pmid: "37929034"
title: "Vias de sinalização e estratégias terapêuticas direcionadas para a síndrome dos ovários policísticos"
authors: "Wang K, Li Y"
journal: "Frontiers in endocrinology"
pubdate: "2023"
doi: "10.3389/fendo.2023.1191759"
source: "PMC Full Text"

Vias de sinalização e estratégias terapêuticas direcionadas para a síndrome dos ovários policísticos

Autores

Wang K, Li Y

Periodico

Frontiers in endocrinology (2023)

Conteudo

Vias de sinalização e estratégias terapêuticas direcionadas para a síndrome dos ovários policísticos
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é o distúrbio endócrino mais comum entre mulheres em idade reprodutiva. Embora avanços promissores tenham sido feitos no campo da SOP nas últimas décadas, as etiologias distintas dessa síndrome não estão completamente elucidadas. Fatores pré-natais, variação genética, mecanismos epigenéticos, estilos de vida não saudáveis e toxinas ambientais contribuem para o desenvolvimento desse distúrbio metabólico, endócrino, reprodutivo e psicológico intrincado e altamente heterogêneo. Além disso, interações entre excesso de andrógenos, resistência à insulina, disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO) e obesidade apenas tornam o quadro mais complexo. Nesta revisão, investigamos e resumimos os mecanismos moleculares relacionados subjacentes à patogênese da SOP sob a perspectiva do nível das vias de sinalização, incluindo PI3K/Akt, TGF-β/Smads, Wnt/β-catenina e Hippo/YAP. Adicionalmente, esta revisão fornece uma visão geral de terapias prospectivas, como terapia com exossomos, terapia gênica e medicamentos baseados na medicina tradicional chinesa (MTC) e compostos naturais. Ao direcionar essas vias aberrantes, essas intervenções aliviam principalmente a inflamação, a resistência à insulina, o excesso de andrógenos e a fibrose ovariana, que são sintomas típicos da SOP. No geral, esperamos que este artigo prepare o caminho para uma melhor compreensão e manejo da SOP no futuro.
A SOP é o distúrbio endócrino mais comum em mulheres em idade reprodutiva, com uma incidência de 6–10% globalmente, independentemente da etnia. Caracteriza-se principalmente por disfunção ovulatória, hiperandrogenemia (HA) e morfologia de ovários policísticos (PCOM). O limiar para PCOM é a presença de mais de 20 folículos por ovário e/ou um volume ovariano ≥10 ml medido para qualquer ovário via ultrassom. De acordo com os critérios de Rotterdam, duas das três características mencionadas são necessárias para o diagnóstico de SOP. Esses critérios são amplamente endossados. Em contraste, a definição de SOP do National Institute of Health (NIH) foca principalmente em dois aspectos: HA e disfunção ovulatória. Finalmente, os critérios da Androgen Excess Society exigem a presença de HA juntamente com disfunção ovulatória ou PCOM, ou ambos. Os pacientes devem ser cuidadosamente avaliados para descartar outras condições que apresentam sintomas semelhantes aos da SOP. Notavelmente, apesar da alta prevalência de resistência à insulina (IR) em pacientes com SOP, isso não é reconhecido como critério diagnóstico. Com base nos três critérios, quatro fenótipos clínicos diferentes são reconhecidos. Mais recentemente, dois subtipos de SOP com características bioquímicas distintas foram identificados por meio de análise de agrupamento fenotípico. O primeiro é o subtipo reprodutivo, caracterizado por níveis mais elevados de hormônio luteinizante (LH) e globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG), com IMC e níveis de insulina relativamente baixos. O outro subtipo é o metabólico, manifestando-se na forma de IMC e níveis de insulina mais elevados, com níveis relativamente baixos de SHBG e LH. Investigações mais ativas são necessárias para determinar se esses fenótipos refletem a etiologia da SOP e, assim, podem ser usados para fornecer tratamento personalizado para cada indivíduo. Como a SOP é um distúrbio endócrino, metabólico e psicológico multifatorial e altamente heterogêneo, suas manifestações clínicas podem ser diversas, muitas vezes levando a diagnósticos tardios e erros de diagnóstico, que podem causar complicações duradouras e angustiantes para as pacientes (Figuras 1, 2). Infelizmente, as etiologias da SOP permanecem desconhecidas e não há cura para essa condição. Nesta revisão, resumimos várias vias de sinalização-chave intimamente envolvidas na patogênese da SOP: as vias PI3K/Akt, TLR4/NF-κB, Nrf2/HO-1, AMPK, MAPK, JAK/STAT, Wnt/β-catenina, Notch, Hippo/YAP, TGF-β/Smads e hedgehog. Além disso, discutimos as estratégias terapêuticas atuais que visam essas vias de sinalização aberrantes.
As manifestações da SOP, um distúrbio endócrino, metabólico, reprodutivo e psicológico crônico com vários sintomas e sinais. Caracteriza-se principalmente por disfunção ovulatória (manifestando-se sob a forma de irregularidades menstruais, como oligomenorreia e amenorreia), hiperandrogenemia (manifestando-se como hirsutismo, acne ou alopecia) e morfologia de ovários policísticos.
Fatores de risco para SOP: fatores genéticos e epigenéticos, distúrbio do eixo hipotálamo-hipófise-ovário (HHO), toxinas ambientais, disbiose da microbiota intestinal e obesidade contribuem para o desenvolvimento do distúrbio.
Desequilíbrio neuroendócrino
Mais recentemente, tem-se dedicado ampla atenção ao papel do contexto neuroendócrino no desenvolvimento da SOP. O simples bloqueio do receptor de andrógeno (AR) no cérebro atenua significativamente os sintomas da SOP. Foi observado que quase 70% das pacientes com SOP apresentam níveis elevados de LH e uma relação elevada de LH para hormônio folículo-estimulante (FSH), à medida que a frequência e a amplitude dos pulsos de LH aumentam. Devido à inibição negativa do estradiol, o hormônio anti-mülleriano (AMH) é secretado por pequenos folículos antrais com diâmetro máximo de 8 mm. O excesso de andrógeno aumenta o número de folículos pré-antrais e pequenos em crescimento, resultando em uma elevação de 2 a 3 vezes nos níveis circulantes de AMH em pacientes com SOP, o que reduz ainda mais a maturação folicular. O AMH elevado é capaz de estimular diretamente a atividade dos neurônios de GnRH, favorecendo a liberação de LH e diminuindo a sensibilidade das células da granulosa ao FSH (Figura 3). Coletivamente, o AMH é um regulador duplo do crescimento folicular e da secreção hipotalâmica de GnRH, criando assim um ciclo vicioso. Além disso, o hiperandrogenismo interrompe a retroalimentação negativa do estradiol e da progesterona no eixo gonadal. Isso, por sua vez, leva à hipersecreção persistente de LH. No entanto, o receptor de estrógeno α, o AR e os receptores de progesterona não são encontrados nos neurônios de GnRH. De fato, foi descoberto que a pulsatilidade do GnRH é controlada conjuntamente por reguladores a montante, a saber, kisspeptina, neurocinina B (NKB) e dinorfina A (DynA), também conhecidos como neurônios KNDy. Okada e colaboradores descobriram que a hiperandrogenemia também estimula a expressão de kisspeptina e NKB, enquanto bloqueia a atividade da expressão de DynA. Paralelamente a este estudo, foram observados níveis séricos elevados de kisspeptina na SOP; estes são considerados como um importante gerador de pulsos de GnRH. Teoricamente, os neurônios de kisspeptina estão localizados no núcleo periventricular anteroventral (AVPV) e no núcleo arqueado (ARC) em roedores. Em contraste, os neurônios de kisspeptina estão distribuídos principalmente no núcleo infundibular e na área pré-óptica (POA) em humanos. A kisspeptina estimula a liberação e a pulsatilidade do GnRH ao se ligar ao seu receptor (KISS1R).
Diferentes estágios de desenvolvimento dos folículos ovarianos. Níveis elevados de AMH e pulsatilidade do GnRH, e subsequentemente o aumento da produção de andrógenos pelas células da teca, prejudicam a maturação folicular em pacientes com SOP, resultando em anovulação. Criado usando .
O hiperandrogenismo promove o acúmulo de gordura subcutânea e o desenvolvimento de resistência à insulina (RI) ao suprimir a lipólise e promover a lipogênese nos adipócitos. A obesidade pode agravar a RI: de modo geral, promove a secreção de insulina enquanto reprime sua depuração e degradação. No entanto, a RI ocorre tanto em pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP) obesas quanto naquelas com peso normal, independentemente do índice de massa corporal (IMC). Stepto e sua equipe mediram a RI em diferentes grupos utilizando a técnica de clamp hiperinsulinêmico-euglicêmico, considerada o padrão-ouro para avaliação da resposta das células beta à insulina. Eles observaram que a RI estava presente em 75% das pacientes com SOP não obesas, 95% das pacientes obesas e apenas 62% dos controles saudáveis obesos. Assim, pode-se deduzir que existe um defeito intrínseco na sinalização do receptor de insulina na SOP. O aumento da fosforilação em serina e a redução da fosforilação em tirosina dos receptores de insulina e do IRS1, levando ao comprometimento da transdução do sinal insulínico a jusante, é uma razão primária para a RI na SOP. Curiosamente, um estudo comparou a sensibilidade insulínica no músculo esquelético de pacientes com SOP magras com suas contrapartes saudáveis e verificou que não havia defeito no componente proximal da sinalização insulínica. No entanto, os níveis diminuídos de adiponectina circulante que prejudicam a atividade da AMPK, bem como a diminuição da resposta da piruvato desidrogenase (PDH) ao estímulo insulínico, foram fatores que impulsionaram o desenvolvimento da RI no músculo esquelético. Mais recentemente, uma análise de características cruzadas em larga escala revelou uma ligação genética entre diabetes tipo 2 e SOP, identificando 14 polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) relacionados. Além disso, essas associações são parcialmente independentes do IMC. Vale ressaltar que a avaliação pelo IMC não reflete com precisão a distribuição de gordura. Pacientes com SOP apresentam mais adiposidade visceral do que os controles. Outro estudo descobriu que o rs7190396, localizado próximo ao gene FTO, tem a associação mais significativa com SOP e diabetes tipo 2. Um estudo genômico, realizado em famílias italianas geneticamente homogêneas com SOP, identificou vários genes novos associados ao risco de SOP, sendo necessários mais estudos para que esse achado seja replicado em outros grupos étnicos. Além disso, a análise de vias indicou que a sinalização Wnt é a via mais afetada para os genes de risco associados à SOP. No entanto, até o momento, os loci de suscetibilidade identificados por estudos de associação genômica ampla (GWAS) explicam apenas aproximadamente 10% da base genética da SOP. De modo geral, esses estudos genéticos indicam que diferentes subtipos de SOP podem compartilhar mecanismos biológicos subjacentes semelhantes.
Pacientes com SOP podem apresentar uma variedade de sintomas angustiantes causados pelo excesso de hormônios sexuais masculinos, como hirsutismo (aumento de pelos faciais ou corporais), alopecia androgenética e acne. O eixo hipotálamo-hipófise-gonadal hiperativo em pacientes com SOP resulta em produção excessiva de andrógenos ovarianos nas células da teca, por meio da regulação positiva da atividade da enzima CYP17A1. Além disso, a hiperinsulinemia também reduz a síntese hepática de SHBG, resultando em níveis mais elevados de andrógenos livres, a forma ativa para a manifestação dos efeitos biológicos. Há muito tempo, supõe-se que o andrógeno de origem ovariana seja o responsável pelas anormalidades metabólicas associadas à SOP. Além disso, estudos anteriores indicam fortemente que a maioria das enzimas esteroidogênicas está superexpressa nas células da teca de pacientes com SOP. No entanto, o hiperandrogenismo ainda pode persistir mesmo quando a síntese de andrógeno ovariano é suprimida em pacientes com SOP. Nos últimos anos, foi proposto que a produção adrenal de andrógenos 11-oxigenados é a principal fonte de hormônios sexuais masculinos circulantes, representando uma proporção maior do que os andrógenos clássicos. Isso se deve, em parte, à hiper-reatividade da zona reticular adrenal à estimulação com ACTH. Esses achados demonstram que o hiperandrogenismo adrenal também é uma causa de RI. Curiosamente, a administração de metformina apenas reduz os níveis de testosterona, sem efeito sobre os andrógenos 11-oxigenados. A insulina induz a produção de andrógenos no tecido adiposo na SOP por meio da regulação positiva da atividade da aldo-ceto redutase tipo 1C3 (AKR1C3), que pode converter andrógenos clássicos e andrógenos 11-oxigenados em formas androgênicas potentes, a saber, T ou DHT e 11-cetotestosterona (11K-T), respectivamente. Pacientes obesos apresentam níveis mais elevados de 11-KT devido ao aumento do volume do TA e da atividade da AKR1C3. Além disso, a AKR1C3 ativa a ácido graxo sintase (FASN), uma enzima para a síntese de lipídeos de novo, levando ao acúmulo excessivo de lipídeos e lipotoxicidade. Em resumo, o ovário, o TA e as glândulas suprarrenais participam coletivamente do hiperandrogenismo e da RI observados em pacientes com SOP. Vários estudos relataram que pacientes com SOP podem enfrentar outras implicações para a saúde e um estado metabólico ruim, mesmo que seu IMC seja normal. Foi identificada uma correlação entre a prevalência de doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e hiperandrogenemia, independentemente da obesidade.
Além disso, mulheres com SOP e hiperandrogenismo apresentam um risco maior de desenvolver DM2 mais tarde na vida do que suas contrapartes com níveis normais de andrógenos. Outro estudo utilizando dados do UK Biobank revelou diferenças sexuais nos efeitos da testosterona em certas doenças humanas. Um aumento geneticamente determinado de testosterona em 1 desvio-padrão aumenta os riscos de síndrome dos ovários policísticos em mulheres (RC = 1,51; IC 95%: 1,33–1,72), ao mesmo tempo que reduz o risco de diabetes tipo 2 em homens (RC = 0,86; IC 95%: 0,76–0,98). Esses achados sugerem que o hiperandrogenismo é hereditário e não é meramente uma característica principal da SOP; ao contrário, pode ser, em certa medida, um fator causal dessa condição. Além disso, a exposição excessiva a andrógenos maternos interferiria na função placentária e aumentaria o risco de desenvolvimento de SOP nas suas descendentes do sexo feminino, bem como reduziria a qualidade do esperma nos descendentes do sexo masculino; especificamente, isso constitui uma transmissão transgeracional. Devido a considerações éticas, modelos animais de SOP têm sido amplamente estabelecidos para melhor compreender a etiologia e a fisiopatologia dessa doença. Modelos em roedores induzidos por deidroepiandrosterona (DHEA), letrozol e AMH são frequentemente usados por suas características reprodutivas e metabólicas altamente semelhantes à SOP. A exposição pré-natal a andrógenos nos ajuda a explorar mais completamente os mecanismos de transmissão transgeracional, e modelos geneticamente modificados abrem caminho para estudos mecanicistas decisivos.
Inflamação e estresse oxidativo
É amplamente aceito que a inflamação crônica de baixo grau está envolvida na patogênese da SOP, principalmente devido ao acúmulo excessivo de gordura observado, particularmente nos tecidos adiposos viscerais. A hipóxia desencadeia necrose dos tecidos adiposos, que posteriormente recruta e ativa células de defesa imunológica, iniciando uma cascata do complemento e, por fim, levando a um estado pró-inflamatório. Os biomarcadores inflamatórios elevados incluem proteína C reativa de alta sensibilidade (hsPCR), contagens de glóbulos brancos, citocinas (por exemplo, IL-1β, IL-6 e IL-18) e quimiocinas (por exemplo, MCP-1 e MIF). Disfunção mitocondrial, obesidade, RI e padrões alimentares não saudáveis (por exemplo, alta composição de carboidratos na dieta e alta ingestão de ácidos graxos) são fatores que contribuem para o desenvolvimento do estresse oxidativo (EO). O EO é o resultado de um desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes e leva ao excesso de espécies reativas de oxigênio (EROs). Os fatores patológicos mencionados acima, bem como o hiperandrogenismo, juntos desempenham papéis importantes no desenvolvimento da inflamação de baixo grau na SOP, e esses fatores também interagem entre si, criando assim um círculo vicioso. No entanto, é digno de nota que o EO e a inflamação nem sempre são prejudiciais ao sistema reprodutor feminino. Em algumas circunstâncias, eles são necessários para a ovulação e a síntese de progesterona.
Vias de sinalização patogênica
A via de sinalização PI3K/Akt
A via de sinalização fosfoinositídeo-3 quinase/proteína quinase B (PI3K/Akt) desempenha um papel essencial na sobrevivência celular e na homeostase da glicose. Com base nas características estruturais e funcionais, existem três classes de PI3K, sendo a PI3K de classe 1 a mais extensivamente estudada. Quando a insulina é liberada pelas células β, ela se liga ao seu receptor. Subsequentemente, o substrato do receptor de insulina (IRS) é recrutado para os receptores de insulina, resultando na ativação e fosforilação da PI3K. A PI3K de classe ι ativada transformará então o fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) em fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato (PIP3). Como segundo mensageiro, o PIP3 se liga ao domínio PH da AKT na membrana plasmática. Além disso, com a ajuda da quinase dependente de fosfoinositídeo 1 (PDK1) e do complexo 2 da quinase alvo mecanístico da rapamicina (mTORC2), respectivamente, o sítio de fosforilação de treonina (Thr308) e o sítio de fosforilação de serina (Ser473) na Akt são fosforilados. Uma vez ativada, a AKT exercerá diversos efeitos biológicos a jusante como parte central da via de sinalização PI3K/Akt. Teoricamente, o FSH modula a expressão do IRS2, afetando assim a síntese de glicogênio e a captação de glicose via a via PI3K/Akt. No entanto, em pacientes com SOP, a atividade elevada de LH interfere na expressão de IRS2 estimulada por FSH. Em última análise, a responsividade defeituosa ao FSH resulta na depleção de glicogênio e na interrupção do crescimento folicular. Portanto, qualquer falha ou truncamento na transdução do sinal da insulina prejudicará a sensibilidade à insulina.
Os principais componentes e reguladores

No tecido muscular ou adiposo (TA), a AKT induz o transportador de glicose tipo 4 (GLUT4) a se translocar do citoplasma para a membrana citoplasmática, mediando assim a captação de glicose estimulada pela insulina. A expressão de GLUT4 nos adipócitos é observada reduzida na SOP, e a expressão do gene GLUT1 não aumenta de forma compensatória. Curiosamente, o tratamento com metformina demonstrou ter efeitos duradouros em pacientes com SOP em termos de indução da expressão do mRNA de GLUT4 no TA, mesmo após sua suspensão.

