaram a profilaxia com PBMT contra radiodermatite em camundongos BALB/c e compararam a luz de 633 nm (vermelho visível) e 830 nm (IVP) sob densidade de energia constante de 60 J cm⁻². Os camundongos receberam irradiação de raios X de 36 Gy (12 Gy/dia por 3 dias) e foram subsequentemente tratados com matrizes de LED HEALITE II (50–80 mW cm⁻², onda contínua) em dias alternados. Marcadores histopatológicos, imunoquímicos e apoptóticos foram quantificados aos 7 e 21 dias após a irradiação. Ambos os comprimentos de onda suprimiram a hiperplasia epidérmica, a hipertrofia dérmica e a infiltração leucocitária, ao mesmo tempo que reduziram a apoptose e preservaram a organização do colágeno. Não emergiu eficácia diferencial entre os comprimentos de onda, implicando que a penetração tecidual nas bandas vermelha e IVP é suficiente para a atividade fotobiológica anti-inflamatória.
Bensadoun et al. traduziram a PBM para um sistema de LED de fibra flexível CareMin650 de fácil implantação para coortes de câncer de cabeça e pescoço e de mama. Sessões profiláticas administraram luz vermelha de 650 nm com irradiância ≈ 20–28 mW cm⁻², ajustada para 3 J cm⁻²; aplicações curativas utilizaram 6 J cm⁻², correspondendo a durações de sessão de 1,5–3 min para almofadas orais e 2–5 min para almofadas dérmicas. Os tratamentos foram realizados três a cinco vezes por semana durante todo o curso da radioterapia. Em 1312 exposições em 72 pacientes, o procedimento não apresentou eventos adversos relacionados ao dispositivo. A mucosite ou dermatite grau 3 ocorreu raramente (≤ 5%) e mais de 70% das lesões pré-existentes melhoraram ou estabilizaram sob terapia. A aceitação pelo paciente e a reprodutibilidade pelo operador foram uniformemente altas, validando a emissão de LED de 650 nm a 3–6 J cm⁻² como um padrão clínico seguro para proteção mucosa e cutânea em radioterapia.
Na prática de dermatologia estética, Elawar e colegas examinaram uma modalidade híbrida de PBMT com campo magnético estático (PBMT‑CME) em 27 pacientes que apresentavam eritema, edema ou dor após terapia facial com laser de corante pulsado ou radiofrequência fracionada. O emissor Milta Derm integrou múltiplas bandas espectrais (625, 528, 470, 850, 905 nm) com densidades de potência de pico ≈ 15–180 mW cm⁻² e indução magnética de 0,5–1 mT. Sessões “anti‑inflamatórias” de dez minutos empregaram luz pulsada vermelha + infravermelha a 1 kHz; protocolos “anti‑edema” combinaram sequencialmente emissões violeta‑IV (1 kHz) e amarela‑IV (15–24 Hz). Após o procedimento, os escores de dor diminuíram em média 40–47%, o eritema geralmente se resolveu em 24 h e o edema dissipou em 48 h, período marcadamente mais curto que a recuperação habitual. Embora o estudo não fosse randomizado, ele ilustra a sinergia fotônico‑magnética e irradiações de menor duração capazes de promover homeostase dérmica pós‑operatória sem adjuvantes farmacológicos.
Recentemente, um ensaio duplo‑cego randomizado investigou os efeitos da PBMT local e transcutânea (ILIB modificado) nas manifestações inflamatórias da celulite em 25 mulheres. Dez pastilhas de LED de 650 nm (100 mW, área do emissor de 0,5 cm²) foram usadas para fornecer 6 J cm⁻² por 5 min em cada região do quadril, três vezes por semana durante quatro semanas; a iluminação sistêmica concomitante teve como alvo as artérias radiais bilateralmente no mesmo comprimento de onda por 30 min (180 J no total). A terapia local + ILIB combinada elevou os limiares de dor por algometria de pressão em ≈ 32%, superou o aumento de 8–20% da PBMT local isolada e reduziu a temperatura média da superfície cutânea em 1,2 °C versus 0,4 °C (termografia). Esses dados ressaltam uma dependência dose‑resposta e de tamanho de campo, onde a irradiação sistêmica prolongada potencializa a normalização local da temperatura anti‑inflamatória e a analgesia.
Outro ensaio duplo‑cego randomizado controlado por placebo incluiu 62 pacientes com rinite alérgica persistente. O grupo ativo recebeu PBMT intranasal de comprimento de onda duplo a 660 nm + 808 nm, 6 J por narina, mais 1 J de infravermelho 808 nm em sete pontos nasais externos (total de 7 J/sessão). Cada tratamento durou ~ 70 s e foi aplicado duas vezes por semana durante quatro semanas. Avaliações fotométricas e por questionário revelaram ganhos fisiológicos significativos: o fluxo inspiratório nasal de pico melhorou (p < 0,001), os escores de obstrução nasal diminuíram (p = 0,048) e os índices de controle da rinite aumentaram (p = 0,035). O desempenho olfatório (UPSIT) permaneceu inalterado, sugerindo que a absorção de luz intranasal modula principalmente a inflamação da mucosa, e não os neurônios sensoriais. A combinação 660–808 nm amalgamou efetivamente a penetração superficial e mais profunda dentro de níveis de fluência toleráveis.
Complementarmente aos achados acima, Lang‑Illievich e colaboradores testaram o potencial antipruriginoso da PBMT em um modelo humano duplo‑cego, corpo‑dividido, usando luz vermelha de 640 nm (Repuls 7, 175 mW cm⁻², exposição contínua de 6 minutos) em zonas de prurido evocadas por histamina e Mucuna pruriens. Em 17 voluntários saudáveis, cada um servindo como autocontrole, a PBMT produziu reduções pronunciadas na intensidade do prurido mediado por histamina (Δ 13,9 pontos na EVA, p < 0,001), contração da área de eritema (Δ 0,18 cm²) e atenuação da alocinese (–0,8 cm, p < 0,001). Leituras térmicas revelaram alterações insignificantes, confirmando ação não térmica. Em contraste, o prurido induzido por Mucuna (não‑histaminérgico) não foi afetado, delineando um limite mecanístico no qual a PBMT interrompe as vias neuro‑inflamatórias dependentes de histamina, mas não o prurido seletivo de fibras C ativado por protease.
Nestas investigações, os parâmetros de irradiação abrangeram os espectros do vermelho visível (625–670 nm) ao infravermelho próximo (808–905 nm), irradiâncias de 15–175 mW cm⁻² e densidades de dose de 3–60 J cm⁻², que foram entregues por modalidades contínuas ou pulsadas de baixa frequência. Apesar da heterogeneidade das indicações, como radiodermatite, mucosite, inflamação pós‑operatória, rinite crônica, prurido e paniculopatia subcutânea, as respostas teciduais convergentes são notavelmente consistentes: atenuação do infiltrado inflamatório, normalização vascular, alívio da dor ou prurido e restituição acelerada da integridade cutânea e mucosa. Parâmetros clínicos como frequência (2–5 sessões semanais por 4–7 semanas) e fluência por campo ≈ 3–6 J cm⁻² para o epitélio ou 30–60 J cm⁻² para tecido profundo emergiram como referências reproduzíveis. Coletivamente, os dados corroboram a posição da PBMT como uma terapia versátil, segura e dependente da dose de luz, otimamente sintonizada dentro da janela vermelho‑IVP para controlar a inflamação e restaurar a função tecidual sem lesão térmica.
Apesar das evidências consistentes da eficácia terapêutica da TFPBM em diversos contextos biológicos, desafios significativos persistem e atenuam sua adoção clínica plena. Entre esses obstáculos está a ausência de diretrizes dosimétricas padronizadas; variações no comprimento de onda, fluência, irradiância, tempo de exposição e características do pulso frequentemente resultam em desfechos terapêuticos inconsistentes entre laboratórios e dispositivos. A complexidade óptica dos tecidos complica ainda mais a reprodutibilidade, uma vez que a profundidade de penetração e o espalhamento diferem entre tecidos epiteliais, musculares e vasculares, limitando a entrega precisa de energia a alvos profundos. A heterogeneidade biológica, particularmente em ensaios humanos em comparação com estudos animais ou in vitro, introduz variabilidade adicional nas respostas sistêmicas à TFPBM. Mecanicamente, a interação entre fotorrecepção mitocondrial, geração de espécies reativas de oxigênio e modulação transcricional permanece incompletamente definida, gerando riscos tanto de subestimulação quanto de superestimulação. Além disso, persistem preocupações quanto ao uso da TFPBM em contextos oncológicos, onde os desfechos dependentes de parâmetros variam do aumento da apoptose tumoral à proliferação indesejada, ressaltando a necessidade de validação de segurança específica para comprimento de onda e dose. Avançando, o campo deve priorizar esforços de calibração multicêntrica, padronização da dosimetria em tempo real e modelagem bio-óptica integrativa para reconciliar a fotoquímica celular com a biofísica clínica. A combinação da TFPBM com modalidades adjuvantes, como sensibilizadores farmacológicos, campos magnéticos estáticos ou irradiação sanguínea por laser sistêmica, representa uma fronteira promissora, dependente de estruturas translacionais rigorosas e controle preciso das interações fóton-tecido.
Cicatrização de feridas
A fotobiomodulação (FBM) representa um paradigma interdisciplinar em evolução que une a fotofísica e a biologia tecidual para acelerar a regeneração celular, controlar a inflamação e restaurar a homeostase tecidual. Quando examinada em múltiplas modalidades experimentais, desde sistemas laser infra-azul ao infravermelho próximo e matrizes de LED de baixa potência, a FBM demonstra consistência e adaptabilidade na orquestração da arquitetura molecular do reparo de feridas. Os estudos destacados nesta seção, embora diversos em sistemas modelo e dosimetria, definem coletivamente uma narrativa de aprimoramento bioenergético convergente, modulação da atividade dos fibroblastos e remodelação da matriz de colágeno em tipos de tecidos que vão desde mucosa oral e dérmica até úlceras diabéticas e culturas de células-tronco. O mecanismo da FBM é representado graficamente na Fig. 1.
Na interface translacional, Soliman e colaboradores empregaram uma configuração de LED de múltiplos comprimentos de onda (465 nm azul, 640 nm vermelho, 880 nm infravermelho próximo) após ressurgimento ablativo fracionado em pele humana, ilustrando o potencial sinérgico da estimulação cromática simultânea. Operando a uma irradiância de 6,5 mW cm⁻² e uma fluência de 11,7 J cm⁻² por trinta minutos três vezes por semana, o tratamento visava explorar a influência modulatória da luz azul na dinâmica do óxido nítrico, a proliferação de fibroblastos impulsionada pela luz vermelha e a excitação mitocondrial mediada pelo infravermelho próximo através da citocromo c oxidase. Embora métricas objetivas, como redução do eritema e restituição epitelial, tenham mostrado tendência de melhora, a confirmação estatística permanece limitada pela dosagem e pelo tamanho da coorte. No entanto, o trabalho estabeleceu a viabilidade de um regime espectral multiplexado e destacou a hipótese central de que a exposição fotônica multibanda pode harmonizar efeitos antimicrobianos superficiais com ativação metabólica em tecidos profundos.
A análise comparativa de LED por Zhao et al. avançou esse entendimento mecanicista ao comparar os efeitos da PBM mediada por LED de 630 nm e 810 nm na cicatrização de feridas, tanto in vitro quanto in vivo. Os resultados demonstraram que a irradiação com LEDs de 630 nm e 810 nm aumentou significativamente a proliferação de células de fibroblasto de camundongo (L929) em diferentes níveis de irradiância (1, 5 e 10 mW/cm²). A taxa de proliferação aumentou com o aumento da duração da exposição (100, 200 e 500 s), mas diminuiu quando a irradiação excedeu 500 s, indicando um efeito bifásico de dose-resposta. Além disso, tanto os tratamentos com LED de 630 nm quanto os de 810 nm a 5 mW/cm² melhoraram acentuadamente a capacidade de migração dos fibroblastos, sem diferença significativa observada entre os dois comprimentos de onda. Experimentos in vivo revelaram que tanto as irradiações com LED de 630 nm quanto as de 810 nm promoveram um fechamento mais rápido da ferida e aumentaram a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e do fator de crescimento transformador (TGF) na pele ferida de camundongos diabéticos tipo 2. Coletivamente, esses achados sugerem que a PBM mediada por LED facilita a cicatrização de feridas diabéticas ao melhorar a proliferação, a migração de fibroblastos e a expressão de fatores de crescimento chave, com ambos os LEDs de 630 nm e 810 nm demonstrando eficácia terapêutica comparável.
Continuando a linha mecanicista que conecta a ativação mitocondrial à reprogramação transcricional, Kim et al. demonstraram que a exposição ao laser de 808 nm (63,69 mW cm⁻² por 240 s por sessão, cinco sessões totalizando ≈ 60 J) em feridas cutâneas de ratos reduziu o tamanho da lesão em três a sete dias, ao mesmo tempo em que estimulou o acúmulo de colágeno e o espessamento neoepitelial. Central para esses achados foi a correlação entre a proteína CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc) fosforilada e a razão TGF-β/TNF-α, sugerindo que a fosforilação de CREB funciona como um mediador nodal que traduz a absorção de fótons mitocondriais em controle transcricional nuclear. O alinhamento entre a razão p-CREB/CREB e a progressão histológica reforçou a capacidade da PBM de sincronizar a resolução inflamatória com a fase proliferativa da reparação, refletindo uma cadeia que vai do aumento da fosforilação oxidativa, passando pela co-ativação de CREB-p300/CBP, até a transcrição do gene do colágeno.
As implicações regenerativas e parácrinas dessas alterações mitocondriais foram descritas por Mirzaei Seresht et al., que investigaram os efeitos da PBM em dois comprimentos de onda diferentes, 650 nm e 810 nm, em células-tronco derivadas de tecido adiposo humano (ADSCs) e seus exossomos secretados sob condições in vitro. Para avaliar os resultados terapêuticos, a viabilidade celular, a proliferação e as características dos exossomos foram avaliadas usando ensaios de MTT, microscopia eletrônica de varredura (MEV), ensaios de ácido bicinconínico (BCA) para quantificação de proteínas exossomais e espalhamento dinâmico de luz (DLS) para determinar a distribuição de tamanho dos exossomos. Os achados revelaram que a PBM em ambos os comprimentos de onda, 650 nm e 810 nm, aumentou significativamente a viabilidade e proliferação das ADSCs, conforme demonstrado pelos resultados do ensaio de MTT (p = 0,008 para 650 nm e p = 0,007 para 810 nm). Além disso, a análise exossomal revelou que os grupos tratados com PBM produziram exossomos com concentrações proteicas mais elevadas e um tamanho médio de partícula de aproximadamente 86 nm, indicando melhora na qualidade dos exossomos. Esses achados destacam o potencial da PBM em aumentar a reparação tecidual mediada por ADSCs e a cicatrização de feridas crônicas, embora estudos mecanísticos e clínicos adicionais sejam necessários para elucidar as vias moleculares subjacentes e otimizar os parâmetros de tratamento para aplicações translacionais.
As descobertas referentes ao eixo regenerativo oral são consistentes com as de Thakur et al., que examinaram fibroblastos gengivais saudáveis e diabéticos avaliando a proliferação celular, migração e perfis de expressão gênica. A PBM foi realizada utilizando um laser de diodo de 940 nm com potência de 100 mW por 20–40 s através de uma ponta de fibra de 300 μm. As respostas celulares foram avaliadas por meio de ensaios que avaliaram proliferação, viabilidade e migração, juntamente com a expressão de genes-chave. Os resultados demonstraram que a viabilidade e a proliferação celular foram maiores nos grupos de fibroblastos expostos a três sessões de PBM de 20 s cada, enquanto a menor lacuna na ferida in vitro 24 h após o tratamento foi observada no grupo de exposição de 20 segundos. A análise de expressão gênica revelou que, em fibroblastos gengivais saudáveis, a PBM por 40 s aumentou a expressão de FGF2, TGFα e FOXO1 em aproximadamente 30 vezes, 13 vezes e 9 vezes, respectivamente, enquanto em fibroblastos gengivais diabéticos, a expressão de TGFα foi elevada em 11 vezes e 13 vezes após exposições de 20 e 40 segundos, respectivamente. Embora essas diferenças não tenham sido estatisticamente significativas, as descobertas gerais sugerem que três sessões de PBM utilizando um laser de diodo de 940 nm a 100 mW por 20 s podem aumentar a proliferação celular, migração e potencial regenerativo. Mais estudos são necessários para otimizar os parâmetros de dosimetria a fim de maximizar a eficácia terapêutica da PBM neste comprimento de onda.
O modelo oral, entrelaçado com um precedente estabelecido por Astuti et al., investigou os efeitos dos tratamentos com laser de diodo vermelho (649 nm, 4 J/cm²) e azul (403 nm, 8 J/cm²) na cicatrização de feridas pós-extração em ratos por meio de análises histopatológicas e imuno-histoquímicas. A análise histopatológica revelou que o tratamento com laser de diodo vermelho aumentou significativamente o número de linfócitos e fibroblastos e aumentou a angiogênese em comparação com os grupos controle. Os achados imuno-histoquímicos demonstraram uma regulação positiva acentuada de Colágeno-1α, indicando que a síntese estimulada de colágeno é essencial para a formação de novo tecido, juntamente com uma redução na expressão de IL-1β, sugerindo inflamação reduzida. Embora o tratamento com laser azul também tenha efeitos benéficos na cicatrização de feridas, seu menor grau de penetração nos tecidos limita sua eficácia em comparação com o tratamento com laser vermelho. No geral, os resultados indicam que a irradiação com laser de diodo vermelho a 649 nm acelera efetivamente a fase proliferativa da cicatrização de feridas após a extração molar, evidenciada pelo aumento da atividade celular, formação de colágeno e angiogênese.
Estendendo o espectro vermelho para um contexto LED puro, Schmidt et al. investigaram os efeitos da terapia com LED de espectro vermelho em queratinócitos normais da pele (células HaCaT) e na cicatrização de feridas dorsais de espessura total em ratos Wistar para elucidar seus mecanismos terapêuticos. Um dispositivo LED em formato de placa medindo 6 × 3 × 0,6 cm, composto por seis pontos de emissão de luz com comprimento de onda de 660 ± 20 nm e potência de 5 mW, foi utilizado para o tratamento. Cada sessão de irradiação durou 7 min, fornecendo uma densidade de energia de 2,7 J/cm², equivalente a 2 J por ponto. In vitro, a viabilidade e migração das células HaCaT foram avaliadas por ensaios SRB e de arranhão sob condições de estresse (2,5% SFB) e ótimas (10% SFB), e grupos tratados com LED e irradiados com simulação foram comparados. In vivo, cinquenta ratos com feridas dorsais de espessura total induzidas foram divididos em grupos tratados com LED e de simulação e receberam irradiação diária. Amostras de tecido coletadas nos dias 3, 5, 10, 14 e 21 foram analisadas quanto ao estresse oxidativo (MDA, SOD, GSH) e citocinas (IL-1β, IL-10 e TNF-α). A terapia com LED aumentou significativamente a viabilidade das células HaCaT, promoveu resolução mais rápida da inflamação, reduziu os níveis de MDA, aumentou o conteúdo de GSH e diminuiu a expressão de IL-1β, IL-10 e TNF-α até o dia 10, embora a reepitelização tenha permanecido inalterada. No geral, a irradiação com LED a 660 ± 20 nm acelerou efetivamente a cicatrização de feridas ao modular a inflamação e melhorar a defesa antioxidante, demonstrando seu potencial como abordagem terapêutica segura e não invasiva para reparo da pele.
