pmid: "39980043"
title: "Fisiopatologia da síndrome dos ovários policísticos em endocrinologia, metabolismo e inflamação."
authors: "Su P, Chen C, Sun Y"
journal: "Journal of ovarian research"
pubdate: "2025 Feb 20"
doi: "10.1186/s13048-025-01621-6"
source: "PMC Full Text"
Fisiopatologia da síndrome dos ovários policísticos em endocrinologia, metabolismo e inflamação.
Autores
Su P, Chen C, Sun Y
Periodico
Journal of ovarian research (2025 Feb 20)
Conteudo
Fisiopatologia da síndrome dos ovários policísticos em endocrinologia, metabolismo e inflamação
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio endócrino prevalente, caracterizado por níveis elevados de andrógenos, cistos ovarianos e ovulação prejudicada em mulheres. Esta condição está intimamente ligada a vários problemas de saúde reprodutiva e tem impactos significativos nas vias endócrinas e metabólicas. Pacientes com SOP comumente apresentam hiperandrogenemia e resistência à insulina, levando a complicações como acne, hirsutismo, flutuações de peso e distúrbios metabólicos, além de um risco aumentado de diabetes tipo 2, doença cardiovascular e câncer de endométrio. Embora pesquisas extensas tenham identificado vários aspectos mecanísticos da SOP, a compreensão completa de sua fisiopatologia permanece incompleta. Esta revisão tem como objetivo fornecer uma análise detalhada dos aspectos fisiológicos e patológicos da SOP, abrangendo as dimensões endócrina, metabólica e inflamatória, para melhor elucidar seu arcabouço etiológico.
Introdução
A SOP é um distúrbio endócrino reprodutivo prevalente, caracterizado por alterações morfológicas ovarianas policísticas distintas, incluindo o acúmulo de numerosos folículos imaturos. Afeta uma proporção significativa de mulheres em idade reprodutiva globalmente, com uma incidência variando de 10 a 13%. Essa condição patológica desregula a regularidade do ciclo menstrual, geralmente apresentando-se como oligomenorreia ou amenorreia secundária. Em casos graves, a SOP pode levar à infertilidade e ao aborto espontâneo, impactando significativamente a função reprodutiva. Desde sua descrição inicial por Stein e Leventhal em 1935, a SOP também é conhecida como síndrome de Stein–Leventhal.
A fisiopatologia da SOP é multifatorial e envolve pulsação prejudicada do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH), aumento da secreção de hormônio luteinizante (LH) pela hipófise, níveis elevados de andrógenos, resistência à insulina, obesidade e inflamação crônica de baixo grau. O hiperandrogenismo é uma característica diagnóstica fundamental, caracterizada por hormônios androgênicos elevados, levando a manifestações clínicas como acne, hirsutismo e alopecia. Além disso, a resistência à insulina, que reduz a resposta celular à insulina e prejudica a captação e o metabolismo da glicose, é prevalente entre as pacientes com SOP. Isso pode levar à obesidade e está intimamente ligado ao desenvolvimento de diabetes tipo 2. Além das anormalidades do sistema reprodutivo, a SOP está associada a vários problemas de saúde não reprodutivos, incluindo doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2.
Apesar de pesquisas substanciais elucidarem várias vias críticas envolvidas na patogênese da SOP, uma compreensão abrangente de sua fisiopatologia permanece incompleta. Esta revisão tem como objetivo sintetizar e integrar achados de pesquisas básicas e clínicas sobre os mecanismos fisiológicos e patológicos subjacentes à SOP. Identificando fatores-chave, examinamos as alterações endócrinas associadas à SOP, incluindo a desregulação do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (H-H-O) e níveis elevados do hormônio anti-Mülleriano (AMH), androgênios e prolactina. Além disso, abordamos distúrbios metabólicos como resistência à insulina e dislipidemia, e avaliamos o papel de marcadores inflamatórios elevados na patogênese da SOP. Esta revisão elucida as interconexões entre processos endócrinos, metabólicos e inflamatórios, ilustrando como esses mecanismos contribuem coletivamente para a manifestação e complicações da SOP. Além disso, destacamos lacunas existentes e questões não resolvidas nos domínios da endocrinologia, metabolismo e imunologia e propomos direções futuras de pesquisa para preencher esses déficits de conhecimento. Enfatizando a convergência da endocrinologia, metabolômica e imunologia, esta revisão defende a colaboração em pesquisas interdisciplinares para melhorar a comunicação e integração entre campos de pesquisa, avançando assim uma compreensão holística da SOP. (Fig. 1)
Síndrome do ovário policístico em endocrinologia, metabolismo e inflamação
SOP e endocrinologia
Distúrbio do eixo H-H-O
O eixo H-H-O desempenha um papel crucial na regulação do ciclo reprodutivo, garantindo a secreção periódica de gonadotrofinas e hormônios esteroides necessários para a função reprodutiva. Esse sofisticado mecanismo regulatório origina-se no hipotálamo, onde o núcleo arqueado libera GnRH de maneira pulsátil. O GnRH viaja pelo sistema porta hipotálamo-hipofisário para se ligar a receptores específicos na glândula pituitária anterior. Essa interação estimula a síntese e liberação do hormônio folículo-estimulante (FSH) e LH, que subsequentemente interagem com os ovários. O FSH facilita principalmente o desenvolvimento e a maturação folicular, promovendo assim a produção de estradiol. Quando os folículos atingem um tamanho crítico, o LH é acionado por uma certa concentração de estradiol para iniciar um mecanismo de feedback positivo, aumentando a frequência de liberação de LH enquanto reduz sua amplitude, culminando na ovulação. Após a ovulação, a formação do corpo lúteo no ovário inicia a produção de progesterona. O estradiol e a inibina B exercem então um feedback negativo no hipotálamo para reduzir a liberação de GnRH e a secreção hipofisária de FSH, concluindo assim o ciclo regulatório endócrino. Essa interação complexa de mecanismos de feedback positivo e negativo é essencial para manter a regularidade do ciclo menstrual e garantir o momento adequado da ovulação.
