pmid: "36631836"
title: "Resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos em vários tecidos: uma revisão atualizada da patogênese, avaliação e tratamento."
authors: "Zhao H, Zhang J, Cheng X, Nie X, He B"
journal: "Journal of ovarian research"
pubdate: "2023 Jan 11"
doi: "10.1186/s13048-022-01091-0"
source: "PMC Full Text"

Resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos em vários tecidos: uma revisão atualizada da patogênese, avaliação e tratamento.

Autores

Zhao H, Zhang J, Cheng X, Nie X, He B

Periodico

Journal of ovarian research (2023 Jan 11)

Conteudo

Resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos em vários tecidos: uma revisão atualizada da patogênese, avaliação e tratamento
A síndrome dos ovários policísticos (PCOS, do inglês Polycystic Ovary Syndrome) é um distúrbio endócrino comum caracterizado por disfunção ovulatória crônica e excesso de andrógenos; afeta 6–20% das mulheres em idade reprodutiva. A PCOS envolve vários fatores fisiopatológicos, e as mulheres afetadas geralmente apresentam resistência à insulina (RI) significativa, que é uma das principais causas da PCOS. A RI e a hiperinsulinemia compensatória têm patogêneses diferentes em vários tecidos, e a RI varia entre os diferentes fenótipos da PCOS. Alterações genéticas e epigenéticas, hiperandrogenemia e obesidade agravam a RI. Os medicamentos sensibilizadores de insulina são uma nova modalidade de tratamento para a PCOS. Nesta revisão, pesquisamos as bases de dados PubMed, Google Scholar, Elsevier e UpToDate e focamos na patogênese da RI em mulheres com PCOS e na fisiopatologia da RI em vários tecidos. Além disso, a revisão fornece uma visão geral abrangente do progresso atual na eficácia da terapia de sensibilização à insulina no manejo da PCOS, fornecendo as evidências mais recentes para o tratamento clínico de mulheres com PCOS e RI.
Introdução
A síndrome dos ovários policísticos (PCOS) é atualmente reconhecida como o distúrbio endócrino mais comum em mulheres em idade reprodutiva, com uma prevalência mundial variando de 6 a 21%, dependendo dos critérios diagnósticos. A PCOS é uma doença heterogênea caracterizada por hiperandrogenismo, ovulação disfuncional e morfologia de ovários policísticos, acompanhada de anormalidades metabólicas, como resistência à insulina (RI) e obesidade. No entanto, a patogênese subjacente da PCOS permanece incerta. Estudos recentes sugeriram que genética, alterações epigenéticas, fatores ambientais, estresse oxidativo, inflamação crônica de baixo grau, disfunção mitocondrial e distúrbios metabólicos estão envolvidos na PCOS, prejudicando assim a função ovariana normal. A RI e a hiperinsulinemia compensatória (HI) são consideradas os principais impulsionadores da fisiopatologia da PCOS e estão envolvidas no desenvolvimento da hiperandrogenemia e da disfunção reprodutiva por vários mecanismos.
A RI e a hiperinsulinemia compensatória (HI) estão presentes em 65–95% das mulheres com SOP, incluindo a grande maioria das mulheres com sobrepeso e obesas e mais da metade das mulheres com peso normal. A RI é independente e exacerbada pela obesidade. Atualmente, existem quatro fenótipos comumente reconhecidos de SOP: tipo A, ovário policístico (OP), oligoanovulação crônica (OA) e hiperandrogenismo (HA); tipo B, OA e HA; tipo C, OP e HA; e tipo D, OP e OA. A RI está presente em todos os fenótipos, e a sensibilidade insulínica varia de acordo com o fenótipo da SOP. A RI é o fenótipo clássico mais comum (Tipos A e B) (80%), seguido pela SOP ovulatória (65%) e pela SOP não hiperandrogênica (38%). Mulheres com SOP e RI têm um risco significativamente aumentado de desfechos adversos na gravidez e doenças crônicas, como diabetes mellitus tipo 2 (DM2), doença cardiovascular e síndrome metabólica, o que afeta gravemente a saúde física e mental das mulheres em idade fértil, aumentando sua sobrecarga social. No entanto, a causa raiz da RI na SOP é amplamente desconhecida e o mecanismo subjacente permanece a ser elucidado. Portanto, reconhecendo a forte influência da RI na ocorrência e desenvolvimento da SOP, a avaliação precisa da sensibilidade insulínica nos estágios iniciais da SOP e a intervenção efetiva sobre a RI são essenciais para reduzir o risco de complicações a longo prazo. A mudança no estilo de vida é o tratamento de escolha para todas as mulheres com SOP, e a sensibilização insulínica é uma escolha promissora para o tratamento crônico de mulheres com SOP. Este artigo tem como objetivo resumir os achados recentes sobre o envolvimento da RI na ocorrência e desenvolvimento da SOP e o mecanismo da RI em vários tecidos. Além disso, pretendemos resumir e fornecer uma atualização sobre o estado atual da pesquisa sobre a terapia de sensibilização insulínica para mulheres com SOP, para fornecer um tratamento clínico mais eficaz e racional.
Métodos
Foi realizada uma extensa busca na literatura até julho de 2022 nas bases de dados PubMed, Google Scholar, Elsevier e UpToDate. Palavras-chave e termos de assunto incluíram (“SOP” AND “insulina”) OR (“SOP” AND “insulina” AND “tecidos”) OR (“SOP” AND “insulina” AND “patogênese”) OR (“SOP” AND “insulina” AND “diagnóstico”) OR (“SOP” AND “insulina” AND “avaliação”) OR (“SOP” AND “insulina” AND “terapia”). Apenas artigos de pesquisa em inglês foram considerados. Além disso, as publicações focam nas mais recentes (desde 2018) e excluem aquelas sem manuscrito completo.
Patogênese da resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos
A SOP é uma doença genética autossômica dominante com vários padrões de expressão que se inicia no início da vida, e as alterações metabólicas precedem as anormalidades reprodutivas. Uma análise de agrupamento de 893 mulheres com SOP identificou o subtipo metabólico da SOP, caracterizado por maior IMC e níveis de glicose e insulina, com níveis relativamente baixos de SHBG e LH. A RI é uma das características fenotípicas proeminentes da SOP. Estudos com gêmeos e agrupamentos familiares sugeriram que a hiperinsulinemia tem um componente genético na SOP, e o histórico familiar de DM2 está associado a defeitos significativos na secreção de insulina. As filhas de mulheres com SOP desenvolvem hiperinsulinemia e níveis mais baixos de adiponectina antes da puberdade, os quais persistem durante a adolescência.
A SOP está associada a mutações genéticas específicas, e a maioria das variantes gênicas identificadas em estudos de associação genômica ampla está envolvida na regulação da produção de esteroides da teca, maturação folicular ou sinalização da insulina por meio das proteínas modificadas que codificam, como receptores de insulina, ativadores do receptor de LH/HCG, proteínas de tráfego celular e fatores de transcrição. Estudos de associação genômica ampla em populações europeias, chinesas e indianas estabeleceram que algumas variantes do gene do receptor de insulina (INSR) (rs2059807 e rs1799817) estão significativamente associadas à RI em mulheres com SOP. Estudos com mulheres indianas sugerem que polimorfismos C/T no domínio tirosina quinase do INSR podem ser variantes de suscetibilidade em mulheres com SOP com peso normal, contribuindo para o desenvolvimento de RI e hiperinsulinemia compensatória. Uma metanálise mostrou que o polimorfismo Gly972Arg no substrato do receptor de insulina 1 (IRS-1) medeia a patogênese da SOP ao aumentar os níveis de glicemia de jejum e é um fator de risco para a suscetibilidade à SOP. No entanto, a avaliação genética de genes relacionados à insulina é afetada pelos critérios diagnósticos e métodos de genotipagem empregados nos pacientes, resultando em resultados diferentes. A exposição a ambientes intrauterinos adversos pode levar a diversos graus de RI e hiperinsulinemia. A exposição à di-hidrotestosterona e insulina no segundo trimestre da gestação produz um fenótipo semelhante ao da SOP e aumenta o risco de aborto espontâneo. A restrição do crescimento intrauterino pode afetar a secreção fetal de insulina, e as tendências de resistência à insulina na SOP podem estar envolvidas na origem desenvolvimental e na pré-programação como um mecanismo de compensação nutricional. Adolescentes e mulheres jovens com histórico de baixo peso ao nascer têm maior probabilidade do que mulheres normais de apresentar manifestações semelhantes à SOP de RI e níveis elevados de androgênios.
A insulina é um pequeno hormônio peptídico de ligação ao receptor liberado pelas células beta pancreáticas, que se liga a receptores na superfície celular. O INSR é um heterotetrâmero composto por subunidades α e β ligadas por pontes dissulfeto. A subunidade α extracelular é responsável pela ligação aos ligantes. A subunidade β é uma glicoproteína que atravessa a membrana celular com atividade de tirosina quinase. A ligação da insulina aos receptores induz autofosforilação específica de tirosina, que fosforila substratos intracelulares, incluindo IRS1-4, homólogos de SRC e homólogos de colágeno (Shc), levando a uma complexa cascata intracelular que inicia a transdução do sinal da insulina. A insulina possui duas vias principais de sinalização: metabolismo e mitose. O metabolismo é mediado principalmente pela fosfatidilinositol 3-quinase (PI3-K) e pela serina/treonina quinase Akt/proteína quinase B (PKB), também conhecida como via PI3-K. Por meio dessas vias, a insulina estimula a captação de glicose ao promover a translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) das vesículas intracelulares para a superfície celular e leva à inativação da fosforilação em serina da glicogênio sintase quinase 3 (GSK3), aumentando a síntese de glicogênio, ácidos graxos e proteínas. Também ativa a proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) para regular a síntese e degradação de proteínas. A via mitótica é a via da proteína quinase ativada por mitógenos-quinase regulada por sinal extracelular (MAPK-ERK), que é ativada pela fosforilação de Shc ou IRS mediada pelo receptor de insulina. Isso estimula progressivamente a translocação da cascata erk1/2 para o núcleo e fosforila fatores de transcrição para estimular o crescimento e diferenciação celular e regular a expressão gênica. O aumento da fosforilação em serina e a diminuição da fosforilação em tirosina dos receptores de insulina e IRS podem encerrar a ação da insulina, resultando em defeitos pós-ligação na transdução do sinal da insulina e levando à disfunção da insulina em mulheres com SOP.