Apesar das evidências coletivas posicionarem a fotobiomodulação como uma terapia biofísica altamente promissora para a reparação de feridas, vários desafios metodológicos e translacionais continuam a restringir sua adoção clínica universal. Uma das principais dificuldades reside na variabilidade dos parâmetros dosimétricos entre os estudos; diferenças na largura de banda do comprimento de onda, duração da exposição, potência de saída e geometria de entrega podem produzir bioefeitos heterogêneos, variando de resultados estimulatórios a inibitórios. A dependência de dose bifásica observada em modelos de fibroblastos e células-tronco enfatiza a criticidade da otimização da densidade de energia; no entanto, atualmente, não existe uma estrutura de consenso para definir a janela terapêutica em diferentes profundidades de tecido e estados patológicos. Além disso, a heterogeneidade mecanística revelada por vários sistemas modelo, desde respostas transcricionais mediadas por CREB em feridas de ratos até modulação de exossomos em células-tronco cultivadas, ressalta a falta de desfechos biológicos padronizados para avaliar a eficácia da PBM. Na translacionalidade, embora a luz no infravermelho próximo demonstre penetração profunda no tecido com ativação mitocondrial robusta, sua reprodutibilidade clínica permanece prejudicada por variações na calibração do dispositivo, fototipos de pele dos pacientes e acúmulo térmico durante exposições repetidas.
O campo deve avançar em direção à padronização integrativa e à personalização baseada em mecanismos. Pesquisas futuras devem acoplar dosimetria de alta precisão com modelagem bio-óptica do transporte de fótons para adaptar o comprimento de onda e a fluência às camadas cromóforas alvo em ambientes específicos de feridas. A perfilagem multi-ômica e a imagem de células vivas poderão delinear a cinética temporal das modulações de ROS, NO e citocinas, estabelecendo biomarcadores dinâmicos da responsividade à PBM. A tradução clínica se beneficiará ainda mais de sistemas híbridos de LED e laser que combinam flexibilidade espectral com feedback tecidual em tempo real para prevenir a fotoinibição e otimizar a entrega de energia. Importante, ensaios clínicos multicêntricos de grande escala, utilizando parâmetros de irradiação harmonizados e desfechos histológicos e bioquímicos robustos, são indispensáveis para superar a lacuna entre a clareza mecanicista laboratorial e a precisão terapêutica à beira do leito. Por meio de tais esforços concertados, a PBM pode evoluir de um adjuvante guiado empiricamente para uma modalidade previsível, quantificável e personalizável para regenerar feridas diabéticas, orais e cutâneas.
Cicatrização de feridas mediada por Fotobiomodulação (PBM) nos níveis molecular, celular e tecidual. A PBM (600–1100 nm) penetra na epiderme, derme e tecido subcutâneo, onde a luz é absorvida por cromóforos mitocondriais, como a citocromo c oxidase (CCO), levando ao aumento da síntese de ATP e à sinalização controlada de espécies reativas de oxigênio (ROS). Essas alterações ativam fatores de transcrição (NF-κB, AP-1 e HIF-1α), impulsionando a expressão de fatores de crescimento (TGF-β, VEGF e IGF-1), enzimas antioxidantes e citocinas anti-inflamatórias, enquanto suprimem mediadores pró-inflamatórios (TNF-α e IL-1β). As respostas celulares resultantes incluem proliferação de fibroblastos e queratinócitos, polarização de macrófagos em direção a um fenótipo reparador, ativação de miofibroblastos, síntese de colágeno e remodelação da matriz extracelular. No nível tecidual, esses mecanismos promovem angiogênese, reduzem edema e estresse oxidativo, aceleram o fechamento da ferida e melhoram os resultados gerais de cicatrização.
Manejo musculoesquelético
A terapia de Fotobiomodulação (PBM) emergiu como uma modalidade não invasiva e não farmacológica cada vez mais reconhecida para o manejo de uma ampla variedade de condições musculoesqueléticas e relacionadas à dor. Sua base biológica reside na capacidade dos fótons de luz infravermelha próxima e vermelha de penetrar nos tecidos biológicos e interagir com cromóforos, particularmente a CCO na cadeia respiratória mitocondrial. Essa interação promove a transferência de elétrons, aumenta a síntese de ATP e modula a sinalização de espécies reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico (NO), influenciando, em última análise, eventos transcricionais a jusante que governam a proliferação celular, o controle da inflamação e a modulação da dor. Esses mecanismos celulares e moleculares, em conjunto, sustentam o reparo tecidual, a neuromodulação e a restauração da homeostase após lesão ou inflamação crônica.
Ao longo da última década, muitos ensaios clínicos randomizados (ECRs) exploraram a FBM em termos de recuperação pós-operatória, doenças articulares degenerativas, fibromialgia, distúrbios temporomandibulares (DTMs), lesão muscular induzida por exercício e dor neuropática. Embora a maioria dos estudos demonstre benefício terapêutico significativo, outros relatam resultados inconsistentes ou nulos, destacando a complexidade de traduzir princípios fotobiológicos em eficácia clínica. Essas discrepâncias refletem heterogeneidade nos parâmetros de dosimetria (comprimento de onda, densidade de energia, frequência, duração e local de aplicação), variabilidade nas características dos pacientes e diferenças nas intervenções concomitantes, como exercício e fisioterapia, e sua interação molecular é representada graficamente na Fig. 2.
O domínio perioperatório forneceu algumas das evidências clínicas mais convincentes para o papel da FBM na modulação da inflamação e na facilitação da recuperação dos tecidos moles. Hadad et al. conduziram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, de boca dividida envolvendo 13 pacientes submetidos à extração bilateral de terceiro molar. Usando um laser de diodo de 810 nm fornecendo 6 J (100 mW, 60 s por ponto) intraoralmente em quatro locais, relataram escores de dor significativamente menores no lado tratado com FBM do que na irradiação simulada em 24 h (7,56 ± 6,25 vs. 32,25 ± 22,78; p < 0,001) e 48 h (19,47 ± 9,27 vs. 39,87 ± 4,21; p = 0,011). Além disso, a redução do edema foi notável em 24 e 48 h, indicando modulação eficaz do edema inflamatório agudo. A força do estudo reside em seu delineamento bilateral controlado e abordagem estatística de medidas repetidas, que minimiza a variação interindividual. Esses achados indicam que a terapia com FBM reduz efetivamente a dor e o edema pós-operatórios após cirurgia de terceiro molar, apoiando seu papel como modalidade adjuvante na melhora dos resultados de recuperação cirúrgica.
Resultados paralelos foram relatados em procedimentos maxilofaciais maiores. Em um estudo randomizado controlado, D’Avila et al. examinaram a FBM administrada com laser de 940 nm após cirurgia ortognática em 20 pacientes randomizados em grupos tratamento e controle. O regime de FBM incluiu aplicação pós-operatória imediata, sessões em 24 e 48 h, seguidas de sessões semanais por quatro semanas. O grupo tratado com FBM apresentou redução progressiva e estatisticamente significativa da dor em 24 h, resolução completa na terceira semana (p < 0,001) e melhorias notáveis no trismo nos dias 14 e 30 (p = 0,002 e p = 0,019, respectivamente). Embora as diferenças na parestesia não tenham sido estatisticamente significativas, a direção do efeito favoreceu a FBM. Esses achados ampliam a utilidade clínica da FBM de extrações dentárias menores para reconstruções ortognáticas maiores, demonstrando que a luz infravermelha específica de comprimento de onda penetra profundamente nos tecidos orofaciais, melhorando a recuperação neural e o relaxamento muscular por meio da bioativação mitocondrial.
Em síndromes de dor musculoesquelética crônica, a capacidade da PBM de modular as vias de sensibilização central foi mais rigorosamente testada na fibromialgia. Esta síndrome complexa, caracterizada por dor generalizada, distúrbios do sono e fadiga, mostrou responsividade tanto à PBM quanto à sua combinação com um campo magnético estático (PBMT-CME). Um estudo clínico inovador, triplo-cego, randomizado e controlado por placebo conduzido por Ribeiro et al. no Laboratório de Fototerapia e Tecnologias Inovadoras em Saúde (LaPIT), Brasil, incluiu 90 pacientes do sexo feminino (45 PBMT-CME; 45 placebo). Ao longo de nove sessões durante três semanas, o tratamento com PBMT-CME levou a uma redução altamente significativa dos pontos dolorosos e melhora nos escores de impacto clínico (p < 0,0001), sem eventos adversos. O campo magnético estático provavelmente sinergizou com a PBM ao modular os fluxos iônicos através das membranas celulares, estabilizar os potenciais mitocondriais e promover a liberação sustentada de NO, melhorando coletivamente a analgesia e a perfusão microcirculatória. Este estudo representa uma das demonstrações mais robustas da modulação bioenergética da PBM em síndromes de dor sistêmica crônica.
Apesar dos efeitos independentes robustos, vários estudos relataram nenhum benefício adicional quando a PBM é combinada com a terapia de exercícios. Compreender essa aparente falta de sinergia é fundamental para refinar protocolos de reabilitação multimodal. No entanto, nem todos os estudos sobre fibromialgia revelaram resultados sinérgicos quando a PBM é combinada com terapias físicas convencionais. Vassão et al. conduziram um ECR duplo-cego envolvendo 51 mulheres com fibromialgia, que foram randomizadas em quatro grupos: Controle (n = 12), PBM ativa (n = 12), exercício aeróbico + PBM placebo (n = 13) e exercício aeróbico + PBM ativa (n = 14). O protocolo de exercício aeróbico consistiu em sessões supervisionadas de ciclismo ergométrico, enquanto a PBM foi administrada por meio de um dispositivo cluster usando um protocolo de dosagem incremental (20 J, 32 J e 40 J) duas vezes por semana durante 12 semanas. Todos os braços de intervenção mostraram melhora intragrupo significativa na redução da dor e na qualidade de vida (p < 0,05). No entanto, não foram detectadas diferenças intergrupo significativas. Esses achados sugerem que tanto o exercício aeróbico quanto a terapia com PBM contribuem independentemente para a melhora dos sintomas em pacientes com fibromialgia.
A aparente falta de sinergia entre a PBM e a terapia com exercícios pode decorrer de vias mecanísticas sobrepostas. Ambas as intervenções estimulam a biogênese mitocondrial por meio da regulação positiva de PGC-1α e NRF-1, aumentam a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e reduzem a expressão de citocinas inflamatórias como IL-6 e TNF-α. Quando aplicadas concomitantemente, essas vias compartilhadas podem atingir um platô fisiológico, resultando em um "efeito teto", no qual a fotoestimulação adicional não produz ganhos incrementais. Além disso, o exercício aeróbico aumenta transitoriamente a perfusão e oxigenação muscular, potencialmente reduzindo a retenção e eficiência de absorção de fótons durante a irradiação com PBM. Diferenças no momento da sessão (por exemplo, aplicação concomitante versus sequencial) também afetam criticamente os resultados. Quando a PBM é aplicada imediatamente após o exercício, o aumento da temperatura tecidual e da hemodinâmica pode alterar a penetração da luz e a eficiência de conversão fotoquímica.
Para superar esses desafios, as estratégias de otimização devem considerar protocolos escalonados de PBM e exercícios. A PBM pré-exercício pode preparar a energética celular, melhorar a utilização de oxigênio e retardar o início da fadiga, enquanto a PBM pós-exercício pode ter como alvo melhor as respostas inflamatórias secundárias e o estresse oxidativo. Além disso, a calibração dependente da dose, garantindo que a fluência da PBM permaneça dentro da janela de resposta bifásica dose-resposta, é essencial para prevenir a superestimulação das vias mitocondriais que pode paradoxalmente induzir desequilíbrio oxidativo. Futuros protocolos clínicos devem incorporar dosimetria individualizada baseada na composição muscular, pigmentação da pele e estado redox basal, pois esses parâmetros influenciam diretamente a absorção de fótons e a eficácia terapêutica. A integração da espectroscopia no infravermelho próximo (NIRS) para monitorar a oxigenação muscular em tempo real poderia refinar ainda mais o momento da administração da PBM em relação aos fluxos metabólicos induzidos pelo exercício.
As evidências na osteoartrite (OA) acrescentam outra dimensão à compreensão da eficácia específica ao contexto da PBM. Jorge et al. conduziram um grande ECR duplo-cego controlado por placebo envolvendo 127 participantes com OA de joelho, randomizados em grupos: somente exercício (n = 41), exercício + PBM ativa (n = 44) e exercício + PBM placebo (n = 42). Os tratamentos foram administrados três vezes por semana durante oito semanas, com acompanhamentos nos intervalos imediato, de três meses e de seis meses. Embora todos os grupos tenham apresentado redução significativa da dor e melhora funcional em relação ao valor basal, não foram encontradas diferenças entre os grupos em nenhum momento, reforçando o papel dominante da terapia com exercícios estruturados no manejo da OA. Esses achados sugerem que, embora o treinamento com exercícios isoladamente alivie efetivamente os sintomas na OA de joelho, a adição de PBM não confere benefícios terapêuticos incrementais, enfatizando o papel central do exercício como intervenção primária no manejo da dor e incapacidade relacionadas à OA de joelho.
Uma perspectiva contrastante é oferecida por N. C. Pinto et al., que introduziram um modelo inovador de dosimetria personalizada de PBM em um ECR piloto com 31 pacientes sofrendo de Osteoartrite (OA) crônica do joelho. A abordagem individualizada ajustou a produção total de energia (526–1402 J por sessão usando um laser de 850 nm) de acordo com o índice de massa corporal e a pigmentação da pele, normalizando assim a eficiência de absorção de fótons. Os tratamentos foram administrados duas vezes por semana durante cinco semanas, e os resultados demonstraram alívio significativo e sustentado da dor a partir da quarta sessão, acompanhado por melhorias nos índices de qualidade de vida, níveis de dopamina e microcirculação periférica. Esses achados ressaltam que a dosimetria personalizada de PBM, adaptada às características ópticas e metabólicas, pode produzir resultados terapêuticos superiores mesmo em condições onde protocolos genéricos de PBM mostram eficácia limitada.
Além das condições de dor degenerativa e crônica, a PBM tem sido cada vez mais examinada como uma modalidade ergogênica e de melhora da recuperação na fisiologia do esporte e do exercício. Em um elegante estudo cruzado duplo-cego controlado por placebo, Giovanini et al. investigaram os efeitos de pré-condicionamento da PBM no desempenho de sprints repetidos em dez jogadores de basquete de elite. Usando irradiação LED de duplo comprimento de onda em 660 e 850 nm com uma densidade de energia de 12 J·cm⁻² (83,4 J por ponto em dez pontos), os atletas realizaram um aquecimento padronizado, PBM ativa ou simulada, e dez sprints de 30 metros com mudanças de direção. Os resultados não revelaram diferenças significativas entre as condições de PBM e placebo no tempo total de sprint (p = 0,662; ES = − 0,06), melhor tempo de sprint (p = 0,869; ES = 0,02), índice de fadiga (p = 0,169; ES = 0,64) ou decremento no sprint (p = 0,124; ES = − 0,75). Da mesma forma, as frequências cardíacas média (p = 0,687; ES = 0,07) e máxima (p = 0,837; ES = − 0,03) não diferiram entre as condições. Esses achados indicam que o pré-condicionamento com PBM, sob os parâmetros testados, não melhora a capacidade de sprints repetidos ou as respostas cardiovasculares em jogadores de basquete de elite, sugerindo o potencial ergogênico limitado da PBM para o desempenho intermitente de alta intensidade.
Mecanismo molecular da terapia de fotobiomodulação (PBM) no manejo musculoesquelético. A PBM utiliza luz vermelha a infravermelha próxima (600–1100 nm) absorvida por cromóforos mitocondriais, como a citocromo c oxidase (CCO), melhorando a atividade da cadeia de transporte de elétrons, a produção de ATP e a sinalização controlada de ROS. Esses eventos ativam fatores de transcrição (NF-κB, AP-1 e HIF-1α), levando à regulação positiva de fatores de crescimento e enzimas antioxidantes, à regulação negativa de citocinas pró-inflamatórias e à promoção da proliferação celular, síntese de colágeno e remodelação da matriz extracelular. No nível tecidual, essas respostas melhoram a microcirculação, reduzem a inflamação e aceleram o reparo, resultando em redução da dor e melhora da função musculoesquelética.
Por outro lado, em um ensaio cruzado triplo-cego, controlado por placebo, H. D. Pinto et al. avaliaram a PBM combinada com um campo magnético estático (PBMT-sMF) em doze atletas treinados de CrossFit®, testando quatro protocolos temporais diferentes (antes, depois, ou tanto antes quanto depois do treino). O delineamento abrangente do estudo incluiu marcadores bioquímicos como creatina quinase (CK), interleucina-6 (IL-6) e índices de estresse oxidativo (proteínas carboniladas, TBARS), juntamente com enzimas antioxidantes (catalase, superóxido dismutase). Os resultados demonstraram que o PBMT-sMF aplicado antes ou depois do WOD melhorou significativamente o desempenho nos testes funcionais imediatamente após o exercício e em 24 e 48 h (p < 0,05) em comparação ao placebo e à condição combinada de PBMT-sMF antes e depois. Além disso, o PBMT-sMF aplicado antes ou depois do treino do dia (WOD) reduziu significativamente a atividade da creatina quinase, os marcadores de estresse oxidativo e os mediadores inflamatórios, enquanto aumentou a atividade das enzimas antioxidantes (todos p < 0,05). Em comparação com o placebo, o PBMT-sMF aplicado tanto antes quanto depois do WOD também reduziu a creatina quinase em 24 h e os níveis de IL-6 em 24 e 48 h. Nenhum evento adverso foi relatado. Coletivamente, esses achados indicam que o PBMT-sMF, quando aplicado antes ou depois do exercício, melhora efetivamente a recuperação, reduz o dano muscular e a inflamação, e mitiga o estresse oxidativo em atletas de CrossFit®, apoiando seu papel como uma intervenção ergogênica e de aprimoramento da recuperação em treinamento funcional de alta intensidade.
Em contraste com os achados em atletas treinados, F. Ma et al. conduziram um ensaio clínico randomizado que investigou os efeitos da fotobiomodulação (PBM), do alongamento de baixa intensidade e de sua combinação sobre a dor muscular de início tardio (DMIT) e o desempenho em adultos não treinados. Cinquenta e quatro participantes foram alocados nos grupos controle, PBM, alongamento ou PBM + alongamento após exercício excêntrico. As intervenções foram aplicadas 24, 48 e 72 h após o exercício, e os desfechos incluíram o limiar de dor à pressão (LDP), a percepção de dor (NRS), o salto unipodal para frente (SLFJ) e a contração voluntária isométrica máxima (CVIM). Em comparação com o grupo controle, o grupo PBM + alongamento apresentou um LDP menor (maior sensibilidade à dor) em 48 (p = 0,037) e 72 h (p = 0,045), sem diferenças significativas no escore NRS, no escore CVIM ou no escore SLFJ (p ≥ 0,052). A DMIT não se correlacionou com força ou desempenho (p ≥ 0,09), indicando que a PBM e o alongamento, isolados ou combinados, não atenuaram a dor nem melhoraram a recuperação, e que a combinação pode até aumentar a sensibilidade à dor.