Disrupções no eixo H-H-O podem se manifestar como anormalidades, tais como frequência irregular de pulsos de GnRH, uma relação LH/FSH elevada e produção excessiva de andrógenos pelas glândulas suprarrenais ou ovários. Estudos demonstraram que aproximadamente 75% das pacientes com SOP exibem níveis elevados de LH, sendo que 94% demonstram uma relação LH/FSH significativamente aumentada. Esta condição surge principalmente do aumento da sensibilidade da glândula hipófise ao GnRH, resultando em secreção excessiva de LH. O LH elevado então estimula o estroma ovariano e as células da teca a produzirem andrógenos em excesso, interrompendo a maturação folicular e inibindo a formação do folículo dominante. Apesar disso, pequenos folículos nos ovários continuam a secretar estradiol em níveis semelhantes aos observados na fase folicular inicial. O estradiol exerce um efeito de retroalimentação robusto tanto no hipotálamo quanto na glândula hipófise para regular o eixo H-H-O. Além disso, a androstenediona é convertida em estrona nos tecidos periféricos, levando a níveis elevados de estrona. A secreção persistente de estrona, juntamente com níveis elevados de estradiol, exerce um efeito de retroalimentação positiva na produção de LH, resultando em aumento da amplitude e frequência da secreção de LH e mantendo níveis elevados de LH sem flutuações cíclicas, o que leva à anovulação. Por outro lado, os níveis elevados de estrogênio suprimem a secreção de FSH, resultando em níveis relativamente baixos de FSH e uma relação LH/FSH aumentada. Níveis elevados de LH estimulam ainda mais a secreção de andrógenos ovarianos, e níveis baixos prolongados de FSH impedem o desenvolvimento de folículos dominantes. Isso cria um ciclo vicioso caracterizado por níveis elevados de andrógenos e anovulação persistente, levando finalmente a alterações ovarianas policísticas.
Pesquisas indicam que uma elevação inadequada na relação LH/FSH é um fator significativo para a anovulação persistente observada na SOP. Especificamente, uma relação LH/FSH superior a 1 está associada a sensibilidade e especificidade ideais para o diagnóstico. Embora a relação LH/FSH seja parcialmente incorporada aos critérios diagnósticos da SOP em certas regiões, como China e Japão, ela não está incluída nos critérios diagnósticos de Rotterdam. Essa discrepância ressalta a ausência de um limiar universalmente aceito para a prática clínica, o que dificulta a aplicação efetiva da relação LH/FSH no diagnóstico da SOP. Além disso, a variabilidade nos critérios de definição entre diferentes estudos complica o uso da relação LH/FSH como marcador diagnóstico. Portanto, investigações futuras devem utilizar conjuntos de dados extensos para estabelecer uma faixa ideal amplamente reconhecida para a relação LH/FSH, aprimorando assim a diferenciação da SOP de outras condições ginecológicas e de populações saudáveis. Além disso, é importante considerar que discrepâncias nas medições de LH e FSH podem surgir devido a variações nos equipamentos de laboratório, reagentes e metodologias de detecção. Para maximizar a utilidade da relação LH/FSH como biomarcador diagnóstico e melhorar a precisão dos diagnósticos de SOP, é crucial estabelecer um valor de corte definitivo para essa relação e enfrentar os desafios impostos por diferentes condições experimentais.