Hiperinsulinemia e resistência tecidual à insulina
Um resumo do impacto mais representativo da RI e HI em mulheres com SOP. Abreviações: SHBG: globulina de ligação a hormônios sexuais; LH: hormônio luteinizante; IGF1: fator de crescimento insulínico 1; GnRH: hormônio liberador de gonadotrofina; ACTH: hormônio adrenocorticotrófico; HPO: Hipotálamo-hipófise-ovário; HPA: Hipotálamo-hipófise-adrenal
A RI na SOP é causada por uma ação insulínica prejudicada em vários tecidos-alvo, caracterizada por hiperinsulinemia compensatória basal e uma resposta reduzida à insulina diante da sobrecarga de glicose. A SOP afeta a maioria dos sistemas orgânicos e tecidos. A insulina desempenha funções diferentes em tecidos distintos para equilibrar a oferta e a demanda de nutrientes. A hiperinsulinemia causada pela RI tecidual é central para a patologia da SOP. A RI em mulheres com SOP afeta seletiva e mutuamente vias metabólicas ou mitóticas em tecidos-alvo clássicos da insulina (por exemplo, fígado, músculo esquelético e tecido adiposo) e em tecidos-alvo não clássicos da insulina (por exemplo, ovário, glândula pituitária). Além disso, a sobrecarga de andrógenos, o depósito lipídico, citocinas inflamatórias e outros fatores sistêmicos também estão envolvidos no processo de RI dos tecidos periféricos (Fig. 1).
Tecido adiposo
O tecido adiposo desempenha um papel central no metabolismo sistêmico da glicose e na sensibilidade à insulina. Em comparação com mulheres controle pareadas pelo índice de massa corporal (IMC), as mulheres com SOP apresentaram acúmulo sistêmico de gordura e volume significativamente aumentado de células adiposas subcutâneas, enquanto o volume de gordura visceral aumentou apenas no fenótipo A da SOP. O aumento do volume do tecido adiposo, especialmente do tecido adiposo visceral, está intimamente associado à RI de corpo inteiro. A RI do tecido adiposo resulta em diminuição da captação de glicose e acúmulo de lipídios, e inibe significativamente a decomposição lipídica. Ácidos graxos excessivos fluem para o músculo esquelético e o fígado, resultando no armazenamento de lipídios e agravando a RI do músculo esquelético e do fígado.
A RI do tecido adiposo em mulheres com SOP é influenciada pelos níveis circulantes de andrógenos e pela ingestão excessiva de energia. Os andrógenos induzem a RI dos adipócitos ao afetar a fosforilação da proteína quinase C (PKC) estimulada pela insulina, resultando na diminuição do conteúdo de GLUT-4 induzido pela insulina nos adipócitos subcutâneos abdominais de mulheres com SOP e na diminuição da fosforilação da serina da GSK3 estimulada pela insulina, indicando a presença de defeitos na ligação ou fosforilação do receptor de insulina na RI dos adipócitos. Isso prejudica o efeito da insulina no metabolismo da glicose, mas não afeta a mitose induzida pela insulina. Os andrógenos também regulam o metabolismo lipídico e a diferenciação de adipócitos, e induzem o acúmulo de tecido adiposo abdominal. Modelos animais demonstraram que a exposição pré-natal e pós-natal aos andrógenos pode levar ao aumento dos adipócitos, acúmulo de gordura visceral e diminuição da sensibilidade à insulina em mulheres. Além disso, a testosterona é específica para a lipólise estimulada por catecolaminas e pode reduzir a sensibilidade das células adiposas subcutâneas humanas, mas não das células adiposas viscerais.
A aldosterone redutase tipo 1C3 (AKR1C3) é a única enzima expressa no tecido adiposo que pode converter androstenediona em testosterona, sendo amplamente expressa no tecido adiposo de pacientes com SOP. Estudos demonstraram que a AKR1C3 é a principal responsável pela produção ativa de andrógenos no tecido adiposo na SOP. Além disso, a expressão da AKR1C3 é regulada pela insulina, sugerindo uma correlação significativa entre a testosterona e os níveis circulantes de insulina no tecido adiposo. O aumento da produção de andrógenos no tecido adiposo e a subsequente acumulação lipídica e aumento da massa gorda podem levar a RI sistêmica e lesão lipotóxica de órgãos em pacientes com SOP. A HI agrava ainda mais a hiperandrogenemia, resultando num ciclo vicioso que exacerba o mau desempenho metabólico. Além disso, a testosterona livre observada na SOP é inversamente proporcional ao nível sérico de adiponectina de alto peso molecular, uma proteína semelhante ao colágeno sintetizada apenas pelas células adiposas, que tem efeitos de sensibilização à insulina e anti-inflamatórios e diminui com o volume do tecido adiposo. A diminuição dos níveis de adiponectina resulta em redução da atividade da PKC e da sinalização da insulina. A adiponectina também estimula a secreção hepática da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), sugerindo que o efeito dos andrógenos sobre a RI adiposa pode ser influenciado pela SHBG hepática através dos níveis séricos de testosterona livre. O aumento do tecido adiposo e a sua disfunção podem exacerbar fatores fisiológicos e níveis de citocinas, como leptina, interleucina 6 e fator de necrose tumoral alfa, promovendo assim inflamação de baixo grau, interferindo na sinalização da insulina, fazendo com que o tecido adiposo libere ácidos graxos livres, aumente a deposição ectópica de gordura e agrave a RI no próprio tecido e em outros órgãos.
Músculo esquelético
O músculo esquelético é responsável pela maior parte da regulação da captação periférica de glicose, e quase dois terços da glicose ingerida após as refeições são absorvidos pelo músculo esquelético por mecanismos dependentes de insulina, tornando-o o tecido insulino-resistente mais importante. O processamento de glicose mediado por insulina no músculo, medido por clamp de glicose normal, foi significativamente reduzido em todas as mulheres com SOP em comparação com mulheres sem SOP. A RI do músculo esquelético em mulheres com SOP reflete-se por um processamento de glicose estimulado pela insulina prejudicado, que é um importante fator de risco para DM2 em mulheres com SOP. Contudo, estudos em humanos ainda não determinaram o mecanismo molecular da RI específica da SOP no músculo esquelético, havendo muitos achados contraditórios. Os mecanismos potenciais atualmente considerados incluem programação genética e epigenética, disfunção de vias de sinalização e mitocondrial, acumulação lipídica intra e extracelular e interação entre sistemas orgânicos.
Estudos iniciais de tecido muscular e miotubos e fibroblastos cultivados encontraram fosforilação elevada de resíduos de serina em IRS1/2, resultando na translocação de GLUT4 e redução da captação de glicose, sugerindo sinalização defeituosa no local proximal da insulina. Biópsias de músculo esquelético de mulheres com SOP revelaram uma diminuição significativa na ativação de PI3-K relacionada ao IRS1 mediada por insulina, com aumento na abundância de IRS2 como uma alteração compensatória após a destruição direcionada de IRS1. Estudos subsequentes em músculo esquelético mostraram diminuição da fosforilação de Akt/PKB e do substrato de Akt de 160 kDa (AS160). Esses estudos em mulheres obesas com SOP sugerem que o possível defeito específico da SOP na sinalização insulínica do músculo esquelético é proximal e distal ao IRS1/2. Hansen et al. estudaram mecanismos moleculares no músculo esquelético subjacentes à RI em mulheres com SOP e peso normal, descobrindo que a sensibilidade diminuída à insulina pode desempenhar um papel na RI do músculo esquelético apenas através da AMPK e está associada a baixos níveis circulantes de adiponectina. Além disso, a falta de ativação da piruvato desidrogenase estimulada por insulina no músculo esquelético pode levar à redução da flexibilidade metabólica sistêmica e mediação da RI através de vias de sinalização metabólica. Ademais, a ativação constitutiva do sinal mitótico MAPK-ERK1/2 também foi encontrada em biópsias de músculo esquelético de mulheres com SOP, a qual promove a fosforilação em serina do IRS1 e reduz a sinalização metabólica em miotubos de SOP, sugerindo que a RI pode impactar tanto as vias metabólicas quanto as mitóticas no músculo esquelético de mulheres com SOP.

Estudos em animais mostraram que a hiperandrogenemia promove a RI ao aumentar a fosforilação em serina de Akt/PKB, mTOR quinase S6 ribossomal e IRS1 em miotubos e ao promover o acúmulo de gordura visceral. Além disso, a hiperandrogenemia pode aumentar a inflamação ativando o fator nuclear kappa B (NF-κB), que por sua vez afeta as vias enzimáticas intracelulares associadas aos receptores de insulina. Uma meta-análise recente sugeriu que a obesidade, mas não a HA ou a RI, parece predizer a massa muscular esquelética em mulheres em idade reprodutiva com SOP. O acúmulo lipídico intramuscular dentro das células musculares ou entre as fibras pode representar uma pequena porcentagem da RI do músculo esquelético. A SOP está associada à expressão gênica anormal no músculo esquelético e é afetada por alterações específicas na metilação do DNA. Além disso, uma ligação entre a sinalização de ligantes da superfamília TGF-β e a deposição de matriz extracelular na RI específica da SOP resulta em cruzamento inadequado entre essas células e seus órgãos hospedeiros, sugerindo que tanto a epigenética quanto o cruzamento tecidual estão envolvidos nas anormalidades metabólicas do músculo esquelético. Os genes da fosforilação oxidativa mitocondrial estão sub-regulados no músculo esquelético de mulheres com SOP, sugerindo que a disfunção mitocondrial está envolvida na formação da RI específica da SOP.