Além de esportes e reabilitação, a FBM tem demonstrado resultados promissores na recuperação neuropática pós-cirúrgica. Em um estudo clínico randomizado, Chuah et al. examinaram 105 pacientes submetidos à liberação do túnel do carpo (LTC), dos quais 56 foram randomizados para os grupos de FBM ou controle. A FBM (808 nm, 9 J por sessão durante 3 min) foi administrada dez vezes ao longo de três semanas. O grupo de FBM apresentou maiores melhoras nos escores do Boston Carpal Tunnel Questionnaire (p = 0,018), na dor matinal (p = 0,019) e na força de pinça em múltiplos pontos de acompanhamento (p < 0,05), juntamente com melhora na discriminação sensorial aos três e seis meses. Esses achados fornecem evidências convincentes da capacidade neuromodulatória da FBM, provavelmente mediada pelo aumento da proliferação de células de Schwann, do transporte axonal e da microcirculação local, o que se traduz em uma recuperação acelerada tanto da função sensorial quanto motora. É importante destacar que o acompanhamento de seis meses do estudo confirma a durabilidade dos efeitos neurais da FBM, uma dimensão pouco explorada, mas clinicamente vital.
Da mesma forma, Abufoul et al. conduziram um ECR prospectivo, duplo-cego, avaliando a FBM autoaplicada em 50 pacientes após cirurgia artroscópica do manguito rotador (CAMR). Com o uso de um dispositivo B-Cure Laser Pro de 808 nm (16,5 J/cm² durante 15 min diários ao longo de 3 meses), o grupo de FBM demonstrou redução significativamente mais rápida da dor aos três e seis meses (p = 0,040; p = 0,038), recuperação funcional superior (QuickDASH ΔFU-6M: 30 ± 24 vs. 18 ± 14; p = 0,029) e maiores melhorias na qualidade de vida. Notavelmente, uma proporção maior de pacientes do grupo FBM atingiu a Diferença Mínima Clinicamente Importante (DMCI) e o Estado de Sintoma Aceitável pelo Paciente (ESAP), confirmando benefícios significativos percebidos pelo paciente. Esses resultados sugerem que a FBM domiciliar contínua e de baixa intensidade pode complementar eficazmente a fisioterapia padrão, promovendo a cicatrização neuroplástica e musculoesquelética sustentada por meio da ativação mitocondrial cumulativa e redução da carga oxidativa em tendões e tecidos periarticulares.
A eficácia da FBM também foi explorada nas disfunções temporomandibulares (DTMs), condições complexas que envolvem tanto disfunção muscular quanto articular. Em um ECR bem delineado com 54 mulheres, Furquim et al. compararam a FBM aplicada em pontos de dor determinados por palpação versus marcos anatômicos fixos, usando um laser de 780 nm a 4–6 J uma vez por semana durante quatro semanas. A aplicação nos pontos de dor produziu reduções significativamente maiores na intensidade da dor (p = 0,0002) e nos escores do Short-Form McGill Pain (p = 0,004), independentemente da dose. Essa evidência confirma que a FBM direcionada com precisão, guiada pelo mapeamento nociceptivo específico do paciente, otimiza a entrega de luz às regiões mais metabolicamente ativas e inflamadas, potencializando o reparo mitocondrial local e a inibição dos nociceptores. Também destaca a necessidade de individualizar os parâmetros da FBM não apenas por atributos físicos, mas também pela localização da dor e pela patologia tecidual.
Coletivamente, esses achados demonstram que a eficácia da PBM no manejo musculoesquelético é específica ao contexto e à dose. Seus benefícios são mais pronunciados quando aplicada a tecidos que apresentam estresse metabólico, desequilíbrio oxidativo ou desregulação inflamatória, condições nas quais a ativação mitocondrial, a modulação do NO e a normalização das ERO conferem uma recuperação funcional significativa. Por outro lado, em tecidos fisiologicamente saudáveis ou otimamente treinados, o benefício incremental da PBM pode ser limitado. É importante destacar que a heterogeneidade entre os estudos reflete a ausência de um quadro clínico padronizado que integre comprimento de onda, fluência e frequência de tratamento com a patologia específica da condição. A integração da PBM com exercícios ou eletroterapia mostra sinergia condicional, com resultados dependentes de um sequenciamento temporal preciso e da otimização dosimétrica.
As evidências apoiam fortemente a PBM como uma modalidade versátil e mecanicamente fundamentada para a reabilitação musculoesquelética, capaz de modular a inflamação, melhorar a função mitocondrial e acelerar a recuperação em uma ampla gama de condições. Sua eficácia clínica depende de uma parametrização individualizada, incluindo comprimento de onda, densidade de energia, local de aplicação e momento em relação às cointervenções, como exercícios. A ausência de sinergia com exercícios em certos ensaios provavelmente reflete redundância mecânica e requer estratégias de sequenciamento otimizadas, em vez do abandono da terapia combinada. Direções futuras devem enfatizar modelos de dosimetria personalizados, administração de PBM guiada por biorretroalimentação e integração com desfechos baseados em biomarcadores (por exemplo, marcadores de estresse oxidativo, painéis de citocinas) para permitir intervenções precisas, reproduzíveis e adaptadas à condição. Esse refinamento transformará a PBM de um adjuvante empírico para um componente mecanicamente informado e baseado em evidências da medicina de reabilitação musculoesquelética e da dor.
Transtornos neurológicos e cognitivos
Os transtornos neurológicos e cognitivos, incluindo doença de Alzheimer (DA), doença de Parkinson (DP), esclerose múltipla (EM) e acidente vascular cerebral (AVC), representam coletivamente uma das principais causas de incapacidade e mortalidade no mundo. Apesar dos avanços significativos na neurofarmacologia, a maioria das terapias atuais é sintomática, e não restauradora. A busca por estratégias translacionais viáveis, não invasivas e direcionadas às mitocôndrias se intensificou. Nesse cenário, a fotobiomodulação (PBM), o uso controlado de luz visível e infravermelha próxima (NIR) de baixa intensidade (600–1100 nm), surgiu como uma modalidade terapêutica promissora. A base biológica da PBM reside em sua capacidade de estimular a citocromo c oxidase (CCO) mitocondrial e aumentar a produção de ATP, o equilíbrio redox e a sinalização de cálcio, enquanto atenua o estresse oxidativo e a neuroinflamação. O mecanismo da PBM é representado graficamente na Fig. 3.
Representação esquemática da terapia de fotobiomodulação (PBM) ilustrando seus efeitos celulares e neurológicos. O painel superior descreve o mecanismo pelo qual a luz infravermelha próxima penetra nas membranas celulares para atingir as mitocôndrias, melhorando a atividade da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial e a síntese de ATP através da estimulação da citocromo c oxidase. O painel inferior demonstra as potenciais aplicações terapêuticas da PBM para vários distúrbios neurológicos, incluindo traumatismo cranioencefálico, doenças neurodegenerativas, acidente vascular cerebral, epilepsia e desmielinização, destacando a modulação da função cerebral mediada por laser.
A energia fotônica absorvida pela CCO aumenta a eficiência da cadeia de transporte de elétrons e promove a dissociação do óxido nítrico (NO), melhorando o consumo local de oxigênio e a microcirculação. Coletivamente, essas ações promovem resiliência celular, plasticidade sináptica e acoplamento neurovascular, que são críticos para a reparação neuronal e a preservação cognitiva. No entanto, apesar de um corpo crescente de evidências, a relevância translacional da PBM continua prejudicada pela heterogeneidade metodológica, e diferenças no comprimento de onda, fluência e regime de tratamento produzem resultados variáveis entre os distúrbios. Para abordar essa lacuna, esta revisão integrativa sintetiza e analisa criticamente estudos mecanísticos e clínicos recentes, delineando como as ações bioenergéticas, anti-inflamatórias e neurovasculares da PBM convergem para produzir recuperação funcional em doenças neurológicas.
No nível celular, a PBM ativa programas transcricionais dependentes de mitocôndrias que fundamentam a sobrevivência neuronal. Li et al. conduziram uma elegante investigação transcriptômica em modelos murinos tratados com PBM transcraniana (808 nm, 1 h × 30 dias). A RNA-seq de todo o cérebro identificou mais de 2.400 genes diferencialmente expressos, 1.005 no hipocampo e 1.482 no córtex, implicando aproximadamente vinte vias relacionadas à neurodegeneração. A terapia regulou negativamente a expressão de mediadores de estresse oxidativo (NF-κBIα, JUN, JUND), fatores inflamatórios (IL-1RAPL1, TNFαIP6) e marcadores apoptóticos (CASP3, AKT3, CDKN1A). Notavelmente, genes centrais para o processamento da proteína precursora amiloide (APP) (BACE1, BACE2, PSEN2 e APH1B) foram suprimidos, levando a uma redução mensurável na concentração cortical de APP. Esses resultados fornecem a primeira evidência molecular em larga escala de que a PBM mitiga cascatas relacionadas ao Alzheimer ao acoplar a regulação redox mitocondrial com a remodelação transcriptômica.
Complementando esses mecanismos intracelulares, Lin et al. revelaram uma dimensão vascular–linfática da neuroproteção por PBM. Utilizando um modelo de envelhecimento em camundongos induzido por D-galactose, os autores mostraram que a PBM de 1275 nm restaurou a integridade dos vasos linfáticos meníngeos (MLV), melhorando a depuração cerebral de produtos finais de glicação avançada (AGEs), que são altamente prevalentes em doenças como diabetes e doenças cardiovasculares, e reduzindo o estresse oxidativo. A melhora na drenagem linfática foi acompanhada por elevação da vasodilatação dependente de óxido nítrico e uma melhora notável no desempenho de aprendizado e memória. Este trabalho estende a relevância da PBM além do metabolismo celular, sugerindo que ela rejuvenesce os sistemas de depuração glinfática e meníngea, fundamentais na remoção de toxinas neurodegenerativas. Em conjunto, os estudos de e formam a pedra angular mecanística da terapia com PBM, conectando a bioenergética mitocondrial e a depuração neurovascular como motores duplos da recuperação neural.
A justificativa mecanística para a ação neuromodulatória da PBM catalisou múltiplos estudos translacionais nos transtornos do contínuo da doença de Alzheimer. Razzaghi et al. conduziram um estudo clínico piloto de 12 semanas em pacientes com DA e comprometimento cognitivo leve (CCL). Em comparação com um leve declínio nos controles, sessões diárias de PBM de 810 nm (20 min) levaram a uma melhora funcional estatisticamente significativa na Avaliação de Incapacidade para Demência (Δ = +4,3 ± 4,9; p = 0,041), enquanto ansiedade e depressão permaneceram inalteradas. Esses resultados implicam que a PBM pode melhorar a autonomia funcional antes de alterações cognitivas mensuráveis, alinhando-se com a restauração metabólica e neurovascular precoce. Em um estudo duplo-cego maior, Chun et al. avaliaram PBM transcraniana autoadministrada em casa (infravermelho) seis vezes por semana durante 12 semanas em indivíduos com CCL devido à DA. O tratamento produziu um aumento significativo nos escores cognitivos da Avaliação Cognitiva de Montreal Coreana (K-MoCA) e tendências de melhora no desempenho do Mini-Exame do Estado Mental, sem eventos adversos. O perfil de segurança e a escalabilidade destacam a praticidade da PBM como intervenção domiciliar. Mecanisticamente, essas melhorias provavelmente refletem ativação mitocondrial sustentada e perfusão cerebral aumentada, conforme evidenciado em modelos animais.
Efeitos de curto prazo foram examinados por Zhao et al. em indivíduos com declínio cognitivo subjetivo (SCD), um estágio prodrômico da DA caracterizado por disfunção sináptica pré-clínica. A PBM direcionada ao córtex pré-frontal por seis dias melhorou a precisão da memória de trabalho (88,6% vs. 79,6%) e reduziu os tempos de reação (544,8 ms vs. 592,9 ms, p = 0,003). Os índices de qualidade do sono, embora não tenham sido significativamente alterados entre os grupos, tenderam à melhora dentro da coorte de PBM, sugerindo a modulação das redes corticais frontais do sono. Em conjunto, os estudos de, e ilustram um continuum de eficácia translacional, desde a compensação metabólica precoce no SCD até ganhos cognitivos e funcionais mensuráveis no CCL e na DA. Criticamente, a heterogeneidade desses resultados ressalta vários insights translacionais. Primeiro, a padronização da dose e do comprimento de onda é fundamental; a profundidade de penetração e o fluxo de fótons da PBM variam exponencialmente com o comprimento de onda. Segundo, a frequência do tratamento parece modular os resultados neuroplásticos: regimes mais longos, como o protocolo de 12 semanas, produzem efeitos sustentados maiores do que intervenções breves. Terceiro, o direcionamento regional, particularmente das áreas pré-frontal e hipocampal, alinha-se com as melhorias observadas na função executiva e na consolidação da memória. A convergência de dados moleculares de com esses resultados humanos reforça a plausibilidade mecanicista da PBM na restauração cognitiva.
A promessa translacional da PBM se estende além da patologia de Alzheimer para distúrbios neurodegenerativos do movimento, particularmente a DP, onde disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e perda neuronal dopaminérgica impulsionam o declínio motor progressivo. A deficiência mitocondrial nos neurônios da substância negra pars compacta paralela os déficits bioenergéticos que a PBM visa, posicionando-a como uma terapia potencialmente modificadora da doença. Em um acompanhamento seminal de longo prazo, Liebert et al. examinaram oito pacientes com DP que haviam participado de um estudo piloto anterior de PBM, reavaliando-os após cinco anos de terapia domiciliar continuada. Sete pacientes mantiveram PBM transcraniana regular três vezes por semana, enquanto um descontinuou após um ano. Notavelmente, cinco dos seis participantes tratados continuamente demonstraram melhora ou nenhum declínio nos escores motores MDS-UPDRS III, acompanhados de ganhos mensuráveis na velocidade da marcha, comprimento da passada, equilíbrio e cognição. Nenhum evento adverso foi registrado. Esses resultados desviam-se significativamente da trajetória esperada de progressão da DP, onde um declínio motor anual de 2–3 pontos na UPDRS é típico. Esses dados sugerem que a exposição crônica à PBM pode estabilizar a função mitocondrial e a integridade sináptica, mitigando a progressão da doença.
Confirmação adicional mecanística e de viabilidade veio de Herkes et al., que realizaram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por sham, cruzado, utilizando um sistema de tPBM baseado em capacete que emite luz vermelha e infravermelha (24 min × 6 dias/semana × 12 semanas). A adesão ao tratamento excedeu 90%, demonstrando excelente conformidade dos pacientes. Os participantes que receberam PBM ativo exibiram reduções consistentes nos escores MDS-UPDRS III (média 21.3 → 16.5) em comparação com mudanças mínimas no braço sham, embora a significância entre grupos tenha sido limitada pelo tamanho da amostra. Importante, não ocorreram eventos adversos graves, e efeitos menores transitórios (fraqueza breve, lentidão motora fina) resolveram-se espontaneamente. Juntos, os estudos de e fornecem evidências complementares, um mostrando durabilidade e viabilidade translacional, e o outro confirmando segurança e benefício clínico de curto prazo. Seus dados combinados alinham-se com descobertas pré-clínicas de que o PBM aumenta a síntese mitocondrial de ATP, a viabilidade dos neurônios dopaminérgicos e a coerência da rede estriatal, apoiando uma hipótese neuroprotetora baseada em mecanismo.
Neuropatias periféricas, embora fora do sistema nervoso central, compartilham paralelos mecanísticos com lesão no SNC, estresse isquêmico, desmielinização e degeneração axonal. Dong Wu et al. investigaram se a acupuntura a laser combinada com PBM poderia melhorar a recuperação neural em pacientes com paralisia de Bell crônica (>8 semanas de duração). Neste ensaio clínico randomizado envolvendo 84 pacientes, o tratamento com laser Classe IV (72 sessões) produziu melhorias significativas na classificação de House–Brackmann (OR = 0.11, p < 0.001) e em marcadores eletrofisiológicos como eletroneurografia (ENoG) e eletromiografia (EMG) em múltiplos músculos faciais. Escores de Sunnybrook melhorados e normalização do reflexo de piscar corroboraram ainda mais a recuperação motora. Esses resultados apontam para a capacidade do PBM de acelerar a remielinização e a regeneração axonal por meio da reativação mitocondrial e da sinalização aumentada de fatores de crescimento. Do ponto de vista translacional, destacou a aplicabilidade do PBM na reparação de nervos periféricos, complementando seus efeitos neuroprotetores centrais. A convergência de mecanismos, elevação de ATP, moderação das espécies reativas de oxigênio e melhora vascular ilustra um paradigma mitocondrial unificador que sustenta tanto a restauração neural periférica quanto central.
A recuperação do AVC continua sendo um alvo fundamental para a tradução da PBM, uma vez que a reabilitação convencional frequentemente resulta em restituição funcional incompleta. Os efeitos multimodais da fotobiomodulação, que melhoram a bioenergética mitocondrial, o acoplamento neurovascular e a reorganização cortical, tornam-na uma terapia adjuvante ideal para a neuroplasticidade pós-AVC. Paolillo et al. combinaram PBM transcraniana com estimulação elétrica neuromuscular (EENM) em pacientes hemiplégicos pós-AVC para testar o potencial de reabilitação sinérgica. O protocolo de PBM utilizou clusters de múltiplos comprimentos de onda (660, 808, 980 nm; 648 J por sessão) aplicados a 15 regiões da cabeça. Quando combinado com o movimento de membros induzido por EENM, os participantes apresentaram melhorias significativas na função cognitiva, destreza, redução da dor e bem-estar psicossocial, todos contribuindo para uma melhor qualidade de vida. Análises ópticas ex vivo confirmaram penetração intracraniana de luz adequada, confirmando sua viabilidade mecanística. A sinergia observada provavelmente reflete o priming metabólico dos neurônios corticais pela PBM, que então respondem mais robustamente à ativação sináptica induzida por EENM, um modelo translacional para reabilitação fotônica e elétrica combinada.
Complementando esses achados, Marcele Florêncio das Neves et al. realizaram um ensaio clínico duplo-cego avaliando PBM de 780 nm no membro superior parético de pacientes pós-AVC com hemiparesia espástica. Após as dez sessões, os sujeitos apresentaram redução de 38% na dor, diminuição dos níveis de lactato sanguíneo e aumento de 46% na amplitude de movimento (ADM) de extensão do cotovelo. Esses ganhos fisiológicos indicam melhora no metabolismo oxidativo muscular e na resistência à fadiga, o que é consistente com o aumento da atividade mitocondrial e melhora da microcirculação. Curiosamente, a atividade eletromiográfica não mudou significativamente, sugerindo que o benefício da PBM surge principalmente da modulação metabólica, e não eletrofisiológica, do desempenho muscular. Uma visão adicional sobre os efeitos vasculares sistêmicos foi oferecida por Ming-Wei Lai et al., que analisaram retrospectivamente 34 pacientes com AVC isquêmico recebendo irradiação laser intravascular do sangue (ILIB) a 632,8 nm juntamente com reabilitação padrão. O grupo ILIB demonstrou melhora maior nos escores da Escala de Rankin Modificada (mRS) (p = 0,028) e ganhos consistentes, embora não significativos, nos índices de mobilidade funcional (Índice de Barthel, teste de caminhada de 6 minutos, Avaliação Fugl-Meyer). Notavelmente, nenhum evento adverso foi relatado, destacando a segurança da PBM em populações com comprometimento vascular.