Níveis elevados de AMH
O AMH desempenha um papel crucial na manutenção do equilíbrio dinâmico do sistema endócrino reprodutivo, destacando a necessidade de investigação contínua sobre suas interações complexas com fatores neuroendócrinos. Inicialmente, identificado por Fallat et al. em 1997, níveis séricos de AMH significativamente elevados foram observados em mulheres com SOP. Estudos subsequentes validaram essas observações, revelando um aumento de duas a três vezes nas concentrações séricas de AMH entre pacientes com SOP em comparação com aquelas com função ovariana e ciclos menstruais regulares, particularmente naquelas com sintomas anovulatórios. Tehrani et al. (2006) observaram que em mulheres diagnosticadas com SOP, níveis elevados de AMH estão associados a flutuações na fertilidade. Essas indivíduas podem experimentar uma vida reprodutiva potencialmente prolongada (o período de tempo capaz de conceber) em relação a indivíduos normo-ovulatórios. Além disso, Homburg et al. (2010) confirmaram uma correlação positiva entre a gravidade dos sintomas da SOP e a abundância de pequenos folículos ovarianos, reforçando assim o papel regulatório central do AMH nos mecanismos fisiopatológicos da anovulação na SOP.
Como membro da família do fator de crescimento transformador β (TGF-β), o AMH é essencial para a regulação da função dos neurônios GnRH em condições fisiológicas. Pesquisas identificaram receptores do tipo II de AMH nos neurônios GnRH, indicando a capacidade do AMH de se ligar a esses receptores e exercer efeitos diretos ou indiretos nos neurônios GnRH do hipotálamo. Em estados patológicos, níveis séricos elevados de AMH podem ativar vias hipotalâmicas por meio de mecanismos de sinalização distintos, levando a alterações na frequência ou magnitude da secreção de GnRH e contribuindo para o hiperandrogenismo. Além disso, foi demonstrado que o AMH inibe fatores que promovem o desenvolvimento folicular mediado por células da granulosa, afetando principalmente os folículos destinados à dominância. Em comparação com suas contrapartes de tipo selvagem, os folículos em modelos murinos com nocaute do gene AMH exibem sensibilidade aumentada ao FSH, sugerindo que o AMH inibe indiretamente o crescimento folicular ao diminuir a sensibilidade ao FSH nas células da granulosa e suprimir a atividade da aromatase.
As diretrizes internacionais baseadas em evidências de 2023 para SOP destacam o papel crítico do AMH na estrutura diagnóstica, reconhecendo-o oficialmente como um marcador diagnóstico fundamental. De acordo com as diretrizes revisadas, o AMH é particularmente útil na avaliação da presença de morfologia ovariana policística, especialmente em mulheres adultas.
Hiperandrogenismo
O hiperandrogenismo é uma característica definidora da SOP. Livadas et al. (2014) exploraram a prevalência de hiperandrogenismo em mulheres com SOP, destacando seu impacto significativo na saúde geral e enfatizando a forte associação entre os níveis de andrógenos e as características da SOP. Evidências sugerem que mais de 75% das mulheres com diagnóstico clínico de SOP apresentam sinais clínicos de hiperandrogenismo, incluindo hirsutismo, acne grave e alopecia. A etiologia desses sintomas está ligada à desregulação do sistema neuroendócrino, particularmente o eixo H‒P‒O. Em indivíduos com SOP, o aumento da sensibilidade da glândula pituitária ao GnRH resulta em níveis elevados de LH em relação aos níveis de FSH, devido ao aumento da frequência e amplitude dos pulsos de LH. Achados recentes sugerem que o hiperandrogenismo pode interromper o feedback negativo dos esteroides gonadais sobre o LH, levando ao aumento da liberação de GnRH pelo hipotálamo e, consequentemente, ao aumento dos níveis de LH e andrógenos. O LH elevado afeta persistentemente as células estromais e da granulosa no ovário, impulsionando a produção excessiva de testosterona e outros andrógenos, o que intensifica os sintomas hiperandrogênicos e contribui para os distúrbios reprodutivos e metabólicos observados em pacientes com SOP.