Fatores de transcrição Forkhead box O

As FoxOs são um grupo de alvos diretos a jusante da via PI3K/Akt; quando a AKT é ativada, ela fosforila as FoxOs e impede sua translocação nuclear, inibindo assim a expressão de alguns genes pró-apoptóticos. Os achados de inúmeros estudos apoiam a visão de que a família FOXO desempenha um papel importante na reprodução feminina. O AMH favorece a autofagia e inibe a ativação da FOXO3A, prevenindo assim a depleção prematura dos folículos. Adicionalmente, um estudo demonstrou que a expressão de FOXO3 está aumentada em pacientes com SOP não obesas e está relacionada à modificação m6A. Além disso, o nível de expressão de FoxO1 está aumentado em mulheres com SOP em comparação com controles, e isso pode estar relacionado à inflamação ovariana e à atresia folicular. Estudos anteriores descobriram que a produção aumentada de citocinas pró-inflamatórias está positivamente correlacionada com a expressão de FoxO1 em hepatócitos e macrófagos. A ativação de FoxO1 também inibe a expressão do gene SLC2A4 (GLUT4), reduzindo a captação de glicose e causando RI. Além disso, a proteína 2 semelhante à angiopoietina (ANGPTL2) demonstrou estar envolvida na RI em modelos de SOP por meio de um aumento na expressão de FoxO1.

Glicogênio sintase quinase-3

A glicogênio sintase (GS) é regulada negativamente pela GSK3, que inibe a síntese de glicogênio; em contraste, a Akt fosforila a GSK3, inibindo sua atividade. A família das GSK3 consiste em duas isoformas em mamíferos: GSK3α e GSK3β. Muitos estudos anteriores relataram que o gene GSK3β está hiperativado em pacientes com SOP. Por outro lado, outro estudo constatou que a fosforilação da GSK3β no sítio ser9 está aumentada no útero de ratas com sintomas semelhantes à SOP induzidos com uma combinação de insulina e gonadotrofina coriônica humana (hCG). No mesmo estudo, observou-se um aumento significativo do mRNA de Glut7 e uma redução na expressão de Glut4 no endométrio no modelo de rato com SOP.

Fosfatase e homólogo da tensina
PTEN atua como um regulador negativo: pode converter PIP3 de volta em PIP2, inibindo assim a ativação da via PI3K/Akt. Mulheres com SOP foram encontradas com expressão endometrial aumentada de PTEN. A protease específica de ubiquitina 25 (USP25) é uma enzima desubiquitinante que impede a degradação de PTEN. Notavelmente, a expressão de USP25 é encontrada aumentada em pacientes com SOP, estimulando assim a síntese excessiva de PTEN. A amiloide sérica A1 (SAA1), uma proteína de fase aguda produzida em resposta à inflamação, infecção e trauma, também foi encontrada aumentada em pacientes com SOP. Sua concentração no líquido folicular é 10 vezes maior do que na circulação sanguínea. Pesquisadores descobriram que isso pode induzir a expressão de PTEN e, como resultado, suprimir a sinalização downstream.
Proteína adaptadora de linfócitos
Muitos estudos confirmaram que LNK (SH2B3) é um fator regulador na sinalização da insulina por meio de seu efeito na captação de glicose. O knockdown de LNK em camundongos resulta em aumento da atividade de GLUT4 no tecido adiposo. A expressão de LNK é significativamente maior em mulheres com SOP com RI em comparação com pacientes sem RI e grupos controle, e LNK suprime a ativação da via PI3K mediada pela insulina. Também foi descoberto que promove a apoptose das células da granulosa pela via AKT/FOXO3 em pacientes com SOP.
Estratégias terapêuticas
Terapia gênica
MicroRNAs (miRNAs) são uma grande família de pequenas sequências de RNA não codificante que regulam negativamente a expressão gênica pós-transcricionalmente. Eles estão ligados a muitas doenças, incluindo SOP. O miR-18b-5p exossomal derivado do líquido folicular, que tem como alvo PTEN, pode ser considerado uma terapia potencial para reduzir a RI na SOP. Além disso, o miR-29c-3p melhora o metabolismo da glicose por meio da inibição da translocação de FOXO3.
Medicina tradicional chinesa
Vários estudos sugerem que a berberina é segura e tem um efeito benéfico no tratamento da SOP, visando múltiplas vias, como diminuir a síntese excessiva de andrógenos, facilitar a expressão de proteínas GLUT4 e aliviar a RI. Também foi descoberto que certas decocções chinesas, como Heqi San, pílulas Liuwei Dihuang e Guizhi Fuling Wan, têm efeitos fisiológicos relevantes, melhorando a resistência à insulina e amenizando os distúrbios dos hormônios sexuais em modelos de ratos por meio da ativação da via PI3K/AKT.
A MT é um neuro-hormônio sintetizado e secretado principalmente pela glândula pineal, sendo essencial para o ritmo circadiano. Como uma molécula multifuncional, ela também participa da regulação das funções reprodutivas por meio de múltiplos alvos. Um crescente corpo de evidências indica fortemente que a interrupção do ritmo circadiano está intimamente ligada à progressão da SOP. Estudos revelaram que a exposição prolongada à luz resulta em níveis aumentados de FSH e estradiol. De forma consistente, a escuridão prolongada também foi associada ao hiperandrogenismo na SOP por meio da regulação negativa do receptor de melatonina 1A. Verificou-se que a concentração de MT no fluido folicular (FF) é significativamente menor em mulheres com SOP em comparação com controles saudáveis. Curiosamente, isso está associado a níveis elevados de marcadores inflamatórios. O tratamento com MT atenua eficazmente a lesão mitocondrial e o estresse oxidativo nas células da granulosa (CGs), atuando como um ativador de SIRT1 para ativar a via PDK1/Akt. Além disso, a administração de MT pode melhorar o desenvolvimento oocitário ao aumentar a expressão de genes relacionados à maturação oocitária, a saber, fator de diferenciação do crescimento 9 (GDF9) e proteína morfogenética óssea 15 (BMP15); também reverte os baixos níveis de progesterona observados na SOP ao regular positivamente a expressão de StAR nas CGs. A MT também é capaz de aumentar a secreção de FSH por meio da estimulação da glândula pituitária. De modo geral, a MT protege as funções ovarianas ao atenuar a inflamação, a apoptose celular e o EO; esses efeitos são primária ou parcialmente dependentes da ativação da via PI3K/AKT.
A via de sinalização TLR4/NFκB
A sinalização do receptor Toll-like 4 (TLR4)/fator nuclear-κB (NF-κB) tem sido extensivamente estudada e é uma via de sinalização bem estabelecida que media respostas inflamatórias. Atuando como um receptor de reconhecimento de padrões (PRR), o TLR4, diferentemente de outros membros da família de receptores Toll-like (TLR), pode envolver todos os quatro tipos de proteínas adaptadoras contendo domínio do receptor Toll-interleucina (TIR): MyD88, TIRAP, TRAM e TRIF. Em geral, com a ajuda dos co-receptores CD14 e MD2, o TLR4 é ativado por padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), como LPS, e padrões moleculares associados a danos (DAMPs), por exemplo, oxLDL e ácidos graxos saturados; os adaptadores TIRAP-MyD88 são subsequentemente recrutados para os domínios TIR. Eventualmente, o complexo IKK a jusante é ativado, causando a degradação da proteína IκB; o NF-κB subsequentemente entra no núcleo, iniciando ainda mais a expressão de uma série de moléculas inflamatórias, como TNF-α, IL-1 e IL-18. Um estudo indicou que a superexpressão de MIF estimula a hiperatividade na via NF-κ em um modelo de PCOS induzido por DHEA, enquanto a aplicação do anticorpo anti-MIF está associada a uma recuperação significativa dos sintomas da PCOS. Hu et al. demonstraram que a inflamação endometrial em pacientes com PCOS é induzida pela sinalização TLR4/IRF-7/NFκB. Altos níveis de TNF-α podem reprimir a expressão endometrial de GLUT-4 na PCOS via ativação do NFκB, resultando em disfunção endometrial. Além disso, fatores inflamatórios elevados são observados tanto em pacientes obesas quanto naquelas de peso normal, com níveis mais altos no grupo obeso, sugerindo que a obesidade pode exacerbar os estados inflamatórios. Acredita-se que essa inflamação crônica seja sistêmica e não regional, com marcadores inflamatórios viajando pela corrente sanguínea até os ovários, alterando o microambiente do fluido folicular, desencadeando assim a cascata inflamatória e levando a células da granulosa (GCs) disfuncionais e aberrantes. Além disso, o miR-93-5p também foi encontrado contribuindo para a progressão da apoptose e ferroptose em GCs na PCOS via sinalização NF-κB.
Inflamação e resistência à insulina
A proteína de alta mobilidade do grupo box 1 (HMGB1) é uma pequena proteína nuclear multifuncional que regula a transcrição gênica. Ela funciona como um DAMP para ativação da sinalização TLR4, com a ajuda de MD-2, quando é liberada na matriz extracelular. A HMGB1 é necessária para que o LPS e os ácidos nucleicos manifestem sua toxicidade total. A HMGB1 circulante tem sido encontrada aumentada na SOP. A HMGB1 tem sido associada à inflamação, sensibilidade à insulina prejudicada e disfunção endotelial em pacientes com SOP. No nível transcricional, a HMGB1 também é o alvo direto de mRNA do miR-129, enquanto o lncRNA ZFAS1 poderia se ligar competitivamente ao miR-129 para induzir a expressão de HMGB1. Além disso, a abundância de miR-155 no FF na SOP está negativamente correlacionada com a concentração de HMGB1. A autofagia aumentada induzida pelo conteúdo elevado de HMGB1 pode ser um fator contribuinte para a RI nas CGs de pacientes com SOP, manifestada pela superexpressão de ATG7 e uma diminuição nos níveis de p62. A liberação de HMGB1 deve passar por processos de acetilação e translocação do núcleo para o citoplasma. Assim, aumentar a atividade da Sirtuína 1 (SIRT1), uma desacetilase dependente de NAD+, pode impedir que a HMGB1 seja liberada no espaço extracelular, reduzindo assim a resposta inflamatória. Portanto, a melhora dos distúrbios metabólicos observados na SOP por regimes de tratamento como melatonina, resveratrol e metformina é pelo menos parcialmente mediada pela ativação da SIRT1. Após o tratamento com mio-inositol (MYO) em combinação com ácido alfa-lipóico (ALA), os níveis de HMGB1 em adolescentes com SOP foram encontrados retornando ao normal. A criptotanshinona (CRY) também exerce sua eficácia terapêutica via sinalização HMGB1/TLR4/NF-κB.
O inflamassomo e a HMGB1 extracelular
As citocinas inflamatórias IL-1β e IL-18 são encontradas aumentadas em pacientes com SOP; estas estão relacionadas à ovulação e, além disso, a estrutura da IL-18 é semelhante à da família da IL-1. A maturação dessas duas citocinas inflamatórias ocorre por meio da ativação de inflamassomos. Os inflamassomos são complexos multiproteicos que se montam e iniciam a inflamação em resposta a estímulos nocivos. A desregulação dos inflamassomos está intimamente ligada a inúmeras doenças humanas, incluindo doenças neurodegenerativas, cânceres e doenças vasculares. Existem duas categorias de inflamassomos: inflamassomos canônicos e não canônicos. De modo geral, os inflamassomos canônicos são compostos por três componentes: proteínas sensoras (como NLRP1, NLRP3, NLRP6, NAIP/NLRC4, AIM2 e PIRINA), o adaptador ASC e efetores (pró-caspase-1). Quando DAMPs ou PAMPs são reconhecidos pelos PRRs, ASC e pró-caspase-1 são recrutados para o complexo. Em seguida, a pró-caspase-1 é ativada para formar caspase-1, e a pró–IL-1β, pró–IL-18 e gasdermina D são então clivadas em formas ativas. Dentre estes, os inflamassomos NLRP3 e AIM2 foram detectados em pacientes com SOP; sua presença pode ser impulsionada pelo hiperandrogenismo e ácidos graxos. O acetato, um inibidor da histona desacetilase, pode suprimir a ativação do inflamassomo NLRP3 e restaurar o sistema kisspeptina hiperativo em modelos de ratos. O MiR-1224-5p pode inibir a ativação do inflamassomo NLRP3 ao direcionar FOXO1. A terapia dupla com pioglitazona e metformina poderia atenuar o sofrimento psicológico de pacientes com SOP ao reduzir a ativação do inflamassomo NLRP3, enquanto a plumbagina demonstrou reduzir a piroptose das células da granulosa. Esta última inibe a atividade de WTAP, um regulador chave do complexo RNA N6-metilase, consequentemente desestabilizando o mRNA de ASC e inibindo a ativação do inflamassomo NLRP3.
Exossomos são vesículas extracelulares criadas pelas células, com tamanhos na faixa de 50 a 150 nm, contendo várias moléculas bioativas. Eles podem ser transferidos de uma célula para outra, permitindo assim a transdução de sinais e a comunicação intercelular. Nos últimos anos, pesquisadores identificaram o papel regulador duplo desempenhado pelos exossomos, que podem afetar negativa ou positivamente a ativação dos inflamassomos. A função de um exossomo depende dos carregamentos que transporta e de sua origem. A proteína S100-A9 em exossomos dos fluidos foliculares de pacientes com SOP pode ativar a via de sinalização NF-κB, enquanto os exossomos derivados de células-tronco mesenquimais do cordão umbilical humano (hUC-MSC-exos) podem inibir a sinalização NF-κB através do estímulo da fosforilação e degradação de Ik-B, aumentando a expressão das citocinas anti-inflamatórias IL-10, e são capazes de ativar a polarização de macrófagos M2. Como consequência, a inflamação no ovário é amenizada. O miR-323-3p exossomal derivado de células-tronco mesenquimais do tecido adiposo (AMSCs) pode proteger as células do cumulus da apoptose através da inibição direta da superexpressão de PDCD4 (PMID: 31549864). Além disso, foi relatado que o miR-21-5p transportado pelos AMSC-EXOs pode migrar para o fígado e ativar a via IRS1/AKT, atenuando assim a resistência insulínica hepática. Em resumo, esses achados indicam que os exossomos derivados de células-tronco podem inibir a inflamação por meio de uma variedade de mecanismos, com os microRNAs das células-tronco atuando como os principais mediadores. Adicionalmente, hsa-miR-1299, hsa-miR-6818-5p, hsa-miR-192-5p e hsa-miR-145-5p estão altamente expressos no sangue de pacientes com SOP; portanto, esses miRNAs exossomais podem ser biomarcadores promissores para o diagnóstico precoce da SOP.