Considerados em conjunto, os estudos de e demonstram o nicho translacional emergente da PBM na neurorreabilitação. Mecanisticamente, a PBM provavelmente atua por meio de três vias convergentes: ativação bioenergética, que restaura o ATP mitocondrial e reduz o acúmulo de lactato; facilitação neurovascular, que melhora o fluxo sanguíneo regional e a angiogênese; e reforço neuroplástico, aumentando a excitabilidade cortical e a remodelação sináptica quando combinada com terapia física ou elétrica. Esses resultados coletivos validam a promessa da PBM como um amplificador metabólico e vascular em paradigmas multidisciplinares de reabilitação do AVC. No entanto, a heterogeneidade no comprimento de onda, dose e cronograma de tratamento continua sendo um obstáculo importante para a reprodutibilidade dos protocolos. A síntese entre as coortes de DP, paralisia de Bell e AVC revela um padrão translacional coerente: a PBM melhora consistentemente o desempenho motor, a coordenação e a resistência muscular, com a magnitude do efeito correlacionando-se com a duração do tratamento e a dosagem de luz. O mecanismo não é específico da doença, mas reflete a normalização mitocondrial e microcirculatória, que aumenta a estabilidade da atividade neuronal e a oxigenação tecidual.
Comparativamente, a neurodegeneração crônica (DP) se beneficia de PBM sustentada e de baixa intensidade que preserva a integridade neuronal ao longo de anos, enquanto condições agudas ou subagudas (AVC, paralisia de Bell) respondem a PBM de curto prazo e maior fluência que acelera as cascatas regenerativas. Essa dualidade ressalta a resposta de dose bifásica da PBM; a energia subterapêutica falha em desencadear a ativação do fotoaceptor, enquanto a energia excessiva pode induzir carga oxidativa. Portanto, a otimização translacional requer calibração precisa da fluência e da frequência de exposição, adaptadas ao estágio da doença e à profundidade do tecido. De uma perspectiva sistêmica mais ampla, esses achados sugerem que a PBM opera como um neuromodulador metabólico, harmonizando as interações neuronais, gliais e vasculares ao longo do neuroeixo. Esse mecanismo unificado posiciona a PBM como candidata ao desenvolvimento terapêutico para múltiplas indicações, justificando estudos rigorosos de imagem e biomarcadores mecanísticos para confirmar a convergência das vias.
Doenças desmielinizantes como a EM representam uma fronteira crucial para a tradução da PBM, uma vez que a falência mitocondrial, o estresse oxidativo e a neuroinflamação crônica são mediadores-chave da degeneração axonal e da fadiga. O potencial da PBM para restaurar o metabolismo energético celular enquanto suprime a produção de citocinas inflamatórias fornece uma justificativa biológica convincente para seu uso na disfunção motora e metabólica associada à EM. Mitra Rouhani et al. conduziram um rigoroso ensaio cruzado randomizado, duplo-cego, em duas partes, explorando os efeitos dose-dependentes da PBM no desempenho muscular esquelético em pessoas com esclerose múltipla (pwMS). Usando irradiação em 600–1100 nm, os investigadores demonstraram que uma dose alta (120 J) melhorou significativamente a recuperação da força do músculo tibial anterior (101,9% ± 13,55% vs. 96,3% ± 18,48% placebo; p = 0,03), enquanto os índices de fadiga permaneceram inalterados. Na segunda fase, duas semanas de dosagem individualizada de PBM aumentaram ainda mais a força de contração voluntária máxima (185,56 ± 33,95 N vs. basal 162,7 ± 37,5 N; p = 0,01). Esses resultados fornecem evidências quantitativas de que a PBM melhora a energética muscular e a eficiência contrátil, provavelmente através da restauração do potencial de membrana mitocondrial e do equilíbrio redox dentro das fibras musculares fatigadas. Importante, essas melhorias foram alcançadas sem efeitos adversos, destacando a segurança e viabilidade translacional da PBM como terapia adjuvante para fraqueza relacionada à EM.
No entanto, a eficácia pode depender criticamente dos parâmetros de tratamento e da especificidade do local. Tamiris Silva et al. realizaram um ensaio piloto randomizado aplicando PBM sublingual e na artéria radial (808 nm, 36 J, 360 s) para tratar a fadiga na EM remitente-recorrente. Contrariamente aos achados de Rouhani, não foram observadas mudanças significativas nos escores da Escala Modificada de Impacto da Fadiga (MFIS) (p >0,05). Esses resultados sugerem que as vias sistêmicas de PBM podem não entregar energia fotônica suficiente para atingir as mitocôndrias neuromusculares ou os circuitos centrais de fadiga, destacando a importância da irradiação localizada. A discrepância entre Rouhani e Silva enfatiza que a eficácia terapêutica da PBM depende da dosimetria específica do tecido e da penetração de fótons, parâmetros que são frequentemente sub-relatados, mas essenciais para a reprodutibilidade.
O declínio neurológico relacionado ao envelhecimento envolve dano mitocondrial cumulativo, disfunção vascular e depuração prejudicada de resíduos, todos os quais a PBM demonstrou modular. Em modelos pré-clínicos de envelhecimento, Lin et al. demonstraram anteriormente que a PBM de 1275 nm rejuvenesceu a drenagem linfática meníngea e atenuou o estresse oxidativo, melhorando os resultados cognitivos. Ao estender esse paradigma aos sistemas sensoriais, Enrico Borrelli et al. exploraram o efeito da PBM na degeneração macular relacionada à idade seca (dAMD), uma das principais causas de perda de visão em idosos. Usando o sistema de comprimento de onda duplo EYE-LIGHT® (590 e 630 nm), Borrelli et al. randomizaram 76 pacientes com dAMD inicial ou intermediária para receber PBM ativa ou simulada por quatro semanas. Os olhos tratados apresentaram uma taxa de 20,3% de melhora de ≥ 5 letras na acuidade visual versus 8,9% nos controles (p = 0,043), juntamente com uma redução significativa no volume de drusas (p = 0,013) e excelente tolerabilidade (apenas irritação ocular leve e transitória em 20% dos casos). Esses resultados clínicos refletem os benefícios mecanísticos da PBM observados nos tecidos neurais: aumento da respiração mitocondrial, melhora na utilização de oxigênio e redução da carga de espécies reativas de oxigênio. O paralelo entre as respostas cortical e retiniana sugere um mecanismo bioenergético fotônico compartilhado entre os sistemas neurais.
No nível molecular, a PBM consistentemente melhora a respiração mitocondrial através da ativação da citocromo c oxidase, aumentando a geração de ATP e estabilizando o potencial de membrana. A consequente regulação positiva de fatores de transcrição sensíveis a redox (por exemplo, CREB e NF-κB) leva a cascatas transcricionais secundárias que suprimem a apoptose e a inflamação. Simultaneamente, a liberação de óxido nítrico da CCO aumenta a vasodilatação local, melhorando a perfusão e a oxigenação tecidual. No nível tecidual, a PBM amplifica a homeostase neurovascular e linfática. A melhora na microcirculação aumenta a entrega de nutrientes e a depuração de resíduos metabólicos, enquanto a ativação dos linfáticos meníngeos reduz o acúmulo de neurotoxinas. Essa dupla ação promove um ambiente propício para a reparação sináptica e a neuroplasticidade. No nível sistêmico e funcional, esses benefícios celulares e vasculares se traduzem em melhora do desempenho cognitivo, recuperação motora e independência funcional em diferentes distúrbios. Dados clínicos demonstram melhora da memória e função executiva no comprometimento cognitivo, mobilidade preservada em pacientes com DP, neurorreabilitação acelerada em pacientes com AVC, recuperação neuromuscular melhorada na EM e função sensorial restaurada no envelhecimento. A convergência de resultados entre essas diversas patologias reforça o papel da PBM como um modulador bioenergético sistêmico, em vez de uma intervenção específica para doenças.
Apesar da plausibilidade biológica convincente e do sucesso clínico inicial, a pesquisa em PBM continua limitada por variabilidade metodológica. Entre os estudos revisados, apenas uma minoria empregou randomização duplo-cega, e os tamanhos amostrais eram frequentemente limitados (< 50 participantes). Os parâmetros de tratamento, especialmente comprimento de onda, fluência e frequência das sessões, variam amplamente, complicando a interpretação meta-analítica. Além disso, o relato de elementos do desenho do estudo, como iluminação controle, densidade de energia e direcionamento anatômico, foi inconsistente, ecoando preocupações sobre a qualidade das evidências. Futuros ensaios translacionais devem priorizar a seguinte padronização da dosimetria (comprimento de onda, densidade de energia, tempo de exposição, geometria do feixe); biomarcadores mecanísticos, integrando neuroimagem, espectroscopia e ensaios mitocondriais para validar o engajamento do alvo; desfechos clínicos estratificados que liguem melhorias mecanísticas e comportamentais, conectando assim a neurociência básica e clínica.
Através das evidências pré-clínicas e clínicas, a fotobiomodulação surgiu como um poderoso modulador da bioenergética neural, inflamação e função vascular. Os estudos revisados demonstram coletivamente que a PBM melhora a função cognitiva, a recuperação motora e o desempenho sensorial por meio de mecanismos convergentes envolvendo ativação mitocondrial, regulação neuroimune e rejuvenescimento neurovascular. Em linha com o ethos translacional da Medicina Translacional, a PBM representa uma mudança de paradigma do gerenciamento de sintomas para a restauração em nível de sistemas. Os insights integrados de através definem um eixo mecanístico-clínico coerente que abrange envelhecimento, neurodegeneração e neurorreabilitação. À medida que a otimização e a padronização avançam, a PBM tem o potencial de transformar o panorama terapêutico da medicina neurológica, conectando a biofísica baseada em luz com a neurociência molecular para alcançar recuperação funcional e neuroproteção ao longo da vida.
Oftalmologia
A aplicação emergente da terapia com luz vermelha de baixa intensidade repetida (RLRL) e fotobiomodulação (PBM) multiespectral abriu uma nova fronteira no controle do crescimento ocular e processos degenerativos da retina. Em múltiplos ensaios clínicos randomizados (ECRs) e investigações mecanísticas, evidências convergentes indicam que a exposição direcionada à luz vermelha a infravermelha próxima (590–850 nm) exerce um efeito bioenergético na retina e coroide através da ativação mitocondrial, perfusão coroidal aumentada e modulação da sinalização metabólica retiniana, traduzindo-se coletivamente em benefícios estruturais e funcionais mensuráveis. A seguinte síntese integra descobertas de estudos em um continuum mecanístico, distinguindo seus delineamentos metodológicos, parâmetros de irradiação e desfechos. O mecanismo da PBM é representado graficamente na Fig. 4.
Mecanismos e efeitos retinianos da fotobiomodulação (FBM). A FBM com infravermelho próximo (830 nm) tem como alvo a citocromo c oxidase nas mitocôndrias da retina, melhorando o transporte de elétrons, aumentando a razão redox NADH/FAD e aumentando a produção de ATP, ao mesmo tempo que reduz o estresse oxidativo. Essas alterações bioenergéticas ativam fatores de transcrição citoprotetores, regulam positivamente as vias antioxidantes e preservam a estrutura e a função dos fotorreceptores, conforme demonstrado por uma camada nuclear externa (ONE) mais espessa e respostas ERG melhoradas no modelo de retinose pigmentar P23H.
O ensaio clínico randomizado multicêntrico LIGHTSITE III avaliou o Sistema de Entrega de Luz Valeda da LumiThera, que aplicou FBM multiwavelength em 590, 660 e 850 nm em ambas as regiões maculares durante nove sessões a cada quatro meses, com cada sessão durando vários minutos. Cem indivíduos (148 olhos) com degeneração macular relacionada à idade (DMRI) não exsudativa foram randomizados (2:1) para receber FBM ou terapia simulada e acompanhados por 13 meses. Os olhos tratados com FBM demonstraram melhora significativa na Melhor Acuidade Visual Corrigida (MAVC) (+ 5,4 letras vs. +3,0 letras nos controles, P = 0,02) e uma redução de 9,4 vezes no surgimento de nova atrofia geográfica. A terapia foi bem tolerada, sem fototoxicidade ou inflamação. Mecanisticamente, a FBM ativou a CCO na cadeia respiratória mitocondrial, aumentando a produção de ATP e a eficiência da fosforilação oxidativa. Esse efeito fotoquímico estabilizou o metabolismo do epitélio pigmentar da retina (EPR), promoveu vasodilatação mediada por óxido nítrico (NO) e restaurou a perfusão da coriocapilar, retardando coletivamente a apoptose dos fotorreceptores. Este ensaio fornece evidências convincentes de Classe I relacionando a fotoativação mitocondrial à função e estrutura retinianas preservadas.
Em um dos primeiros ensaios clínicos randomizados multicêntricos pediátricos sobre miopia, Jiang e colaboradores examinaram 264 crianças de 8 a 13 anos randomizadas para terapia RLRL ou controle (óculos de visão única). O dispositivo RLRL emite luz vermelha de 650 nm com potência retiniana de 0,29 mW e luminância de ~ 1600 lx, é classificado como ocularmente seguro de Classe I e é administrado por 3 minutos duas vezes ao dia (com intervalo ≥ 4 h, 5 dias/semana) durante 12 meses. Em comparação com o grupo controle, o grupo RLRL apresentou alongamento axial de 0,13 mm (Δ = 0,26 mm, P < 0,001) e progressão miópica de − 0,20 D vs. −0,79 D. A imagem de OCT confirmou que não houve dano retiniano. Os autores propuseram que a luz penetrou no EPR e na retina externa, estimulando a CCO mitocondrial e a ATP sintase, e melhorando a eficiência metabólica e a utilização de oxigênio. Essa melhora na perfusão retino-coroidal reduziu a remodelação escleral induzida por hipóxia, inibindo assim o alongamento ocular. O desenho multicêntrico, simples-cego e o grande tamanho amostral do estudo conferem alta força probante para a bioenergética mitocondrial como um eixo terapêutico no controle refracional.
Além disso, Zhou et al. conduziram um ECR de 12 meses (n = 50; idades de 8 a 12 anos) no qual a PBM de baixo nível (650 nm, 6 min/dia) foi testada contra a correção com óculos. Após um ano, o comprimento axial diminuiu ligeiramente (− 0,02 ± 0,11 mm) no grupo PBM versus + 0,48 ± 0,16 mm no grupo controle (P < 0,001). A SER melhorou em + 1,25 D em relação ao valor basal. Embora a espessura coroidal subfoveal (SFChT) não tenha diferido significativamente, essas alterações estruturais sugerem que a PBM induziu estabilização metabólica dentro dos fotorreceptores e mitocôndrias do EPR, suficiente para alterar a cinética do crescimento ocular. Este estudo reforça a reversibilidade do alongamento axial por meio de bioativação óptica não invasiva, um conceito anteriormente considerado implausível. Os autores levantaram a hipótese de que a modulação de ROS impulsionada pela citocromo oxidase e a biogênese mitocondrial aumentam a resiliência retiniana, apoiando a perfusão e a rigidez escleral sem intervenção farmacológica.
Em um ECR de prevenção de pré-miopia (n = 278; 1.º ao 4.º ano; idade de 6 a 11 anos), a RLRL foi introduzida em crianças com SERs entre − 0,50 D e + 0,50 D, com risco de miopia. Os participantes receberam luz de 650 nm por 3 min duas vezes ao dia, 5 dias/semana durante 12 meses. A incidência de miopia foi de 40,8% no grupo RLRL vs. 61,3% no grupo controle, representando uma redução de risco relativo de 33–54% dependendo da adesão. O alongamento axial (0,30 mm vs. 0,47 mm) e a mudança na SER (− 0,35 D vs. −0,76 D) diminuíram significativamente com o tratamento. As análises de OCT confirmaram que não houve dano estrutural ou fototóxico. Mecanicamente, os autores propuseram que a RLRL aumenta o fluxo sanguíneo retiniano e coroidal, amenizando a hipóxia escleral, um conhecido impulsionador do alongamento axial. A respiração mitocondrial e a difusão de oxigênio aprimoradas provavelmente estabilizam os sinais de crescimento ocular mesmo antes do desenvolvimento da miopia estrutural. Essa evidência preventiva sugere que a RLRL engaja a homeostase metabólica precoce para manter a integridade ocular durante o estágio pré-miópico.
Utilizando imagens de OCT de fonte varrida, Xiong et al. conduziram uma análise secundária (n = 120) do ensaio clínico multicêntrico RLRL (ClinicalTrials.gov NCT04073238) para avaliar a espessura coroidal macular (ECM) como biomarcador de eficácia terapêutica. As crianças no grupo de intervenção receberam terapia RLRL a 650 nm por 3 minutos por sessão, com 2 sessões por dia e um intervalo mínimo de 4 horas entre as sessões. Os olhos tratados com RLRL demonstraram espessamento coroidal sustentado (+ 14,7 μm em 1 mês, estabilizando em + 9,1 μm em 12 meses), enquanto os controles apresentaram afinamento progressivo (− 10,4 μm). De forma importante, o espessamento da ECM em 3 meses previu o controle da miopia em 12 meses (AUC 0,71–0,78), independente da refração basal. Esses achados sugerem que a ativação mitocondrial induzida por PBM eleva a biodisponibilidade de NO e melhora a perfusão coroidal, aumentando assim o fluxo de oxigênio e nutrientes para os tecidos esclarais. Este acoplamento vascular-metabólico pode explicar a capacidade da terapia de reduzir o alongamento axial. Este ensaio não apenas validou a espessura coroidal como biomarcador preditivo, mas também revelou que a modulação da perfusão microvascular é um intermediário mecanicista entre a sinalização mitocondrial e os desfechos refrativos macroscópicos.
Em consonância com estudos anteriores, um ECR unicêntrico e mascarado simples (n = 62) comparou diretamente a terapia RLRL (650 nm, 3 min × 2/dia) com colírios de atropina a 0,01% ao longo de 12 meses. O alongamento axial foi marcadamente menor no grupo RLRL (0,08 mm vs. 0,33 mm, P < 0,001), assim como a progressão da miopia (− 0,03 D vs. −0,60 D). Enquanto a atropina modula a sinalização ciliar mediada por receptores muscarínicos, a RLRL atua por meio de vias de fototransdução não visuais nas mitocôndrias da retina, restaurando o equilíbrio bioenergético sem afetar a acomodação ou o diâmetro pupilar. Os autores inferiram que a regulação positiva induzida pela luz do complexo IV mitocondrial e da NO sintase resulta em fluxo sanguíneo coroidal aumentado, proporcionando controle superior da miopia sem efeitos colaterais farmacológicos. Esta comparação direta destaca domínios mecanicistas distintos, neuromodulador versus fotobiológico, demonstrando que a PBM alcança eficácia comparável ou superior por meio da restauração energética intrínseca, em vez do bloqueio de receptores.
Estendendo a terapia RLRL a uma população com alta miopia, Xu et al. inscreveram 192 crianças (6–16 anos, EER ≤ − 4,0 D) em um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e de grupos paralelos (NCT05184621). A intervenção utilizou um dispositivo de 650 nm, 1600 lx (0,29 mW de saída retiniana) administrado por 3 min duas vezes ao dia, 7 dias/semana. Após 12 meses, o encurtamento axial >0,05 mm ocorreu em 53,3% dos olhos tratados, enquanto os controles alongaram em média + 0,34 mm. A alteração média do EER foi de − 0,11 D (vs. −0,75 D). Esses efeitos foram alcançados sem quaisquer eventos adversos estruturais ou funcionais. Os autores postularam que a luz vermelha ativa a fosforilação oxidativa mitocondrial dentro dos neurônios retinianos e fibroblastos esclerais, normalizando o turnover da matriz extracelular e reduzindo a expansão biomecânica. Essas descobertas demonstram que, mesmo na miopia grave, a sinalização mitocondrial fotoinduzida e a sinergia de perfusão vascular podem reverter ou interromper o alongamento ocular, um marco no manejo não invasivo da alta miopia.