Níveis elevados de andrógenos ativam a resposta de estresse do retículo endoplasmático (RE) em células da granulosa (CGs), levando, em última instância, à apoptose celular por meio do receptor de morte 5 (DR5). O DR5, um alvo transcricional da proteína homóloga a C/EBP (CHOP), potencializa a cascata de sinalização de ligantes de morte secretados, desempenhando um papel crucial na apoptose celular mediada pelo estresse do RE. Estudos recentes demonstraram que o estresse do RE nas células ovarianas impacta a maturação dos oócitos, a formação folicular e a ovulação. Pesquisas utilizando modelos murinos de SOP destacam o envolvimento do estresse do RE nas CGs na atresia folicular e na anovulação. A função das células da granulosa está intimamente ligada à anovulação e aos distúrbios metabólicos observados na SOP. Wu et al. (2017) relataram que o estresse do RE induz apoptose em CGs e interrompe a angiogênese ovariana, resultando em desenvolvimento folicular anormal. Harada et al. (2015) enfatizaram o papel da resposta à proteína mal dobrada (UPR) e do estresse do RE na coordenação do desenvolvimento e maturação folicular no ovário. Park et al. (2018) relataram que o estresse do RE afeta a proliferação de células do cumulus e a maturação de oócitos em modelos suínos. Li et al. (2019) identificaram uma ligação direta entre níveis séricos elevados de testosterona e a expressão de genes relacionados à autofagia, sugerindo que andrógenos elevados promovem autofagia e apoptose nas células da granulosa, impactando negativamente a função ovariana. Azhary et al. (2019,2020) relataram que a hiperandrogenemia ativa o estresse do RE, levando à apoptose das células da granulosa de folículos antrais por meio da regulação positiva do DR5. Além disso, descobriu-se que a testosterona regula positivamente o receptor para produtos finais de glicação avançada (RAGE) e o acúmulo de produtos finais de glicação avançada (AGEs) nas células da granulosa por meio da ativação do estresse do RE, interrompendo o ciclo estral e aumentando a incidência de folículos antrais atrésicos. Jin et al. (2020) exploraram extensivamente o impacto dos andrógenos na função das células da granulosa e relataram que a testosterona induz significativamente o estresse do RE e a apoptose nas células da granulosa in vitro. Esses achados destacam os efeitos apoptóticos dos andrógenos nas células da granulosa na SOP, demonstrando que níveis elevados de andrógenos são um fator significativo nos problemas de saúde reprodutiva e aumentam o risco de desenvolvimento da SOP.
É importante reconhecer que nem todas as mulheres que preenchem os critérios diagnósticos para SOP apresentarão sintomas pronunciados de excesso androgênico. Os critérios de Rotterdam abrangem o diagnóstico de hiperandrogenismo, que inclui tanto alterações bioquímicas caracterizadas por níveis elevados de androgênios quanto manifestações clínicas como hirsutismo, acne e alopecia androgenética. Consequentemente, mulheres podem ser diagnosticadas com SOP mesmo na ausência de níveis hormonais elevados detectáveis se exibirem os sinais clínicos supracitados. Portanto, ao empregar os critérios de Rotterdam para o diagnóstico de SOP, é essencial considerar uma avaliação abrangente tanto dos indicadores bioquímicos quanto das manifestações clínicas. Essa abordagem facilita a identificação de pacientes que podem não demonstrar perfis bioquímicos típicos, mas que, de fato, experimentam sintomas significativos relacionados aos hormônios.
Hiperprolactinemia
Szosland et al. (2015) demonstraram que a prevalência de hiperprolactinemia em mulheres com SOP não difere significativamente daquela em controles saudáveis. Este achado ressalta a necessidade de mais pesquisas para explorar a etiologia da hiperprolactinemia no contexto da SOP, reconhecendo o potencial de coocorrência dessas condições. Davoudi et al. (2021) relataram que 37% de uma coorte de 330 pacientes com SOP apresentaram hiperprolactinemia, muitas recebendo o diagnóstico no âmbito do estudo. Dehghan et al. (2022) sugeriram ainda que a SOP é um fator subjacente comum na hiperprolactinemia entre mulheres com infertilidade. Notavelmente, a hiperprolactinemia é frequentemente um fator causal de disfunção ovulatória, potencialmente relacionada ao efeito estimulante do hormônio liberador de tireotrofina (TRH) sobre a secreção de prolactina. Em casos de hipotireoidismo primário, o excesso de TRH pode perturbar a pulsatilidade do GnRH, afetando o equilíbrio endócrino do eixo H‒P‒O. No entanto, não há evidências convincentes de que pacientes com SOP se beneficiem terapeuticamente da redução dos níveis de prolactina induzida pela dessensibilização hipofisária com agonistas de GnRH. Pesquisas atuais indicam que pacientes com SOP e hiperprolactinemia frequentemente apresentam níveis mais baixos de insulina e escores mais elevados do modelo homeostático de avaliação da resistência à insulina (HOMA-IR) do que aquelas com níveis normais de prolactina, sugerindo uma possível interação entre esses fatores metabólicos.