A microbiota intestinal e a inflamação
Evidências acumuladas demonstraram a estreita relação entre a microbiota intestinal e a SOP. Vários estudos indicaram que a composição da microbiota intestinal está alterada em pacientes com SOP, com redução da diversidade alfa e beta e diminuição do conteúdo de Lactobacillus, Bifidobactérias e Prevotellaceae, enquanto a abundância de Bacteroides vulgatus está aumentada. Esse distúrbio da flora intestinal rompe a integridade da barreira intestinal, aumentando a permeabilidade intestinal ao LPS, e a resultante ativação da resposta inflamatória mediada por TLR-4/NF-κB. Além disso, essas alterações também são influenciadas pela HA. Foi proposto que a exposição pré-natal a andrógenos poderia levar à disbiose da microbiota intestinal. Um estudo revelou uma correlação inversa entre a diversidade alfa e os níveis circulantes de testosterona.
A suplementação com ácido α-linolênico extraído do óleo de linhaça demonstrou forte potencial em mitigar os sintomas relacionados à SOP: reduz significativamente os níveis de LPS e fatores inflamatórios, altera a composição da microbiota e aumenta a abundância de ácidos graxos de cadeia curta. Além disso, foi indicado que regimes como a fórmula Bu Shen Hua Zhuo e a decocção de Shaoyao-Gancao aliviam os sintomas de ratas com SOP ao modificar a microbiota intestinal para suprimir a inflamação. Além disso, a IL-22 liga as bactérias intestinais à RI e ao excesso de andrógenos. As concentrações séricas de IL-22 são significativamente menores em indivíduos com SOP. Em termos de mecanismo, níveis aumentados de Bacteroides vulgatus diminuem os níveis de ácidos biliares conjugados. Isso resulta na regulação negativa das células linfoides inatas do tipo 3 intestinal (ILC3s) para produzir IL-22 de maneira dependente de GATA3. No entanto, o tratamento para aumentar a IL-22 inibe a liberação das citocinas inflamatórias CCL2, CCL20 e IL-1β, melhorando, em última análise, a função ovariana.
Suplementos nutricionais
Alguns suplementos alimentares, incluindo coenzima Q10, óleo de peixe, ácidos graxos ômega-3 e vitamina E, demonstraram eficácia na supressão da expressão gênica de alguns mediadores inflamatórios, incluindo IL-1, IL-8 e TNF-α, em mulheres com SOP.
O sistema Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1)/nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) funciona como uma defesa antioxidante primária em humanos. O Keap1 atua como um sensor para ROS ou eletrófilos, enquanto o Nrf2 age como um fator de transcrição que regula a maior parte da expressão de genes antioxidantes. Em condições normais, o Nrf2 se liga ao complexo E3 ubiquitina ligase KEAP1-RBX1-CUL3 e é então degradado pelo sistema ubiquitina-proteassoma no citoplasma. Além disso, a atividade do Nrf2 também é regulada pelo p62, um substrato da autofagia, por meio da inativação do Keap1. No entanto, em um estado de estresse, a estrutura do Keap1 muda, evitando assim a degradação do Nrf2. Subsequentemente, o Nrf2 recém-sintetizado se transloca para o núcleo, onde heterodimeriza com proteínas sMAF. O heterodímero então reconhece os AREs/EpREs, levando à ativação dos genes alvo a jusante mediados pelo Nrf2, promovendo a síntese de certas proteínas antioxidantes ou enzimas de desintoxicação, como heme oxigenase-1 (HO-1) e NADPH quinona oxidorredutase-1 (NQO-1). A HO-1 é um membro da família das heme oxigenases, codificada pelo gene HMOX1. Como uma enzima limitante da velocidade, a HO-1 catalisa o heme em biliverdina, monóxido de carbono (CO) e ferro livre (Fe2+); a biliverdina pode ser então convertida em bilirrubina. Acredita-se que essas moléculas metabólicas sejam antioxidantes potentes. Os níveis séricos de HO-1 são consideravelmente mais baixos em pacientes com SOP não obesas, devido à sua exaustão. Um estudo demonstrou que o inibidor de miR-873-5p pode reduzir ROS ao ter como alvo direto a HO-1. A suplementação com melatonina também melhora a má qualidade dos oócitos ao suprimir a sintetase de óxido nítrico (NO) e a liberação de NO, regulando positivamente o Nrf2 e a HO-1 a jusante. A humanina é um peptídeo derivado da mitocôndria. Foi relatado que a suplementação com análogo da humanina (humanina exógena) melhora tanto a RI quanto o EO em pacientes com SOP por meio das vias Keap1/Nrf2 e PI3K/Akt.
Crosstalk entre NF-κB e a via Keap1/Nrf2
Muitos estudos anteriores demonstraram as complexas interações entre as vias Keap1/Nrf2 e NF-κB nas respostas anti-inflamatórias e pró-inflamatórias. Primeiro, a ativação do Nrf2 pode inibir a liberação de certas citocinas inflamatórias, moléculas de adesão celular e metaloproteinases da matriz (MMPs). Como resultado, a ativação do NF-κB é suprimida. Além disso, o Nrf2 pode interromper o processo de translocação nuclear do NF-κB. No nível transcricional, o NF-κB compete com o Nrf2 pelo sítio de ligação do CBP, um co-ativador do Nrf2. Além disso, o p65 pode recrutar o co-repressor HDAC3, diminuindo a expressão dos genes a jusante conduzidos por ARE. Além disso, o Nrf2 pode interferir na montagem do inflamassomo NLRP3. Portanto, indutores de Nrf2 têm forte potencial para uso em estratégias terapêuticas anti-inflamatórias na SOP (Figura 4).
Uma ilustração das vias de sinalização do inflamassomo, TLR4/NF-κB e Keap1/Nrf2 na patogênese da SOP.
Crosstalk entre AMPK e a via Keap1/Nrf2
Foi demonstrado que, como um modulador upstream, a AMPK ativa o NRF2 promovendo a fosforilação do Nrf2 nas serinas 374, 408 e 433. No entanto, o aspecto interessante disso é que, quando a quinase AMPK é inibida pelo composto C, o nível basal de Nrf2 não é afetado. A AMPK também pode regular a atividade do Nrf2 por uma via indireta: pode desativar a GSK3β através da cascata PTEN–PI3K–AKT–GSK-3β, promovendo assim a ubiquitinação e degradação do Nrf2. O sulforafano (SFN), considerado um potente indutor de Nrf2, está amplamente presente em certos vegetais crucíferos, incluindo brócolis e couve. Numerosos estudos comprovaram suas propriedades antienvelhecimento, anticâncer e antioxidantes por meio de vários mecanismos. No ovário, o SFN reduz a invasão tumoral e a angiogênese através da inibição da via HIF-1. Também foi demonstrado que o SFN exerce um efeito protetor sobre as CGs em pacientes com SOP por meio da ativação da via AMPK/Nrf2. Além disso, Ji e colaboradores descobriram que a salidroside pode reduzir a produção de ROS e a apoptose das CGs em pacientes com SOP através da ativação da sinalização AMPK/Nrf2.
Nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase 4
A NOX4 pertence à família das NADPH oxidases (NOX), que é uma participante primária na produção endógena de ROS. Uma publicação relatou o envolvimento da NOX4 na indução da produção de ROS e no comprometimento da sensibilidade à insulina esquelética em modelos de SOP induzidos por testosterona. Os pesquisadores também demonstraram que a NOX e a Keap1/Nrf2 desempenham papéis interativos no controle dos níveis de ROS. Foi demonstrado que a deficiência de NOX4 alivia os sintomas em ratos com SOP. Curiosamente, a superexpressão de NOX4 pode, por sua vez, ativar a expressão de Nrf2, exercendo assim um efeito protetor nos cardiomiócitos sob condições crônicas de sobrecarga. No entanto, fenômenos semelhantes não foram observados no caso de lesões pulmonares ou renais.
A proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK), presente em quase todos os eucariotos, é uma proteína quinase heterotrimérica de serina/treonina altamente conservada que regula o metabolismo energético. Ela é composta pelas subunidades α, β e γ, sendo que a subunidade α possui as subunidades α1 e α2, a β possui β1 e β2, e a γ possui γ1, γ2 e γ3. Em situações de deficiência energética, a razão AMP/ATP aumenta e a AMPK é ativada para produzir mais ou consumir menos ATP, a fim de manter o equilíbrio energético. Observa-se redução da expressão de α1AMPK nas células da granulosa (GCs) de mulheres com SOP, acompanhada de maior esteroidogênese devido ao aumento da atividade da 3β-hidroxiesteroide desidrogenase (3βHSD) e da enzima de clivagem da cadeia lateral do P450 (P450scc). Com a deleção de α1AMPK em modelos de roedores, o número de folículos antrais é consistentemente maior, juntamente com uma redução na população de folículos pré-ovulatórios. Verificou-se que a glicólise está aumentada nas GCs de pacientes com SOP. Esse aumento da atividade glicolítica é um marcador de ativação da sinalização mTOR e inativação da AMPK, resultando na ativação excessiva dos folículos primordiais e na redução da reserva de folículos em repouso. Outro estudo constatou que a resistência à insulina no músculo esquelético (RI) de pacientes com SOP de peso normal não está relacionada a defeitos proximais da via de sinalização da insulina, mas sim associada aos níveis circulantes de adiponectina e à subsequente inibição da quinase AMPK. Vale ressaltar que pesquisas mais recentes descobriram que a atividade da AMPK é suprimida no tecido adiposo subcutâneo (SAT), enquanto a sensibilidade à insulina é preservada no tecido adiposo visceral (VAT) por meio da regulação positiva da AMPK via superalimentação em modelos de ratas com SOP. Assim, foi proposta a teoria da capacidade limitada de expansão do SAT: ou seja, o acúmulo excessivo de gordura no SAT é precedido por deposição ectópica de gordura no músculo e no fígado e pela RI.
Interação entre AMPK e SIRTs
As SIRTs são uma família de desacetilases de histonas dependentes de NAD+ que regulam uma variedade de funções fisiológicas. Até o momento, sete membros da família (SIRT1–SIRT7) foram identificados. A SIRT1 pode desacetilar LKB1, um regulador upstream da AMPK, aumentando a localização citoplasmática de LKB1 e, assim, promovendo a ativação da AMPK. Por sua vez, a AMPK aumenta a atividade da SIRT1 ao elevar os níveis celulares de NAD+. A perda de SIRT1 leva a uma maior população de folículos em estágio inicial e à ovulação. Vários relatos demonstraram que o aumento da atividade da SIRT1 pode aliviar a PCOS. Além disso, a SIRT1 auxilia na eliminação de produtos finais de glicação avançada (AGEs) por meio da regulação positiva das glioxalases, um componente-chave do sistema de defesa anti-glicação. Como uma proteína mitocondrial, a SIRT3 é encontrada diminuída na PCOS, e essa deficiência contribui para a superprodução de ROS e a redução do potencial de membrana mitocondrial. O coativador 1-alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama (PGC-1alfa) atua no promotor murino de SIRT3; o aumento resultante na expressão de SIRT3 protege as mitocôndrias contra danos por estresse oxidativo (OS). Curiosamente, os níveis de SIRT3 também estão elevados em modelos de PCOS induzidos por DHT, apoiando o conceito de resposta adaptativa. O aumento da expressão de SIRT1 e SIRT3 induzido por estresse oxidativo de baixo nível pode ser o resultado de uma defesa compensatória, favorecendo assim a autofagia, que é caracterizada por níveis aumentados do marcador de autofagia LC3-II e níveis diminuídos de P62 nas CGs; consequentemente, o efeito é promover a saúde ovariana. Estudos mostraram que o andrógeno pode induzir autofagia nas CGs na PCOS em um padrão dose-dependente; níveis séricos elevados de homocisteína também estão envolvidos. Notavelmente, um ambiente hostil pode até levar à degradação das SIRTs mediada por proteassoma e à inibição da autofagia.
Estratégias terapêuticas
Teoricamente, espera-se que a restauração da expressão de AMPK seja uma estratégia terapêutica potencial.
A metformina é um conhecido ativador da AMPK: ela fosforila a AMPK no sítio T172, bloqueando assim a expressão da metaloproteinase-2 da matriz (MMP2) e da MMP-9, o que pode estar relacionado à atresia folicular anormal. Um agonista do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) também pode ser prescrito para reduzir os níveis de glicose. A exenatida e a liraglutida exibiram efeitos benéficos em pacientes com SOP quando usadas isoladamente ou em combinação com metformina, atuando pela via AMPK/SIRT1. O mio-inositol (MYO) desempenha um papel na melhora da sensibilidade à insulina ao ativar a AMPK e aumentar os níveis de GLUT-4. Estudos clínicos anteriores demonstraram que o tratamento com MYO melhora os desfechos para pacientes com SOP que estão recebendo tratamento com técnicas de reprodução assistida. Além disso, a suplementação com calcitriol induz um efeito cardioprotetor ao atenuar o remodelamento cardíaco relacionado à SOP. Considerando os níveis diminuídos de NAD+ que ocorrem nas CG de pacientes com SOP, a nicotinamida (NAM) e seu metabólito N1-metilnicotinamida (MNAM) demonstraram ter potencial terapêutico na SOP. Em termos de mecanismo, a suplementação com baixa dose de MNAM desencadeia uma geração transitória de ROS induzida pelo aumento da atividade da aldeído oxidase 1 (AOX1). Além disso, esses agentes aliviam o hiperandrogenismo por meio da inibição da expressão de CYP17A1 mediada pela ativação da AMPK.
Fitoquímicos
Quercetina (QUR), um fitoquímico natural com alto teor de flavonol, pode ajudar a melhorar as anormalidades metabólicas e endócrinas na SOP, como ao melhorar a RI, a inflamação e o hiperandrogenismo. Com o tratamento com QUR, a atividade da AMPK e da SIRT1 é aumentada, reduzindo o acúmulo de gordura ao modular a secreção de adipocitocinas. Outros compostos, incluindo a fisetina e a baicalina, ambos exibiram efeitos benéficos por meio do direcionamento da AMPK.
As cascatas de sinalização da proteína quinase ativada por mitógenos (MAPK) são compostas por três quinases principais: MAPK quinase quinase quinase (MAPKKK), MAPK quinase quinase (MAPKK) e MAPK. Estas transmitem sinais externos para efetores a jusante, passo a passo, a fim de regular diversos processos biológicos críticos. Três vias clássicas de sinalização MAPK são a quinase regulada por sinal extracelular (ERK), p38 MAPK e quinase c-Jun N-terminal (JNK). A ERK é ativada principalmente por estímulos como fatores de crescimento e mitógenos, enquanto a JNK e a p38 são frequentemente ativadas por estresse e mediadores inflamatórios. Um estudo identificou um possível papel da IL-15 no desenvolvimento da SOP: o nível aumentado de IL-15 deriva das células da granulosa (CGs) e induz a fosforilação de p38 MAPK e JNK, promovendo a síntese excessiva de andrógenos. Foi verificado que a leptina plasmática pode ser um preditor confiável de SOP, e níveis elevados de leptina estão fortemente associados tanto ao hiperandrogenismo quanto à hiperinsulinemia. Além disso, concentrações elevadas de leptina podem causar disfunção oocitária. A expressão diminuída de Sam68, uma proteína de ligação ao RNA, relaciona os níveis séricos elevados de leptina ao HA. Mecanicamente, a regulação negativa de Sam68 bloqueia a enzima aromatase em resposta à leptina, causando assim resistência à leptina, enquanto a superexpressão de Sam68 restaura a sensibilidade à insulina modulando a expressão de IRS-1 para ativar as vias PI3K e MAPK. Esses resultados ilustram as funções regulatórias duplas desempenhadas por Sam68 na disfunção endócrina entre pacientes com SOP. Níveis aumentados de p62 nas células da teca na SOP, representando a inibição da autofagia, causam dano oxidativo e hiperandrogenismo via ativação das vias p38 e JNK. É interessante notar que a autofagia está aumentada nas CGs e causa apoptose destas células. Sob estímulo de DHT, os promotores de Map3k1 e Map1lc3a são hipometilados, levando ao aumento da expressão de proteínas relacionadas à autofagia. Este achado implica que a ativação da via MAPK/p53 nas CGs é impulsionada pela di-hidrotestosterona (DHT) em nível transcricional. Como resultado de sua ligação ao EGFR, níveis elevados de fator de crescimento semelhante ao EGF de ligação à heparina (HB-EGF) no fluido folicular (FF) de pacientes com SOP ativam as vias JNK e ERK1/2 dependentes de cAMP-PKA. Consequentemente, FOXO1 promove o influxo de Ca2+ e inicia a síntese excessiva de estrógeno, levando, em última análise, à disfunção mitocondrial induzida por estrógeno e apoptose das CGs.
No entanto, outros estudos revelaram a inibição da via ERK e níveis reduzidos de HB-EGF em pacientes com SOP. A expressão de StAR e, subsequentemente, o aumento da síntese de progesterona poderiam ser modulados pela regulação positiva da atividade da ERK. Uma série de estudos demonstrou que a administração de um antagonista de NK3R (fezolinetant) leva à redução da secreção de LH e atenua os sintomas da SOP ao reduzir a geração de pulsos de GnRH. Vale ressaltar que um estudo recente indicou que os genes NKB e NK3R também são altamente expressos no ovário, superativando a via MAPK-ERK e interrompendo o metabolismo oxidativo.
Estratégias terapêuticas
Fármacos
O medicamento metformina também foi descoberto por aliviar o estresse do retículo endoplasmático (RE) desencadeado por hiperandrogenismo, reprimindo a sinalização da p38MAPK. Foi relatado que uma dose de 400 mg/kg de berberina melhora significativamente a sensibilidade à insulina em ratos, aumentando a expressão de GLUT4 por meio da inativação da MAPK e ativação da sinalização PI3K/AKT.
A decocção de Cangfudaotan exerce efeito antiapoptótico e restaura as funções mitocondriais modulando a fosforilação da proteína quinase 1 reguladora do sinal de apoptose (ASK1); isso suprime a ativação downstream da JNK, regulando positivamente Bcl-2 e Bax e clivando caspase-9 e -3 para limitar a apoptose.
Transplante de tecido adiposo marrom
A atividade do tecido adiposo marrom (BAT) está desregulada na SOP, com aumento do tecido adiposo branco em seu lugar. O excesso de andrógenos inibe a termogênese do BAT e a biogênese mitocondrial, com redução dos marcadores termogênicos proteína desacopladora tipo 1 (UCP1) e coativador 1 alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PCG-1). No entanto, o transplante de BAT de doadores saudáveis com compostos bioativos abundantes, como adipocitocina, poderia restaurar a função do BAT. A análise da via KEGG revelou que as vias MAPK, PI3K e Wnt estão envolvidas nesse processo.