O fígado também é o principal local de captação e armazenamento de glicose, sendo responsável por um terço do processamento pós-prandial da glicose, e o principal local de depuração da insulina. A insulina no fígado promove a síntese de glicogênio e a lipogênese de novo, ao mesmo tempo que inibe a gliconeogênese. A resistência à insulina (RI) hepática relacionada à síndrome dos ovários policísticos (SOP) geralmente está presente apenas em mulheres obesas, levando a uma deficiência na síntese de glicogênio hepático estimulada pela insulina e na inibição mediada pela insulina da produção hepática de glicose. A RI e a hiperinsulinemia (HI) compensatória podem inibir diretamente a síntese hepática da globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e da proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1). A primeira é uma glicoproteína sintetizada principalmente no fígado, e sua síntese reduzida leva ao aumento dos níveis de testosterona livre. A redução da última aumenta a concentração circulante de IGF1, o que não apenas desencadeia as células da teca ovariana a produzirem mais andrógenos, mas também reduz microRNAs específicos, acelerando assim a apoptose das células da granulosa e inibindo o desenvolvimento folicular. Esses dois efeitos juntos levam à hiperandrogenemia e a distúrbios do desenvolvimento folicular na SOP.
A insulina no fígado pode regular diretamente o metabolismo da glicose e dos lipídios e também pode ser regulada indiretamente pela ação da insulina no tecido adiposo e muscular. Os efeitos diretos ativam a lipogênese de novo, convertem o excesso de substratos de carboidratos em triglicerídeos e promovem a entrega de triglicerídeos hepáticos para o tecido adiposo. Os efeitos indiretos são causados principalmente pela inibição mediada pela insulina da lipólise no tecido adiposo, o que leva ao aumento dos ácidos graxos não esterificados circulantes no plasma que chegam ao fígado e promove o depósito de gordura no fígado. Aproximadamente 59% dos lipídios nos hepatócitos são derivados de ácidos graxos não esterificados produzidos pela adipólise. O modelo de camundongo com nocaute do receptor de insulina específico do fígado (LIRKO) sugere que a sinalização da insulina é essencial para a regulação da homeostase da glicose no fígado e para a manutenção da função hepática normal; além disso, também é um pré-requisito para a regulação indireta da insulina no tecido adiposo. Os camundongos LIRKO ainda apresentaram RI evidente, intolerância severa à glicose e resistência à capacidade da insulina de inibir a produção hepática de açúcar sob a premissa de transdução normal do sinal de insulina nos tecidos adiposo e muscular. Além disso, o acúmulo de lipídios hepáticos ativa a diacilglicerol/PKC e inibe os receptores de insulina, afetando a sinalização da insulina e a subsequente gliconeogênese, exacerbando assim a RI hepática.
Estudos in vitro e in vivo de nocaute do gene do receptor de andrógeno (AR) específico do fígado descobriram que a sinalização do AR nas células hepáticas medeia a resistência hepática à insulina (RI) em camundongos fêmeas induzidos por hiperandrogenemia, através de uma cascata de alterações na sinalização e fosforilação da insulina hepática, sugerindo que os andrógenos estão envolvidos na RI hepática. O excesso de andrógenos a longo prazo pode induzir resistência hepática à insulina e esteatose em ratas semelhantes à síndrome dos ovários policísticos (SOP). Sob RI hepática, os andrógenos excessivos podem promover o desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) através da apoptose e autofagia nas mitocôndrias hepáticas. A DHGNA, uma síndrome metabólica caracterizada pelo acúmulo anormal de gordura, é agora considerada a doença hepática crônica mais comum nos Estados Unidos, e sua prevalência na SOP aumentou significativamente nos últimos anos. Vários estudos em humanos demonstraram uma estreita associação entre DHGNA e RI hepática, e a RI é um importante fator de risco para DHGNA na SOP. Os ovários e o útero
A sobrecarga androgênica ovariana é o cerne da SOP. A HI aumenta a produção intratecal de esteroides e leva ao comprometimento da maturação folicular. Os receptores de insulina estão amplamente distribuídos nas células ovarianas estromais e foliculares, e há evidências consideráveis do efeito ovariano direto da insulina na produção de esteroides e da importância das vias de sinalização da insulina no controle da ovulação. Em condições fisiológicas, a insulina atua como uma gonadotrofina auxiliar por meio de seu receptor homólogo para aumentar a síntese de andrógenos induzida pelo LH nas células da teca, e o LH induz a luteinização nas células da granulosa. A HI pode levar à anovulação dependente de andrógenos por diferentes mecanismos. As células da teca são o principal local de produção de andrógenos nos ovários. A insulina age nas células da teca do ovário para desencadear diretamente a síntese de andrógenos, aumentando a atividade do citocromo P450c17α, uma enzima-chave que regula a biossíntese de andrógenos codificada pelo CYP17. A insulina também pode cooperar com o LH. A atividade 17α-hidroxilase do P450c17 é ativada pela sinalização PI3-K para induzir a síntese de andrógenos nas células da teca. As células da teca de mulheres com SOP são mais sensíveis aos efeitos hiperandrogênicos da insulina do que as de mulheres saudáveis. Nas células da granulosa da SOP anovulatória, o efeito sinérgico de níveis elevados de insulina e LH pode induzir a expressão prematura de receptores de LH em pequenos subconjuntos foliculares, levando à diferenciação prematura das células da granulosa e à estagnação do crescimento folicular. O efeito da insulina no metabolismo da glicose foi significativamente reduzido nas células luteínicas granulares isoladas dos ovários de mulheres com fenótipos típicos de SOP, enquanto o efeito da insulina na produção de esteroides permaneceu inalterado. A fosforilação reduzida de MEk1/2 e MApK-ERk1/2 na SOP foi associada ao aumento da expressão de P450c17 em comparação com as células da teca normais, ao contrário dos achados de aumento da fosforilação de MEk1/2 e MApK-ERk1/2 no músculo esquelético na SOP. Esses resultados sugerem a existência de resistência seletiva à insulina no tecido ovariano na SOP.
O metabolismo energético também é fundamental para a função endometrial normal, e estudos endometriais de pacientes com SOP demonstraram que a RI e a HI também afetam negativamente a fisiologia endometrial. Os tecidos endometriais expressam moléculas envolvidas nas vias de sinalização da insulina, e a expressão de receptores de insulina, proteínas IRS, AS160, PKC e GLUT4 no endométrio de mulheres com SOP está comprometida e associada a desfechos reprodutivos adversos. A hiperinsulinemia pode prejudicar a decidualização das células estromais endometriais in vitro por meio da inibição transcricional de FOXO-1. Além disso, a hiperandrogenemia desempenha um papel na via de sinalização da insulina do endométrio, reduzindo a expressão de INRS-1 e GLUT-4 nas células epiteliais glandulares endometriais. O sensibilizador de insulina metformina promove a transcrição de GLUT4 aumentando a AMPK, melhora a RI e restaura indiretamente a função endometrial em pacientes com SOP.
Sistema nervoso central
A insulina afeta o sistema hipotalâmico-hipofisário e pode aumentar a frequência e a amplitude dos pulsos de liberação do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) através da MAPK e aumentar a expressão gênica do GnRH, aumentando assim a liberação de LH, intensificando a biossíntese de andrógenos no ovário e prejudicando a função ovariana. A sinalização da insulina no sistema nervoso central desempenha um papel importante na reprodução normal e na regulação do peso corporal. Camundongos fêmeas com destruição específica dos genes IR em neurônios apresentam aumento da ingestão alimentar, liberação de LH interrompida e maturação folicular ovariana prejudicada. A leptina, uma das primeiras adipocinas conhecidas, é essencial no hipotálamo para manter o peso corporal normal e a sensibilidade à insulina. O nocaute específico dos receptores de insulina e dos receptores de leptina nos neurônios proopiomelanocortina hipotalâmicos induz um fenótipo de SOP. A glândula pituitária é um dos componentes mais importantes da insulina na SOP. A insulina pode estimular diretamente a secreção de LH, levando à função reprodutiva anormal em pacientes com SOP. Além disso, a redução mediada por IR e HI da sensibilidade da pituitária ao GnRH e a interrupção dos receptores de insulina pituitários podem levar à anovulação. Mulheres com SOP apresentaram uma resposta de ACTH à estimulação com hormônio liberador de corticotrofina (CRH) maior do que mulheres que ovulam normalmente, a qual foi fortemente associada à gravidade da HI. A IR e a HI compensatória podem aumentar os níveis de andrógenos adrenais e agravar a hiperandrogenemia da SOP ao aumentar a sensibilidade adrenal ao ACTH.
Mulheres com SOP apresentam hiperativação do AR na área pré-óptica, hipotálamo e outras estruturas límbicas. Estudos em animais descobriram que camundongos machos com deleções neuronais de AR exibem IR hipotalâmica, sugerindo que os andrógenos também podem promover a IR atuando no sistema nervoso central. Além disso, o aumento da expressão de leptina no hipotálamo pode agravar a obesidade, e a secreção aumentada de leptina pelos adipócitos pode contribuir ainda mais para a indução da IR. Os dois interagem para causar distúrbios metabólicos na SOP.