As diretrizes internacionais baseadas em evidências de 2018 para SOP enfatizam a necessidade de excluir outras condições que possam apresentar sintomas semelhantes aos da SOP, incluindo a hiperprolactinemia, antes de estabelecer o diagnóstico. Embora os níveis de prolactina não sejam utilizados como critérios diagnósticos diretos para SOP, as diretrizes recomendam que os clínicos considerem a potencial presença de outros distúrbios endócrinos, como disfunção tireoidiana ou hiperprolactinemia, durante a avaliação de pacientes com SOP. No entanto, uma relação fisiológica e patológica definitiva entre SOP e hiperprolactinemia ainda precisa ser estabelecida na literatura.
SOP e metabolismo
Resistência à insulina e hiperinsulinemia
A resistência à insulina, um indicador crítico de disfunção metabólica, é caracterizada por uma capacidade de resposta reduzida das células à insulina tanto endógena quanto exógena, levando a uma regulação inadequada da glicose e hiperglicemia persistente. No complexo cenário da SOP, um distúrbio endócrino multifacetado, a resistência à insulina surge como uma anomalia metabólica primária. Moller et al. (1988) investigaram uma paciente com SOP com resistência à insulina, acantose nigricans e resistência à insulina tipo A clássica e revelaram uma variante genética no gene do receptor de insulina. Estudos epidemiológicos indicam que 50-70% dos casos de SOP estão associados à resistência à insulina, que frequentemente é acompanhada por hiperinsulinemia compensatória. Essa associação destaca uma ligação patológica significativa e generalizada entre a resistência à insulina e a SOP.
Notavelmente, mesmo em pacientes com SOP com peso corporal normal ou ligeiramente elevado, a resistência à insulina tipicamente ocorre. Essa condição reflete uma resposta fisiológica diminuída de vários tecidos à insulina, o que interrompe a regulação eficaz da glicose. Como resultado, as células beta pancreáticas exibem aumento da secreção de insulina para manter a homeostase da glicose no sangue, levando a níveis elevados de insulina e hiperinsulinemia compensatória. Com o tempo, os indivíduos podem experimentar um declínio gradual na função das células beta, marcado por uma redução na produção de insulina, o que exacerba os distúrbios do metabolismo da glicose. Esse declínio pode levar a um controle comprometido da glicose no sangue e potencialmente progredir para diabetes tipo 2. Dentro desse contexto patológico, a eficácia biológica diminuída da insulina prejudica criticamente sua capacidade de facilitar a captação e conversão de glicose, perpetuando assim a hiperglicemia e sustentando um ciclo prejudicial.
As células da teca dentro do folículo ovariano são o principal local de síntese de testosterona. A enzima citocromo P450c17, codificada pelo gene CYP17A1, é crucial para a biossíntese de testosterona e afeta tanto os tecidos gonadais quanto os do córtex adrenal. Estudos in vitro demonstraram que a hiperinsulinemia aumenta a expressão do receptor de LH, o que eleva a produção de testosterona em resposta à estimulação pelo LH. Especificamente, a hiperinsulinemia aumenta os sítios de ligação do LH e a sensibilidade ovariana ao LH, promovendo assim a síntese intraovariana de testosterona. Esse efeito é mediado por uma interação sinérgica entre LH e insulina, levando à elevação da expressão do mRNA do CYP450c17. A insulina influencia diretamente o sistema enzimático do citocromo P450c17, aumentando significativamente a atividade de seus sítios ativos críticos, 17-hidroxilase e 17,20-liase, por meio da modulação das funções das células da granulosa. Esse aprimoramento indireto resulta em maior produção de andrógenos nas células da granulosa. Estudos em modelos animais demonstraram que a ausência de receptores de andrógenos nos neurônios hipotalâmicos de camundongos fêmeas leva à resistência à insulina nessa região, sugerindo que os andrógenos podem contribuir para a diminuição da sensibilidade à insulina por meio de vias do sistema nervoso central.
Durante a hiperinsulinemia, uma resposta fisiológica fundamental é a supressão da síntese da proteína de ligação do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGFBP-1) no fígado e nos ovários, o que aumenta a disponibilidade do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Essa alteração potencializa a atividade da insulina no fígado, reduz os níveis de globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e amplifica a ação da insulina nos ovários. Os níveis elevados de insulina não só ativam os receptores de IGF-1 nas células do estroma ovariano, como também se ligam diretamente aos receptores de insulina nas células da teca. Essas duas vias de sinalização facilitam a síntese de andrógenos, incluindo a testosterona. Além disso, a insulina exerce um efeito inibitório sobre a expressão e a atividade da aromatase, enzima crucial responsável pela conversão de andrógenos em estrógenos. Quando a atividade da aromatase é suprimida, a conversão de andrógenos em estrógenos é reduzida, resultando em um estado androgênico elevado. Ademais, o receptor ativado por proliferadores de peroxissoma γ (PPAR-γ) é um receptor nuclear essencial que regula a sensibilidade à insulina e mantém a função reprodutiva, especialmente por meio da modulação da síntese de hormônios esteroides nas células da granulosa ovariana. Estudos experimentais demonstraram que a deleção direcionada do gene PPAR-γ em células da granulosa pode causar ruptura folicular anormal, prejudicar a ovulação e, em condições graves, potencialmente resultar em distúrbios ovulatórios.