Terapia gênica
Foi descoberto que o miR-14 exerce um papel protetor nas células da granulosa em pacientes com SOP, inibindo a sinalização da p38 MAPK e ERK.
A via JAK/STAT
A via Janus quinase (JAK)/transdutor de sinal e ativador da transcrição (STAT) é crucial para a proliferação celular, diferenciação e apoptose. A família JAK consiste em quatro membros, a saber, JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2, e existem sete tipos de STATs.
Quando uma citocina se liga ao seu receptor correspondente, a JAK associada ao receptor é ativada. Isso então estimula a fosforilação e dimerização do STAT. Subsequentemente, o dímero de STAT ativado transloca-se para o núcleo, onde regula a expressão de genes alvo. No ovário bovino, o STAT4 é considerado um regulador da transcrição no crescimento folicular. Uma análise integrativa poligênica forneceu evidências de que a função do STAT está significativamente desregulada no ovário na SOP. Também foi confirmado que os níveis de STAT3 fosforilada estão elevados nas placentas de pacientes com SOP. Os níveis elevados de IL-6 observados na SOP, particularmente no fenótipo obeso, podem ser uma possível explicação. A superexpressão de IL-6 e IL-11 estimula a proliferação de adipócitos em tecidos adiposos de ratos, o que é seguido pela ativação da via STAT3. Na ativação trans da IL-6, a IL-6 altamente expressa primeiro se liga ao seu receptor solúvel (sIL-6R); o complexo depois se liga a moléculas gp130, mediando assim a ativação downstream da JAK/STAT3 e exercendo sua natureza pró-inflamatória em pacientes com SOP. A via de sinalização clássica, em contraste, é anti-inflamatória e é iniciada pela ligação da IL-6 ao IL-6R ligado à membrana com a ajuda do gp130.
Foi descoberto que o miR-520h tem como alvo direto o IL-6R, inibindo assim o desenvolvimento da PCOS. O tofacitinibe, um tipo de inibidor de JAK, foi inicialmente desenvolvido para o tratamento de doenças autoimunes, como a artrite reumatoide (RA). É interessante notar que a inibição do miR-199a-5p reduz a apoptose nas células da granulosa (GCs) de pacientes com PCOS por meio da ativação da via JAK/STAT3. No entanto, esse efeito protetor é neutralizado pelo tratamento com tofacitinibe. Além disso, os flavonoides extraídos da Nervilia fordii demonstraram potente eficácia na reversão das características relacionadas à PCOS por meio da regulação da IL-6 através da via JAK2/STAT3. Relata-se que um regime de troxerutina reduz a IR por meio da ativação da sinalização JAK1/STAT3 em células beta; isso diminui a abundância de Bifidobacterium e altera o perfil de ácidos biliares, aumentando, por fim, os níveis séricos de IL-22 (Figura 5).
A administração de troxerutina diminui a abundância de Bifidobacterium, induzindo a produção de mais ácidos biliares secundários não conjugados. Estes se ligam aos receptores TGR5 presentes nas células ILC3 para secretar mais IL-22 de maneira dependente de GATA, ativando assim a sinalização JAK1/STAT3 a jusante.
A via Hippo, descoberta originalmente em Drosophila, é uma cascata de sinalização altamente conservada que desempenha papéis biológicos significativos no controle do tamanho dos órgãos, na homeostase tecidual e na regeneração. A via Hippo, diferentemente de outras vias de sinalização induzidas por ligantes, não possui ligantes nem receptores. A cascata da via Hippo em mamíferos é composta por quinases centrais — mammalian Ste20-like protein kinase ½ (MST1/2) e large tumor suppressor ½ (LATS1/2) — bem como proteínas adaptadoras [Salvador (SAV1) e Mps one binder 1A/B (MOB1A/B)] e os coativadores transcricionais downstream yes-associated protein (YAP) e transcriptional co-activator with PDZ-binding motif (TAZ). A via Hippo é modulada por uma série de sinais upstream, como força mecânica, receptores acoplados à proteína G (GPCRs), polaridade celular e contato célula-célula. Quando a via Hippo está ativa, o complexo MST1/2–SAV1 fosforila e ativa o complexo LATS1/2–MOB1A/B, que então fosforila diretamente YAP e TAZ. YAP/TAZ é sequestrado no citoplasma pela ligação com a proteína 14-3-3 e subsequentemente degradado pelo proteassoma. Por outro lado, quando a via Hippo está inativa, YAP e TAZ são desfosforilados e translocam-se para o núcleo, onde se ligam a fatores de transcrição (TEADs) para aumentar a expressão de alvos downstream: fatores de crescimento (CCN2,3) e inibidores de apoptose (BIRC1,7). Essas proteínas, por sua vez, estimulam o crescimento e a proliferação das células ovarianas (Figura 6). Estudos emergentes demonstraram o envolvimento da via de sinalização Hippo na regulação de todos os estágios do desenvolvimento folicular. O ambiente rígido do córtex ovariano ativa a via Hippo, inibindo a entrada dos folículos na fase de crescimento, mantendo assim os folículos primordiais em estado dormente. À medida que os folículos crescem, eles se deslocam para a região medular, que oferece uma matriz mais macia para proliferação e expansão. Vale ressaltar que a modulação local da sinalização Hippo nos folículos varia: por exemplo, folículos maiores podem interromper o crescimento de folículos menores vizinhos ao intensificar a sinalização Hippo, resultando na maturação de um único ovócito. Em camundongos, com o envelhecimento do ovário, os níveis de MST1 e LATS2 diminuem, enquanto uma correlação linear semelhante não é observada no caso dos níveis de YAP. Além disso, foi observada falência ovariana prematura em idade mais avançada em camundongos deficientes em LATS1/2.
A via Hippo na patogênese da SOP. Quando a via Hippo está ativa, o complexo MST1/2–SAV1 fosforila e ativa o complexo LATS1/2–MOB1A/B; este então fosforila diretamente YAP e TAZ. Consequentemente, YAP/TAZ é sequestrado no citoplasma pelas proteínas 14-3-3 e subsequentemente degradado. O crescimento folicular é inibido. Em contraste, a interrupção da sinalização Hippo leva à translocação nuclear de YAP e ao aumento da transcrição de fatores de crescimento CCN downstream, estimulando assim o crescimento folicular.
Foi demonstrado que a interrupção da via de sinalização Hippo está associada à SOP, à insuficiência ovariana prematura (IOP) e ao tumor ovariano. Estudos de GWAS revelaram que os SNPs rs11225161 e rs11225138 do gene YAP1 estão associados à SOP, especificamente com tolerância à glicose diminuída e níveis elevados de LH, respectivamente. Outros dois locos, rs113168128 (ERBB4) e rs144248326 (WWTR1), foram recentemente identificados e associados à anovulação. Vale ressaltar que associações semelhantes entre YAP1 e os SNPs mencionados não foram detectadas em adolescentes com SOP. Ademais, um estudo constatou que o promotor de YAP1 está hipometilado nas células da granulosa de pacientes com SOP, resultando em níveis aumentados de mRNA e proteína YAP1. Além disso, esse estudo revelou uma correlação negativa entre o grau de metilação do promotor de YAP1 e os níveis de andrógenos, de maneira dose-dependente. Mecanicamente, dada a sensibilidade da via Hippo a forças físicas, o efeito da matriz extracelular (MEC) fibrótica e do córtex espessado e esclerótico dos ovários policísticos, que contêm mais actina-F e colágeno, é reduzir a sinalização Hippo, resultando em superativação de YAP1 e, consequentemente, levando à hipertrofia estromal e à hiperproliferação das células da teca. Por fim, isso estimula as células da teca hiperplásicas a produzirem andrógenos em excesso e faz com que múltiplos folículos imaturos pequenos sejam simultaneamente interrompidos. Notavelmente, a atividade inibitória de YAP1 mediada por PKA é necessária para que o pico de LH desencadeie a ovulação. Em resposta aos sinais ovulatórios, a anfiregulina (Areg) inicia a transcrição sob estímulo pulsátil de LH, o que desencadeia a subsequente retomada da meiose e a ovulação. Contudo, as concentrações de Areg são menores na SOP, com níveis de receptor de LH inalterados. Adicionalmente, foi revelado que o promotor de Areg é um alvo direto de YAP1. Em conjunto, esses achados indicam que a ativação de YAP1 é essencial para a proliferação das células da granulosa antes da ovulação, mas sua superativação persistente pode causar anovulação e infertilidade por interferir na expressão de AREG.
Interação com AMPK
Evidências convincentes revelaram que a atividade de YAP1/TAZ pode ser modulada pelo metabolismo. AMPK é um sensor de energia fundamental; ela regula negativamente a atividade de YAP1 ativando LATS1/2 por meio de AMOTL1 ou fosforilando diretamente YAP1 na Ser 94. Subsequentemente, YAP1 é sequestrado no citoplasma e inibe a transcrição de genes alvo. Em concordância com estudos anteriores, a metformina, um conhecido ativador de AMPK, demonstrou ter como alvo YAP1 na S127. Os achados também indicam que o tamanho de órgãos ou tecidos é controlado com precisão e coordenado com o estado energético. Quando há disponibilidade limitada de energia, a via Hippo é ativada para sustentar a sobrevivência básica em vez da proliferação celular. Sob condições de nutrientes suficientes, no entanto, o alto nível de atividade de YAP aumenta a glicólise e ativa mTOR, levando à ativação excessiva de folículos imaturos.
Estratégias terapêuticas
A ressecção em cunha e a perfuração ovariana laparoscópica (LOD) têm sido usadas com sucesso para tratar a SOP, normalizando a ovulação. Verificou-se que a LOD pode afrouxar as camadas corticais por meio da alteração das forças mecânicas ovarianas e da destruição do tecido estromal hiperplásico por efeitos térmicos, diminuindo assim a síntese de andrógenos e normalizando o eixo HPO. A ativação in vitro (IVA) com a administração de polimerização de actina — jasplaquinolida µM (JASP) ou esfingosina-1-fosfato (S1P) — poderia ser uma terapia inovadora para pacientes com SOP, com menos complicações operatórias. Isso pode converter a G-actina em F-actina, aumentando a translocação nuclear de YAP e, assim, fazendo com que o crescimento folicular interrompido em pacientes com SOP seja retomado.
A via Wnt
A via de sinalização Wnt, que é evolutivamente conservada, também é essencial para a proliferação celular, diferenciação, apoptose e homeostase tecidual. A desregulação desta via está associada a muitos tipos de distúrbios do desenvolvimento, fibrose e oncogênese. Em mamíferos, existem 19 ligantes Wnt, 10 receptores Frizzled (FZD) e 3 proteínas Dishevelled (DVL). A sinalização Wnt pode ser subdividida em dois tipos: sinalização dependente de β-catenina (via canônica) e sinalização independente de β-catenina (via não canônica), sendo esta última dividida nas vias Wnt/polaridade celular planar (PCP) e Wnt/cálcio(Ca2+).
Sinalização Wnt/β-catenina
No caso da sinalização Wnt/β-catenina (via canônica), quando os ligantes (como Wnt1, Wnt2, Wnt3, Wnt8a e Wnt10b) se ligam aos receptores Frizzled (FZD) e aos co-receptores LRP5/6, a sinalização é ativada, levando ao recrutamento da proteína inibidora do eixo (AXIN1/2) e Dishevelled (DVL), que podem inibir o complexo de destruição da β-catenina (composto por AXIN, GSK3β, CK1 e APC). O resultado é que a β-catenina não fosforilada se acumula e então se transloca para o núcleo, onde interage com o fator específico de células T (TCF)/a família do fator potenciador linfoide (LEF) e recruta coativadores, incluindo CBP/p300 e Bcl-9, ativando assim a expressão de genes-alvo WNT como c-Myc, ciclina D1 e CDKN1A. Na ausência de ligantes WNT, a via de sinalização está DESLIGADA, e o complexo de destruição fosforila a β-catenina, levando à degradação ubiquitina-proteassomal. Além disso, alguns antagonistas, como dickkopf-1 (DKK1), proteínas secretadas relacionadas ao Frizzled (SFRPs) e o modulador WNT no ectoderma superficial (WISE), são moduladores extracelulares da sinalização Wnt, inibindo a sinalização nos níveis do ligante ou do receptor.
Os papéis da via de sinalização canônica Wnt durante a formação e manutenção dos folículos têm sido amplamente estudados. Um estudo verificou o envolvimento da sinalização Wnt/β-catenina na apoptose das células da granulosa em mulheres do norte da China com SOP. Nesta investigação, os níveis transcricionais de WNT1, WNT3 e WNT4 foram encontrados mais elevados no grupo SOP, enquanto os níveis de SFRP4 foram mais baixos. Além disso, a survivina e a BMP4 (fatores relacionados à sobrevivência a jusante) e a β-catenina estavam dramaticamente diminuídos. O nível de Bax, uma proteína relacionada à apoptose, foi significativamente maior no grupo SOP do que no grupo controle. No entanto, esses achados foram inconsistentes com a pesquisa de Bicer. Nesse estudo, os níveis séricos de SFRP4 foram encontrados elevados em mulheres com SOP; mais especificamente, quanto maior o nível de SFRP4 de uma mulher, maior o risco de desenvolver SOP. Como uma adipocitocina inflamatória, a SFRP4 está associada ao início do diabetes, tanto tipo 1 quanto tipo 2. Ela pode diminuir o influxo de Ca2+ nas células β pancreáticas, suprimindo assim o movimento das vesículas de insulina em direção à membrana e impedindo a liberação de insulina. As mudanças dinâmicas que ocorrem durante o cultivo in vitro e a diferenciação das CG poderiam ser uma explicação razoável. Em modelos de ratas com SOP, o miR-324-3p inibe a proliferação e promove a apoptose das células da granulosa ovariana ao direcionar diretamente o WNT2B. Da mesma forma, Sanchez e colaboradores também sugeriram o envolvimento da via de sinalização WNT/β-catenina na atresia das células da granulosa luteinizadas observada em mulheres com endometriose. Outro estudo investigou os perfis de expressão dos genes da sinalização Wnt/β-catenina em oócitos humanos, descobrindo que a expressão dos genes WNT1 e GSK3β estava elevada em pacientes com SOP, enquanto não houve diferença significativa entre o grupo SOP e o grupo controle em termos dos níveis de expressão de APC e β-catenina. Curiosamente, este estudo não detectou a expressão dos genes AXIN2, FZD4, TCF4, WNT5A, WNT3, WNT4 ou WNT7A nos ovários de pacientes com SOP ou de mulheres saudáveis. Um estudo identificou o papel do FZD3e na produção de estrogênio mediada por FSH. Finalmente, a expressão significativamente aumentada de FZD3 nas células do cumulus de pacientes com SOP demonstrou levar à superativação da sinalização e, subsequentemente, a uma maior produção de β-catenina estável, interrompendo assim o recrutamento do promotor CYP19A1.
Sinalização independente de β-catenina
Semelhante à sinalização Wnt/β-catenina, a via independente de β-catenina é ativada por ligantes WNT (como WNT11 e WNT5A) que se ligam aos receptores FZD e aos co-receptores ROR1/2 ou RYK, resultando na ativação de efetores a jusante. Um estudo observou efeitos pró-inflamatórios da wnt5a nas células da granulosa dos ovários de pacientes com SOP por meio de uma interação entre as vias de sinalização não canônica-Ror2 e PI3K/AKT/NF-κB. A SFRP5 pode combinar-se com a WNT5a para inibir o processo inflamatório. Além disso, a inibição da via NF-κB pode interromper a ativação dos componentes da sinalização WNT5A, ROR2 e JNK. Efeitos semelhantes foram amplamente demonstrados em muitos estudos. Por exemplo, a expressão dos ligantes WNT-5A/B foi encontrada aumentada nos fibroblastos pulmonares de pacientes com DPOC, induzindo a produção das citocinas pró-inflamatórias IL-6 e CXCL8 através da sinalização não canônica FZD2. O ligante WNT5A não se limita à via de sinalização não canônica. Estudos indicaram que pode ocorrer uma troca da sinalização WNT canônica para a não canônica. A WNT5A pode inibir a atividade da sinalização Wnt canônica ao competir com o complexo receptor, suprimindo assim a secreção de hormônios esteroides.
Intercomunicação com a sinalização Wnt/β-catenina, a via independente de β-catenina é ativada por ligantes WNT (como WNT11 e WNT5A) que se ligam aos receptores FZD e aos co-receptores ROR1/2 ou RYK, resultando na ativação de efetores a jusante.
O gene Klotho é amplamente reconhecido por estar envolvido no processo antienvelhecimento em mamíferos, e a subexpressão de Klotho está ligada a muitas doenças, incluindo hipertensão, diabetes e doença renal crônica. A família Klotho inclui as isoformas α-, β- e γ-Klotho, que são altamente expressas no rim, mas também são encontradas em outros tecidos, como o fígado e o tecido adiposo (AT). O Klotho de membrana atua como correceptor para muitos fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs). Embora a suplementação exógena de Klotho represente um tratamento promissor para diversos distúrbios, também há evidências crescentes indicando que a superexpressão de Klotho e a SOP estão intimamente inter-relacionadas. Um estudo mediu os níveis circulantes de FGF19, FGF21 e β-Klotho em pacientes com SOP e mulheres saudáveis, constatando que os níveis de β-Klotho eram significativamente maiores nas pacientes com SOP; isso pode ser considerado um forte indicador para o diagnóstico de SOP. Em camundongos knockout para Klotho, o nível de expressão de Wnt1 está aumentado e a via IRS/Akt inicialmente inibida é restaurada. Como mencionado acima, essas duas vias de sinalização estão ambas negativamente associadas à apoptose das células da granulosa (GCs). Além disso, o aumento da expressão de Klotho observado em pacientes com SOP é acompanhado por hiperandrogenismo. Mecanisticamente, o andrógeno recruta o AR por meio de ligação indireta aos promotores de Klotho no nível transcricional. Enquanto isso, outros estudos verificaram que o Klotho é expresso no hipotálamo e na glândula pituitária, regulando a secreção de GH. Curiosamente, a expressão de Klotho é relativamente baixa na falência ovariana prematura (FOP), e isso regula positivamente a via de sinalização TGF-β/Smads, que inibe a autofagia. Como consequência, o excesso de ERO interrompe a maturação dos oócitos. Portanto, especula-se que os papéis complexos desempenhados pelo Klotho dependem das vias de sinalização das quais ele participa.