Coletivamente, esses ensaios delineiam um mecanismo bioenergético convergente: (1) Fotoativação mitocondrial, via absorção de fótons de 650–850 nm pela CCO, aumenta a síntese de ATP e reduz o estresse oxidativo. (2) Melhora da perfusão, secundária à vasodilatação mediada por NO, melhora a oxigenação coroidal, abordando a hipoxia escleral. (3) Estabilização da sinalização retiniana, incluindo a modulação da comunicação metabólica fotorreceptor-EPR, reduz a sinalização pro-miopiagênica. Esses eventos celulares se traduzem em resultados macroscópicos: redução do alongamento axial, refração estabilizada, melhora da AVCC e atraso da degeneração retiniana. É importante ressaltar que a integração dos mecanismos mitocondrial e vascular esclarece suas contribuições relativas: a bioenergética mitocondrial fornece o gatilho iniciador para a restauração energética, enquanto a perfusão coroidal atua como o mediador sustentador que mantém a oxigenação tecidual e a homeostase biomecânica. A coerência entre os estudos, abrangendo contextos preventivos (pré-miopia), corretivos (miopia baixa/moderada) e degenerativos (DMRI), destaca que a fotobiomodulação reequilibra fundamentalmente o metabolismo retiniano, sublinhando seu potencial translacional como uma terapia óptica segura, repetível e mecanicamente unificada.
Cuidados de suporte em oncologia
A quimioterapia e a radioterapia, embora centrais no tratamento oncológico, frequentemente induzem toxicidades mucosas e neurais graves, como mucosite oral, disgeusia e neuropatia periférica, todas comprometendo significativamente a adesão ao tratamento e a qualidade de vida. As estratégias preventivas convencionais permanecem amplamente ineficazes, despertando interesse em modalidades não invasivas que possam promover reparo tecidual e mitigar a inflamação sem sobrecarga farmacológica. A fotobiomodulação (PBM), envolvendo a aplicação controlada de luz vermelha ou infravermelha próxima de baixa intensidade, emergiu como uma terapia de suporte promissora devido à sua capacidade de modular a atividade mitocondrial, melhorar o metabolismo celular e reduzir o estresse oxidativo. Ensaios clínicos randomizados recentes em diversas populações oncológicas examinaram sistematicamente o potencial terapêutico da PBM na mitigação de complicações relacionadas ao tratamento. A seção a seguir sintetiza estudos-chave que fornecem insights clínicos e mecanísticos sobre a eficácia da PBM, parâmetros de irradiação e qualidade das evidências no manejo de efeitos adversos associados à quimioterapia e radioterapia. O mecanismo da PBM na mucosite oral é representado graficamente na Fig. 5.
Reyad e colaboradores conduziram um ensaio clínico randomizado controlado no Hospital Infantil da Universidade de Alexandria, Egito, para avaliar a eficácia da PBM no tratamento da mucosite oral (OM) induzida por quimioterapia em 44 crianças com leucemia linfoblástica aguda (LLA). Os participantes foram alocados aleatoriamente para receber cuidados sintomáticos convencionais ou PBM além do tratamento padrão. A PBM foi administrada usando um laser de diodo portátil (Dr. Smile Simpler) a 980 nm, 1,5 W, por 30 s por lesão, fornecendo uma densidade de energia de 4,5 J/cm² em modo contínuo sem contato, ao longo de quatro sessões diárias consecutivas. O tratamento visou lesões mucosas visíveis com base na escala de mucosite da OMS. O grupo PBM mostrou redução significativa da dor no dia 10 e diminuição da gravidade da mucosite no dia 14 (p < 0,001 e p = 0,003, respectivamente), sem eventos adversos. Este estudo demonstrou que a PBM oferece rápida recuperação sintomática e morfológica em pacientes pediátricos leucêmicos. Embora tenha sido um estudo unicêntrico, de design aberto e sem controle simulado, a adesão às diretrizes CONSORT e o uso de escalas validadas de dor e mucosite conferem qualidade de evidência moderada a alta, confirmando a PBM como uma terapia adjuvante segura e clinicamente eficaz para OM pediátrica.
Mecanismo da terapia de fotobiomodulação na mucosite oral. A luz de baixa intensidade penetra o epitélio oral, visando as mitocôndrias e estimulando a cadeia de transporte de elétrons. Isso aumenta os gradientes de prótons (H⁺), melhora a síntese de ATP e modula os níveis de espécies reativas de oxigênio (ROS) e óxido nítrico (NO). As alterações bioenergéticas e de sinalização resultantes promovem o reparo celular, reduzem a inflamação, apoiam a regeneração tecidual e aceleram a cicatrização das lesões mucosas.
Em consonância com os achados acima, Khalil et al. investigaram a PBM como profilaxia de pré-condicionamento contra mucosite oral (MO) e xerostomia induzidas por quimioterapia em um ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego envolvendo 45 pacientes em seu primeiro ciclo de quimioterapia. Os participantes foram divididos em três grupos: cuidados orais padrão, PBM intraoral e PBM intraoral + extraoral combinada. O braço intraoral recebeu PBM usando um diodo de 635 nm, 200 mW/cm², 20 s por ponto, 4 J/cm², aplicado em 24 sítios intraorais (bucal, labial, língua, assoalho, palato mole) em uma única sessão pré-quimioterapia. O braço combinado utilizou o mesmo protocolo intraoral mais um diodo extraoral de 980 nm (200 mW/cm², 20 s por ponto, 4 J/cm²) em seis pontos faciais. Após uma e duas semanas, 73–86% dos pacientes com PBM permaneceram sem MO, em comparação com a ocorrência universal de MO no grupo controle (p < 0,001). Os índices de qualidade de vida (OHIP-14) melhoraram significativamente (p < 0,05). O delineamento randomizado duplo-cego, a adesão ao registro ISRCTN (ISRCTN70634383) e os parâmetros precisos de irradiação indicam alta qualidade da evidência, embora o tamanho amostral limitado e o curto seguimento reduzam a generalização. O pré-condicionamento com PBM parece, portanto, ser uma abordagem preventiva potente para a toxicidade mucosa durante a quimioterapia.
Em paralelo, Ferreira et al. realizaram um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo para avaliar o papel da PBM na mitigação da disfunção gustativa durante o transplante de células hematopoiéticas (TCH). Oitenta e cinco pacientes adultos (42 PBM, 43 placebo) foram randomizados no Hospital Israelita Albert Einstein, São Paulo. O protocolo de PBM utilizou um laser de diodo InGaAlP (660 nm, 100 mW, 1,1 W/cm², 8 s/ponto), fornecendo 8,8 J/cm² em 12 pontos no dorso da língua, ápice, região circunvalada e bordas laterais, administrado diariamente desde o condicionamento até a pega neutrofílica. Um grupo simulado passou pelo mesmo procedimento com o laser desativado. Em comparação com o placebo, a PBM reduziu significativamente as incidências de hipogeusia, ageusia e parageusia durante os períodos neutropênico e de pega, e preveniu a atrofia das papilas linguais. O delineamento robusto, a avaliação duplo-cega dos desfechos, o esquema de intervenção diária e os parâmetros de irradiação claramente definidos conferem alta qualidade metodológica. Limitações menores incluíram o uso de uma coorte de centro único e a falta de acompanhamento de longo prazo. No geral, este ensaio fornece evidências robustas de que a PBM pode preservar a função gustativa e a integridade mucosa durante o condicionamento quimioterápico agressivo.
Em um estudo recente, Elkady et al. realizaram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por sham no Hospital de Câncer Infantil do Egito 57.357, envolvendo 42 crianças com leucemia mieloide aguda (LMA) recebendo quimioterapia. O grupo PBM recebeu irradiação de diodo de 660 nm (saída de 25 mW, 0,25 J/ponto, 10 s por ponto) administrada uma vez ao dia durante cinco dias consecutivos (dias 1–5 da quimioterapia) em 44 pontos intraorais, abrangendo as regiões bucal, labial, lingual, assoalho e palato mole, enquanto os controles receberam exposição simulada. A avaliação clínica usando as escalas da OMS e NCI CTCAE v4.0 revelou uma redução significativa na incidência e gravidade da OM (p < 0,001) em todos os acompanhamentos (dias 5, 12, 19 e 30). As crianças do grupo laser mantiveram a mucosa saudável por mais tempo e experimentaram recuperação mais rápida quando ocorreu OM leve. O rigor ético do ensaio, o foco pediátrico e o desenho duplo-cego contribuem para uma qualidade de evidência moderada a alta. Inconsistências menores na potência de saída relatada (provavelmente tipográficas) e acompanhamento limitado restringem ligeiramente a reprodutibilidade, mas os achados apoiam de forma convincente o uso profilático da PBM na quimioterapia pediátrica para LMA.
Outro estudo de Malta et al. conduziu um ensaio clínico de fase II, randomizado, triplo-cego e controlado por placebo com 112 pacientes com câncer de mama recebendo quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante com doxorrubicina–ciclofosfamida (AC). A PBM foi administrada usando um laser DMC Therapy EC a 660 ± 10 nm (vermelho) e 808 ± 10 nm (infravermelho), cada um a 100 mW, com uma ponta de 0,098 cm² em modo de contato. Em cada dia de quimioterapia (dia 0) e dia + 21 ao longo de quatro ciclos, 2 J de luz vermelha (20,32 J/cm²) para regeneração tecidual e 3 J de luz infravermelha (30,48 J/cm²) para neuroproteção foram aplicados em 14 pontos simétricos no dorso da língua. A PBM preservou significativamente a percepção objetiva e subjetiva do paladar (p < 0,05), manteve o peso corporal, melhorou o desempenho ECOG, reduziu a caquexia e a toxicidade gastrointestinal e melhorou a qualidade de vida em relação ao placebo. A dosagem meticulosa do laser, o triplo-cegamento e as métricas de resultado validadas do estudo fornecem evidências de alta qualidade. Esta técnica estabelece a PBM de duplo comprimento de onda como uma intervenção confiável e não invasiva para prevenir a disgeusia induzida por quimioterapia e melhorar o bem-estar sistêmico durante a terapia com AC.
Pereira et al. compararam PBM isolada versus PBM + FITOPROT (um enxaguatório bucal mucoadesivo contendo extratos de Curcuma longa e Bidens pilosa) em 52 pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos à radioterapia. Ambos os grupos receberam PBM por meio de um diodo InGaAlP de 660 nm, 25 mW, modo de contato contínuo, 10 s/ponto, 0,25 J por ponto (6,2 J/cm²), cinco dias por semana durante todo o curso de radioterapia. Cada sessão incluiu 40–50 sítios intraorais, abrangendo as mucosas bucal, labial, lingual, palatal e sublingual, espaçados ≥ 1 cm do sítio tumoral para garantir segurança oncológica. O grupo de combinação gargarejou FITOPROT duas vezes ao dia, além da PBM. Embora a gravidade da OM não tenha diferido estatisticamente entre os grupos, FITOPROT + PBM modulou os perfis de nitrito salivar e citocinas (reduzindo TNF-α e IL-1β, aumentando IL-10), sugerindo um equilíbrio anti-inflamatório aprimorado. Este ensaio randomizado, registrado no ReBEC (RBR-9vddmr) e seguindo os padrões CONSORT, demonstra qualidade de evidência moderada a alta. Este achado reforça a PBM como uma estratégia preventiva padrão para mucosite induzida por radioterapia e destaca o potencial papel sinérgico das fitomedicinas na regulação de citocinas.
Teng et al. conduziram um ensaio clínico randomizado, simples-cego, controlado por simulação, de fase II para avaliar a eficácia da PBM no manejo da neuropatia periférica induzida por quimioterapia (NPIQ) estabelecida entre 44 sobreviventes de câncer que haviam concluído quimioterapia neurotóxica ≥ 3 meses antes. Os participantes receberam PBM ativa ou tratamento simulado duas vezes por semana durante 6 semanas (12 sessões) usando um diodo laser Acupak CL Mini (658 nm, 8 mW, contínuo). A irradiação teve como alvo 16 pontos nas mãos e pés (espaços interdigitais) mais 10 sítios dermatomais (C6–T1 e L5–S1 bilateralmente). A dose começou em 1 J/ponto e foi escalonada para 2 J/ponto conforme tolerado. Em comparação com os valores basais, os escores de sintomas relatados pelos pacientes (FACT/GOG-Ntx13, EORTC QLQ-CIPN20) melhoraram em ambos os braços, mas o grupo a laser manteve benefício sustentado em 12 semanas, enquanto os controles regrediram aos valores basais. Os eventos adversos foram mínimos e autolimitados. O ensaio fornece qualidade de evidência moderada, limitada principalmente pelo tamanho amostral pequeno e pelo cegamento simples; no entanto, apresenta evidências promissoras de que a PBM de baixa intensidade pode induzir recuperação neurosensorial por meio da modulação periférica e mitocondrial.
Nesses estudos, ensaios rigorosamente conduzidos, a PBM demonstrou eficácia e segurança consistentes na redução ou prevenção de mucosite oral, disgeusia e neuropatia periférica em populações oncológicas, desde leucemia pediátrica e LMA até cânceres de mama e de cabeça e pescoço em adultos. Os comprimentos de onda variaram de 635 a 980 nm, com potências de saída entre 25 mW e 1,5 W e densidades de energia entre 0,25 e 30 J/cm², dependendo da indicação e do alvo anatômico. A irradiação diária ou baseada em sessões ao longo de vários dias ou semanas reduziu significativamente a inflamação, a dor e a lesão tecidual, além de melhorar os resultados funcionais e de qualidade de vida. Coletivamente, a qualidade das evidências varia de moderada a alta, com o maior suporte para o manejo da OM e validação emergente para neuropatias sensoriais. Esses ensaios, em conjunto, fortalecem a base translacional da PBM como uma terapia de suporte não invasiva e custo-efetiva em oncologia.
Coletivamente, os ensaios clínicos revisados demonstram que a PBM, aplicada no espectro vermelho ao infravermelho próximo (635–980 nm) e em baixas densidades de potência, pode reduzir significativamente a incidência e a gravidade da mucosite oral, disgeusia e neuropatia periférica induzidas por quimioterapia, ao mesmo tempo que melhora o conforto do paciente e os resultados funcionais. Seu perfil de segurança favorável, facilidade de administração e efeitos bioestimuladores reproduzíveis a tornam um adjuvante atraente para o cuidado oncológico convencional. Pesquisas futuras devem priorizar grandes ensaios multicêntricos de fase III com parâmetros dosimétricos harmonizados, estruturas de relato padronizadas e acompanhamento de longo prazo para validar a durabilidade da resposta e a custo-efetividade. A integração da PBM com abordagens guiadas por biomarcadores ou fitoquímicas, conforme evidenciado por protocolos de combinação recentes, pode otimizar ainda mais sua utilidade clínica. No geral, a PBM representa uma estratégia biologicamente sólida e clinicamente viável, pronta para transformar paradigmas de cuidados de suporte em oncologia.
Insights mecanísticos sobre as ações imunorreguladoras da fotobiomodulação
A terapia de fotobiomodulação (PBMT), que utiliza luz de baixa potência na faixa do vermelho ao infravermelho próximo (NIR), emergiu como uma abordagem biofísica versátil que modula o metabolismo celular, a homeostase redox e a sinalização imunológica por meio de mecanismos não térmicos. Ao atingir cromóforos como a citocromo c oxidase na cadeia respiratória mitocondrial, a PBMT aumenta a síntese de ATP e inicia uma cascata de eventos posteriores envolvendo a modulação de fatores de transcrição, liberação de citocinas e respostas ao estresse oxidativo. A vantagem única desta terapia reside na sua capacidade de alcançar efeitos imunorregulatórios e reparadores sistêmicos sem toxicidade farmacológica, tornando-se um adjuvante promissor no tratamento de condições autoimunes, neurodegenerativas e inflamatórias crônicas. A Figura 6 ilustra esquematicamente a capacidade da PBMT de regular negativamente a expressão de mediadores pró-inflamatórios (por exemplo, TNF-α, IL-1β, IL-6) enquanto potencializa a expressão de citocinas anti-inflamatórias (por exemplo, IL-10), promovendo assim a resiliência celular e a homeostase tecidual.
Os distúrbios autoimunes representam um domínio primário no qual o potencial imunomodulador da PBMT foi mais rigorosamente explorado. Na esclerose múltipla (EM), um distúrbio desmielinizante autoimune prototípico mediado por respostas Th1/Th17 de CD4⁺, o estresse oxidativo e a disfunção mitocondrial exacerbam a neurodegeneração crônica. Tolentino et al. conduziram análises in vitro e ex vivo utilizando células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) e células T CD4⁺ de pacientes com EM e doadores saudáveis. Seu desenho controlado empregou exposições à PBMT de 670 nm, 735 nm e 830 nm sob condições padronizadas. O estudo relatou efeitos específicos de comprimento de onda; 670 e 830 nm suprimiram notavelmente o IFN-γ e elevaram os níveis de IL-10, confirmando uma mudança para um fenótipo anti-inflamatório. Importante, essas mudanças nas citocinas foram mais pronunciadas nas células derivadas de pacientes, sugerindo uma imunossensibilidade específica da doença a sinais fotobiomoduladores. A força metodológica deste estudo reside na validação do modelo de células duplas (PBMCs e subconjuntos CD4⁺ purificados), apoiando a reprodutibilidade e o potencial translacional da modulação de citocinas observada.
Complementando essas descobertas baseadas em células humanas, Escarrat et al. realizaram uma investigação pré-clínica bem controlada em um modelo de encefalomielite autoimune experimental (EAE). A PBMT dorsoventral diária melhorou significativamente as funções motoras e sensoriais. Utilizando imageamento longitudinal avançado de dois fótons em camundongos repórteres triplo-fluorescentes, os autores demonstraram redução da ativação glial, diminuição da infiltração de leucócitos e normalização da excitabilidade neuronal nas regiões espinais dorsal e ventral. Correlações eletrofisiológicas e histopatológicas confirmaram que a PBMT restaurou a homeostase da excitabilidade ao atenuar a hiperatividade neuroinflamatória. O desenho experimental robusto do estudo, incluindo desfechos comportamentais, celulares e eletrofisiológicos, fornece alta fidelidade mecanicista, estabelecendo a PBMT como um agente anti-inflamatório e neuroprotetor na desmielinização autoimune. Juntos e sublinham um mecanismo unificado: a PBMT melhora a desregulação imune ao suprimir a expressão de citocinas mediada por NF-κB e restaurar o equilíbrio redox, culminando na recuperação neurofuncional.
Na artrite reumatoide (AR), outra doença autoimune sistêmica caracterizada por inflamação sinovial crônica e degradação articular, a PBMT também possui profunda eficácia anti-inflamatória. Ryu et al. conduziram um estudo combinado in vitro e in vivo utilizando sinoviócitos semelhantes a fibroblastos (FLSs) de pacientes com AR e um modelo de artrite induzida por colágeno (CIA) em camundongos. FLSs-AR irradiados com luz LED de 610 nm (5–10 mW/cm²) exibiram proliferação, migração e invasão reduzidas através da supressão das vias de sinalização do inflamassoma NF-κB e NLRP3. A PBMT in vivo (10 mW/cm², 40 min/dia por duas semanas) diminuiu significativamente a gravidade da doença e os níveis sistêmicos de citocinas pró-inflamatórias. O estudo incluiu controles apropriados (grupos não irradiados e tratados com metotrexato) e revelou sinergismo entre PBMT e MTX, apoiando seu valor terapêutico adjuvante. Mecanisticamente, a PBMT reduz a formação de pannus e a ativação de osteoclastos ao interromper a amplificação de citocinas impulsionada por NF-κB, o que se traduz diretamente na melhora da integridade articular e na redução da dor. Essa evidência exemplifica como a supressão molecular da sinalização NF-κB–NLRP3 se alinha com resultados clinicamente significativos na patologia autoimune.