A SOP é um distúrbio endócrino comum em mulheres e está frequentemente associada à dislipidemia. De acordo com Legro et al. (2001), indivíduos com SOP geralmente exibem hiperandrogenismo e resistência à insulina, levando a alterações significativas nos perfis lipídicos e lipoproteicos circulantes. Para investigar a conexão entre os perfis lipídicos e a espessura da camada íntima-média da carótida em mulheres jovens com SOP, Saha et al. (2008) conduziram um estudo aprofundado. Seus resultados revelaram que, mesmo em indivíduos relativamente jovens, a SOP está associada a um risco aumentado de aterosclerose, sugerindo comprometimento vascular precoce. Esse achado destaca os riscos cardiovasculares ampliados inerentes à SOP.
Na população de pacientes com SOP, a dislipidemia é uma comorbidade prevalente e crítica. Ela se manifesta em três aspectos principais: primeiro, um nível elevado de triglicerídeos, conhecido como hipertrigliceridemia, que é um indicador proeminente de distúrbio do metabolismo lipídico; segundo, um aumento progressivo do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), que aumenta o risco cardiovascular; e terceiro, uma redução do colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), que não apenas perturba o metabolismo lipídico geral, mas também aumenta a probabilidade de complicações cardiovasculares de longo prazo.
Em indivíduos diagnosticados com SOP, a hipertrigliceridemia representa um distúrbio metabólico notavelmente significativo e prevalente, frequentemente associado a mecanismos de resistência à insulina. A sensibilidade reduzida à insulina leva à diminuição da eficiência na utilização da glicose, impactando adversamente o metabolismo da glicose, a síntese de triglicerídeos e os processos de depuração metabólica. Consequentemente, os triglicerídeos sofrem degradação e remoção insuficientes, resultando em seu acúmulo persistente no sistema circulatório e níveis elevados de lipídios no sangue. Além disso, pacientes com SOP comumente exibem níveis aumentados de LDL-C, frequentemente chamado de colesterol “ruim”. O LDL-C desempenha um papel crucial no transporte de colesterol para vários tecidos. Concentrações elevadas de LDL-C facilitam a deposição de colesterol ao longo das paredes vasculares, contribuindo para a formação de placas ateroscleróticas. Especificamente, em pacientes com SOP, o conteúdo elevado de triglicerídeos nas partículas de LDL pode levar à degradação lipídica local em ácidos graxos livres mais prejudiciais dentro da íntima vascular, induzindo uma inflamação endotelial crônica leve. Elevações persistentes nos níveis de LDL-C aumentam significativamente o risco de doenças cardiovasculares ateroscleróticas, incluindo doença arterial coronariana, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico e doença arterial periférica. Por outro lado, o HDL-C, conhecido como colesterol “bom”, é reconhecido por suas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e antitrombóticas. O Estudo do Coração de Framingham, conduzido em 1960, identificou pela primeira vez uma relação inversa entre o risco cardiovascular e os níveis circulantes de HDL-C. Esta descoberta marcante estimulou extensas pesquisas sobre os mecanismos protetores do HDL contra a aterosclerose, elucidando a importância da via de transporte reverso do colesterol (TRC). O TRC envolve a extração de colesterol dos tecidos periféricos, o transporte pela corrente sanguínea até o fígado e a excreção final pelas fezes. Os efeitos cardioprotetores do HDL são mediados principalmente por seu papel como receptor de colesterol intracelular e como um transportador chave de colesterol na cascata do TRC. No entanto, indivíduos com SOP frequentemente apresentam níveis mais baixos de HDL-C, prejudicando a eficiência do transporte de colesterol das paredes dos vasos para o fígado. Esse comprometimento facilita o aumento do acúmulo de colesterol nas paredes dos vasos, aumentando assim o risco de desenvolvimento de aterosclerose.