Estratégias terapêuticas

A administração de metformina reverte os baixos níveis de SFRP-5 observados em pacientes com SOP, e isso deve ser um indicador sensível para o diagnóstico de SOP. Foi relatado que a decocção de CangFu Daotan normaliza as características metabólicas aberrantes em um modelo de SOP em ratos, suprimindo a expressão de WNT1 e β-Catenina via modificação da metilação m6A. Muitas moléculas pequenas ou medicamentos de anticorpos também foram encontrados como inibidores da cascata de sinalização Wnt, como o vantictumabe (OMP-18R5) e BMD4503-2, que são inibidores do complexo receptor Wnt; no entanto, o desenvolvimento destes concentra-se principalmente na terapia tumoral. Acredita-se que, em um futuro próximo, mais estratégias terapêuticas direcionadas à via de sinalização Wnt serão desenvolvidas para a SOP.

A via de sinalização Notch
A via Notch é um sistema de sinalização altamente conservado. Em mamíferos, possui cinco ligantes (JAG1, JAG2, DLL1, DLL3 e DLL4) e quatro receptores (NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3 e NOTCH4). Exerce efeitos fisiológicos sobre o fenótipo e a diferenciação funcional das células endoteliais vasculares. Trabalhos recentes demonstraram que o estresse do retículo endoplasmático (RE) ativa a sinalização Notch na SOP, particularmente Notch2; por fim, a expressão das proteínas downstream Hey2 e Hes1 está aumentada.

Angiogênese

A angiogênese no ovário é fundamental para o crescimento folicular, a ovulação e a regressão do corpo lúteo. Várias anormalidades na angiogênese ovariana foram identificadas em mulheres com SOP, incluindo aumento da vascularização ovariana e do fluxo sanguíneo. A desregulação de alguns fatores angiogênicos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o fator de crescimento transformador-β (TGFβ) e o fator de crescimento de fibroblastos básico (bFGF), pode ser parcialmente responsável pela ovulação e pelos cistos aberrantes na SOP. A família VEGF foi a primeira e agora é o conjunto de fatores angiogênicos mais amplamente estudado nos ovários. Estudos demonstraram que o VEGF está positivamente correlacionado com o fluxo sanguíneo ovariano e que há um aumento na densidade dos vasos sanguíneos no estroma cortical dos ovários na SOP. Em contraste, o ligante Notch DLL4, expresso principalmente nas células endoteliais, é um regulador negativo do crescimento e ramificação microvascular mediado pelo VEGF, prevenindo a ramificação excessiva. Usando um anticorpo monoclonal anti-Dll4 in vivo, Fraser e colaboradores mostraram que isso resultou em aumento da angiogênese luteal e da densidade microvascular; no entanto, esses corpos lúteos eram menos funcionais e regrediram mais cedo. A análise integrada in silico identificou a via Notch como associada à angiogênese na SOP, enquanto a via de sinalização PI3K/Akt é a via mais enriquecida.

MicroRNAs

Estudos anteriores indicaram que certos miRNAs, como let-7a, miR-221/miR-222 e miR-92b, estão envolvidos no desenvolvimento folicular e na atresia folicular. Xu et al. identificaram o miR-483-5p como regulador da expressão de Notch3 nas células do cumulus humano. Além disso, foi relatado que o LINC00173 regula positivamente a expressão de JAG1 e está envolvido no desenvolvimento da SOP por meio da regulação negativa do miR-124-3p. Considerando o fácil acesso a alguns miRNAs a partir de amostras de sangue ou fluidos, é possível que os miRNAs possam ser usados como ferramentas eficazes para o diagnóstico da SOP em um estágio muito inicial.