Alterações epigenéticas (metilação do DNA, estado das histonas e expressão de miRNA) estão envolvidas na regulação da RI em mulheres com SOP. Um estudo identificou 79 genes diferencialmente metilados em mulheres com SOP com ou sem RI, e a hipermetilação do promotor do gene LAMIN foi associada à RI na SOP. MicroRNAs (miRNAs) são pequenos RNAs não codificantes envolvidos na regulação pós-transcricional de genes. Como reguladores da expressão gênica, os miRNAs são genes essenciais envolvidos no controle da síntese de andrógenos, inflamação, adipogênese e sinalização. Existem diferenças significativas nos níveis de expressão de miRNA entre mulheres com SOP e mulheres saudáveis. Estudos mostraram que microRNAs secretados na circulação por exossomos de adipócitos e macrófagos do tecido adiposo afetam a via de sinalização PI3K/Akt-GLUT4. Mir-155-5p e genes-alvo relacionados da SOP estão concentrados na via sensível à insulina do ovário, e Mir-222 também está positivamente correlacionado com os níveis séricos de insulina, sugerindo seu potencial valor como biomarcadores da SOP.
A sensibilidade à insulina também pode ser afetada negativamente por mudanças na dieta, no ambiente e no humor. Estudos recentes sugerem que um desequilíbrio da flora intestinal e níveis anormais de metabólitos produzidos por bactérias em indivíduos com SOP podem levar à deficiência na sinalização do receptor de insulina, levando à RI por causar disfunção do sistema imunológico, o desenvolvimento de inflamação crônica de baixo grau e o aumento da síntese de citocinas pró-inflamatórias. A deficiência de vitamina D também pode afetar a sinalização da insulina nos tecidos, afetando a regulação do cálcio intracelular e exacerbando as respostas inflamatórias. A melatonina está envolvida na regulação da secreção de insulina, e a diminuição da secreção de melatonina à noite está associada ao aumento da RI. Além disso, a ação da melatonina é mediada pelo receptor de melatonina (MTNR), e a ativação da via de sinalização MTNR1B nas células beta pancreáticas reduz a secreção de insulina. Uma meta-análise também mostrou que MTNR1B RS1083096 e RS2119882 estão envolvidos na patogênese da RI em mulheres chinesas com SOP. Os produtos finais de glicação avançada alteram a translocação celular da sinalização intracelular da insulina e dos transportadores de glicose na SOP por meio de vários mecanismos, levando à RI tecidual. O disruptor endócrino bisfenol A também perturba o metabolismo glicolipídico e induz RI na SOP ao alterar a secreção de insulina, a diferenciação de adipócitos e a secreção de adipocinas. Além disso, o estresse crônico pode desencadear a liberação de cortisol do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, o que pode estimular o acúmulo de gordura visceral, a gliconeogênese e a lipólise, levando à RI.
A técnica de clamp de glicose é o ‘padrão-ouro’ para avaliar a resistência à insulina metabólica in vivo. A quantidade de glicose injetada no estado de equilíbrio foi igual à quantidade de glicose absorvida pelo tecido periférico, que pode ser usada para medir a sensibilidade periférica à insulina. A análise pelo modelo mínimo usando um teste de tolerância à glicose intravenoso com amostragem frequente (FSIGT) é uma alternativa ao procedimento simplificado de clamp para avaliar a secreção de insulina em experimentos de sensibilidade à insulina. No entanto, tanto o teste de clamp quanto o FSIGT são procedimentos de amostragem complexos, demorados e caros, inadequados para a prática clínica. Nos últimos anos, a prática clínica desenvolveu muitos indicadores quantitativos alternativos simples, baratos e eficazes, como IMC, circunferência da cintura, relação cintura-quadril, circunferência do punho e outros marcadores antropométricos; insulina de jejum, teste oral de tolerância à glicose (TOTG), relação glicose/insulina (G/I), modelo de avaliação da homeostase da resistência à insulina (HOMA-IR), índice quantitativo de verificação da sensibilidade à insulina (QUICKI), relação lipídio/lipoproteína e outros biomarcadores. Esses índices estão razoavelmente correlacionados entre si e com a técnica de clamp padrão-ouro. O HOMA-IR é atualmente o melhor e mais amplamente validado marcador, mas o ponto de corte para o diagnóstico de SOP-RI ainda não é universalmente aceito. Estudos sugerem que é necessária uma avaliação mais complexa da diminuição da sensibilidade à insulina como uma variável contínua na prática clínica. Além disso, devido à forte associação entre inflamação e RI, marcadores inflamatórios como a interleucina-6 (IL-6) e a ferritina estão se tornando cada vez mais populares na avaliação da RI, enquanto citocinas como a leptina e a adiponectina também foram propostas como novos marcadores de RI. No entanto, dados conflitantes limitam seu uso em ambientes clínicos, e mais estudos são necessários para esclarecer sua adequação como marcadores de RI em pacientes com SOP.
Tratamento da resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos
As diretrizes recomendam que, uma vez que as mulheres são diagnosticadas com SOP e apresentam diminuição da sensibilidade à insulina, elas devem fazer mudanças no estilo de vida e iniciar o tratamento para aumentar a sensibilidade à insulina imediatamente, mesmo que não haja alterações significativas na tolerância à glicose. O primeiro passo no manejo da RI é a mudança no estilo de vida, que é a base para melhorar múltiplos distúrbios endócrinos e metabólicos em mulheres com SOP e pode ser alcançada por meio de recomendações adequadas de dieta e exercícios. Estudos sobre a relação entre ingestão e gasto calórico em mulheres com SOP têm sido inconsistentes, com dados preliminares sugerindo que as dietas das mulheres com SOP tendem a ser ricas em carboidratos e gorduras, com diminuição da saciedade e aumento do desejo por doces. Dietas com restrição calórica podem ser a melhor opção para reduzir a RI e melhorar a composição corporal. Estudos demonstraram que a dieta mediterrânea — que enfatiza uma alta ingestão de vegetais, frutas, frutos do mar, leguminosas e nozes; grãos integrais como alimentos básicos; e a promoção de óleos vegetais — combinada com um regime com baixo teor de carboidratos melhora os distúrbios endócrinos e os ciclos menstruais em pacientes com SOP e sobrepeso. Diretrizes internacionais baseadas em evidências recomendam que todas as mulheres com SOP, especialmente aquelas com sobrepeso ou obesidade, pratiquem pelo menos 150 min de exercício aeróbico por semana, incluindo mais de 90 min de exercício vigoroso. Houve conclusões conflitantes quanto à eficácia da escolha do modo ideal de exercício para melhorar a sensibilidade à insulina em mulheres com SOP. A heterogeneidade da SOP exige a individualização das opções de tratamento, e parece que o exercício combinado com intervenção adicional dietética/medicamentosa é melhor para melhorar a sensibilidade à insulina do que qualquer intervenção isoladamente.
Abordagens farmacológicas comuns para reduzir a RI em mulheres com SOP
Categoria Nome Genérico Ref Mecanismos para melhorar a sensibilidade à insulina Efeitos Colaterais Comuns Contraindicações Biguanidas Metformina ↓gliconeogênese ↓absorção intestinal ↓lipogênese efeitos colaterais gastrointestinais (náusea, vômito, diarreia) clearance de creatinina < 40 mL/min ↑captação de glicose ↑atividade do receptor de insulina dor de cabeça Tiazolidinedionas Pioglitazona ↓lipidose ↓liberação de ácidos graxos ↓interrupção da atividade da insulina pelo TNF α infecção do trato respiratório superior、dor de cabeça、mialgia insuficiência cardíaca congestiva Rosiglitazona ↑ resposta da célula-alvo à insulina ↑transcrição do PPAR-γ edema periférico edema periférico Agonistas do receptor de GLP-1 Liraglutida ↑ secreção de insulina dependente de glicose↑ lipólise náusea, vômito pacientes com histórico pessoal ou familiar de MTC Exenatida ↓ peso corporal↓ lipogênese reação no local da injeção síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 Semaglutida ↓estresse oxidativo ↓resposta inflamatória ↓estresse do RE ↑frequência cardíaca、hipoglicemia、dor de cabeça Inibidor da DPP-4 Sitagliptina ↓ enzima DPP-4 infecção do trato respiratório superior angioedema ↑ níveis de incretina↑ síntese de insulina pelas células beta pancreáticas nasofaringite、dor de cabeça Inibidores do SGLT1/2 Dapagliflozina ↓ reabsorção de glicose nos túbulos renais ↓limiar renal para glicose aumento da micção、infecções micóticas genitais femininas comprometimento renal grave Empagliflozina ↓toxicidade da glicose e lipotoxicidade ↓estresse oxidativo ↓inflamação Linagliptina ↑ eficiência das células beta↑ disposição calórica ↑perda de peso Canagliflozina ↓ reabsorção intestinal de glicose↑ secreção de incretina diarreia leve e náusea, infecção do trato urinário, infecções micóticas genitais femininas Intervenção para perda de peso Orlistate ↓ absorção de gordura ↓peso corporal ↓ lipases gástrica e pancreática flatulência, esteatorreia, diarreia, aumento da frequência de evacuações colecistite aguda ou crônica ↓hidrólise dos triglicerídeos da dieta em ácidos graxos absorvíveis fezes oleosas, urgência fecal doença intestinal obstrutiva Cirurgia bariátrica ↑secreção endógena de incretina e GLP-1 hiperparatireoidismo secundário、erosão gástrica insuficiência cardíaca grave、doença arterial coronariana、varizes esofágicas ↓ ingestão calórica limitando mecanicamente a ingestão de alimentos hipovitaminose de longo prazo, aumento de fraturas ósseas úlcera estomacal ou esofágica、cirrose com hipertensão portal Suplementos Inositol regulador metabólico ↑captação de glicose ↑síntese e armazenamento de glicogênio não disponível não disponível Ácido alfa-lipoico anti-inflamatório, antioxidante não disponível não disponível
Omega-3 antioxidante、anti-inflamatório、anti-obesidade ↑adiponectina desconforto gastrointestinal leve, gases, náusea, diarreia e dor de cabeça não disponível
Coenzyme Q10 antioxidante, ↑captação de glicose desconforto gastrointestinal não disponível
Vitamina E antioxidante náusea, dor de cabeça, visão turva não disponível
Probióticos ↓inflamação, regula a flora intestinal e as respostas imunes não disponível não disponível
Carnitina antioxidante, melhora a β oxidação dos ácidos graxos não disponível não disponível TCM
TCM Berberina ↑AMPK↑PI3K/Akt/GSK-3β↓MAPK ↓ lipogênese ↑consumo de lipídios↑ atividade antioxidase desconforto gastrointestinal, constipação, dor abdominal leve, anorexia não disponível
Polissacarídeos vegetais ↑adiponectina sérica, antioxidante não disponível não disponível
Crocina anti-inflamatório; antioxidante ↑captação de glicose não disponível não disponível
Decocção Hehuan Yin ↑PI3K/Akt/GSK-3β não disponível não disponível
Acupuntura ↑GLUT4↑captação de glicose leve sangramento no local da acupuntura não disponível
Abreviaturas: PCOS síndrome do ovário policístico, IR resistência à insulina, Ref referência, DPP-4 dipeptidil peptidase 4, GLP-1 peptídeo semelhante ao glucagon 1, GLUT4 transportador de glicose 4, PI3K fosfatidilinositol 3-quinase, GSK glicogênio sintase quinase, MAPK proteína quinase ativada por mitógeno, AMPK proteína quinase ativada por adenosina monofosfato, MTC carcinoma medular da tireoide, Er retículo endoplasmático, TZDs tiazolidinedionas, SGLT1/2is inibidores do cotransportador sódio-glicose tipo 1 e tipo 2, GLP-1RAs análogos do peptídeo semelhante ao glucagon-1
A privação de sono está associada a um risco aumentado de IR, obesidade e DM2 em mulheres com SOP; portanto, o manejo do sono também deve fazer parte da mudança de estilo de vida em mulheres com SOP. Garantir sono adequado e de alta qualidade pode ser uma mudança inicial importante em mulheres com SOP. Como a IR está forte e independentemente associada à depressão na SOP, as intervenções no estilo de vida devem ser apoiadas por profissionais de saúde mental que possam fornecer cuidados psicológicos adequados para mulheres com SOP. O tratamento da SOP é um processo de longo prazo, e a dieta e o exercício físico exigem alta autodisciplina, consomem tempo e são propensos a recaídas. O direcionamento para a IR é uma estratégia eficaz para o tratamento da SOP. Estudos clínicos e experimentais nos últimos anos exploraram várias novas terapias promissoras para melhorar a IR em mulheres com SOP. As abordagens farmacológicas comuns para reduzir a IR em mulheres com SOP estão descritas no quadro abaixo (Tabela 1).