Doenças neurodegenerativas, particularmente a DA, são caracterizadas por neuroinflamação crônica, disfunção mitocondrial e ruptura da barreira hematoencefálica (BHE). Os efeitos fotobiológicos da PBMT na integridade mitocondrial e endotelial a tornam uma candidata promissora para reparo neurovascular. Em um estudo pré-clínico meticulosamente desenhado, C. Ma et al. trataram camundongos transgênicos APP/PS1 com PBMT de 808 nm (20 mW/cm²) por seis semanas. Ensaios comportamentais confirmaram melhora cognitiva e redução de comportamentos do tipo ansiedade. Mecanicamente, a PBMT aumentou a expressão de proteínas de junção oclusiva (Ocludina, Claudina-5, ZO-1) e promoveu a eliminação de Aβ por meio do transporte mediado por LRP1 e da fagocitose microglial. Ensaios mitocondriais mostraram redução do estresse oxidativo e da apoptose, enquanto a ativação da via AMPK emergiu como o mediador central desses efeitos. O uso de inibidores de AMPK aboliu os benefícios da PBMT, ligando diretamente a regulação do metabolismo energético à proteção da BHE. A força deste estudo reside em seu desenho multimodal e nas análises comportamentais, bioquímicas e mecanísticas, que fornecem alta validade translacional.
Com base nessa estrutura neuroimunológica, Wu et al. demonstraram que a PBMT melhora a neurogênese hipocampal e a recuperação cognitiva em modelos de camundongos AD APP/PS1 e triplo-transgênicos (3xTg) ao modular a sinalização neurotrófica derivada de células T. A PBMT (10 J/cm² diariamente) ativou a cascata JAK2/STAT4/STAT5 em linfócitos T CD4⁺, aumentando a expressão de IL-10, IFN-γ e TGF-β1, enquanto regulava positivamente IGF-1 e BDNF no microambiente hipocampal. Importante, o meio condicionado de células T tratadas com PBMT promoveu a diferenciação de células-tronco neurais in vitro, confirmando um mecanismo de interação imune-neural. O estudo combinou desfechos comportamentais, imunológicos e moleculares, indicando forte reprodutibilidade experimental e relevância para mecanismos de doenças humanas. Esses achados, em conjunto, revelam um tema mais amplo: a PBMT contrapõe a neurodegeneração associada ao envelhecimento por meio da regulação coordenada do metabolismo mitocondrial, do equilíbrio de citocinas e da sinalização neurotrófica, reforçando seu papel na mitigação de doenças relacionadas à idade.
A ativação inflamatória de macrófagos constitui uma barreira central para a reparação tecidual na lesão medular (LM) e em distúrbios inflamatórios crônicos. Y. Ma et al. empregaram um sistema implantável de PBMT por biofibra óptica (administração contínua por quatro semanas) em um modelo murino de LM, obtendo irradiação precisa e avaliação longitudinal. A PBMT inibiu seletivamente a polarização de macrófagos M1 e as citocinas associadas (IL-1α, IL-6), enquanto poupou as populações M2. Análises transcriptômicas e proteômicas revelaram supressão da sinalização Notch1–HIF-1α/NF-κB, correlacionada com redução da neurotoxicidade e melhora da recuperação motora. O desenho abrangente, incluindo modelos de macrófagos in vitro e validação por sequenciamento de RNA, confere alta confiança às conclusões mecanísticas.
Da mesma forma, Zuo et al. investigaram se a autofagia induzida por PBMT medeia a modulação de macrófagos após lesão medular (SCI). Usando um modelo de SCI por compressão, camundongos receberam PBMT por 28 dias, resultando em recuperação funcional substancial. Análises de Western blot e imunofluorescência mostraram que os níveis aumentados de marcadores de autofagia (LC3, Beclin-1) foram acentuadamente regulados negativamente, enquanto as proteínas relacionadas ao inflamassoma (NLRP3, Caspase-1 e IL-1β) foram significativamente reguladas positivamente. A integração bioinformática identificou o receptor Toll-like 2 (TLR2) como o nó regulador central na modulação da autofagia mediada por PBMT. A ativação farmacológica do TLR2 reverteu os efeitos do PBMT, confirmando sua especificidade de via. A validação dupla in vivo e in vitro e a integração de RNA-seq exemplificam o rigor metodológico e a profundidade mecanicista.
Efeitos imunomoduladores da fotobiomodulação (PBM) na neuroinflamação. Esquema mostrando como a PBM modula as respostas imunes no sistema nervoso central. A PBM ativa a via Nrf2, reduzindo o estresse oxidativo e a liberação de citocinas pró-inflamatórias, suprimindo a reativação de células T e atenuando a ativação microglial induzida por fibrinogênio. Esses efeitos promovem coletivamente a sobrevivência de oligodendrócitos e protegem contra desmielinização e degeneração axonal.
Uma camada mecanicista complementar foi revelada por Tian et al., que investigaram os efeitos da PBMT (980 nm, 0,5–10 J/cm²) em macrófagos RAW264.7 em um modelo in vitro controlado de inflamação relacionada à periodontite. A PBMT potencializou a sinalização PI3K/AKT/mTOR e induziu a polarização M2, aumentando IL-10 e Arg1 enquanto suprimia a expressão de TNF-α, IL-1β e iNOS. A inibição da PI3K por LY294002 aboliu esses efeitos, confirmando a relação causal. Esses estudos definem coletivamente um mecanismo imunorregulador multieixo no qual a PBMT suprime a sinalização pró-inflamatória (NF-κB, TLR2 e Notch1–HIF-1α) enquanto potencializa as vias de reparo metabólico (PI3K/AKT/mTOR, autofagia), orquestrando a reprogramação de macrófagos e a regeneração tecidual.
Em doenças inflamatórias autoimunes localizadas ou mucosas crônicas, a PBMT demonstrou eficácia clínica e molecular na promoção da regeneração epitelial e alívio dos sintomas. Mutafchieva et al. conduziram um ensaio clínico prospectivo envolvendo 20 pacientes com líquen plano oral (OLP), utilizando um laser de diodo de 810 nm (0,5 W, 1,2 J/cm², 3× por semana durante um mês). Os resultados clínicos revelaram reduções significativas na dor, Escala Visual Analógica (VAS) e tamanho da lesão, acompanhadas por evidências histológicas de aumento da expressão de bcl-2 e Ki-67, indicando atividade antiapoptótica e proliferativa aumentada. As formas erosivas de OLP responderam mais favoravelmente, sugerindo que a PBMT é particularmente benéfica para subtipos com alta inflamação. A força deste estudo reside na sua avaliação clínico-molecular combinada com controles pareados, fornecendo uma ligação mecanicista clara entre a modulação do estresse oxidativo e o reparo epitelial.
Em um complemento mecanicista, Pasternak-Mnich et al. exploraram os efeitos da PBMT de comprimento de onda duplo (808 + 905 nm) em PBMCs humanas, comparando regimes cumulativos e fracionados em múltiplas frequências. O delineamento in vitro controlado demonstrou a indução seletiva de transcritos de IL-1β, CCL2 e CCL3 sob parâmetros de irradiação definidos, com aumentos transitórios nos níveis proteicos. Embora inicialmente pró-inflamatórios, esses efeitos são hipotetizados como representando uma fase de pré-condicionamento que prepara as células imunes para uma resolução anti-inflamatória subsequente. Apesar de limitado a ensaios baseados em células, este estudo ressalta a dependência das respostas da PBMT em relação à dose e frequência, apoiando a necessidade de protocolos de irradiação padronizados na tradução clínica.
Além de lesões localizadas, a PBMT exerce efeitos imunorreguladores sistêmicos relevantes para a neuroinflamação. Shamloo et al. utilizaram um modelo murino in vivo robusto para avaliar a capacidade da PBMT de neutralizar a inflamação sistêmica e central induzida por lipopolissacarídeo (LPS). Os camundongos receberam exposição diária à luz vermelha/IV-próximo por dez dias, com ou sem flicker de frequência gama de 40 Hz. Ambas as modalidades suprimiram as citocinas associadas ao inflamassoma IL-1β e IL-18, enquanto aumentaram o nível de IL-10. A combinação gama-PBMT mostrou potencialização sinérgica, destacando o possível acoplamento entre modulação fotônica e oscilatória neural. O uso de modelos inflamatórios sistêmicos e a quantificação de respostas de citocinas periféricas e centrais fortalecem a relevância translacional desses achados, sugerindo aplicabilidade terapêutica em condições associadas a sepse ou neuroinflamatórias.
Coletivamente, as evidências desses estudos delineiam a PBMT como um modulador multi-alvo, em nível sistêmico, das vias imunes e de reparo. Em modelos autoimunes (EM, AR), neurodegenerativos (DA) e inflamatórios (LME, LPO, periodontite), a PBMT converge consistentemente para hubs de sinalização sensíveis a redox, como NF-κB, MAPK e HIF-1α. Esses reguladores a montante orquestram a modulação a jusante das redes de citocinas, suprimem IL-1β, IL-6 e TNF-α, e aumentam IL-10 e TGF-β1, reequilibrando assim os estados pró e anti-inflamatórios. A terapia com PBMT também melhora o metabolismo energético por meio da ativação de AMPK e PI3K/AKT/mTOR, aumenta a depuração autofágica e promove a sinalização neurotrófica (BDNF, IGF-1), traduzindo-se coletivamente em inflamação reduzida, integridade tecidual restaurada e função melhorada.
Em termos de qualidade da evidência, os estudos revisados abrangem um espectro equilibrado de análises mecanísticas in vitro, modelos animais pré-clínicos e investigações clínicas em estágio inicial. Estudos como; e demonstram alto rigor experimental, empregando controles apropriados, cegamento e análises multimodais, oferecendo assim evidência pré-clínica robusta (Nível II). Estudos clínicos como, embora limitados em tamanho de coorte, fornecem evidência humana de Nível III com desfechos clínicos objetivos e correlatos moleculares. Por outro lado, estudos como, embora esclarecedores, são limitados pelo seu escopo in vitro e necessitam de replicação sob condições fisiologicamente relevantes. Coletivamente, esses achados apresentam um consenso mecanístico consistente com validade translacional moderada a alta, embora protocolos padronizados de PBMT sejam necessários para comparabilidade entre estudos.
Do ponto de vista integrativo, as ações da PBMT podem ser conceituadas como um processo unificador de modulação fotoimunometabólica, no qual a ativação mitocondrial inicia o controle downstream sobre a sinalização redox, o equilíbrio de citocinas e a diferenciação celular. Essa convergência explica a eficácia de amplo espectro da PBMT em doenças autoimunes, relacionadas à idade e inflamatórias. Em modelos autoimunes (EM, AR), a PBMT atua principalmente através da supressão de NF-κB e NLRP3; na neurodegeneração, através da ativação de AMPK e JAK/STAT; e em modelos de lesão, através de Notch1–HIF-1α, PI3K/AKT/mTOR e regulação da autofagia. Vincular esses mecanismos a fenômenos clínicos, como redução da dor, recuperação neuronal e regeneração epitelial, reforça o potencial translacional da PBMT. No entanto, desafios persistem. A heterogeneidade das evidências persiste devido à comunicação inconsistente dos parâmetros de irradiação (comprimento de onda, fluência, ciclo de trabalho), pequenas coortes humanas e acompanhamento de longo prazo limitado. Pesquisas futuras devem enfatizar ensaios clínicos randomizados controlados, análises mecanísticas multi-ômicas e dosimetria padronizada para fortalecer a inferência causal. Além disso, a exploração da PBMT combinada com intervenções farmacológicas ou reabilitativas (por exemplo, terapia com células-tronco ou neuromodulação) poderia amplificar os resultados terapêuticos.
Sintetizando as evidências coletivas, a PBMT emergiu como uma abordagem terapêutica mecanisticamente coerente e multinível, capaz de regular simultaneamente processos imunes, oxidativos e regenerativos. Sua capacidade de modular as vias de sinalização NF-κB, MAPK, AMPK e JAK/STAT conecta desfechos moleculares e clínicos em condições autoimunes, neurodegenerativas e inflamatórias. A convergência do aprimoramento da bioenergética mitocondrial, do reequilíbrio de citocinas e da reprogramação de células imunes define a PBMT como um paradigma terapêutico verdadeiramente integrativo e não farmacológico para patologias relacionadas à idade e autoimunes. Com fundamentos mecanicistas robustos e validação translacional crescente, a PBMT está preparada para transitar de terapia adjuvante para uma modalidade dominante na fotomedicina de precisão.
Parâmetros de tratamento e otimização na fotobiomodulação
A fotobiomodulação (PBM) emergiu como uma poderosa modalidade terapêutica não invasiva, capaz de modular o metabolismo celular, estimular a síntese de colágeno e promover a cicatrização de feridas por meio de reações bioquímicas induzidas pela luz. Apesar de seus resultados promissores em aplicações dermatológicas, odontológicas, neurológicas e reabilitativas, uma grande limitação que dificulta sua tradução clínica é a falta de protocolos de tratamento padronizados. Existe uma variabilidade considerável nos comprimentos de onda, densidades de potência, fluências, durações de irradiação e frequências de sessão entre os estudos. Essa heterogeneidade não apenas complica a comparação entre estudos, mas também contribui para resultados clínicos inconsistentes. Uma revisão analítica de ensaios clínicos randomizados recentes destaca tanto a versatilidade terapêutica da PBM quanto a necessidade urgente de estabelecer parâmetros clínicos otimizados, reproduzíveis e baseados em evidências.
Na dermatologia estética, Bragato et al. conduziram uma investigação cuidadosamente padronizada da PBM com LED vermelho (660 nm, 6,4 mW/cm², 8,02 J/cm², 5,02 mW, 21 min por sessão) visando promover o rejuvenescimento facial em mulheres de 45 a 60 anos. Ao comparar frequências de tratamento, duas versus três vezes por semana durante quatro semanas, contra um controle simulado, este estudo abordou diretamente como a frequência de exposição modula a eficácia, uma variável frequentemente negligenciada em estudos anteriores de PBM. Avaliações objetivas de rugas utilizando análise baseada em ImageJ e tomografia de coerência óptica, juntamente com escalas subjetivas de satisfação, forneceram medidas quantitativas e perceptivas da melhora da pele. Importante, este trabalho exemplifica como a precisão metodológica, comprimento de onda fixo, fluência controlada, tempo de exposição consistente e controles simulados podem minimizar a variabilidade que historicamente comprometeu a reprodutibilidade da PBM. No entanto, a literatura em geral permanece inconsistente, com estudos utilizando combinações de LED vermelho, infravermelho próximo e até mesmo multiespectrais sem uma justificativa padronizada, destacando a necessidade de harmonização dos protocolos.
Em aplicações odontológicas, o potencial analgésico da PBM tem sido amplamente explorado, mas a diversidade de parâmetros continua sendo um grande problema. Tolentino et al. realizaram um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado comparando três protocolos: gel de nitrato de potássio a 3%, PBM em 808 nm (1 J por ponto, spot de 0,028 cm²) e uma combinação de ambos, no tratamento da hipersensibilidade dentinária cervical (HDC). Embora todas as intervenções tenham alcançado redução da dor estatisticamente significativa e duradoura por até três meses, a ausência de diferenças entre os grupos sugere que o efeito da PBM pode atingir um platô além de um limiar de fluência ou dosagem. Essa percepção ressalta a necessidade de delinear relações dose-resposta, uma lacuna que persiste em grande parte da literatura sobre PBM. Apesar do rigoroso desenho do estudo, adesão ao CONSORT, simulações simuladas e alocação randomizada, a discussão limitada sobre a variabilidade da irradiância ou coeficientes de absorção óptica dos tecidos revela como o relato incompleto de detalhes dosimétricos compromete a comparabilidade e a reprodutibilidade na pesquisa clínica de PBM.
Da mesma forma, Miranda et al. aplicaram um desenho triplo-cego e controlado por placebo para examinar a eficácia da PBM com LED (940 nm, 4 J/cm², 160 mW, 10 min) na redução da sensibilidade dental induzida pelo clareamento. O estudo demonstrou que o pré-tratamento com PBM diminuiu significativamente tanto a frequência quanto a intensidade da sensibilidade, sem comprometer os resultados do clareamento. Embora metodologicamente robusto, empregando tanto escalas de cor VITA quanto medições espectrofotométricas, a relevância do estudo para a otimização clínica reside na demonstração de que o momento da aplicação da PBM, neste caso o pré-condicionamento, desempenha um papel crucial no conforto do paciente. No entanto, a variabilidade persiste em estudos semelhantes, onde as escolhas de comprimento de onda variam de 810 nm a 970 nm e as fluências de 1 a 10 J/cm², muitas vezes sem justificativa padronizada. Essa inconsistência nos parâmetros clínicos contribui para uma base de evidências fragmentada e limita a formulação de protocolos universais de tratamento com PBM.
A influência da duração da aplicação como fator modulador de dose foi explorada por Elbay et al. em um ensaio prospectivo, randomizado e triplo-cego avaliando a dor durante a injeção de anestesia dental em crianças de 6 a 12 anos. Utilizando um laser de diodo de 940 nm a 0,3 W por 20, 30 ou 40 s (densidades de energia de 69, 103 e 138 J/cm²), os autores relataram uma tendência não significativa de redução da dor com tempos de exposição mais longos. Embora a insignificância estatística possa sugerir efeito limitado, este estudo contribui com uma importante visão sobre a sensibilidade dos parâmetros, a ideia de que os resultados da PBM dependem fortemente da interação entre densidade de energia, tempo de exposição e características do tecido alvo. Além disso, exemplifica uma qualidade de evidência exemplar por meio de seu triplo-cegamento, simulação de placebo e escalas duplas de avaliação da dor (FLACC e PRS). No entanto, como em muitos ensaios pediátricos de PBM, a falta de acompanhamento de longo prazo e o relato incompleto de dados de absorção tecidual ou profundidade óptica permanecem limitações que impedem a reprodutibilidade.
Para aplicações sistêmicas, Chang et al. conduziram um ensaio randomizado, simples-cego, controlado por placebo para testar se a PBM de 830 nm poderia melhorar a qualidade do sono e a qualidade de vida (QV) em pacientes com doença renal terminal submetidos à hemodiálise. Ao direcionar tanto a palma da mão quanto pontos de acupuntura (KI1 e ST36) com densidades de energia definidas (256,10 e 109,76 J/cm²), o estudo demonstrou melhorias significativas no Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI), na Escala de Insônia de Atenas (AIS) e nas métricas de QV. O rigor metodológico, a dosimetria precisamente definida, os questionários validados e os locais de exposição controlados fornecem um modelo de reprodutibilidade. No entanto, a curta duração da intervenção (uma semana) destaca uma questão mais ampla de variabilidade de protocolo na frequência do tratamento e nos períodos de acompanhamento em toda a pesquisa de PBM. Alguns estudos administram sessões diárias, enquanto outros dependem de exposições semanais, complicando a síntese meta-analítica e a formulação de diretrizes clínicas. O desenho robusto deste ensaio fortalece a base de evidências que apoia o potencial neuromodulador da PBM, mas também ressalta a necessidade urgente de padronização no relato da frequência de exposição, dose por sessão e energia cumulativa, que são determinantes críticos dos efeitos terapêuticos de longo prazo.