Esteroidogênese

Pesquisas confirmaram que a via Notch também é essencial para a síntese de hormônios esteroides. Estudos descobriram que, quando a sinalização Notch é inibida em pequenos folículos pré-antrais, a expressão de genes na via biossintética de esteroides é regulada positivamente. Isso pode ter a capacidade de regular promotores dependentes de GATA4 por meio dos efetores downstream da Notch HEY1, HEY2 e HEYL. GATA4 é um fator de transcrição crucial para a esteroidogênese.
Estratégias terapêuticas
As proteínas Notch e seus ligantes são abundantes no hipocampo. Verificou-se que a Notch regula as funções de aprendizado e formação da memória. A interrupção da sinalização Notch tem sido implicada como causa de várias doenças humanas, por exemplo, a doença de Alzheimer (DA). O ligante DLL1 demonstrou estar supra-regulado nos cérebros de pacientes com DA. O tratamento com liraglutida (LIR) melhora o comprometimento da memória cognitiva em ratas com SOP por meio da regulação negativa da superexpressão de Notch, com o mecanismo assumindo a forma de aumento dos níveis de acetilcolina e diminuição da agregação de Aβ. Além disso, a LIR exerce um efeito anti-inflamatório por meio da repressão da ativação da via NF-κB.
A via de sinalização TGF-β/Smads
A família do fator de crescimento transformador β (TGF-β) é crucial para a renovação tecidual e a homeostase. Seus membros incluem moléculas como fatores de crescimento e diferenciação (GDFs), proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), ativinas, TGF-βs (TGF-β1,2,3) e hormônio anti-Mülleriano (AMH); seus papéis na regulação das funções ovarianas foram verificados. Os ligantes da família TGF-β exercem seus efeitos ligando-se a receptores do tipo I ou do tipo II. No complexo ligante–receptor, os receptores do tipo I são fosforilados pelos receptores do tipo II e, por sua vez, fosforilam os R-Smads (Smad2 e Smad3). Subsequentemente, os R-Smads ativados se dissociam dos receptores do tipo I e formam um complexo com o co-Smad (Smad4). O complexo então se transloca para o núcleo, onde regula a transcrição de genes-alvo. Em contraste, os I-Smads (Smad6 e Smad7), que inibem as interações entre os receptores do tipo I e os R-Smads, funcionam como reguladores negativos da sinalização mediada por Smad. Estudos indicaram que SMAD3, SMAD4 e SMAD5 têm relações estreitas com a apoptose das células da granulosa, o principal mecanismo subjacente à atresia folicular. O TGF-β1 também inibe a atividade da aromatase P450, uma enzima que converte androgênio em estrogênio.
O TGF-β possui três isoformas (TGF-β1, β2 e β3), sendo o TGF-β1 a mais comum. Muitos estudos indicaram que a interrupção da via de sinalização TGF-β1/Smads desempenha um papel importante na fibrose tecidual, incluindo fibrose renal, fibrose cardíaca e fibrose hepática. O mecanismo pode ser devido à transformação de fibroblastos em miofibroblastos, à síntese excessiva de matriz extracelular (MEC) e à inibição da degradação da MEC causada pela ativação da via de sinalização TGF-β1/Smads. Além disso, muitas proteínas a jusante do TGF-β, como inibidor tecidual de metaloproteinases (TIMPs), metaloproteinases da matriz (MMPs), α-actina de músculo liso (α-SMA) e fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), contribuem para a fibrose de órgãos. Até o momento, no entanto, poucos estudos se concentraram na fibrose ovariana. Estudos recentes associaram essa condição a muitas doenças ovarianas, incluindo SOP e POI. As características comuns da fibrose ovariana em pacientes com SOP são uma túnica albugínea espessada, devido ao aumento da deposição de colágeno, e estroma cortical aumentado. Portanto, as células da teca aberrantes produzem mais hormônios esteroides. O TGF-β1 também inibe a atividade da P450 aromatase, uma enzima que converte andrógeno em estrógeno. Polimorfismos do gene TGF-β1 estão associados ao desenvolvimento da SOP e às características de mulheres com SOP nas populações coreana e han chinesa. Um estudo confirmou que o estresse do RE, um determinante potencial do remodelamento pró-fibrótico durante a fibrose tecidual, é ativado nas células da granulosa do ovário na SOP por meio da indução da expressão de TGF-β1. A superativação do inflamassoma NLRP3, induzida pelo excesso de andrógeno, resulta em níveis significativamente aumentados de fatores fibróticos, como TGF-β, CTGF, α-SMA, β-catenina, e o ambiente se torna mais colagenoso, com aumento da expressão de colágeno I e colágeno IV. No entanto, permanece incerto se a fibrose ovariana é a causa da SOP ou a consequência.
Fibrilina e folistatina
O gene da Fibrilina 3 (alelo 8 do D19S884) parece ser um gene de suscetibilidade para SOP e está associado ao comprometimento da homeostase da glicose. A Fibrilina 3 regula a bioatividade do TGF-β ao se ligar aos ligantes da superfamília TGF-β. Assim, acredita-se que algumas variantes do gene da Fibrilina alterem a função normal da sinalização do TGF-β e contribuam para a patogênese da SOP. Níveis elevados de folistatina foram detectados em pacientes com SOP, independentemente do peso. Como essa é uma proteína de ligação à activina, níveis aumentados de folistatina resultam na neutralização de mais activina, que é capaz de estimular a secreção de FSH. Consequentemente, isso leva a uma maior produção de andrógenos pelas células da teca e interrompe o desenvolvimento folicular.
Conforme mencionado acima, o GDF8 também pertence à superfamília TGF-β e desempenha papéis cruciais na regulação da foliculogênese, na esteroidogênese e na função lútea. Como fator intraovariano, vários estudos associaram a desregulação do GDF8 a muitos tipos de distúrbios reprodutivos, como a síndrome de hiperestimulação ovariana (SHO) e a SOP. Os níveis de expressão de GDF-8 no líquido folicular e no soro tendem a estar elevados em pacientes com SOP, embora seja digno de nota que esse efeito só é observado em pacientes obesas com SOP. Além disso, níveis elevados de GDF8 em mulheres com SOP frequentemente funcionam como preditores de piores desfechos gestacionais quando as mulheres são submetidas a tratamento de fertilização in vitro (FIV). Um estudo revelou que o GDF8 é o culpado pelo metabolismo anormal da glicose observado na SOP, como resultado de sua estimulação da expressão de SERPINE1 através da via de sinalização SMAD2/3-SMAD4 mediada por ALK5. O gene SERPINE1 codifica o inibidor do ativador do plasminogênio 1 (PAI-1), levando à hipofibrinólise, e está intimamente associado ao diabetes e à resistência à insulina (RI). Curiosamente, ao contrário do GDF-8, não há diferença óbvia entre ovários normais e policísticos na expressão do GDF11, que possui estrutura molecular e função semelhantes ao GDF8.
Estratégias terapêuticas
Moléculas pequenas
Um estudo comprovou que um potente inibidor de ALK5, denominado SB431542, pode inibir moléculas relacionadas, como TGF-β, Smad3, Smad2 e a-SMA, e regular positivamente o fator antifibrótico MMP2 em ratas com SOP induzida por DHEA, atenuando assim a fibrose ovariana via via de sinalização TGF-β/Smads. Além disso, seu valor na melhora da morfologia ovariana na SOP foi verificado. Dados os altos níveis de GDF8 e GDF15 observados em pacientes com SOP, medidas de controle de peso, como exercícios, treinamento e dieta cetogênica, parecem ser uma boa opção.
Fármacos
Rosiglitazona
A rosiglitazona, um agonista do PPAR-γ, pode aliviar a fibrose ovariana suprimindo a transdução do TGF-β1 e reduzindo os níveis de CTGF em um modelo de SOP em ratas. Descobriu-se que o PPAR-γ inibe a translocação nuclear do fator de transcrição NF-κB e da proteína ativadora-1 (AP-1), exercendo assim funções anti-inflamatórias e antifibróticas.
Sitagliptina
O inibidor da dipeptidil peptidase-4 (DPP4) sitagliptina é amplamente utilizado para tratar diabetes tipo 2, mas pesquisadores descobriram recentemente que também tem efeito terapêutico na fibrose renal e hepática. Um estudo demonstrou que a sitagliptina pode suprimir a fibrose ovariana em ratas com SOP através da regulação negativa da via de sinalização TGF-β1/Smad2/3.
Fitoquímicos
Proantocianidinas
As PCs, derivadas de muitos vegetais de folhas verde-escuras, melhoram a fibrose ovariana em camundongos com SOP através da regulação dos níveis hormonais séricos, inibindo o estresse oxidativo e suprimindo a ativação da via de sinalização TGF-β1/Smads.
Paeoniflorina
PAE, um importante componente ativo da Paeonia lactiflora Pallas, possui potentes efeitos anti-inflamatórios e imunorreguladores. Zhou et al. demonstraram que o PAE pode reduzir a expressão de TGF-β1 e Smad3, enquanto aumenta a expressão de Smad7 e MMP2 (um regulador negativo da via de sinalização TGF-β1/Smads), especialmente em doses elevadas de PAE, em modelos de ratos. Esses achados são consistentes com estudos anteriores sobre os efeitos do PAE no tratamento da fibrose hepática, fibrose miocárdica e fibrose pulmonar.
Ramnocitrina
Também foi descoberto que a Rha regula negativamente a via de sinalização TGF-β1/Smads e suprime o NF-κB por meio da ativação do PPAR-γ.
Resveratrol
A regulação da via de sinalização do TGF-β e as ROS estão interconectadas. As ROS podem estimular o ligante TGFβ e promover a expressão de TGF-β em fibroblastos; por sua vez, o TGF-β induz um aumento de ROS em certas células tumorais. O resveratrol exerce efeitos antifibróticos e antiapoptóticos por meio da inibição da produção de ROS mediada por p66Shc e da expressão de fatores fibróticos.
A via de sinalização Hedgehog
A sinalização Hedgehog (Hh) tem sido implicada em um papel regulador nos processos de desenvolvimento tanto de tecidos embrionários quanto adultos. A ativação anormal da sinalização Hh tem sido associada a vários tipos de câncer. A família hedgehog de mamíferos consiste em três ligantes [sonic hedgehog (SHH), desert hedgehog (DHH) e Indian hedgehog (IHH)], dois receptores (PTCH1 e PTCH2) e a proteína transdutora de sinal de sete domínios transmembrana Smoothened (SMO). Se não houver ligante, PTCH1 ou PTCH2 inibe a atividade de SMO. Uma vez que o ligante se liga ao receptor, a inibição de SMO é suspensa, levando à ativação de fatores de transcrição downstream, a saber, os homólogos de oncogenes associados a glioma (Gli1, Gli2 e Gli3), no núcleo. Muitos estudos demonstraram seu impacto no crescimento folicular e na proliferação das células da teca e da granulosa. A falta de Dhh/Ihh nos ovários causa perda de células da teca, produção de esteroides interrompida e falha na formação do corpo lúteo. De acordo com a análise de vias baseada no perfil de metilação genômica em células da granulosa luteinizadas de pacientes com SOP, a via Hedgehog está associada ao desenvolvimento da SOP.
Esteroidogênese
Uma das principais características das pacientes com SOP é o HA, e acredita-se que as células da teca ovariana sejam uma das principais fontes do excesso de andrógenos nas pacientes com SOP. Liu et al. demonstraram que o estabelecimento de uma linhagem de células da teca requer tanto as células da granulosa quanto os oócitos, com envolvimento por meio de interações multicelulares via sinalização GDF9 e Hh. Curiosamente, os ligantes HH (DHH e IHH) são expressos nas células da granulosa de folículos em estágio primário a antral, enquanto o efetor downstream Gli1 é encontrado na camada da teca. Além disso, a expressão de Srd5a3 e Cyp17a1, que são genes relacionados à esteroidogênese, mostrou-se diminuída em camundongos com nocaute simples de Ihh. Isso implica um papel do Ihh na regulação da esteroidogênese no ovário, e o mesmo estudo também comprovou que o Ihh tem maior influência na ativação da via de sinalização Hedgehog.
Crescimento folicular e anovulação
Na ausência de Dhh e Ihh, a camada de células da teca não se forma e os folículos pré-antrais são incapazes de se desenvolver. Li observou níveis mais elevados de Ihh e Ptch2 em pacientes com SOP com base na análise por RT-PCR, em comparação com um grupo controle, indicando superexpressão da via de sinalização Hh em pacientes com SOP. Isso também está relacionado ao crescimento folicular aberrante observado em pacientes com SOP. Yi et al. demonstraram que a superativação da via de sinalização Hedgehog no ovário inibe a ovulação. Em seu experimento, camundongos transgênicos expressando um alelo dominante ativo do transdutor de sinal Smoothened (SmoM2) foram capazes de impedir a supressão de sua atividade pelo PTCH, levando assim à ativação sustentada da sinalização Hedgehog. Os camundongos Amhr2cre/+SmoM2 exibiram ovulação extremamente reduzida. Isso pode ser atribuível a células musculares ou células contráteis prejudicadas na camada da teca, que são muito importantes para a ovulação. Outro estudo demonstrou que os folículos anovulatórios dos camundongos mutantes mhr2cre/+SmoM2 são causados por capilares mais densos no córtex ovariano e pela falta de músculo liso vascular nas células da teca desses camundongos. Portanto, é muito provável que a sinalização SH interrompida contribua para o desenvolvimento da anovulação na SOP. Altos níveis de expressão da proteína 7 associada à imunidade GTPase (GIMAP7) são observados nas GCs de pacientes com SOP. Em contraste, o silenciamento do gene GIMAP7 protege as GCs da apoptose e do EO por meio da regulação positiva da via de sinalização SHH. A expressão dos componentes downstream SHH e SMO está aumentada, juntamente com níveis aumentados dos antioxidantes SOD e GSH.
Estratégias terapêuticas
O inibidor da via de sinalização Hh, ciclopamina, pode diminuir a apoptose das células da granulosa ovariana na SOP. Por outro lado, outro estudo revelou que a administração de ciclopamina contrabalança parcialmente os efeitos protetores do knockout de GIMAP7 em ratas com SOP, com aumento dos níveis de ERO. Mais estudos com foco no impacto de diferentes ligantes Hh no desenvolvimento da SOP são necessários. Além disso, a exposição a certos produtos químicos, como acetazolamida e itraconazol, bem como o tabagismo materno, pode interromper a sinalização HH, interferindo assim no desenvolvimento dos folículos e contribuindo para a infertilidade em certa medida. É preciso dar mais atenção à prevenção da exposição a essas substâncias.
Conclusão e direções futuras
Por se tratar de um distúrbio intrinsecamente complexo, múltiplas vias de sinalização e componentes estão envolvidos nos processos fisiopatológicos da SOP, e interações intrigantes ocorrem entre cada cascata de sinalização. Essas vias regulam coletivamente as funções metabólicas e ovarianas, incluindo foliculogênese, esteroidogênese, angiogênese, maturação oocitária e ovulação. A desregulação dessas vias contribui conjuntamente para os estados patológicos envolvidos na SOP, como RI, HA, EO e inflamação (Figura 7). Além disso, algumas moléculas (por exemplo, SFRP-5, β-Klotho, leptinas e certos miRNAs) são consideradas biomarcadores diagnósticos promissores para a SOP. Descrevemos as vias de transdução de sinal relevantes envolvidas no desenvolvimento da SOP, bem como a intercomunicação entre elas. De forma inspiradora, vários compostos bioativos derivados de ervas e da MTC têm demonstrado vantagens únicas no tratamento da SOP nos últimos anos. Na Tabela 1, listamos as abordagens farmacológicas atuais direcionadas às vias de sinalização envolvidas, a fim de reverter os sintomas da SOP e restaurar as funções ovarianas em modelos animais ou em nível celular. No entanto, até agora, as opções de agentes e suplementos para tratar essa condição têm sido limitadas, sendo a maioria desses tratamentos off-label. Felizmente, a eficácia de algumas dessas intervenções foi avaliada em ensaios clínicos, que mostraram resultados promissores no manejo da SOP. Na Tabela 2, apresentamos uma investigação e resumo de agentes hipoglicemiantes, suplementos dietéticos (incluindo minerais, por exemplo, cromo, zinco, cálcio e magnésio; vitaminas; e outros nutrientes, por exemplo, ervas e compostos probióticos e polifenólicos), e na Tabela 3, listamos alguns tratamentos não farmacológicos para a SOP com base nesses ensaios clínicos.
Os efeitos de medicamentos, suplementos dietéticos e tratamentos não farmacológicos nos principais desfechos de saúde associados à SOP. HA, hiperandrogenismo; IR, resistência à insulina; TT, testosterona total; SHBG, globulina ligadora de hormônios sexuais; FAI, índice de androgênios livres; FBG, glicemia de jejum; BMI, índice de massa corporal.
Resumo das terapias farmacológicas direcionadas às vias de sinalização envolvidas na patogênese da SOP em modelos animais.
Tratamento Via de sinalização alvo Referência Plumbagin PI3K/Akt/mTORNLRP3 inflammasome PMID: 33029296PMID: 36463191 Cangfu Daotan decoction IGF-1/PI3K/AktASK1/JNK(MAPK)Wnt/β-catenin PMID: 33299379PMID: 36465612PMID: 36822223 Liuwei Dihuang pills PI3K/Akt PMID: 31185267 Luteolin PI3K/AKTNrf2-HO PMID: 33900851 Heqi San PI3K/AKT PMID: 29020999 Berberine PI3K/AktMAPK PMID: 33709493PMID: 31778716 Sesame oil (SO) PI3K/PKAMAPK/ERK2 PMID: 36810739 Lidocaine PI3K/AKT/mTOR PMID: 35464164 Guizhi Fuling Wan PI3K/AKT/mTOR PMID: 33460753 Hehuan Yin decoction PI3K/Akt PMID: 35121050 Shouwu Jiangqi decoction IRS/PI3K/Akt PMID: 26179926 Bu-Shen-Tian-Jing formula PI3K/AKTSirtuin 3/p38MAPK PMID:36610149 Humanin IRS1/PI3K/AktKeap1/Nrf2 PMID: 33693742PMID: 33337472 Growth hormone PI3K/Akt PMID: 33287836 Liquiritin PI3K/AKT PMID: 35733703 Melatonin PI3K/Akt PMID: 33989172PMID: 34953312PMID: 35228471 Eucommia ulmoides Oliv. leaves (TFEL) PI3K/Akt PMID: 33617969 Chemerin PI3K/AKT/mTOR PMID: 34816741 Selenium nanoparticles and metformin PI3K/Akt PMID: 36661246 Crocus sativus (saffron) petal extract NF- κB PMID: 34480994 Soy isoflavones NF- κB PMID: 34546841 Apigenin NF- κB PMID: 31888395 Cryptotanshinone (CRY) NF- κBMAPK/ERK PMID: 35419170PMID: 32901834 Shaoyao-Gancao decoction (SGD) TLR4/NF-κB PMID: 30573529PMID: 34054541 Quercetin TLR4/NF-κB PMID: 27634381 Bu Shen Hua Zhuo formula LPS/TLR4/NF- κB PMID: 36017323 Sulforaphane (SFN) Keap1/Nrf2 PMID: 34939763PMID: 30032437 Linagliptin and/or I3C Keap1/Nrf2 PMID: 28619389 Genistein Keap1/Nrf2 PMID: 34374402 Qi Gong Wan Nrf2/ HO-1/Cyp1b1 PMID: 36273747 Astaxanthin Nrf2-HO-1 PMID: 35237893 Diacerein (DIA) Keap1/Nrf2/HO-1IL-1β/NFκB PMID: 35367769 Baicalin AMPK PMID: 31722718 Fisetin AMPK PMID: 34298098 Vitamin D3 AMPKMAPK PMID: 29676471PMID: 32048305 Quercetin AMPK/SIRT1 PMID: 29105398PMID: 33798596PMID: 35889348 Naringenin AMPK/SIRT1 PMID: 35724506 N1-methylnicotinamide AMPK PMID: 32298659 myo-inositol IL6/STAT3 PMID: 32045334 Nervilia Fordii (total flavonoids) JAK2/STAT3 PMID: 30463907 Troxerutin JAK1/STAT3 PMID: 36103628 Resveratrol TGF-β/Smads PMID: 32066482 Irpex lacteus polysaccharide TGF-β1/Smad PMID: 37554783 Rhamnocitrin (Rha) TGF-β/Smads PMID: 35965823PMID: 35663203 Paeoniflorin (PAE) TGF-β/Smads PMID: 33638949 Proanthocyanidins (PCs) TGF-β/Smads PMID: 33818798
Vários ensaios clínicos de medicamentos e suplementos para SOP.
Tratamento Descrição da intervenção principal Desfechos Referência ou número de registro Suplementação com linhaça Mulheres com SOP receberam farinha de linhaça (30g/dia) mais modificação do estilo de vida ou apenas modificação do estilo de vida por 12 semanas. Redução significativa no peso corporal e nos níveis de insulina, TG, PCR-us e IL-6. IRCT20120704010181N11 Suplementação com L-carnitina Mulheres com sobrepeso/obesidade e SOP receberam 1000 mg/dia de L-carnitina ou placebo (1000 mg de amido) por 12 semanas. Melhora significativa na insulina, sem efeito sobre a SHBG ou perfil lipídico. IRCT20191016045131N1 Acetil-L-carnitina (ALC) Mulheres com SOP receberam uma combinação de metformina, pioglitazona e ALC (500 mg, 15 mg e 1500 mg) duas vezes ao dia ou metformina mais pioglitazona e placebo por 12 semanas. Melhoras significativas na adiponectina, níveis de T, RI, ciclo menstrual e circunferência corporal. NCT04113889 Curcumina Mulheres com SOP receberam 500 mg de curcumina três vezes ao dia ou placebo por 12 semanas. Redução significativa nos níveis de glicemia de jejum e DHEA. PMID:33137599 Resveratrol Mulheres com SOP receberam 1.500 mg/dia ou placebo por 12 semanas. Os níveis de DHEAS e insulina de jejum diminuíram; sem alterações nas gonadotrofinas, perfil lipídico ou marcadores inflamatórios. NCT01720459 Terapia combinada de resveratrol e mioinositol Mulheres obesas e oligoanovulatórias com SOP receberam uma combinação de metformina e pioglitazona (500 mg e 15 mg) duas vezes ao dia, ou uma combinação de resveratrol e mioinositol (1000 mg e 1000 mg) duas vezes ao dia por 12 semanas. Alterações significativas nos níveis de T, adiponectina, gonadotrofinas, IMC e regularidade menstrual. NCT04867252 Coenzima Q10 Mulheres com SOP tomaram 100 mg/d de CoQ10 ou placebo por 12 semanas. Melhoras significativas no metabolismo da glicose (glicemia de jejum, insulina). PMID: 27911471 Coadministração de vitamina D e ácido graxo ômega-3 Mulheres com SOP tomaram 50.000 UI de vitamina D a cada 2 semanas mais 2.000 mg/d de ácido graxo ômega-3 de óleo de peixe ou placebo por 12 semanas. Melhoras significativas nos níveis de TT, PCR, IL-1, VEGF e malondialdeído (MDA); ansiedade;