Terapia de sensibilização à insulina
Metformina
A metformina, o sensibilizador de insulina mais amplamente utilizado para a SOP, reduz a produção hepática de glicose, inibe a gliconeogênese e a adipogênese, melhora a sensibilidade dos tecidos periféricos à insulina e evita a atividade excessiva da insulina no ovário. Numerosos estudos demonstraram que a metformina não apenas reduz o peso e os distúrbios metabólicos, mas também corrige os padrões menstruais, restaura a ovulação e até melhora as chances de gravidez. Diretrizes baseadas em evidências recomendam o uso de metformina em mulheres obesas e resistentes à insulina com SOP para controlar o peso e os distúrbios endócrinos e metabólicos, em conjunto com ajustes no estilo de vida. A metformina melhora a sensibilidade à insulina, alivia os distúrbios metabólicos e melhora os sintomas policísticos em camundongos com SOP, aumentando a translocação dos transportadores de glicose GLUT1 e GLUT4 para as membranas celulares, ativando a via de sinalização da AMPK e reconstruindo o papel de moléculas sensibilizadoras de insulina endógena, como a adiponectina, nos tecidos endometriais sob condições patológicas. No entanto, o uso da metformina pode ser limitado por efeitos colaterais gastrointestinais.
Tiazolidinedionas
Tiazolidinedionas (TZDs) e agonistas do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma γ (PPAR-γ) são verdadeiros sensibilizadores de insulina. O PPAR-γ é um receptor nuclear que aumenta a atividade da insulina por meio de um mecanismo pós-receptor de insulina, principalmente melhorando a sensibilidade à insulina no tecido adiposo e no músculo esquelético. As TZDs podem ser usadas como terapia medicamentosa alternativa para anormalidades metabólicas e reprodutivas relacionadas à SOP em mulheres que não toleram ou respondem mal à metformina. As TZDs são eficazes como tratamentos para HI e RI em mulheres magras e obesas com SOP, bem como na melhora da tolerância anormal à glicose, hiperandrogenemia e distúrbios ovulatórios em mulheres com SOP. Vários estudos e nossa meta-análise em rede sugerem que as TZDs melhoram a RI e a dislipidemia na SOP mais do que a metformina. Além disso, a combinação de metformina e TZDs tem efeito sinérgico no tratamento de mulheres com SOP, conferindo maior melhora na RI e na frequência menstrual na SOP do que a metformina isoladamente. Mulheres com dislipidemia e SOP também podem considerar a rosiglitazona isoladamente ou em combinação com metformina em baixa dose e mudanças no estilo de vida. Em comparação com a trioglitazona e a rosiglitazona, a pioglitazona mostra maior afinidade pelo receptor específico PPAR-γ, tem sensibilização à insulina mais eficaz e menor hepatotoxicidade, mas não promove perda de peso.
Novos medicamentos antidiabéticos
Muitos novos medicamentos antidiabéticos demonstraram efeitos positivos no tratamento da SOP. Os análogos do peptídeo semelhante ao glucagon-1 (GLP-1RAs) mimetizam a incretina secretada pelo intestino delgado distal, ligam-se aos receptores de insulina nas células beta, estimulam a secreção de insulina, reduzem a secreção de glucagon, inibem os centros da fome e retardam o esvaziamento gástrico. Também exibem propriedades anti-inflamatórias. Estudos recentes mostraram que a terapia com GLP-1RAs tem excelentes efeitos terapêuticos na melhora da hiperandrogenemia, aumento da frequência menstrual, redução das manifestações de distúrbios metabólicos como obesidade e RI, e redução do risco cardiovascular a longo prazo em mulheres obesas com SOP. A combinação de GLP-1RAs e metformina parece ser superior a qualquer agente isolado na redução do peso corporal, hiperandrogenemia, RI e distúrbios ovulatórios em mulheres com SOP, podendo até melhorar os desfechos metabólicos em mulheres que anteriormente tiveram resposta inadequada à metformina. No entanto, a maioria dos GLP-1RAs é administrada por via subcutânea. Simultaneamente, a administração correta da medicação é crucial para reduzir a ocorrência de reações adversas. A sitagliptina, um inibidor da DPP-4, aumenta a secreção precoce de insulina reduzindo a degradação da incretina e do GLP-1, reduz o pico de glicose após a ingestão oral de glicose em mulheres com sobrepeso e SOP, e melhora a obesidade visceral.
Inibidores dos cotransportadores de sódio-glicose tipo 1 e tipo 2 (SGLT1/2is) desempenham papéis importantes na homeostase da glicose ao reduzir a HI e melhorar a IR ao atuarem na absorção de glicose (pesada) no intestino e nos rins, respectivamente. Embora o mecanismo de ação dos SGLT1/2is na PCOS não tenha sido totalmente investigado, a perda de peso e a HI, a melhora da IR e do metabolismo da glicose, e os efeitos cardioprotetores são benéficos na PCOS, sugerindo que os SGLT1/2is podem ser uma nova opção de tratamento. Em ensaios clínicos, o inibidor de SGLT2 canagliflozina não foi inferior à metformina na redução do HOMA-IR, e a canagliflozina também melhorou significativamente a menstruação e o peso corporal e reduziu os níveis de triglicerídeos, sugerindo que deve ser considerada um tratamento eficaz para pacientes com PCOS e IR. Sintomas urinários são os principais eventos adversos associados aos inibidores de SGLT2, e espera-se que mais ensaios clínicos randomizados de grande escala sejam publicados no futuro para explorar seu potencial terapêutico para a PCOS.
Moléculas naturais e suplementos dietéticos
O inositol é um composto com nove formas (álcoois de açúcar), das quais o inositol (MI) e o D-quiro-inositol (DCI) são as formas mais abundantes presentes em humanos, desempenhando papéis biológicos importantes na mediação de vários efeitos da insulina. Vários estudos científicos confirmaram que ele possui excelente eficiência de sensibilização à insulina em mulheres com PCOS e promove a ovulação. Considerando que a administração de inositol é segura e eficaz na melhora da reprodução e do metabolismo de pacientes com PCOS, ele pode ser usado não apenas como tratamento para mulheres inférteis, mas também como tratamento preventivo durante a gestação. A aplicação adequada de MI e uma proporção adequada de DCI melhoram a saúde de órgãos e tecidos, enquanto a monoterapia com DCI em altas doses por longo prazo em mulheres com PCOS tem um impacto negativo. Portanto, o tratamento com inositol deve ser avaliado de acordo com a situação e as necessidades específicas das pacientes, enquanto sua proporção ideal ainda precisa ser mais esclarecida e apoiada por ensaios clínicos em larga escala e estudos farmacocinéticos para ajustar melhor as doses dos suplementos.