Evidências dos benefícios sistêmicos e reabilitadores da PBM foram ainda mais reforçadas por Neto et al., que avaliaram a terapia com LED de baixa intensidade na faixa do vermelho (635 ± 10 nm) e infravermelho próximo (880 ± 20 nm) em pacientes críticos internados em UTI. O delineamento randomizado, triplo-cego e o uso de um "cobertor de LED" de neoprene, fornecendo 2.073,6 J por sessão, representam pontos fortes metodológicos raramente encontrados em estudos clínicos de PBM. A intervenção resultou em uma internação em UTI de aproximadamente 30% (p = 0,028), melhora da mobilidade em 255% vs. 110% nos controles (p = 0,007), aumento da força muscular pelo MRC em 12% vs. um declínio de 9% no grupo sham (p = 0,001) e aumento da força de preensão manual em 34% vs. uma redução de 13% (p < 0,001), sem alterar os escores SAPS 3 entre os grupos. É importante destacar que este ensaio evidencia os efeitos da distribuição de energia e da dose total aplicada em múltiplos sítios anatômicos, demonstrando que a cobertura espacial e a irradiância total são tão importantes quanto o comprimento de onda na determinação da eficácia clínica. O rigor do cegamento e a inclusão de desfechos objetivos de desempenho (escore MRC, IMS, preensão manual) elevam o grau de evidência deste ensaio. No entanto, inconsistências na notificação da energia total entre ensaios semelhantes em UTI apontam para uma lacuna metodológica mais ampla: a falta de métricas uniformes de normalização de energia para diferentes regiões corporais e configurações de dispositivos.
As implicações econômicas e translacionais da PBM foram rigorosamente exploradas por Jana Neto et al. em um ensaio randomizado, duplo-cego, examinando a custo-efetividade da PBM com LED para cicatrização de tecidos moles em fraturas de tíbia. Utilizando uma abordagem com três comprimentos de onda (420, 660, 850 nm; 3 J por ponto; sessões de 10 min), o estudo relatou aceleração da resolução da ferida (13,1 vs. 23,1 dias) e economia substancial de custos (R$ 7.527 por paciente). Além de demonstrar eficácia clínica, este estudo foi excepcional ao integrar a modelagem de desfechos econômicos, uma dimensão frequentemente negligenciada na literatura sobre PBM. A inclusão meticulosa de custos diretos e indiretos (hospitalização, materiais, mão de obra, produtividade) proporcionou uma compreensão abrangente do valor translacional da PBM. No entanto, também revelou inconsistências na notificação da fluência por comprimento de onda e da uniformidade da distribuição de energia, ecoando o problema mais amplo da falta de transparência nos protocolos.
Da mesma forma, Jana Neto et al. conduziram outro ensaio duplo-cego, controlado por placebo, no qual um PBM de LED de múltiplos comprimentos de onda (420, 660, 850 nm; 432 J total por sessão) foi aplicado para tratar lesões de tecidos moles em fraturas de tíbia e tornozelo. Os resultados confirmaram aceleração significativa da cicatrização de feridas, redução da dor e uma diminuição de quatro vezes nas taxas de infecção em comparação com o grupo de tratamento simulado. O protocolo de aplicação diária e a estratificação por tamanho da ferida garantiram precisão metodológica e relevância clínica. É importante ressaltar que a ausência de reações adversas e o uso da Ferramenta de Avaliação de Feridas Bates–Jensen validada acrescentam força à qualidade das evidências. No entanto, quando contextualizado junto a estudos semelhantes, diferenças marcantes na energia por diodo, duração do tratamento e número de sessões ilustram novamente a falta de um padrão de dosagem universal, um fator-chave para a variabilidade entre estudos e a reprodutibilidade inconsistente.
Em conjunto, esses estudos ressaltam coletivamente tanto as promessas quanto os desafios da otimização do PBM. Em diversos contextos clínicos, desde o rejuvenescimento facial até a reabilitação em UTI, a resposta terapêutica depende consistentemente de parâmetros fotônicos precisamente ajustados. A variabilidade no comprimento de onda (420–940 nm), na fluência (3–256 J/cm²), na densidade de potência (5–160 mW/cm²) e na frequência do tratamento (diária a semanal) continua sendo o principal determinante de resultados inconsistentes. Do ponto de vista da qualidade das evidências, a maioria dos ensaios incluídos demonstra alto rigor metodológico, delineamentos randomizados, duplo-cegos ou triplo-cegos, ferramentas de medição validadas e registro ético, mas ainda persistem lacunas no relato uniforme de detalhes dosimétricos e processuais. Essas omissões limitam a agregação de evidências de alto nível e impedem a formulação de diretrizes de consenso. Além disso, a variabilidade do protocolo, abrangendo duração da sessão, energia total, local de aplicação e intervalo de acompanhamento, continua sendo insuficientemente discutida entre os estudos, apesar de serem fatores-chave que influenciam a eficácia do PBM. Pesquisas futuras devem priorizar estruturas de padronização de protocolos, estudos de calibração dose-resposta e a inclusão de biomarcadores biofísicos (como ativação de enzimas mitocondriais ou modulação de citocinas) para conectar evidências mecanísticas e clínicas.
Determinantes metodológicos e biológicos de resultados nulos na terapia de fotobiomodulação
Apesar do acúmulo de evidências de que a terapia de fotobiomodulação (TFBM) pode melhorar a função mitocondrial, modular a inflamação e promover neuroproteção, vários estudos rigorosamente controlados relataram resultados nulos ou inconclusivos. Esses achados ressaltam que a eficácia da TFBM é altamente dependente de uma interação complexa de fatores biofísicos, fisiológicos e experimentais. Parâmetros como comprimento de onda, irradiância, fluência, distribuição de energia e tempo de aplicação determinam criticamente se a dose administrada se insere na janela terapêutica necessária para elicitar efeitos biológicos. Além disso, características dos participantes ou modelos, incluindo nível de condicionamento, estágio de desenvolvimento e gravidade da doença, podem introduzir efeitos teto que mascaram respostas fotobiológicas sutis. Esta seção sintetiza estudos humanos e pré-clínicos controlados recentes que relatam resultados não significativos da TFBM, enfatizando como variações na dosimetria, penetração tecidual e contexto biológico moldam os resultados experimentais e sua interpretabilidade.
Azuma e colegas conduziram um ensaio duplo-cego, randomizado e cruzado para avaliar se a TFBM pré-exercício poderia melhorar o desempenho muscular dos flexores do cotovelo em mulheres não treinadas. Treze participantes receberam TFBM ativa (laser AsGaAl de 808 nm) ou placebo 20 min antes de seis séries de repetições de flexão concêntrica do cotovelo realizadas até a falha a 60% de uma repetição máxima. A TFBM foi aplicada em quatro pontos estacionários sobre o bíceps braquial com potência de 100 mW, liberando 7 J por ponto (total de 28 J por braço; fluência ≈ 250 J/cm²). O estudo não relatou diferenças entre os tratamentos ativo e placebo no número de repetições, percepção de esforço ou dor muscular de início tardio (DMIT) até 72 h após o exercício.
A falta de melhora pode ser atribuída a diversos fatores metodológicos e fisiológicos. A densidade de energia provavelmente foi excessiva para o pequeno volume muscular, possivelmente ultrapassando a janela de dose bifásica ideal onde os efeitos estimuladores se estabilizam ou se revertem. Além disso, o uso de quatro pequenos feixes estacionários produziu distribuição desigual de energia pelo músculo, deixando partes sub ou superexpostas. Efeitos teto biológicos também podem ter desempenhado um papel; participantes femininas não treinadas frequentemente demonstram maior resistência à fadiga e menor dano muscular em exercícios isolados de braço, limitando a detectabilidade da proteção induzida pela TFBM. No geral, este estudo ressalta a importância da otimização da dose e da geometria do feixe em aplicações de TFBM no nível muscular.
Um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, investigou os efeitos da PBM aplicada durante um programa de treinamento combinado de seis semanas (12 sessões) envolvendo tiros e agachamentos explosivos sobre desfechos clínicos, funcionais, psicológicos e sistêmicos em homens saudáveis treinados, em comparação com placebo e controles de recuperação passiva. Trinta e nove participantes (idade 18–30 anos; IMC 23,9 ± 3 kg/m²) foram randomizados em grupos de PBM ativo (30 J por ponto), placebo ou controle. Para minimizar a influência confundidora da adaptação neuromuscular inicial, todos os participantes completaram uma fase de pré-treinamento de seis semanas antes da intervenção. O dispositivo de PBMT combinou luz infravermelha (LEDs de 875 nm, quatro emissores) com um campo magnético de 35 mT, entregando aproximadamente 3,99 J por ponto sobre uma abertura de 20 cm² (energia total ≈ 180 J; densidade de potência 19,44 mW/cm²). As medidas de desfecho, incluindo contração isométrica voluntária máxima (MVIC), desempenho no salto agachado e níveis de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), foram avaliadas no início e após seis semanas. A análise não revelou interação tempo-por-grupo ou efeito de grupo significativos; no entanto, um efeito principal significativo do tempo foi observado para MVIC (diferença média = 22 Nm/kg; IC 95%: 3,9–40) e altura do salto agachado (diferença média = 1,6 cm; IC 95%: 0,7–2,5). Nenhum outro desfecho demonstrou alterações significativas.
Várias limitações do protocolo podem explicar o resultado nulo. A energia por ponto foi muito baixa em relação ao volume muscular, e a saída difusa e não colimada do LED provavelmente restringiu a penetração efetiva às camadas superficiais. A irradiância (~ 19,44 mW/cm²) também estava abaixo da janela terapêutica definida empiricamente para estimulação muscular profunda. Além disso, o uso de indivíduos treinados pode introduzir efeitos teto, nos quais participantes treinados, já exibindo função mitocondrial máxima, bem como músculos bem condicionados já possuem alta capacidade oxidativa e cinética de recuperação rápida. Finalmente, a PBMT foi administrada pós-exercício ou durante períodos de recuperação; se o mecanismo ergogênico depende do priming mitocondrial pré-exercício, o momento escolhido pode ter perdido a janela bioenergética ideal. Esses aspectos ilustram coletivamente a interação entre irradiância, geometria e características dos participantes na determinação da eficácia da PBMT.
Flores et al. avaliaram se a fotobiomodulação apresenta efeitos ergogênicos no desempenho anaeróbico em ciclistas bem treinados. Quinze ciclistas masculinos saudáveis de estrada e montanha participaram de um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado. Cada atleta recebeu tratamento com FBM (630 nm, 4,6 J/cm², 6 J por ponto, 16 pontos) ou placebo (PLA) na primeira sessão, seguido por um teste de Wingate de 30 segundos para avaliar a potência média e máxima, potência relativa, velocidade média e máxima, RPM médio e máximo, índice de fadiga, distância total, tempo até a potência máxima, força explosiva e queda de potência. Após um período de washout de 48 horas, os participantes foram submetidos à intervenção alternativa. Os dados foram analisados por ANOVA de medidas repetidas com post hoc de Bonferroni ou teste de Friedman com post hoc de Dunn (p < 0,05), e os tamanhos de efeito foram calculados por meio do d de Cohen. Não foram observadas diferenças significativas (p > 0,05) entre as sessões de FBM e PLA para nenhuma variável de desempenho. Apenas tamanhos de efeito pequenos foram encontrados para o tempo até a potência máxima (-0,40; 1,11 a 0,31) e força explosiva (0,38; -0,34 a 1,09). Esses achados sugerem que a irradiação com luz vermelha em baixa densidade energética não produz benefícios ergogênicos para o desempenho anaeróbico no ciclismo.
A ausência de melhora é consistente com duas limitações principais. Primeiro, a luz vermelha de 630 nm resulta em penetração tecidual limitada e, portanto, é improvável que alcance as regiões mais profundas do quadríceps e dos isquiotibiais envolvidos durante o ciclismo de alta intensidade. Comprimentos de onda no infravermelho próximo (≈ 810 nm) penetram de forma mais eficaz e demonstraram maior ativação bioenergética e melhora da atividade locomotora, conforme evidenciado em outros estudos. Segundo, a fluência por ponto selecionada (4,6 J/cm²) e o padrão de aplicação pontual provavelmente forneceram energia total insuficiente para grandes grupos musculares, resultando em irradiação heterogênea. Como os sujeitos já eram altamente treinados, o potencial fisiológico para melhora adicional no desempenho mitocondrial ou contrátil era mínimo. Portanto, os resultados nulos refletem principalmente limitações específicas ao comprimento de onda e efeitos de teto, destacando que a FBM com luz vermelha pode ser subótima para aplicações musculares profundas em atletas de elite.
Gutiérrez-Menéndez et al. investigaram os efeitos da PBM no córtex pré-frontal e hipocampo de ratos Wistar saudáveis de 23 dias de idade, machos (n = 31) e fêmeas (n = 30). Cada sexo foi dividido em três grupos: um grupo tratado com PBM (5 dias de PBM), um grupo controle de dispositivo exposto às mesmas condições sem luz, e um grupo controle basal. Os grupos de PBM receberam 36 ciclos de PBM, com um tempo total de irradiação de 24 min e uma fluência média de 46,5 J/cm² por dia. A atividade metabólica cerebral e a ativação de genes de resposta imediata foram avaliadas através de histoquímica da CCO e imunomarcação do proto-oncogene celular Fos (c-Fos), respectivamente. Os resultados não revelaram diferenças metabólicas ou de expressão de c-Fos significativas entre os grupos em nenhum dos sexos, indicando que a PBM não teve impacto mensurável nos cérebros de ratos jovens saudáveis sob as condições testadas. Diferentemente dos achados em sujeitos adultos, esses resultados sugerem que, em cérebros em desenvolvimento, onde a função mitocondrial já é ótima, os efeitos da PBM sobre a atividade mitocondrial e a ativação neuronal podem ser indetectáveis através das análises de CCO e c-Fos.
A ausência de efeitos observáveis da PBM neste estudo pode ser atribuída a vários fatores metodológicos e biológicos. Primeiro, o uso de ratos saudáveis em desenvolvimento provavelmente limita a capacidade de detectar melhorias, uma vez que suas funções mitocondriais e neuronais basais já são ótimas, deixando pouco espaço para aprimoramento. Além disso, os parâmetros de PBM aplicados, como irradiância, duração da exposição e geometria do feixe, podem não ter sido ideais para atingir estruturas cerebrais profundas como o hipocampo e o córtex pré-frontal, resultando em penetração insuficiente de luz ou dosagem subterapêutica. A falta de efeito também pode refletir uma responsividade tecidual específica, já que o tecido neural em desenvolvimento pode diferir do tecido cerebral maduro em termos de absorção de luz e ativação metabólica. Estudos futuros devem refinar os protocolos de PBM variando sistematicamente a dosimetria e os parâmetros ópticos para melhor delinear as condições eficazes para modular a função cerebral durante o desenvolvimento inicial.
Sipion et al. investigaram os efeitos de longo prazo da PBM na doença de Alzheimer (DA) utilizando avaliações comportamentais e histológicas em um modelo de camundongo transgênico para DA bem caracterizado (5xFAD). O experimento foi conduzido como um estudo in vivo randomizado, totalmente cego e em conformidade com as Boas Práticas de Laboratório (BPL). A partir de um mês de idade, os camundongos receberam iluminação craniana com ausência de luz (sham), luz de baixa potência ou luz de alta potência de 810 nm três vezes por semana durante cinco meses, tratamento PBM de baixa potência (6 mW/cm², n = 20) ou tratamento PBM de alta potência (600 mW/cm², n = 21), correspondendo à fase prodrômica da patologia da DA. O desempenho comportamental foi avaliado utilizando o labirinto aquático de Morris, o reconhecimento de objetos novos e o labirinto em Y, enquanto as análises histológicas foram utilizadas para avaliar a carga amiloide, a integridade neuronal e a ativação microglial. Em todos os parâmetros, não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de tratamento. Esses achados indicam que, nas condições testadas, a PBM não exerceu benefícios terapêuticos mensuráveis neste modelo de DA.
A ausência de efeitos terapêuticos observáveis da PBMT neste estudo pode ser atribuída a vários fatores metodológicos e biológicos que merecem consideração. Uma possível razão são os parâmetros de dosagem subótimos, incluindo a irradiância e a energia total entregue ao tecido-alvo, que podem ter sido insuficientes para elicitar uma resposta neuromoduladora mensurável. A geometria do feixe e a profundidade de penetração da luz em 810 nm também podem ter limitado a entrega efetiva de fótons a regiões cerebrais mais profundas implicadas na patologia do Alzheimer, como o hipocampo e o córtex. Além disso, o tratamento durante o estágio prodrômico da doença, quando a disfunção neuronal pode ainda não estar acompanhada de degeneração extensa, pode ter reduzido a probabilidade de detectar melhorias significativas. A linha de base saudável dos animais no início do tratamento pode, portanto, ter mascarado efeitos neuroprotetores sutis.
Coletivamente, os estudos revisados destacam que achados nulos de PBMT não são indicativos de ineficácia per se, mas sim de parametrização subótima em relação ao tipo de tecido, estado fisiológico e contexto da doença. Discrepâncias na penetração do comprimento de onda (ex.: 630 nm vs. 810 nm), distribuição da fluência e momento do tratamento ressaltam a necessidade de estruturas dosimétricas padronizadas e calibração individualizada da dose. Além disso, efeitos de teto biológico em indivíduos saudáveis ou altamente treinados, e estágios de desenvolvimento ou prodrômicos com disfunção limitada, podem confundir os desfechos mensuráveis. Pesquisas futuras devem adotar abordagens de fotobiomodulação de precisão que integrem modelos computacionais de propagação da luz, monitoramento quantitativo da dose baseado em espectroscopia e desenhos de ensaios adaptativos para mapear a verdadeira janela terapêutica em tecidos e condições. Estabelecer tal rigor mecanicista e metodológico será essencial para traduzir a PBMT de promessa experimental para eficácia clínica reprodutível.
Desafios e direções futuras de pesquisa
Embora a terapia de fotobiomodulação (PBMT) tenha demonstrado eficácia em ambientes pré-clínicos e contextos clínicos direcionados, a reprodutibilidade permanece inconsistente devido à variabilidade metodológica. Disparidades no delineamento dos estudos, incluindo tamanhos de coorte pequenos, modelos de doença diversos e heterogeneidade na fisiologia basal, comprometem a comparabilidade entre ensaios. Por exemplo, enquanto a PBMT melhorou a recuperação pós-cirúrgica em tendinopatias e reparo musculoesquelético, outros ensaios utilizando comprimentos de onda semelhantes relataram benefícios insignificantes em indivíduos treinados ou voluntários saudáveis. Essas inconsistências frequentemente se originam de diferenças na fluência (densidade de energia), frequência de pulso e exposição cumulativa, que influenciam criticamente os limiares de excitação mitocondrial.
Além disso, o cegamento limitado do tratamento e controles simulados insuficientemente padronizados comprometem a confiabilidade dos desfechos. O forte componente placebo inerente às intervenções baseadas em luz, sugerido em ensaios controlados randomizados simulados em pacientes com fibromialgia e dermatite, destaca a necessidade de maior rigor metodológico. A falta de padrões uniformes de relato para geometria de irradiação, penetração na profundidade do tecido e calibração da potência óptica exacerba as discrepâncias entre estudos. Modelos de relato abrangentes, semelhantes às diretrizes CONSORT-PBM, devem ser obrigatórios para garantir reprodutibilidade entre laboratórios.