e sintomas depressivos. PMID: 29859385 Suplementação de melatonina e/ou magnésio Mulheres com SOP tomaram magnésio, melatonina, magnésio mais melatonina ou placebo por 8 semanas. A co-suplementação resultou em melhoras significativas na TT, RI, perfil lipídico e qualidade do sono. IRCT20191130045556N1 Probióticos Mulheres com SOP foram submetidas a intervenção com probióticos, placebo ou tratamento com metformina por 6 meses. Ainda não concluído. NCT04593459 Anticoncepcional oral (ACO) Mulheres com SOP foram submetidas a tratamento com uso contínuo de ACO, modificação intensiva do estilo de vida ou uma combinação de ambos. Alterações significativas nos hormônios reprodutivos/metabólicos no grupo ACO. NCT00704912 Atorvastatina Mulheres com SOP receberam 20 mg/d de atorvastatina ou placebo por 6 meses. Os níveis de DHEAS, PCR, LDL e TG diminuíram; sem alteração nos níveis séricos de T ou comprometimento da sensibilidade à insulina. NCT01072097 Terapia combinada de canagliflozina (CANA) e metformina Mulheres com SOP não diabéticas com sobrepeso ou obesidade receberam CANA (100 mg/d) mais MET (1000 mg duas vezes ao dia) ou apenas MET (1000 mg duas vezes ao dia) por 3 meses. Alterações significativas no nível de TT e na área sob a curva de glicose. NCT04973891 Terapia combinada de espironolactona e metformina Mulheres com SOP receberam metformina (1000 mg/d), espironolactona (50 mg/d) ou uma combinação dos dois medicamentos por 6 meses. Diminuição da TT, níveis de insulina e escores de Ferriman-Gallwey, sem alteração significativa no peso corporal, IMC, relação cintura-quadril ou pressão arterial. PMID:23846820 Berberina (BBR) Mulheres com SOP receberam BBR + acetato de ciproterona (CPA), MET + CPA ou placebo + CPA por 3 meses. Diminuição da circunferência da cintura e da relação cintura-quadril, colesterol total, TG e LDLC; aumento de HDLC e SHBG. PMID:22019891 Liraglutida Mulheres com SOP receberam LIRA (3 mg/d) ou placebo com intervenção no estilo de vida por 32 semanas. Alterações significativas no nível de IAL e no peso corporal. NCT03480022
Ensaios clínicos de tratamentos não farmacológicos para SOP.
Tratamento Descrição/intervenção principal Desfechos/resultados Número de registro Alimentação com restrição de tempo (TRF) Mulheres com SOP com anovulação passaram por um período de estabilização de peso basal de 1 semana e um período de TRF de 5 semanas. Perda de peso significativa; melhorias na menstruação, HA, RI e inflamação crônica. NCT04580433 Dieta cetogênica Mulheres com sobrepeso adotaram uma dieta mediterrânea cetogênica com fitoextratos por 12 semanas. Perda de peso significativa; alterações nos níveis de insulina, DHEAS, LDL, TG e colesterol total, com aumento dos níveis de HDL. NCT04163120 Dieta baseada em leguminosas Mulheres com SOP adotaram uma dieta baseada em leguminosas ou mudanças terapêuticas no estilo de vida (MTEV) por 12 semanas. Alterações significativas nos níveis de HDL, colesterol total e pressão arterial diastólica. NCT01288638. Acupuntura Mulheres com SOP receberam acupuntura verdadeira mais placebo, metformina (0,5 g três vezes ao dia) mais acupuntura simulada, ou acupuntura simulada mais placebo por 4 meses. O grupo de acupuntura verdadeira não melhorou a sensibilidade à insulina de forma tão eficaz quanto as melhorias induzidas pelo tratamento com metformina em mulheres com SOP e RI. NCT02491333 Terapia cognitivo-comportamental (TCC) Mulheres com SOP receberam terapia cognitivo-comportamental (8 sessões de 60–90 min semanais) em grupos de 5 a 7 pessoas. Melhorias nos sintomas depressivos, sintomas de ansiedade e qualidade de vida. IRCT20110826007418N7NCT01899001 Treinamento intervalado de alta intensidade Mulheres com SOP realizaram treinamento intervalado de alta intensidade (HIIT) ou treinamento contínuo de intensidade moderada (MICT) 3 vezes por semana durante 12 semanas. Melhorias significativas na ciclicidade menstrual e nos níveis de SHBG. ACTRN12615000242527
Como pouco se sabe sobre esta doença, muitas mulheres sofrem de infertilidade, hirsutismo, períodos menstruais irregulares, distúrbios psicológicos e complicações de longo prazo causadas pela SOP ao longo de suas vidas. Pesquisas mais aprofundadas e maior atenção à SOP são necessárias para desvendar o mistério desta condição.
Contribuições dos autores
KW redigiu o manuscrito original e elaborou as figuras e tabelas. YL auxiliou na redação e revisão deste artigo. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.
Conflito de interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Nota do editor
Todas as alegações expressas neste artigo são exclusivamente dos autores e não representam necessariamente as de suas organizações afiliadas, ou as do editor, dos editores e dos revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo, ou alegação que possa ser feita por seu fabricante, não é garantido ou endossado pelo editor.
Referências
Recomendações da diretriz internacional baseada em evidências para a avaliação e manejo da síndrome do ovário policístico
Diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos: quais critérios usar e quando
Diagnóstico e tratamento da síndrome dos ovários policísticos
Subtipos distintos da síndrome dos ovários policísticos com novas associações genéticas: uma análise de agrupamento fenotípico não supervisionada
Determinantes neuroendócrinos da síndrome dos ovários policísticos
Novas perspectivas sobre a patogênese da SOP: origens neuroendócrinas
Feedback prejudicado de hormônios esteroides na síndrome dos ovários policísticos: evidências de modelos pré-clínicos para anormalidades nos circuitos centrais que controlam a fertilidade
O hiperandrogenismo induz alterações proporcionais na expressão de Kiss-1, Tac2 e DynA nos neurônios KNDy hipotalâmicos
Avanços nas aplicações clínicas da via kisspeptina-GnRH na reprodução feminina
Resistência à insulina e SOP: o ovo ou a galinha
Metabolismo da insulina na síndrome dos ovários policísticos: secreção, sinalização e depuração
Mulheres com síndrome dos ovários policísticos apresentam resistência intrínseca à insulina no clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico
Mecanismos moleculares no músculo esquelético subjacentes à resistência à insulina em mulheres magras com síndrome dos ovários policísticos
Uma análise de características cruzadas em todo o genoma identifica loci compartilhados e relações causais do diabetes tipo 2 e características glicêmicas com a síndrome dos ovários policísticos
Identificação de novos loci genéticos associados à síndrome dos ovários policísticos com base em sua arquitetura genética compartilhada com o diabetes tipo 2
Estudo de ligação e associação em todo o genoma identifica novos genes e vias implicados na síndrome dos ovários policísticos
Síndrome dos ovários policísticos
Síndrome dos ovários policísticos (SOP): colaboração internacional para traduzir evidências e orientar pesquisas futuras
Controvérsias na patogênese, diagnóstico e tratamento da SOP: foco na resistência à insulina, inflamação e hiperandrogenismo
O papel do andrógeno e seus sinais relacionados na SOP
Uma revisão dos hormônios envolvidos nas disfunções endócrinas da síndrome dos ovários policísticos e suas interações
Andrógenos 11-oxigenados não são secretados pelo ovário humano: dados in vivo de quatro casos diferentes de hiperandrogenismo
Esteroides C19 11-oxigenados são os andrógenos predominantes na síndrome dos ovários policísticos
O excesso de andrógenos 11-oxigenados em mulheres com resistência grave à insulina é mediado pela sinalização do receptor de insulina adrenal
HMGB1 está aumentado em adolescentes com síndrome dos ovários policísticos (SOP) e diminui após tratamento com mio-inositol (MYO) em combinação com ácido alfa-lipóico (ALA)
Conversão de andrógenos clássicos e 11-oxigenados por AKR1C3 induzida por insulina em um modelo de adipócitos humanos com SOP
AKR1C3 induzida por insulina induz a ácido graxo sintase em um modelo de adipócitos humanos com SOP
Síndrome dos ovários policísticos com hiperandrogenismo como fator de risco para doença hepática gordurosa não alcoólica em não obesos
Maior risco de diabetes tipo 2 em mulheres com síndrome dos ovários policísticos hiperandrogênica
A implicação de abordagens mecanicistas e o papel do microbioma na síndrome dos ovários policísticos (SOP): uma revisão
Usando a genética humana para compreender os impactos patológicos da testosterona em homens e mulheres
Exposição a andrógenos no pré-natal e suscetibilidade transgeracional à síndrome dos ovários policísticos
Herança transgeracional de fenótipos reprodutivos e metabólicos em ratas com SOP
Atualização sobre modelos animais da síndrome dos ovários policísticos
Modelos animais para entender a etiologia e fisiopatologia da síndrome dos ovários policísticos
Disfunção mitocondrial e inflamação crônica na síndrome dos ovários policísticos
Papéis fisiopatológicos dos mediadores da inflamação crônica de baixo grau na síndrome dos ovários policísticos
A via de sinalização NF-κB mediada por MIF regula a patogênese da síndrome dos ovários policísticos em ratas
Uma nova e compacta revisão sobre o papel do estresse oxidativo na reprodução feminina
Estímulos inflamatórios desencadeiam aumento da produção de andrógenos e alterações na expressão gênica em células da teca-intersticiais
Marcadores circulantes de estresse oxidativo e síndrome dos ovários policísticos (SOP): uma revisão sistemática e meta-análise
Fonte e quantidade de carboidrato na dieta e inflamação em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Papel metabólico da PTEN na sinalização da insulina e resistência
Produtos naturais para prevenção e tratamento da mucosite oral - Uma revisão
FSH estimula a expressão de IRS-2 em células da granulosa humanas via cAMP/SP1, uma ação inoperante do FSH em pacientes com SOP
Impacto direto das gonadotrofinas na captação e armazenamento de glicose em células da granulosa pré-ovulatórias: Implicações na patogênese da síndrome dos ovários policísticos
Expressão do transportador de glicose 1 e 4 em adipócitos na SOP: Relação com a captação de glicose corporal total mediada e não mediada pela insulina
A expressão do mRNA do transportador de glicose 4 no tecido adiposo subcutâneo de mulheres com SOP permanece inalterada apesar da retirada da metformina: existe um efeito legado do tratamento metabólico celular?
Autofagia no ovário e síndrome dos ovários policísticos: papel, controvérsia e perspectiva futura
A testosterona induz a redistribuição do forkhead box-3a e a regulação negativa da expressão do ácido ribonucleico mensageiro do fator de crescimento e diferenciação 9 no estágio inicial da foliculogênese em camundongos
Envolvimento do fator de transcrição foxO1 na patogênese da síndrome dos ovários policísticos
A modificação alterada de m6A está envolvida na expressão aumentada de FOXO3 em células da granulosa luteinizadas de pacientes com síndrome dos ovários policísticos não obesas
Envolvimento do FOXO1 na produção de citocinas pró-inflamatórias relacionadas à resistência à insulina em hepatócitos
A super-regulação da sinalização de foxO1 medeia a super-regulação de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos de pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Expressão da proteína 2 semelhante à angiopoietina no tecido ovariano de modelo de síndrome dos ovários policísticos em ratas e seu estudo de correlação
Adipócitos de mulheres com síndrome dos ovários policísticos demonstram fosforilação e atividade alteradas da glicogênio sintase quinase 3
Perfil de expressão de genes da via de sinalização WNT/β-catenina em oócitos humanos obtidos de pacientes com síndrome dos ovários policísticos (PCOS)
Caracterização molecular da resistência à insulina e do metabolismo glicolítico no útero de ratas
A regulação positiva de genes envolvidos na via de sinalização da insulina (IGF1, PTEN e IGFBP1) no endométrio pode associar a síndrome dos ovários policísticos ao câncer endometrial
USP25 regula a proliferação e apoptose das células da granulosa ovariana na síndrome dos ovários policísticos modulando a via PI3K/AKT por meio da desubiquitinação de PTEN
SAA1 elevado promove o desenvolvimento de resistência à insulina nas células da granulosa ovariana na síndrome dos ovários policísticos
A deficiência de LNK diminui a resistência à insulina induzida pela obesidade regulando GLUT4 através da via PI3K-Akt-AS160 no tecido adiposo
A superexpressão de LNK nos ovários está envolvida na resistência à insulina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
LNK promove a apoptose das células da granulosa na SOP via regulação negativa da via AKT-FOXO3 estimulada pela insulina
Uma visão geral dos microRNAs: Biologia, funções, terapêutica e métodos de análise
O microRNA-18b-5p exossomal derivado do fluido folicular regula a via de sinalização PI3K/Akt/mTOR mediada por PTEN para inibir o desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos
O microRNA-29c-3p participa da função da insulina para modular a síndrome dos ovários policísticos via direcionamento de Forkhead box O3
Efeito e mecanismo da berberina contra a síndrome dos ovários policísticos
A berberina diminui a resistência à insulina em ratas com SOP melhorando GLUT4: Regulação dupla das vias PI3K/AKT e MAPK
Efeitos benéficos do Heqi san em modelo de rato com síndrome dos ovários policísticos através da via PI3K/AKT
As pílulas Liuwei Dihuang aliviam a síndrome dos ovários policísticos com melhora da sensibilidade à insulina através da via de sinalização PI3K/Akt
Guizhi Fuling Wan reduz a autofagia das células da granulosa em ratas com síndrome dos ovários policísticos via restauração da via de sinalização PI3K/AKT/mTOR
Associação entre a interrupção do ritmo circadiano e a síndrome dos ovários policísticos
A exposição ambiental de longo prazo à escuridão induz hiperandrogenismo na SOP via receptor de melatonina 1A e redução da aromatase
A melatonina melhora a disfunção ovariana regulando a autofagia na SOP via a via PI3K-Akt
A melatonina aumenta SIRT1 para melhorar o dano à membrana mitocondrial ativando PDK1/Akt nas células da granulosa da SOP
A melatonina melhora a mitofagia excessiva mediada por PINK1/Parkin aumentando a expressão de SIRT1 nas células da granulosa da SOP
A melatonina reduz a produção de andrógenos e regula positivamente a expressão de heme oxigenase-1 nas células da granulosa de pacientes com SOP com hipoestrogenismo e hiperandrogenismo
A melatonina induz a produção de progesterona em células da granulosa-luteínicas humanas através da regulação positiva da expressão de StAR
Potencial terapêutico de exossomos/miRNAs na síndrome dos ovários policísticos induzida pela alteração dos ritmos circadianos
Ácidos graxos saturados desencadeiam resposta inflamatória mediada por TLR4
Ciprofloxacino e levofloxacino atenuam a resposta inflamatória da microglia pela via TLR4/NF-kB
NZ suprime as sinalizações TLR4/NF-κB e a ativação do inflamassoma NLRP3 em macrófagos RAW264.7 induzidos por LPS
A sinalização de IRF-7 e NFκB associada ao TLR4 atua como um elo molecular entre as atividades do andrógeno e da metformina e a síntese de citocinas no endométrio da SOP
Efeito do TNF-alfa na expressão do transportador de glicose-4 endometrial em pacientes com síndrome dos ovários policísticos por meio da ativação da via de sinalização do fator nuclear-kappa B
Efeito do TNF-α em moléculas relacionadas à ação da insulina em células endometriais expostas a condições hiperandrogênicas e hiperinsulinêmicas características da síndrome dos ovários policísticos
Expressão do fator nuclear-κB no endométrio de mulheres com peso normal e sobrepeso com síndrome dos ovários policísticos
Ambiente pró-inflamatório e papel do TNF-α na função endometrial de mulheres obesas com síndrome dos ovários policísticos
A liberação de citocinas inflamatórias imunes periféricas promove uma cascata inflamatória em pacientes com SOP por meio da alteração do microambiente folicular
MiR-93-5p promove a apoptose e ferroptose das células da granulosa pela via de sinalização NF-kB na síndrome dos ovários policísticos
HMGB1 e reparo: foco no coração
Direcionamento da inflamação impulsionada por HMGB1
HMGB1 extracelular como alvo terapêutico em doenças inflamatórias
Níveis séricos de HMGB1 e sua associação com disfunção endotelial em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Alta concentração de insulina promove a apoptose de células da granulosa ovariana de ratos em cultura primária por meio do aumento de HMGB1 extracelular
A regulação negativa do lncRNA ZFAS1 e a regulação positiva do microRNA-129 reprimem o distúrbio endócrino, aumentam a proliferação e inibem a apoptose das células da granulosa ovariana na síndrome dos ovários policísticos por meio da regulação negativa de HMGB1
MiRNAs reguladores da sensibilidade à insulina estão desregulados nos ovários da síndrome dos ovários policísticos (SOP) e estão associados a marcadores de inflamação e sensibilidade à insulina
A autofagia aberrante induzida por HMGB1 contribui para a resistência à insulina nas células da granulosa na SOP
High-mobility group box 1 é um novo alvo de desacetilação da Sirtuína1
Modificação pós-traducional das ligações dissulfeto de HMGB1 na estimulação e inibição da inflamação
Efeito do resveratrol e da metformina na reserva ovariana e ultraestrutura na SOP: um estudo experimental
Efeitos da metformina e da exenatida na resistência à insulina e na via molecular AMPKα-SIRT1 em ratas com SOP
Ácido α-lipóico e seu papel na reprodução feminina
A criptotanshinona alivia a síndrome dos ovários policísticos em ratas por meio da regulação da via de sinalização HMGB1/TLR4/NF-κB
Inflamassomas como alvos terapêuticos em doenças humanas
Sinalização do inflamassoma e regulação das citocinas da família interleucina-1
A exposição ao hiperandrogenismo impulsiona a disfunção ovariana e a fibrose por meio da ativação do inflamassoma NLRP3 em camundongos
Níveis elevados de ácidos graxos foliculares induzem inflamação ovariana via ERK1/2 e ativação do inflamassoma na SOP
Expressão elevada do gene IL-18, mas não do IL-1β, está associada aos inflamassomas NALP3 e AIM2 na Síndrome dos Ovários Policísticos
O acetato restaura o status da kisspeptina hipotalâmico-adiposa em um modelo de SOP em ratas pela supressão da imunorreatividade do NLRP3
MiR-1224-5p atenua a síndrome dos ovários policísticos ao inibir a ativação do inflamassoma da proteína 3 do receptor do tipo NOD via direcionamento ao Forkhead box O 1
Inflamassoma NLRP3: um novo alvo terapêutico para distúrbios reprodutivos de alto risco
O complexo pioglitazona metformina melhora o sofrimento psicológico comórbido na síndrome dos ovários policísticos ao inibir a ativação do inflamassoma NLRP3: um estudo clínico prospectivo
A plumbagina resgata a piroptose das células da granulosa ao reduzir a N6-metilação mediada por WTAP na síndrome dos ovários policísticos
Exossomos na aterosclerose: atores, espectadores, biomarcadores e alvos terapêuticos
A proteína S100-A9 em exossomos derivados do fluido folicular promove inflamação via ativação da via NF-κB na síndrome dos ovários policísticos
Células-tronco mesenquimais aliviam a síndrome dos ovários policísticos (SOP) induzida por DHEA ao inibir a inflamação em camundongos
MicroRNAs exossomais derivados de células-tronco mesenquimais do tecido adiposo melhoram a síndrome dos ovários policísticos ao proteger contra distúrbios metabólicos
Células-tronco mesenquimais como um bio-órgão para o tratamento da infertilidade feminina
Interação entre exossomos e inflamassomas e seus papéis nas respostas inflamatórias
Perfis de lncRNA e mRNA exossomais na síndrome dos ovários policísticos: análise bioinformática revela redes relacionadas à doença
Perfil de sequenciamento de microRNAs de alto rendimento de exossomos séricos em mulheres com e sem síndrome dos ovários policísticos
Microbioma e SOP: estado da arte e aspectos futuros
O eixo microbiota intestinal-ácidos biliares-interleucina-22 orquestra a síndrome dos ovários policísticos
Papel da microbiota intestinal no desenvolvimento da resistência à insulina e no mecanismo subjacente à síndrome dos ovários policísticos: uma revisão
Efeitos da fórmula Bu Shen Hua Zhuo na via LPS/TLR4 e na microbiota intestinal em ratas com síndrome dos ovários policísticos induzida por letrozol
A decocção de Shaoyao-gancao melhora o estado inflamatório em ratas com síndrome dos ovários policísticos ao remodelar a microbiota intestinal e suprimir a via TLR4/NF-κB
Não confie no seu intestino: quando a microbiota intestinal prejudica a fertilidade
Os efeitos da suplementação de coenzima Q10 na expressão gênica relacionada à insulina, lipídios e inflamação em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Os efeitos da co-suplementação de ômega-3 e vitamina E nos parâmetros de saúde mental e na expressão gênica relacionada à insulina e inflamação em indivíduos com síndrome dos ovários policísticos
Os efeitos da suplementação de ácidos graxos ômega-3 na expressão gênica envolvida na via de sinalização da insulina e lipídios em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Os mecanismos moleculares que regulam a via KEAP1-NRF2
MiR-873-5p regulou o estresse oxidativo induzido por LPS via direcionamento à heme oxigenase-1 (HO-1) em células KGN
Humanina alivia a resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos: Um estudo baseado em modelos humanos e em ratos
Humanina regula o estresse oxidativo nos ovários de pacientes com síndrome dos ovários policísticos via via Keap1/Nrf2