O ácido alfa-lipóico e os ácidos graxos ômega-3 são dois suplementos que melhoram a sensibilidade lipídica e à insulina em mulheres por meio de suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, embora os ácidos graxos ômega-3 sejam ricos em calorias. Estudos sugerem que a coenzima Q10 tem efeitos benéficos no metabolismo da glicose e dos lipídios, nos níveis de insulina, HOMA-IR e testosterona total em mulheres com SOP, podendo também melhorar a função ovariana. A vitamina E combinada com a coenzima Q10 pode melhorar a RI e os níveis séricos de SHBG na SOP. A suplementação com probióticos, prebióticos e simbióticos em mulheres com SOP pode melhorar a RI, proteger a barreira intestinal e regular o sistema imunológico, o perfil lipídico e outros distúrbios metabólicos. Estudos recentes também descobriram que uma dieta rica em fibras composta por grãos integrais, alimentos medicinais tradicionais chineses e prebióticos, combinada com o inibidor da α-glicosidase acarbose, melhorou distúrbios endócrinos reprodutivos, hiperinsulinemia e RI em mulheres com SOP em comparação com uma dieta rica em fibras isolada. Estudos em animais mostraram que o extrato de gel de babosa pode atuar como um potencial regulador metabólico da SOP, controlando a homeostase da glicose, melhorando a secreção de insulina e aumentando a captação de glicose mediada pela insulina para reduzir a tolerância à glicose. Ensaios clínicos também demonstraram que a suplementação com L-carnitina melhora efetivamente a RI na SOP, melhorando a β-oxidação de ácidos graxos e o metabolismo dos carboidratos. Um ensaio recente mostrou que a metformina combinada com pioglitazona e acetilcarnitina melhorou a RI e a ovulação em mulheres com SOP mais do que a metformina isolada mais pioglitazona.

Medicina Tradicional Chinesa

A Medicina Tradicional Chinesa (MTC) é frequentemente um complemento importante à medicina ocidental moderna. Compostos isolados de ervas chinesas são particularmente benéficos na melhora de distúrbios metabólicos. A berberina (BBR) é um alcaloide que pode aliviar a RI e tratar a SOP atuando em várias vias de sinalização da insulina, incluindo PPAR, MAPK e AMPK. Nos últimos anos, tem sido considerada um sensibilizador de insulina seguro e eficaz, embora faltem dados clínicos. A BBR em combinação com a metformina parece melhorar ainda mais a sensibilidade à insulina. Os polissacarídeos vegetais têm diversos efeitos farmacológicos, e o Dendrobium officinale mostrou-se eficaz na redução da RI na SOP. Os polissacarídeos de astrágalo podem melhorar a sensibilidade à insulina em ratas modelo de SOP, aumentando os níveis séricos de adiponectina, e podem desempenhar um papel importante no tratamento da RI. Em estudos de ensaios clínicos, o açafrão teve um efeito protetor significativo sobre a glicemia de jejum (FBG), HOMA-IR e níveis inflamatórios de mulheres com SOP. Estudos farmacológicos também descobriram que as fórmulas hehuan yin tang e yijing tang, como componentes-chave de várias prescrições da MTC, podem regular os níveis de androgênios e insulina e melhorar os sintomas da RI na SOP por meio de várias vias farmacológicas.
A aplicação nos pontos de acupuntura também foi eficaz na melhora do metabolismo e da IR em mulheres obesas com SOP. A acupuntura é um componente importante da MTC. A avaliação sistemática e alguns estudos mostraram que a eletroacupuntura pode aumentar a captação sistêmica de glicose e melhorar a sensibilidade à insulina ao ativar o sistema nervoso simpático e parte do sistema nervoso parassimpático em mulheres com SOP, mas pode não ser tão eficaz quanto a metformina na melhora da sensibilidade à insulina em mulheres com SOP. São necessários mais ensaios clínicos com amostras grandes para explorar a MTC como uma opção de tratamento potencial para a SOP.

Conclusão
Em geral, mulheres com SOP desenvolvem IR devido à sinalização anormal de insulina e disfunção metabólica em tecidos responsivos à insulina, com uma alta incidência de IR na SOP e um impacto negativo significativo na saúde. Aqui, discutimos os mecanismos moleculares, diagnóstico e protocolo da SOP baseada na IR. A patogênese da IR na SOP não está completamente clara, e aparentemente inclui alterações genéticas e epigenéticas, deficiência da transdução do sinal de insulina, hiperandrogenemia, obesidade e inflamação. A IR em diferentes tecidos da SOP pode afetar seletivamente as vias metabólicas ou mitóticas em muitos tecidos, incluindo os ovários. Portanto, opções eficazes de prevenção e tratamento devem ser avaliadas para melhorar a IR em pacientes com SOP. Intervenções no estilo de vida e terapia de sensibilização à insulina podem ser estratégias eficazes para melhorar a sensibilidade à insulina, ao mesmo tempo em que aumentam a ovulação e reduzem os níveis de andrógenos. Entre todos os sensibilizadores de insulina, a metformina é a mais amplamente utilizada na SOP. No entanto, todos os medicamentos mencionados para a SOP ainda são usados off-label e mais estudos com tamanhos de amostra maiores são necessários para avaliar a eficácia desses novos tratamentos e fornecer novos conhecimentos sobre os mecanismos moleculares da IR na SOP.

Abreviaturas
IR
Resistência à insulina
PCOS
Síndrome do ovário policístico
HI
Hiperinsulinemia
HA
Hiperandrogenismo
OA
Oligoanovulação
LH
Hormônio luteinizante
INSR
Receptor de insulina
PKB
Proteína quinase B
BMI
Índice de massa corporal
FSIGT
Teste de tolerância à glicose intravenosa com amostragem frequente
HOMA-IR
Avaliação do modelo de homeostase da resistência à insulina
TCM
Medicina tradicional chinesa
LIRKO
Nocaute do receptor de insulina específico do fígado
NAFLD
Doença hepática gordurosa não alcoólica
SHBG
Globulina ligadora de hormônios sexuais
GSK3
Glicogênio sintase quinase 3
mTOR
Alvo da rapamicina em mamíferos
GLUT4
Transportador de glicose 4
MAPK-ERK
Proteína quinase ativada por mitógeno-quinase regulada por sinal extracelular
PKC
Proteína quinase C
MI
Inositol
DCI
D-quiral inositol

Nota da editora
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
BH e HZ conceberam a ideia; HZ revisou a literatura; HZ desenhou o estudo e escreveu o manuscrito e elaborou as figuras e tabelas; BH, JZ, XC e XN revisaram criticamente o manuscrito. Todos os autores participaram da revisão do manuscrito. Todos os autores participaram da discussão da análise e interpretação dos dados neste artigo. O(s) autor(es) leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado por um subsídio da Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (subsídio nº 81570765), pelo Programa Conjunto do Departamento Provincial de Ciência e Tecnologia de Liaoning sobre Ciência e Tecnologia da subsistência, e pelo Projeto 345 Talentos do Hospital ShengJing da Universidade Médica da China.
Disponibilidade de dados e materiais
Todos os dados gerados ou analisados durante este estudo estão incluídos neste artigo publicado.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Não se aplica.
Consentimento para publicação
Não se aplica.
Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
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Mecanismos fisiopatológicos da secreção de insulina e genes relacionados à sinalização na etiologia da síndrome dos ovários policísticos
Resistência à insulina e síndrome dos ovários policísticos revisitadas: uma atualização sobre mecanismos e implicações
A insulina estimula a biossíntese de testosterona pelas células da teca humanas de mulheres com síndrome dos ovários policísticos ao ativar seu próprio receptor e utilizar mediadores inositolglicanos como o sistema de transdução de sinal
Mecanismos de resistência à insulina: pontos em comum e elos perdidos
Distribuição de gordura corporal baseada em imagem na síndrome dos ovários policísticos: uma revisão sistemática e meta-análise
Uma única sessão de eletroacupuntura remodela alterações epigenéticas e transcricionais no tecido adiposo na síndrome dos ovários policísticos
Polak A, Adamska A, Krentowska A, Łebkowska A, Hryniewicka J, Adamski M, et al. Body composition, serum concentrations of androgens and insulin resistance in different polycystic ovary syndrome phenotypes. J Clin Med. 2020;9(3):732.
Pasquali R, Gambineri A. The Endocrine Impact of Obesity and Body Habitus in the Polycystic Ovary Syndrome. Humana Press. 2006.
Direcionamento seletivo do gene GLUT4 no tecido adiposo prejudica a ação da insulina no músculo e no fígado
Tratamento crônico com testosterona induz resistência seletiva à insulina nos adipócitos subcutâneos de mulheres
Comprometimento da sensibilidade à insulina após androgenização precoce na rata pós-púbere
Programação do desenvolvimento: impacto do excesso de testosterona pré-natal na maquinaria esteroidal e marcadores de diferenciação celular nos adipócitos viscerais de ovelhas fêmeas
Efeito da testosterona na lipólise em pré-adipócitos humanos de diferentes depósitos de gordura
Conversão de andrógenos clássicos e 11-oxigenados pela AKR1C3 induzida por insulina em um modelo de adipócitos da SOP humana
O’Reilly M, Kempegowda P, Walsh M, Taylor A, Manolopoulos K, Allwood J, et al. AKR1C3-mediated adipose androgen generation drives lipotoxicity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(9):3327–39.
Ação da adiponectina da cabeça aos pés
Camundongos deficientes em adiponectina apresentam diminuição da sensibilidade hepática à insulina e redução da responsividade aos agonistas do receptor ativado por proliferadores de peroxissomo γ
Tecido adiposo como um órgão endócrino
Adipocitocinas na obesidade e na doença metabólica
Síndrome dos ovários policísticos e marcadores inflamatórios circulantes
DeFronzo R. Conferência Lilly 1987. O triunvirato: célula beta, músculo, fígado. Um conluio responsável pelo NIDDM. Diabetes. 1988;37(6):667–87.