No nível mecanicista, a PBMT é compreendida principalmente por fotoestimular a citocromo c oxidase na cadeia respiratória mitocondrial, aumentando assim a produção de ATP e a homeostase redox. No entanto, além desse mecanismo canônico, evidências indicam uma interação complexa da liberação de óxido nítrico, sinalização de espécies reativas de oxigênio e regulação transcricional dependente de cálcio, que varia temporal e espacialmente entre os tecidos. Modelos neurodegenerativos mostram melhorias mediadas pela PBM na expressão gênica mitocondrial e na atenuação da degeneração sináptica, mas estudos análogos em tecidos inflamatórios ou vasculares revelam relações dose-resposta opostas, sugerindo que o contexto biológico determina fortemente os resultados.
Descobertas recentes indicam que os efeitos da PBMT dependem do estado metabólico basal celular. Sob estresse oxidativo, inflamatório ou hipóxico, as células exibem uma capacidade de resposta aumentada, enquanto tecidos normometabólicos podem apresentar respostas insignificantes ou bifásicas, uma característica dos efeitos horméticos. Esse dualismo desafia a noção de dosagem terapêutica universal e enfatiza a importância de algoritmos de dosagem adaptativos e específicos para cada paciente. Biomarcadores mecanísticos que correlacionam a absorção de energia com a sinalização mitocondrial, redox e imune permanecem subdesenvolvidos, limitando a previsibilidade translacional.
A formulação de protocolos de PBMT universalmente válidos é dificultada pela falta de dosimetria padronizada. As faixas de fluência publicadas (0,1–60 J/cm²) variam muito entre os tecidos, com densidades de potência divergentes e comprimentos de onda que abrangem 630–1060 nm, dependendo do local de aplicação. Alguns ensaios dermatológicos e oftalmológicos demonstram benefícios em fluências subterapêuticas, enquanto aplicações musculoesqueléticas exigem penetração mais profunda por meio de comprimentos de onda infravermelhos. Essa inconsistência complica a adoção clínica e sugere que as propriedades ópticas dos tecidos, a distribuição de cromóforos e a dinâmica da perfusão vascular devem ser integradas à modelagem dosimétrica.
Igualmente crítica é a identificação de biomarcadores que captem de forma confiável a resposta fotobiológica. Até o momento, os estudos de PBMT utilizaram marcadores substitutos díspares — potencial de membrana mitocondrial, citocinas séricas, níveis de BDNF ou alterações de perfusão detectadas por imagem — com reprodutibilidade limitada. A integração de perfil metabolômico, ensaios de respiração mitocondrial e indicadores transcriptômicos (por exemplo, assinaturas genéticas sensíveis a redox) poderia gerar biossinaturas padronizadas da eficácia da PBMT. O estabelecimento de tais leituras objetivas facilitaria a dosagem de precisão por meio de sistemas de feedback em tempo real.
Do ponto de vista regulatório, os dispositivos de TFPB variam em calibração de comprimento de onda, certificações de segurança e categorizações de classe entre jurisdições internacionais. Disparidades nos critérios de aprovação levaram a saídas de dispositivos não padronizadas, influenciando tanto os resultados de segurança quanto o desempenho clínico. Além disso, a proliferação no mercado de dispositivos de uso doméstico ou estéticos sem controles adequados de temperatura ou irradiância representa riscos à segurança e prejudica a credibilidade clínica. Estruturas consolidadas de prática clínica, orientadas por recomendações unificadas de limiar de energia, são essenciais para mitigar essas variações. Em ensaios clínicos multicêntricos, a integração da TFPB aos cuidados padrão (por exemplo, terapia de suporte oncológica ou neurorreabilitação) requer harmonização de parâmetros operacionais, treinamento e desfechos clínicos. Inconsistências atuais nas definições de desfechos, por exemplo, entre medidas de fechamento de feridas e resultados relatados pelo paciente, dificultam análises agrupadas e síntese metanalítica.
Apesar desses desafios, várias inovações prometem avançar a ciência da TFPB em direção à precisão e sofisticação mecanística. Sistemas de múltiplos comprimentos de onda e luz pulsada agora permitem a modulação seletiva de alvos de citocromo e flavoproteínas, expandindo a adaptabilidade espectral. A combinação da TFPB com neuroestimulação, arcabouços regenerativos ou agentes farmacológicos mostrou efeitos sinérgicos metabólicos e eletrofisiológicos. Modelos computacionais baseados em IA estão emergindo como estruturas preditivas para interações fóton-tecido, otimizando previsões de dosagem com base em birrefringência, saturação de hemoglobina e coeficientes de espalhamento.
No domínio neurocognitivo, os ensaios de TFPB transcraniana estão transitando de exploratórios para mecanísticos, correlacionando mudanças hemodinâmicas corticais com marcadores mitocondriais e neuroplásticos específicos. Da mesma forma, condições imunomoduladas, como artrite reumatoide, esclerose múltipla e mucosite induzida por quimioterapia, continuam a revelar benefícios específicos de subtipo por meio de mecanismos anti-inflamatórios e moduladores de citocinas. Expandir essas descobertas para estruturas clínicas guiadas por precisão, fundamentadas em calibração de dose, estratificação de pacientes e integração de biomarcadores multi-ômicos, representa a fronteira da inovação em TFPB. Em última análise, o caminho da eficácia empírica à precisão mecanística depende da otimização sistemática de parâmetros, padrões harmonizados de dosimetria e seleção de pacientes orientada por biomarcadores. Estudos futuros devem integrar validação molecular com desfechos clínicos, transicionando a TFPB de um adjuvante empírico para uma modalidade fototerapêutica previsivelmente controlável.
Conclusões
A terapia de fotobiomodulação evoluiu de um tratamento empírico e de suporte para uma plataforma terapêutica com base científica e diversas implicações biomédicas. Nos campos dermatológico, musculoesquelético, neurológico, oftalmológico, oncológico e imunorregulador, apresenta efeitos mensuráveis na função mitocondrial, na sinalização redox e na restauração tecidual. A amplitude das evidências translacionais agora apoia a PBMT como uma abordagem biologicamente ativa que pode modular a inflamação, potencializar a recuperação celular e promover a homeostase sistêmica. No entanto, a heterogeneidade dos desfechos clínicos ressalta a importância do contexto, do estado da doença, do tipo de tecido e das características do paciente, que moldam a responsividade fotobiológica. Os desafios persistentes incluem inconsistência metodológica, falta de dosimetria padronizada e validação insuficiente de biomarcadores. A relação dose–resposta permanece não linear, refletindo a natureza hormética da PBMT, na qual doses subótimas podem produzir desfechos nulos ou inibitórios. Além disso, as vias mecanísticas, particularmente aquelas que ligam a ativação mitocondrial à regulação imunológica e à neuroplasticidade, necessitam de elucidação mais aprofundada por meio de estudos multiômicos e guiados por imagem. O progresso translacional futuro dependerá de estudos rigorosos e multicêntricos que empreguem protocolos harmonizados e desfechos mecanísticos. A integração de modelagem computacional, diagnósticos ópticos teciduais e estratégias de irradiação personalizadas pode transformar a PBMT de uma intervenção generalizada em uma bioterapia modulada com precisão. Em última análise, a evolução da PBMT reside em conectar seus mecanismos moleculares a desfechos clinicamente reprodutíveis, permitindo estruturas de tratamento racionais e quantitativamente otimizadas que realizem seu potencial como uma modalidade terapêutica segura, não invasiva e orientada por mecanismos entre as disciplinas médicas.
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Pooja Shivappa e Shaik Basha contribuíram igualmente para este trabalho.
Contribuições dos autores
Pooja Shivappa e Shaik Basha: Levantamento bibliográfico, redação do artigo e elaboração das figuras. Shimul Biswas: Revisão e edição do texto. Vijendra Prabhu: Revisão e edição do texto. Smitha S Prabhu: Revisão e redação. Aparna Ramakrishna Pai: Revisão e redação. Krishna Kishore Mahato: Orientação e incentivo à conceituação do estudo, delineamento, sugestões, ideias e revisão crítica da literatura.
Financiamento
Financiamento de acesso aberto fornecido pela Manipal Academy of Higher Education, Manipal. Este estudo foi apoiado pela Manipal Academy of Higher Education (MAHE), Manipal, Karnataka, Índia. Conselho Indiano de Pesquisa Médica (ICMR) (Ref. 17 × (3)/Adhoc/33/2022-ITR), e (Ref. EM/Dev/SG/75/0782/2023), Departamento de Biotecnologia - Boost to University Interdisciplinary Life science Departments for Education and Research (DBT-BUILDER) (BT/INF/22/SP43065/2021), Departamento de Ciência e Tecnologia -“Innovation in Science Pursuit for Inspired Research (DST-INSPIRE)” (IF:220005) Governo da Índia.
Disponibilidade de dados
Os dados apresentados neste estudo estão disponíveis nos artigos referenciados.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participação
Não aplicável.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Interesses concorrentes
Os autores declaram que não possuem interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relações pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.
Referências
Lasers no manejo da alopecia: uma revisão das terapias estabelecidas e avanços no tratamento
Fotobiomodulação CME parte I: visão geral e mecanismo de ação
Crescimento de neuritos induzido pela produção de espécies reativas de oxigênio intracelular causada pela luz vermelha através da ativação da citocromo c oxidase
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Fotobiomodulação personalizada modula a dor e altera o padrão de termografia em pacientes com osteoartrite de joelho: Um estudo piloto randomizado duplo-cego
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Terapia de fotobiomodulação na liberação do túnel do carpo: Um ensaio clínico randomizado controlado
Autotratamento com fotobiomodulação em casa após reparo artroscópico do manguito rotador acelera a melhora da dor, funcionalidade e qualidade de vida: Um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por sham
Aplicação da fotobiomodulação para DTM relacionada à dor crônica em pontos dolorosos versus pontos pré-estabelecidos: ensaio clínico randomizado
Fitoquímicos cítricos em doenças neurodegenerativas: evidências pré-clínicas e potencial clínico
Avaliação de fibrilas amiloides e agregados amorfos: Uma revisão
Uma revisão abrangente de doenças de dobramento proteico, mecanismo subjacente, diagnóstico clínico e estratégias terapêuticas
Terapia de fotobiomodulação transcraniana com luz de 808 nm altera a expressão de genes e proteínas associadas à neuroproteção, neuroinflamação, estresse oxidativo e doença de Alzheimer: sequenciamento completo de RNA do córtex e hipocampo de camundongos
Ameera K, Choraria G, Basha S, Mahato KK. Novas perspectivas da glicação do fibrinogênio em distúrbios cardiovasculares: uma revisão. Int J Biol Macromol. 2025;148461. 10.1016/j.ijbiomac.2025.148461.
Fluorescência na investigação das alterações bioquímicas e conformacionais em proteínas glicadas não enzimaticamente
Fotobiomodulação de 1275 nm alivia o comprometimento da drenagem cerebral como uma estratégia terapêutica promissora para o declínio neurológico relacionado ao envelhecimento
Potencial da fotobiomodulação como terapia não invasiva para a doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo mínimo: Uma investigação de 12 semanas
Eficácia e segurança da fotobiomodulação transcraniana para comprometimento cognitivo leve devido à doença de Alzheimer: Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por sham
Fotobiomodulação cerebral melhora a qualidade do sono no declínio cognitivo subjetivo: Um estudo randomizado, controlado por sham
Mecanismos moleculares das alterações dos neurofilamentos e sua aplicação na avaliação de distúrbios neurodegenerativos
Melhoras nos sinais e sintomas clínicos da doença de Parkinson usando fotobiomodulação: um acompanhamento de cinco anos
Um novo dispositivo de fotobiomodulação transcraniana para abordar sinais motores da doença de Parkinson: um estudo de viabilidade randomizado paralelo
Laser acupuncture and photobiomodulation therapy in bell’s palsy with a duration of greater than 8 weeks: a randomized controlled trial
Paolillo FR, Luccas GAA, Parizotto NA, Paolillo AR, de Castro Neto JC, Bagnato VS. The effects of transcranial laser photobiomodulation and neuromuscular electrical stimulation in the treatment of post-stroke dysfunctions. J Biophotonics. 2023;16. 10.1002/jbio.202200260.
Effects of photobiomodulation on pain, lactate and muscle performance (ROM, torque, and EMG parameters) of Paretic upper limb in patients with post-stroke spastic hemiparesis—a randomized controlled clinical trial
Intravascular laser irradiation of blood improves functional independence in subacute Post-Stroke patients: A retrospective observational study from a Post-Stroke acute care center in Taiwan
Pithakumar A, Basha S, Pai AR, Mahato KK. From pathogenesis to precision medicine: targeting immune imbalance in multiple sclerosis. Ageing Res Rev. 2025;102921. 10.1016/j.arr.2025.102921.
Effects of photobiomodulation therapy on muscle function in individuals with multiple sclerosis
Effect of photobiomodulation on fatigue in individuals with relapsing–remitting multiple sclerosis: a pilot study
Safety, Tolerability, and Short-Term efficacy of Low-Level light therapy for dry Age-Related macular degeneration
Effect of repeated Low-Level Red-Light therapy for myopia control in children
Photobiomodulation therapy retarded axial length growth in children with myopia: evidence from a 12-month randomized controlled trial evidence
Effect of repeated Low-level red light on myopia prevention among children in China with premyopia
Longitudinal changes and predictive value of choroidal thickness for myopia control after repeated Low-Level Red-Light therapy
Efficacy comparison of repeated Low-Level red light and Low-Dose Atropine for myopia control: A randomized controlled trial
Repeated Low-Level red light therapy for myopia control in high myopia children and adolescents
Photobiomodulation for chemotherapy-induced oral mucositis in leukemic children: A randomized controlled clinical trial
Photobiomodulation preconditioning for oral mucositis prevention and quality of life improvement in chemotherapy patients: a randomized clinical trial
Ferreira MH, Bezinelli LM, de Paula Eduardo F, Pereira AZ, Hamerschlak N, Corrêa L. Photobiomodulation minimizes taste changes during hematopoietic cell transplantation:
Elkady RE, Khedr R, Hassan M, Bayoumy S, El, Mahmoud S, Hanafy E, et al. Photobiomodulation therapy in the prevention of chemotherapy induced oral mucositis in children with acute myeloid leukemia: a randomized, double-blind, clinical trial. Pediatr Blood Cancer. 2025;72. 10.1002/pbc.31400.
Terapia de fotobiomodulação previne disgeusia induzida por quimioterapia em mulheres com câncer de mama tratadas com doxorrubicina mais ciclofosfamida: um ensaio clínico triplo-cego, randomizado e controlado por placebo
Manejo da mucosite oral com fotobiomodulação, Bidens pilosa L. (Asteraceae) e Curcuma longa L. (Zingiberaceae), o fitoterápico FITOPROT, e sua influência nos níveis de citocinas inflamatórias: um ensaio clínico randomizado
Avaliação da fotobiomodulação a laser para neuropatia periférica induzida por quimioterapia: um ensaio randomizado de fase II
Tolentino M, Cho CC, Lyons J-A. A terapia de fotobiomodulação (PBMT) regula a produção de IL-10 e IFN-Ɣ por células mononucleares do sangue periférico (PBMC) e células T CD4+ isoladas de indivíduos com esclerose múltipla (EM). J Immunol. 2019;202. 10.4049/jimmunol.202.Supp.193.16.
A terapia de fotobiomodulação dorsoventral reduz com segurança a inflamação e os déficits sensoriomotores em um modelo de camundongo de esclerose múltipla
Ryu JH, Park J, Kim B-Y, Kim Y, Kim NG, Shin Y-I. A fotobiomodulação melhora os parâmetros inflamatórios em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos e modelos animais experimentais de artrite reumatoide. Front Immunol. 2023;14. 10.3389/fimmu.2023.1122581.
A fotobiomodulação mitiga a ruptura da barreira hematoencefálica no modelo de camundongo APP/PS1 da doença de Alzheimer ao ativar a via AMPK
IFN-γ/IL-10 derivados de células T CD4+ promovidos pela terapia de fotobiomodulação modulam a neurogênese para melhorar os déficits cognitivos em camundongos APP/PS1 e 3xTg-AD
Ma Y, Li P, Ju C, Zuo X, Li X, Ding T, et al. A fotobiomodulação atenua a polarização neurotóxica de macrófagos ao inibir a via de sinalização Notch1-HIF-1α/NF-κB em camundongos com lesão medular. Front Immunol. 2022;13. 10.3389/fimmu.2022.816952.
A fotobiomodulação regula a inflamação e a autofagia na lesão medular através da via NLRP3/Caspase-1/IL-1β ao direcionar TLR2
A fotobiomodulação ativa macrófagos indiferenciados e promove a polarização de macrófagos M1/M2 através da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR
Evidência molecular para a eficácia da terapia PBM no tratamento do líquen plano oral
Impacto da terapia de fotobiomodulação na funcionalidade pró-inflamatória de células mononucleares do sangue periférico humano – um estudo preliminar
Shamloo S, Defensor E, Ciari P, Ogawa G, Vidano L, Lin JS, et al. Os efeitos anti-inflamatórios da fotobiomodulação são mediados por citocinas: evidências de um modelo de inflamação em camundongos. Front Neurosci. 2023;17. 10.3389/fnins.2023.1150156.
Comparação dos efeitos de 2 frequências de aplicação de fotobiomodulação no rejuvenescimento facial: ensaio clínico controlado, randomizado e duplo-cego
Terapia de fotobiomodulação e gel de nitrato de potássio a 3% como tratamento da hipersensibilidade dentinária cervical: um ensaio clínico randomizado
Efeito da fotobiomodulação com LED na sensibilidade induzida pelo clareamento com peróxido de hidrogênio a 35%—um ensaio clínico randomizado controlado
Efeitos da fotobiomodulação com diferentes parâmetros de aplicação na dor de injeção em crianças: um ensaio clínico randomizado
O impacto da fotobiomodulação no sono e na qualidade de vida em pacientes em hemodiálise: um ensaio clínico randomizado controlado
Neto RPM, Espósito LMB, da Rocha FC, Filho AAS, Silva JHG, de Sousa Santos EC, et al. Terapia de fotobiomodulação (vermelhos/
Análise de custo da fotobiomodulação na fratura de tíbia no sistema público de saúde brasileiro
Jana Neto FC, Martimbianco ALC, Mesquita-Ferrari RA, Bussadori SK, Alves GP, Almeida PVD, et al. Efeitos da fotobiomodulação multiwavelength para o tratamento de lesões traumáticas de tecidos moles associadas a fraturas ósseas: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado. J Biophotonics. 2023;16. 10.1002/jbio.202200299.
Azuma RHE, Merlo JK, Jacinto JL, Borim JM, da Silva RA, Pacagnelli FL, et al. A terapia de fotobiomodulação em 808 nm não melhora o desempenho do bíceps braquial até a exaustão e a dor muscular de início tardio em mulheres jovens adultas: um ensaio clínico randomizado, controlado e cruzado. Front Physiol. 2021;12. 10.3389/fphys.2021.664582.
A terapia de fotobiomodulação aplicada durante um programa de treinamento físico não promove efeitos adicionais em indivíduos treinados: um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
A fotobiomodulação não melhora o desempenho anaeróbico em ciclistas bem treinados
A luz infravermelha próxima de 810 nm oferece neuroproteção e melhora a atividade locomotora em camundongos tratados com MPTP
Gutiérrez-Menéndez A, Martínez JA, Méndez M, Arias JL. Nenhum efeito da fotobiomodulação na atividade da citocromo C oxidase do córtex pré-frontal e do hipocampo e na expressão da proteína c-Fos de ratos jovens machos e fêmeas. Front Neurosci. 2022;16. 10.3389/fnins.2022.897225.
Um estudo randomizado e cego de fotobiomodulação em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer não mostrou efeito preventivo