SOP e inflamação
Inflamação crônica de baixo grau
Apesar da elucidação incompleta dos mecanismos fisiopatológicos precisos subjacentes à SOP, evidências substanciais indicam que uma interação complexa entre a inflamação crônica de baixo grau e a expressão concorrente de citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias pode desempenhar um papel crucial no início e na progressão desse distúrbio. Estudos iniciais de Orio et al. (2005) revelaram uma elevação significativa na contagem de glóbulos brancos em indivíduos com SOP, sugerindo um papel substancial da inflamação na patogênese desse distúrbio. Esses achados foram posteriormente corroborados por Kelly et al. (2001), que relataram níveis elevados de proteína C-reativa (PCR) sérica, um marcador bem estabelecido de atividade inflamatória, em pacientes com SOP. Pesquisas revelaram níveis aumentados de vários marcadores inflamatórios, incluindo interleucina-6 (IL-6), interleucina-18 (IL-18) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), no soro de indivíduos com SOP. Sirmans et al. (2012) destacaram as implicações terapêuticas do manejo da inflamação crônica no tratamento da SOP, enfatizando a necessidade de incorporar considerações inflamatórias nas estratégias de tratamento. Utilizando um modelo animal induzido por 5α-di-hidrotestosterona, Milutinović et al. (2017) relataram atividade inflamatória elevada no tecido adiposo visceral, sugerindo uma possível ligação entre inflamação e as características metabólicas da SOP, mesmo na ausência de sinalização de insulina prejudicada. Além disso, Rudnicha et al. (2021) enfatizaram a importância de direcionar a resposta inflamatória no manejo abrangente da SOP, reforçando a importância de integrar intervenções anti-inflamatórias nos protocolos de tratamento. As diretrizes internacionais baseadas em evidências de 2023 para SOP também destacam a possível associação entre anormalidades metabólicas em pacientes com SOP e a presença de inflamação crônica de baixo grau.
A preservação da função ovariana é criticamente dependente da regulação precisa e do equilíbrio de marcadores inflamatórios. Um desequilíbrio entre citocinas anti-inflamatórias e pró-inflamatórias pode levar à disfunção ovariana, síntese anormal de hormônios esteroides e comprometimento do desenvolvimento e maturação folicular. A proteína C reativa (PCR), um biomarcador inflamatório essencial, é um reagente de fase aguda produzido pelas células hepáticas em resposta a citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α e a IL-6. As citocinas, que são mediadores cruciais da comunicação intercelular, são proteínas solúveis secretadas por várias populações celulares, incluindo os adipócitos. Elas desempenham papéis vitais em inúmeros processos fisiológicos e patológicos, incluindo o recrutamento de macrófagos para os locais de inflamação, a modulação da proliferação de células musculares lisas vasculares e a migração dessas células da íntima para a média vascular. Adicionalmente, o TNF-α desempenha um papel crucial na indução da resistência à insulina associada à obesidade, por meio da inibição da fosforilação da tirosina quinase do receptor de insulina, o que prejudica a eficácia da sinalização da insulina. A IL-6, uma molécula de sinalização multifacetada com várias funções biológicas, é essencial na fisiologia reprodutiva. Suas funções vão além da modulação da esteroidogênese gonadal, abrangendo a regulação da implantação embrionária, a manutenção do corpo lúteo e o desenvolvimento embrionário. A IL-18, uma potente citocina pró-inflamatória, está intimamente associada à resistência à insulina e à síndrome metabólica. A IL-18 não apenas estimula a produção de TNF-α, amplificando assim as respostas inflamatórias, mas também regula positivamente a síntese de IL-6. Esses eventos perturbam coletivamente o equilíbrio metabólico do organismo e exigem investigação detalhada.
Hiper-homocisteinemia
A homocisteína (Hcy), um intermediário metabólico no catabolismo da metionina, é um aminoácido prevalente em vários organismos. Níveis elevados de Hcy, observados em condições patológicas, estão intimamente associados à disfunção celular. Essa disfunção está primariamente ligada à regulação positiva de citocinas inflamatórias, o que representa um mecanismo molecular chave que contribui para as anormalidades celulares observadas na hiper-homocisteinemia (HHcy). Uma metanálise detalhada investigando marcadores de estresse oxidativo em mulheres com SOP revelou um aumento significativo nos níveis de Hcy — aproximadamente 23% mais elevados — em comparação com controles saudáveis. Além disso, Kondapaneni et al. (2020) relataram uma associação notável entre a HHcy e desafios reprodutivos em mulheres com SOP, incluindo um risco aumentado de perda gestacional e função ovariana reduzida.
A Hcy serve não apenas como um biomarcador de distúrbios metabólicos, mas também como um potente mediador pró-inflamatório, influenciando a iniciação e progressão de vias inflamatórias tanto in vivo quanto in vitro. Extensos estudos epidemiológicos destacam a estreita relação entre HHcy e resistência à insulina. Pesquisas in vitro demonstraram que a HHcy pode prejudicar a sensibilidade à insulina do tecido adiposo ao promover a síntese de citocinas pró-inflamatórias. Além disso, estudos em modelos animais mostraram que a HHcy está associada a um aumento de monócitos inflamatórios em tecidos periféricos, juntamente com níveis elevados de marcadores pró-inflamatórios como TNF-α e IL-6. Esses achados enfatizam o papel crítico da Hcy na modulação dos processos inflamatórios e seu impacto no cenário patológico de condições relacionadas, incluindo a SOP.