Defeitos na sinalização do receptor de insulina in vivo na síndrome dos ovários policísticos (SOP)
Alterações transcricionais e epigenéticas que influenciam o metabolismo do músculo esquelético em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
A resistência à insulina no músculo esquelético de mulheres com SOP envolve defeitos intrínsecos e adquiridos na sinalização da insulina
Sinalização mitogênica aumentada no músculo esquelético de mulheres com síndrome dos ovários policísticos
A fosforilação deficiente de Akt e AS160 estimulada pela insulina no músculo esquelético de mulheres com síndrome dos ovários policísticos é revertida pelo tratamento com pioglitazona
Mecanismos moleculares no músculo esquelético subjacentes à resistência à insulina em mulheres magras com síndrome dos ovários policísticos
A resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos está associada à regulação defeituosa de ERK1/2 pela insulina no músculo esquelético in vivo
Efeito da testosterona na fosforilação de IRS1 Ser estimulada por insulina em miotubos primários de rato – um modelo potencial para resistência à insulina relacionada à SOP
A obesidade, mas não o hiperandrogenismo ou a resistência à insulina, prediz a massa muscular esquelética em mulheres em idade reprodutiva com síndrome dos ovários policísticos: uma revisão sistemática e meta-análise de 45 estudos observacionais
Efeito do treinamento físico na sensibilidade à insulina, nas mitocôndrias e na atenuação muscular por tomografia computadorizada em mulheres com sobrepeso com e sem síndrome dos ovários policísticos
Expressão reduzida de genes de codificação nuclear envolvidos no metabolismo oxidativo mitocondrial no músculo esquelético de mulheres resistentes à insulina com síndrome dos ovários policísticos
A patogênese da resistência à insulina: integrando vias de sinalização e fluxo de substratos
Globulina de ligação a hormônios sexuais - um biomarcador importante para prever o risco de SOP: uma revisão sistemática e meta-análise
A perda da sinalização de insulina nos hepatócitos leva à resistência à insulina grave e à disfunção hepática progressiva
A resistência à insulina induzida por andrógenos é atenuada pela deleção do receptor androgênico hepático em mulheres
O excesso androgênico de longo prazo induz resistência à insulina e doença hepática gordurosa não alcoólica em ratas semelhantes à SOP
Prevalência, fatores de risco e fisiopatologia da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) em mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP)
Níveis séricos anormais de alanina aminotransferase estão associados à sensibilidade à insulina prejudicada em mulheres jovens com síndrome dos ovários policísticos
A biodisponibilidade aumentada de andrógenos está associada à doença hepática gordurosa não alcoólica em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Revisão sistemática: associação da síndrome dos ovários policísticos com a síndrome metabólica e a doença hepática gordurosa não alcoólica
Consequências metabólicas da obesidade e da resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos: desafios diagnósticos e metodológicos
Distúrbio metabólico reprodutivo multissistêmico: significado para a patogênese e terapia da síndrome dos ovários policísticos (SOP)
Ação da insulina no ovário normal e no policístico
A Patogênese da Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP)
Hiperandrogenemia e resistência à insulina: o principal culpado da síndrome dos ovários policísticos
Disfunção metabólica na síndrome dos ovários policísticos: papel patogênico do excesso de andrógenos e potenciais estratégias terapêuticas
Autofagia aberrante induzida por HMGB1 contribui para a resistência à insulina nas células da granulosa na SOP
Metabolismo da glicose dependente de insulina prejudicado em células da granulosa-luteínicas de mulheres anovulatórias com ovários policísticos
Função endometrial em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: uma revisão abrangente
Aumento da abundância da proteína do receptor androgênico uterino resulta em defeitos de implantação e mitocondriais em ratas grávidas com hiperandrogenismo e resistência à insulina
A metformina inibe o crescimento de células estromais eutópicas do endométrio adenomiótico via ativação da AMPK e subsequente inibição da fosforilação de AKT: um possível papel no tratamento da adenomiose
Regulação da expressão gênica de GnRH pela insulina através das vias de sinalização da MAP quinase
Papel do receptor de insulina cerebral no controle do peso corporal e da reprodução
Burks D, Font de Mora J, Schubert M, Withers D, Myers M, Towery H, et al. IRS-2 pathways integrate female reproduction and energy homeostasis. Nature. 2000;407(6802):377–82.
Níveis de leptina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: uma revisão sistemática e metanálise
A ação direta da insulina e da leptina nos neurônios pró-opiomelanocortina é necessária para a homeostase normal da glicose e fertilidade
Aumento da liberação de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante pela insulina em células hipofisárias cultivadas
Resgate da infertilidade induzida pela obesidade em camundongos fêmeas devido a um knockout específico da hipófise do receptor de insulina
A pioglitazona reduz a resposta androgênica adrenal ao fator liberador de corticotropina sem alterações na liberação de ACTH em mulheres hiperinsulinêmicas com síndrome dos ovários policísticos
Localização imuno-histoquímica do receptor androgênico em tecidos de ratos e humanos
O excesso de andrógenos nas células β pancreáticas e nos neurônios predispõe camundongos fêmeas ao diabetes tipo 2
Análise de imunoprecipitação de DNA metilado em todo o genoma de pacientes com síndrome dos ovários policísticos
A relação entre resistência à insulina e metilação da ilha CpG do gene LMNA na síndrome dos ovários policísticos
Síndrome dos ovários policísticos - mecanismos epigenéticos e MicroRNA aberrante
Caracterização do perfil de microRNAs séricos da SOP e identificação de novos biomarcadores não invasivos
Papel da microbiota intestinal no desenvolvimento da resistência à insulina e no mecanismo subjacente à síndrome dos ovários policísticos: uma revisão
Lançando nova luz sobre a fertilidade feminina: o papel da vitamina D
Nutrição em doenças ginecológicas:
Alteração do relógio circadiano como novo alvo terapêutico para a resistência à insulina induzida por escuridão constante e o hiperandrogenismo da síndrome dos ovários policísticos
Efeitos fisiológicos da melatonina: papel dos receptores de melatonina e vias de transdução de sinal
Polimorfismo do gene do receptor de melatonina 1A associado à síndrome dos ovários policísticos
Polimorfismos genéticos dos receptores de melatonina 1A e 1B podem resultar em metabolismo lipídico alterado em pacientes obesas com síndrome dos ovários policísticos
Yi S, Xu J, Shi H, Li W, Li Q, Sun Y. Associação entre polimorfismos do gene do receptor de melatonina e síndrome dos ovários policísticos: uma revisão sistemática e meta-análise. Biosci Rep. 2020;40(6):BSR20200824.
Implicações e perspectivas futuras dos AGEs na fisiopatologia da SOP
Bisfenol A: um desregulador endócrino e metabólico
Investigação sobre a associação do estresse ocupacional com o risco de síndrome dos ovários policísticos e efeitos mediadores do HOMA-IR
Steegers-Theunissen R, Wiegel R, Jansen P, Laven J, Sinclair K. Síndrome dos ovários policísticos: um distúrbio cerebral caracterizado por problemas alimentares com origem na puberdade e adolescência. Int J Mol Sci. 2020;21(21):8211.
Técnica do clamp de glicose: um método para quantificar a secreção e resistência à insulina
Orquestração da homeostase da glicose: de uma pequena bolota ao carvalho da Califórnia
Circunferência do pulso: um novo marcador de resistência à insulina em mulheres africanas com síndrome dos ovários policísticos
Medidas substitutas da sensibilidade à insulina vs clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico: uma meta-análise
Relação entre as razões lipoproteicas séricas e a resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos
Correlação das razões lipoproteicas séricas com a resistência à insulina em mulheres inférteis com síndrome dos ovários policísticos: um estudo caso-controle
A relação Apolipoproteína B/A1 está associada a componentes da síndrome metabólica, resistência à insulina, hormônios androgênicos e enzimas hepáticas em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Avaliação da eficácia da globulina ligadora de hormônios sexuais na avaliação da resistência à insulina com base no HOMA-IR em pacientes com SOP
Níveis de interleucina-6 em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: uma revisão sistemática e meta-análise
A associação entre a concentração sérica de ferritina e a adiposidade visceral estimada por DXA de corpo inteiro em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
A leptina, assim como o receptor solúvel de leptina, está associada à síndrome dos ovários policísticos em mulheres jovens
Novos marcadores de resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos
Marcadores de resistência à insulina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: uma atualização
Avaliação e tratamento da resistência à insulina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Modificações do estilo de vida na SOP
Modificações de vida e SOP: história antiga, mas novas histórias
Dieta e nutrição em distúrbios ginecológicos: um foco em estudos clínicos
Secreção prejudicada de colecistocinina e regulação do apetite alterada em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Modificação dietética para a saúde reprodutiva em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: revisão sistemática e meta-análise
Dieta mediterrânea combinada com um padrão alimentar de baixo carboidrato no tratamento de pacientes com sobrepeso e síndrome dos ovários policísticos
Síndrome dos ovários policísticos: definição, etiologia, diagnóstico e tratamento
Richards C, Meah V, James P, Rees D, Lord R. HIIT’ing ou MISS’ing no manejo ideal da síndrome dos ovários policísticos: uma revisão sistemática e meta-análise da prescrição de exercícios de alta versus moderada intensidade. Front Physiol. 2021;12: 715881.
Treinamento de alta intensidade promove maiores melhorias nos desfechos cardiometabólicos e reprodutivos do que o treinamento de intensidade moderada em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: um ensaio clínico randomizado
Intervenções com exercício na síndrome dos ovários policísticos: revisão sistemática e meta-análise
Distúrbios do sono em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: prevalência, fisiopatologia, impacto e estratégias de manejo
Ibrahim Y, Alorabi M, Abdelzaher W, Toni N, Thabet K, Hegazy A, et al. Diacereína ameniza a síndrome dos ovários policísticos induzida por letrozol em ratas. Biomed Pharmacother. 2022;149:112870.
Efeitos da metformina nos desfechos da gravidez, perfil metabólico e níveis de hormônios sexuais em mulheres com síndrome dos ovários policísticos e seus filhos: revisão sistemática e meta-análise
Recomendações da diretriz internacional baseada em evidências para a avaliação e manejo da síndrome dos ovários policísticos
Comparação dos efeitos individuais da metformina e da rosiglitazona e sua combinação em mulheres obesas com síndrome dos ovários policísticos: um ensaio clínico randomizado
A metformina aumenta os níveis de moléculas que regulam a expressão do transportador de glicose dependente de insulina GLUT4 no endométrio de pacientes com SOP hiperinsulinêmicas
O tratamento com metformina alivia a síndrome dos ovários policísticos diminuindo a expressão de MMP-2 e MMP-9 via vias de sinalização H19/miR-29b-3p e AKT/mTOR/autofagia
Oróstica M, Astorga I, Plaza-Parrochia F, Poblete C, Carvajal R, García V, et al. O tratamento com metformina regula a expressão de moléculas envolvidas nas vias de sinalização da adiponectina e da insulina no endométrio de mulheres com resistência à insulina associada à obesidade e SOP. Int J Mol Sci. 2022;23(7):3922.