Via de sinalização Nrf2: Papéis fundamentais na inflamação
ROS e sinalização celular mediada por ROS
AMPK leva à fosforilação do fator de transcrição Nrf2, ajustando a transativação de genes-alvo selecionados
A ferroptose é essencial para a cardiomiopatia diabética e é prevenida pelo sulforafano via vias AMPK/NRF2
Atividade anticâncer do sulforafano: os mecanismos epigenéticos e a via de sinalização Nrf2
Sulforafano previne a disfunção cardíaca e muscular associada à idade através da sinalização Nrf2
Sulforafano melhora o metabolismo lipídico ao aumentar a função mitocondrial e a biogênese in vivo e in vitro
Sulforafano reduz a resposta molecular à hipóxia em células tumorais ovarianas independentemente de sua resistência à quimioterapia
O efeito protetor do sulforafano contra o estresse oxidativo em células da granulosa de pacientes com síndrome dos ovários policísticos (SOP) através da ativação da via de sinalização AMPK/AKT/NRF2
Salidroside alivia o estresse oxidativo e a apoptose via via AMPK/Nrf2 na linhagem celular de granulosa humana KGN induzida por DHT
NOX4: um potencial alvo terapêutico para o câncer pancreático e seu mecanismo
Estresse oxidativo como contribuinte para a resistência à insulina nos músculos esqueléticos de camundongos com síndrome dos ovários policísticos
A inibição da NADPH oxidase 4 atenua a apoptose celular e o estresse oxidativo em um modelo de rato com síndrome dos ovários policísticos através da ativação da via de sinalização Nrf-2/HO-1
A regulação positiva dependente de NADPH oxidase-4 do fator nuclear eritroide 2-like 2 protege o coração durante a sobrecarga crônica de pressão
Fator nuclear (eritroide 2)-like 2, o freio no estresse oxidativo que a NADPH oxidase-4 precisa para proteger o coração
A via de sinalização AMPK coordena o crescimento celular, autofagia e metabolismo
AMPK: uma via sensora de energia com múltiplas entradas e saídas
Na encruzilhada da fertilidade e metabolismo: a importância da sinalização dependente de AMPK na infertilidade feminina associada ao hiperandrogenismo
A glicólise aumentada em células da granulosa promove a ativação de folículos primordiais através da sinalização mTOR
Caracterizando a disfunção muscular esquelética em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
A ativação da AMPK é importante para a preservação da sensibilidade à insulina no tecido adiposo visceral, mas não no subcutâneo, de um modelo de rato superalimentado pós-natalmente com síndrome dos ovários policísticos
Síndrome dos ovários policísticos: uma adaptação evolutiva ao estilo de vida e ao ambiente
Sensores de energia e eixo reprodutivo hipotálamo-hipófise-ovário (HPO) em mamíferos fêmeas: Papel do mTOR (alvo da rapamicina em mamíferos), AMPK (proteína quinase ativada por AMP) e SIRT1 (Sirtuína 1)
O papel da Sirtuína 1 na fisiopatologia da síndrome dos ovários policísticos
SIRT1 participa da resposta ao estresse glicativo dependente de metilglioxal em oócitos e ovários de camundongos
Disfunções mitocondriais e do metabolismo da glicose em células da granulosa induzem oócitos comprometidos na síndrome dos ovários policísticos por meio da Sirtuína 3
SIRT3 melhora a síndrome dos ovários policísticos pela via de sinalização FOXO1/PGC-1α
O papel do andrógeno na autofagia das células da granulosa na SOP
O aumento da homocisteína regulado por andrógeno ativa a autofagia suprimindo a via do alvo da rapamicina em mamíferos nas células da granulosa de camundongos com síndrome dos ovários policísticos
O propionato de imidazol microbiano afeta as respostas à metformina por meio da fosforilação inibitória da AMPK dependente de p38γ
O tratamento com metformina alivia a síndrome dos ovários policísticos diminuindo a expressão de MMP-2 e MMP-9 pelas vias de sinalização H19/miR-29b-3p e AKT/mTOR/autofagia
Atualização sobre os efeitos dos agonistas do receptor de GLP-1 para o tratamento da síndrome dos ovários policísticos
O mecanismo sensibilizador de insulina do mio-inositol está associado à ativação da AMPK e à expressão de GLUT-4 em células endometriais humanas expostas a um ambiente de SOP
O efeito do suplemento de mio-inositol na regulação molecular da foliculogênese, esteroidogênese e nos resultados das técnicas de reprodução assistida em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
O calcitriol atenua o remodelamento e a disfunção cardíaca em um modelo murino de síndrome dos ovários policísticos
A nicotinamida e seu metabólito N1-metilnicotinamida aliviam anormalidades endócrinas e metabólicas nos tecidos adiposo e ovariano em modelo de rato com síndrome dos ovários policísticos
Deficiência de NAD+ e disfunção mitocondrial em células da granulosa de mulheres com síndrome dos ovários policísticos‡
N1-metilnicotinamida: um hormetina antienvelhecimento ovariano
Papel potencial da quercetina na síndrome dos ovários policísticos e suas complicações: uma revisão
Quercetina e síndrome dos ovários policísticos
Efeitos benéficos da fisetina em modelo de rato com síndrome dos ovários policísticos induzida por letrozol
A baicalina melhora a síndrome dos ovários policísticos por meio da proteína quinase ativada por AMP
Atualização sobre os papéis das cascatas de MAPK do arroz
Cinesinas na cascata de MAPK: como os motores de cinesina estão envolvidos na via de MAPK
A IL-15 participa da patogênese da síndrome dos ovários policísticos afetando a atividade das células da granulosa
Níveis séricos elevados de leptina como marcador preditivo para a síndrome dos ovários policísticos
Comunicação cruzada entre adipócitos e células esteroidogênicas na síndrome dos ovários policísticos
Sam68 medeia a sinalização e ação da leptina em células da granulosa humanas: possível papel na resistência à leptina na SOP
A expressão diminuída de sam68 está associada à resistência à insulina em células da granulosa de pacientes com SOP
A inibição da autofagia nas células da teca induz a expressão de CYP17A1 e PAI-1 via sinalização ROS/p38 e JNK durante o desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos
Estudo transcriptômico e epigenético integrado da SOP: impacto da metilação dos promotores de map3k1 e map1lc3a na autofagia
HB-EGF induz disfunção mitocondrial via hipersecreção de estrogênio em células da granulosa dependente da via cAMP-PKA-JNK/ERK-Ca2+-FOXO1
Análise funcional por microarray de genes diferencialmente expressos em células da granulosa de mulheres com síndrome dos ovários policísticos relacionados à sinalização MAPK/ERK
HB-EGF regula positivamente a expressão de StAR e estimula a produção de progesterona através da sinalização ERK1/2 em células da granulosa-luteínicas humanas
Novo papel da CXCL14 na modulação da expressão de STAR em células da granulosa luteinizadas: implicação para a síntese de progesterona em pacientes com SOP
O antagonismo do receptor de neurocinina 3 melhora características metabólicas chave em um modelo de camundongo com SOP hiperandrogênica
A ativação de adipócitos induzida por antagonista do receptor de neurocinina 3 melhora a obesidade e o metabolismo em camundongos semelhantes à SOP
A superexpressão do sistema neurocinina B-receptor de neurocinina 3 exerce efeitos diretos no ovário sob condições semelhantes à SOP para interferir na função mitocondrial
A metformina inibe o estresse do retículo endoplasmático induzido por testosterona em células da granulosa ovariana via inativação da p38 MAPK
A decocção de Cangfudaotan inibe a apoptose dependente de mitocôndrias de células da granulosa em ratas com síndrome dos ovários policísticos
Androgênio reduz a respiração mitocondrial em adipócitos marrons de camundongo: Um modelo para o desequilíbrio energético na síndrome dos ovários policísticos
Disfunção metabólica na síndrome dos ovários policísticos: Papel patogênico do excesso de androgênios e potenciais estratégias terapêuticas
O transplante de tecido adiposo marrom melhora a remodelação do metaboloma envolvida na síndrome dos ovários policísticos
MicroRNA-145 regula negativamente a proliferação celular através do direcionamento de IRS1 em células da granulosa ovariana isoladas de pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Inibidores de JAK. Novos agentes no campo das doenças imunomediadas, além da artrite reumatoide
Mutações ativadoras da via gp130/JAK/STAT em doenças humanas
Perfil do transcriptoma de células da granulosa de folículos ovarianos bovinos durante o crescimento de tamanhos antrais pequenos a grandes
Funções imunológicas e metabólicas desreguladas descobertas por uma análise integrativa poligênica para SOP
A sinalização placentária de STAT3 está ativada em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
O efeito da interleucina-6 (IL-6), interleucina-11 (IL-11), transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 (STAT3) e sinalização AKT na proliferação de adipócitos em um modelo de rato com síndrome dos ovários policísticos
Papel da sinalização de IL-6 na inflamação associada à Síndrome dos Ovários Policísticos
MiR-520h inibe a viabilidade e facilita a apoptose de células KGN através da modulação de IL6R e da via JAK/STAT
A via JAK-STAT: um alvo emergente para doença cardiovascular na artrite reumatoide e neoplasias mieloproliferativas
miR-199a-5p estimula a apoptose de células da granulosa ovariana na síndrome dos ovários policísticos
Flavonoides totais extraídos de Nervilia Fordii atuam na síndrome dos ovários policísticos através da via de sinalização JAK2/STAT3 mediada por IL-6
A troxerutina atenua a resistência à insulina via ativação da sinalização IL-22/JAK1/STAT3 pancreática em ratas com síndrome dos ovários policísticos induzida por di-hidrotestosterona
A via Hippo: biologia e fisiopatologia
Controle intraovariano da foliculogênese inicial
A via Hippo na homeostase e fisiopatologia hepática
Papel emergente da via Hippo na autofagia
Sinalização Hippo no ovário: papéis emergentes no desenvolvimento, fertilidade e doença
Sinalização Hippo, polimerização de actina e ativação folicular no córtex ovariano humano fragmentado
O estroma ovariano como uma nova fronteira
A rede de ceRNA lncRNA-miRNA-mRNA em células da granulosa mural de pacientes com síndrome dos ovários policísticos: uma análise de dados do Gene Expression Omnibus
Sinalização Hippo no ovário e síndrome dos ovários policísticos
Identificação do YAP1 como um novo gene de suscetibilidade para a síndrome dos ovários policísticos
Um estudo de associação genômica ampla da síndrome dos ovários policísticos identificado a partir de registros eletrônicos de saúde
Papel das variantes de nucleotídeo único no gene YAP1 em adolescentes com síndrome dos ovários policísticos
Metilação do promotor do gene da proteína associada a Yes (YAP1) na síndrome dos ovários policísticos
O gene associado à síndrome dos ovários policísticos Yap1 é regulado por gonadotrofinas e hormônios esteroides sexuais na oligo-ovulação induzida por hiperandrogenismo em camundongos
Sinais ovulatórios alteram o comportamento das células da granulosa através da sinalização YAP1
HDAC3 mantém a parada da meiose do oócito ao reprimir a expressão de anfirregulina antes do pico de LH
O hormônio luteinizante estimula a expressão de anfirregulina nas células da teca humana
Regulação do crescimento folicular por fatores hormonais e sinais mecânicos mediados pela via de sinalização Hippo
Controle da atividade de YAP/TAZ por vias metabólicas e de detecção de nutrientes
Interação entre YAP/TAZ e o metabolismo
Mecanismos moleculares da perfuração ovariana laparoscópica e seus efeitos terapêuticos na síndrome dos ovários policísticos
WNT como impulsionador e dependência no câncer
Via Wnt: um centro integrador para redes de sinalização do desenvolvimento e oncogênicas
A via de sinalização Wnt: um potencial alvo terapêutico contra o câncer
Sinalização WNT no melanoma
Dinâmica dos componentes da sinalização WNT no ovário humano do desenvolvimento à idade adulta
A via de sinalização WNT/β-catenina pode estar envolvida na apoptose das células da granulosa de pacientes com SOP no norte da China
Níveis circulantes elevados da proteína 4 relacionada a frizzled secretada em relação à resistência à insulina e andrógenos em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Regulação imunológica na síndrome dos ovários policísticos
Processos celulares nos folículos ovarianos humanos são regulados pelo perfil de expressão de novos marcadores genéticos - abordagem clínica
A proliferação das células da granulosa ovariana na síndrome dos ovários policísticos é regulada pelo microRNA-24 ao direcionar o membro 2B da família wingless-type (WNT2B)
A via de sinalização WNT/β-catenina e a expressão de genes promotores de sobrevivência em células da granulosa luteinizadas: endometriose como um paradigma para uma via de apoptose desregulada
O papel da sinalização WNT na foliculogênese ovariana adulta
A desregulação da via WNT2/FZD3/β-catenina compromete a síntese de estrogênio em células do cúmulo de pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Múltiplas funções da via Wnt não canônica
As várias posturas da sinalização Wnt não canônica no desenvolvimento e em doenças
A expressão aumentada de WNT5a aumenta a inflamação e o estresse oxidativo via sinalização PI3K/AKT/NF-κB em células da granulosa de pacientes com SOP
WNT5A aumenta a expressão mediada por LH de HAS2 em células da granulosa
A sinalização não canônica WNT-5B induz respostas inflamatórias em fibroblastos pulmonares humanos
WNT5a é necessário para o desenvolvimento folicular ovariano normal e antagoniza a responsividade à gonadotrofina em células da granulosa suprimindo a sinalização WNT canônica
WNT5A não canônica é um potencial regulador da função das células da granulosa em bovinos
A α-klotho circulante regula o metabolismo através de mecanismos centrais e periféricos distintos
As concentrações séricas de β-klotho estão aumentadas em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Anormalidade na sinalização de klotho está envolvida na síndrome dos ovários policísticos
Andrógenos aumentam a expressão de klotho via via mediada pelo receptor de andrógeno para induzir apoptose nas células da granulosa
O papel-chave emergente de klotho no eixo hipotálamo-hipófise-ovariano
A diminuição de SFRP5 correlacionada com inflamação metabólica excessiva na síndrome dos ovários policísticos pode ser revertida por metformina: implicação de seu papel no metabolismo desregulado
O efeito ameliorativo da Decocção CangFu Daotan na síndrome dos ovários policísticos em modelo de roedores está associado à metilação m6A e via Wnt/β-catenina
Direcionamento da via de sinalização Wnt/β-catenina no câncer
A sinalização Notch induzida por estresse do retículo endoplasmático regula a expansão do complexo cúmulo-ovócito na síndrome dos ovários policísticos
Angiogênese ovariana na síndrome dos ovários policísticos
O papel emergente da desregulação de fatores angiogênicos na patogênese da síndrome dos ovários policísticos
O papel da sinalização Notch na angiogênese ovariana
O papel da sinalização Notch no ovário de mamíferos
Uma análise in silico integrada destacou a rede miRNA-mRNA reguladora da angiogênese na fisiopatologia da SOP
Caracterização do perfil de microRNAs em células da granulosa do cúmulo humano: Identificação de microRNAs que regulam a sinalização Notch e estão associados à SOP
LINC00173 regula a progressão da síndrome dos ovários policísticos promovendo a apoptose e reprimindo a proliferação em células da granulosa ovariana via via microRNA-124-3p (miR-124-3p)/jagged canonical Notch ligand 1 (JAG1)
microRNAs e RNAs longos não codificadores como biomarcadores para a síndrome dos ovários policísticos
A sinalização Notch reprime a expressão induzida por GATA4 de genes envolvidos na biossíntese de esteróides
Papéis da via de sinalização notch na angiogênese ovariana
O knockdown de GATA4 em células de Leydig MA-10 identifica múltiplos genes-alvo na via esteroidogênica
A via Notch na homeostase do SNC e neurodegeneração
A liraglutida repara o comprometimento cognitivo ao evitar a superexpressão da via de sinalização Notch em um modelo de rato com síndrome dos ovários policísticos
Sinalização do TGF-β
O papel do TGF-β na síndrome dos ovários policísticos
Especificidade, versatilidade e controle da sinalização da família TGF-β
Regulação da sinalização da família TGF-β por smads inibitórios
A ativação da via de sinalização TGF-β1/Smad3 inibe o desenvolvimento do folículo ovariano na síndrome dos ovários policísticos ao promover a apoptose das células da granulosa
O miR-130b-3p é altamente expresso na síndrome dos ovários policísticos e promove a proliferação das células da granulosa ao direcionar SMAD4
O TGF-β1 estimula a expressão da aromatase e a produção de estradiol através das vias de sinalização SMAD2 e ERK1/2 em células da granulosa-luteínicas humanas
Fibrose ovariana: um fenômeno preocupante
A hiperfibrose ovariana induzida por DHEA é mediada pela via de sinalização do TGF-β
A ativação do estresse do retículo endoplasmático em células da granulosa de pacientes com síndrome dos ovários policísticos contribui para a fibrose ovariana
Delineamento adicional da síndrome dos ovários policísticos (SOP) familiar por sequenciamento completo do exoma: variantes raras dos genes FBN3 e FN1 relacionadas à SOP são identificadas
Os ácidos graxos poli-insaturados podem regular a síndrome dos ovários policísticos via sinalização do TGF-β?
Follistatina e activinas na síndrome dos ovários policísticos: relação com marcadores metabólicos e hormonais
Efeitos do fator de diferenciação de crescimento 8 na esteroidogênese em células da granulosa-luteínicas humanas
Miostatina e sua associação com obesidade abdominal, níveis de andrógenos e follistatina em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Altos níveis de GDF-8 no fluido folicular estão associados a uma baixa taxa de gravidez em pacientes com SOP submetidas à FIV
A elevação aberrante de GDF8 prejudica o metabolismo da glicose nas células da granulosa via regulação positiva da expressão de SERPINE1 em pacientes com SOP
PAI-1 no diabetes: fisiopatologia e papel como alvo terapêutico
O fator de diferenciação de crescimento 11 regula negativamente a expressão da proteína reguladora aguda da esteroidogênese através da via de sinalização SMAD3 mediada por ALK5 em células da granulosa-luteínicas humanas
Regulação dos níveis circulantes de CTRP-2/CTRP-9 e GDF-8/GDF-15 por intralipídios e insulina em mulheres saudáveis controle e com síndrome dos ovários policísticos após treinamento físico crônico
Papel regulador e importância potencial do GDF-8 na atividade reprodutiva ovariana
A dieta cetogênica restaura o equilíbrio hormonal, apoptótico/proliferativo e potencializa o efeito da metformina em um modelo de ovário policístico induzido por letrozol em ratas
O PPAR-γ com sua ação anti-inflamatória e antifibrótica poderia ser um alvo terapêutico eficaz na DII
Efeitos dos inibidores da dipeptidil peptidase-4 nas vias de transdução de sinal do fator de crescimento transformador-β1 na fibrose ovariana de ratas com síndrome dos ovários policísticos
As proantocianidinas dietéticas aliviaram a fibrose ovariana na síndrome dos ovários policísticos induzida por letrozol em ratas
Efeitos anti-inflamatórios e imunorreguladores da paeoniflorina e dos glicosídeos totais da peônia
Paeoniflorina atenua a síndrome do ovário policístico induzida por DHEA via inativação da via de sinalização TGF-β1/Smads in vivo
Ramnocitrina atenua a fibrose ovariana em ratas com síndrome do ovário policístico experimental induzida por letrozol
Ramnocitrina diminui a fibrose das células da granulosa ovariana regulando a ativação da via de sinalização PPARγ/NF-κB/TGF-β1/Smad2/3 mediada por Wisp2
ROS e TGFβ: do crescimento tumoral pancreático à metástase
A supressão de p66Shc previne o estresse oxidativo ovariano e a fibrose induzidos pelo hiperandrogenismo
O resveratrol melhora o estado ovariano inibindo a apoptose das células da granulosa
Cílios primários e sinalização hedgehog em mamíferos
Sinalização Hedgehog no desenvolvimento folicular
A especificação da linhagem das células da teca ovariana requer interações multicelulares via oócito e células da granulosa
Perfil de metilação genômica ampla em células da granulosa luteinizadas de mulheres com síndrome do ovário policístico (SOP)
De onde vêm as células da teca: o mecanismo de derivação e diferenciação das células da teca
Sinalização Hedgehog no ovário de camundongo: Indian hedgehog e desert hedgehog das células da granulosa induzem a expressão de genes-alvo nas células da teca em desenvolvimento
Resultados reprodutivos, fisiológicos e moleculares em camundongas deficientes em dhh e ihh
Ativação aberrante da via de sinalização Hedgehog em células da granulosa de pacientes com síndrome do ovário policístico
Sinalização Hedgehog e esteroidogênese
A ativação dominante da via de sinalização hedgehog no ovário altera o desenvolvimento da teca e impede a ovulação
A superativação da sinalização hedgehog altera o desenvolvimento da vasculatura ovariana em camundongos
GIMAP7 induz estresse oxidativo e apoptose das células da granulosa ovariana na síndrome do ovário policístico inibindo a via de sinalização sonic hedgehog
Efeitos do inibidor da sinalização hedgehog itraconazol nos ovários de ratas em desenvolvimento