Metformina para indução da ovulação (excluindo gonadotrofinas) em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Piątkowska-Chmiel I, Herbet M, Gawrońska-Grzywacz M, Dudka J. Regulação da sinalização neuroinflamatória por agonista de PPARγ em modelo de diabetes em camundongos. Int J Mol Sci. 2022;23(10):5502.
Comparação do efeito entre pioglitazona e metformina no tratamento de pacientes com SOP: uma meta-análise
Impacto do tratamento com rosiglitazona ou metformina nos biomarcadores de resistência à insulina e síndrome metabólica em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Liraglutida aumenta as taxas de gravidez por FIV em mulheres obesas com SOP com má resposta aos tratamentos reprodutivos de primeira linha: um estudo piloto randomizado
A eficácia e segurança da liraglutida no tratamento de pacientes com sobrepeso/obesidade e síndrome dos ovários policísticos: uma metanálise
O papel dos agonistas do receptor de GLP-1 na resistência à insulina com tratamento concomitante da obesidade na síndrome dos ovários policísticos
Guo C, Huang T, Chen A, Chen X, Wang L, Shen F, et al. O peptídeo-1 semelhante ao glucagon melhora a resistência à insulina in vitro através da anti-inflamação de macrófagos. Braz J Med Biol Res. 2016;49(12):e5826.
A descoberta e o desenvolvimento da liraglutida e da semaglutida
A sitagliptina diminui a gordura visceral e a glicemia em mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos
Inibidores de SGLT2
Mecanismos moleculares pelos quais os inibidores de SGLT2 podem induzir sensibilidade à insulina no ambiente diabético: uma revisão mecanicista
Licogliflozina versus placebo em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: um ensaio randomizado, duplo-cego, de fase 2
Eficácia da canagliflozina versus metformina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: um ensaio randomizado, aberto, de não inferioridade
Graff S, Mario F, Ziegelmann P, Spritzer P. Efeitos do orlistate vs. metformina sobre variáveis clínicas relacionadas à perda de peso em mulheres com SOP: revisão sistemática e metanálise. Int J Clin Pract. 2016;70(6):450–61.
Efeito do tratamento prolongado com orlistate sobre os níveis séricos de produtos finais de glicação avançada em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
O papel do GLP-1 no sucesso metabólico da cirurgia bariátrica
Cirurgia metabólica: perda de peso, diabetes e além
Quais complicações pós-operatórias são mais importantes após a cirurgia bariátrica? Priorizando esforços de melhoria da qualidade para aprimorar os desfechos nacionais
Desfechos de hipovitaminose D de longo prazo e hiperparatireoidismo secundário do bypass gástrico em Y de Roux: uma revisão sistemática
Inositol e fertilização in vitro com transferência de embriões
O mio-inositol modula a secreção de insulina e hormônio luteinizante em pacientes com peso normal e síndrome dos ovários policísticos
Indução da ovulação com mio-inositol isolado e em combinação com citrato de clomifeno em pacientes com síndrome dos ovários policísticos e resistência à insulina
Mio-Inositol como um importante suporte da fertilidade e gestação fisiológica
Inositóis: do conhecimento estabelecido a novas abordagens
Inositóis nos ovários: atividades e potenciais aplicações terapêuticas
O ácido alfa-lipoico melhora os efeitos na síndrome dos ovários policísticos?
Moléculas naturais no manejo da Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP): uma revisão analítica
A suplementação com Coenzima Q10 pode proteger a reserva ovariana contra danos oxidativos?
Os efeitos da suplementação com coenzima Q10 na expressão gênica relacionada à insulina, lipídios e inflamação em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Os efeitos da suplementação com coenzima Q10 no metabolismo da glicose e nos perfis lipídicos em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeito da suplementação de vitamina E sobre fatores de risco cardiometabólicos, marcadores inflamatórios e oxidativos e funções hormonais na SOP (síndrome dos ovários policísticos): uma revisão sistemática e meta-análise
Efeitos hormonais e metabólicos da Coenzima Q10 e/ou Vitamina E em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Suplementação probiótica e os efeitos sobre a perda de peso, glicemia e perfis lipídicos em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Li Y, Tan Y, Xia G, Shuai J. Efeitos de probióticos, prebióticos e simbióticos na síndrome dos ovários policísticos: uma revisão sistemática e meta-análise. Crit Rev Food Sci Nutr. 2021:1–17.
Dieta rica em fibras ou combinada com acarbose alivia fenótipos heterogêneos da síndrome dos ovários policísticos ao regular a microbiota intestinal
A suplementação oral de carnitina reduz o peso corporal e a resistência à insulina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos neuroendócrinos das carnitinas sobre as disfunções reprodutivas
O efeito da suplementação de L-carnitina sobre a resistência à insulina, globulina ligadora de hormônios sexuais e perfil lipídico em mulheres com sobrepeso/obesidade e síndrome dos ovários policísticos: um ensaio clínico randomizado
Tauqir S, Israr M, Rauf B, Malik MO, Shah M. A Acetil-L-Carnitina melhora as alterações metabólicas e endócrinas em mulheres com SOP: um ensaio clínico randomizado duplo-cego. Adv Ther. 2021(9).
Farmacologia de sistemas para investigar a interação da berberina e outros fármacos no tratamento da síndrome dos ovários policísticos
Novas abordagens terapêuticas na obesidade e síndrome metabólica associadas à síndrome dos ovários policísticos
O fosfolipídio de berberina é um sensibilizador de insulina eficaz e melhora os distúrbios metabólicos e hormonais em mulheres com Síndrome dos Ovários Policísticos: um estudo explicativo de pré-teste e pós-teste de grupo único
Chen Y, Song D, Jin WU, Jing Z, Liu L, Jiang R, et al. Efeitos de melhora do Dendrobium candidum sobre a resistência à insulina em camundongos MKR e células MIN6. Journal of Jilin University(Medicine Edition). 2018.
Wei XJ, Chen XH, Weng XG, Wang T, Wang L. Efeitos dos Polissacarídeos de Astrágalo sobre a Resistência à Insulina em Ratos. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae. 2011.
O efeito do açafrão sobre o peso e o perfil lipídico: uma revisão sistemática, meta-análise e dose-resposta de ensaios clínicos randomizados
Rahimi G, Shams S, Aslani M. Efeitos da suplementação de crocina sobre marcadores inflamatórios, perfis lipídicos, insulina e índices cardioprotetores em mulheres com SOP: um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Phytotherapy research : PTR. 2022;36(6):2605–15.
Farmacologia de rede integrada à validação experimental revela o mecanismo regulador de ação da decocção de Hehuan Yin na síndrome dos ovários policísticos com resistência à insulina
Raja-Khan N, Stener-Victorin E, Wu X, Legro R. As bases fisiológicas das medicinas complementares e alternativas para a síndrome dos ovários policísticos. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011;301(1):E1–10.
Medicina complementar e alternativa para a síndrome dos ovários policísticos: uma revisão da aplicação clínica e mecanismo
A ativação do sistema nervoso autônomo medeia o aumento da captação de glicose corporal total em resposta à eletroacupuntura
O efeito da acupuntura no metabolismo da glicose e nos perfis lipídicos em pacientes com SOP: uma revisão sistemática e metanálise de ensaios clínicos randomizados
Efeito da acupuntura e da metformina na sensibilidade à insulina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos e resistência à insulina: um ensaio clínico randomizado de três braços
Características da obesidade na síndrome dos ovários policísticos: etiologia, tratamento e genética
Sensibilizadores de insulina para melhorar o perfil endócrino e metabólico em mulheres com sobrepeso e SOP
Eficácia comparativa dos sensibilizadores orais de insulina metformina, tiazolidinedionas, inositol e berberina na melhora dos perfis endócrino e metabólico em mulheres com SOP: uma metanálise em rede
Müller TD, Finan B, Bloom SR, D’Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR, et al. Peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1). Molecular Metabolism. 2019;30:72–130.
O peptídeo 1 semelhante ao glucagon inibe a infiltração de macrófagos no tecido adiposo e a inflamação em um modelo de camundongo obeso com diabetes
Atualização sobre os efeitos dos agonistas do receptor de GLP-1 para o tratamento da síndrome dos ovários policísticos
Considerações renais, metabólicas e cardiovasculares da inibição do SGLT2
Explorando novas opções de tratamento para a síndrome dos ovários policísticos: revisão de um novo agente antidiabético inibidor do SGLT2
A formulação de Aloe barbadensis Mill. restaura o perfil lipídico ao normal em um modelo de rato com síndrome dos ovários policísticos induzida por letrozol
Dey A, Dhadhal S, Maharjan R, Nagar PS, Nampoothiri L. Fitocomponentes não polares parcialmente purificados do gel de Aloe barbadensis Mill. restauram as comorbidades metabólicas e reprodutivas em modelo de roedor com síndrome dos ovários policísticos induzida por letrozol – um estudo “in vivo”. Journal of Ethnopharmacology. 2022;291:115161.
Lin Y, Xiang L, Li X, Tang Q, Meng F, Chen W. Explorando o Mecanismo da Decocção Yi-Jing no Tratamento da Síndrome dos Ovários Policísticos Usando Farmacologia de Rede. Curr Med Chem. 2022.
A aplicação da pasta de acuponto Guijiaosan Shenque pode melhorar os escores de obesidade, sintomas endócrinos e da MTC no tratamento da síndrome dos ovários policísticos com obesidade