Conclusões
Os fundamentos fisiopatológicos da SOP constituem uma rede multifacetada de interações. Esta revisão examina meticulosamente as alterações endócrinas associadas à SOP, incluindo distúrbios no eixo H‒P‒O, bem como níveis elevados de AMH, andrógenos e prolactina. Além disso, aborda anomalias metabólicas, como resistência à insulina e dislipidemia, e o aumento de marcadores inflamatórios e suas contribuições para a patogênese da SOP. Ao elucidar a interação entre esses fatores endócrinos, metabólicos e inflamatórios, esta revisão demonstra sua influência coletiva no desenvolvimento, sintomas e complicações da SOP. Ademais, identifica lacunas de conhecimento existentes e propõe direções futuras de pesquisa visando avançar a compreensão da SOP por meio da colaboração interdisciplinar. Por fim, a revisão enfatiza a necessidade de pesquisas integrativas entre endocrinologia, metabolômica e imunologia para fomentar uma compreensão mais abrangente da SOP e defende esforços interdisciplinares aprimorados em estudos futuros.
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos autores
P.P.S. concebeu o estudo e redigiu o manuscrito. C.C. pesquisou a literatura relacionada. Y.S. concebeu e forneceu suporte para esta pesquisa, supervisionou o estudo e revisou e editou o manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta pesquisa foi apoiada pelos Projetos de Inovação Científica e Tecnológica de Wenzhou, China (ZY2022014), e pela Fundação Médica Internacional da China, China, (Z-2014-08-2309-3).
Disponibilidade de dados
Nenhum conjunto de dados foi gerado ou analisado durante o presente estudo.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Não aplicável.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Conflitos de interesses
Os autores declaram não haver conflitos de interesses.
Conflitos de interesses
Os autores declaram que não há conflitos de interesse.
Referências
Síndrome do ovário policístico
Atualização sobre SOP: consequências, desafios e orientação do tratamento
Amenorreia associada a ovários policísticos bilaterais
Síndrome dos ovários policísticos e as consequências neuroendócrinas do excesso de andrógenos
Síndrome dos ovários policísticos: etiologia, patogênese e diagnóstico
Inflamação crônica de baixo grau na patogênese da SOP
Uma atualização sobre a síndrome dos ovários policísticos: uma revisão do estado atual do conhecimento em diagnóstico, etiologia genética e opções de tratamento emergentes
Síndrome dos ovários policísticos
Papel do excesso de andrógenos nas alterações metabólicas e no risco cardiovascular em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Uma análise genômica de características cruzadas identifica loci compartilhados e relações causais do diabetes tipo 2 e traços glicêmicos com a síndrome dos ovários policísticos
Distúrbios do eixo hipotálamo-hipófise-ovário que afetam a fertilidade feminina
A neurobiologia dos picos de hormônio liberador de gonadotrofina pré-ovulatórios e induzidos por estradiol
O papel da mudança na frequência de pulsos na regulação da ovulação
Respostas hipofisárias à administração contínua e intermitente do hormônio liberador de gonadotrofina hipotalâmico
A patogênese da infertilidade e da perda gestacional precoce na síndrome dos ovários policísticos
Determinantes da secreção anormal de gonadotrofinas em mulheres clinicamente definidas com síndrome dos ovários policísticos
Caracterização da secreção inadequada de gonadotrofinas na síndrome dos ovários policísticos
Secreção inadequada de gonadotrofinas na síndrome dos ovários policísticos
Constituição da endocrinologia reprodutiva. Relatos de novos critérios de tratamento da SOP no Japão
Consenso revisado de 2003 sobre critérios diagnósticos e riscos à saúde a longo prazo relacionados à síndrome dos ovários policísticos (SOP)
Substância inibidora mülleriana no fluido folicular e no soro: uma comparação entre pacientes com infertilidade por fator tubário, síndrome dos ovários policísticos e endometriose
Hormônio antimülleriano sérico como substituto para a contagem de folículos antrais na definição da síndrome dos ovários policísticos
A produção de hormônio antimülleriano pelas células da granulosa está aumentada em ovários policísticos
A síndrome dos ovários policísticos é uma exceção para o envelhecimento reprodutivo?
A relação do hormônio antimülleriano sérico com a morfologia ovariana policística e a síndrome dos ovários policísticos: um estudo de coorte prospectivo
Novo papel do hormônio antimülleriano na regulação da excitabilidade dos neurônios de GnRH e na secreção hormonal
O hormônio antimülleriano reduz a sensibilidade folicular ao hormônio folículo-estimulante em células da granulosa humanas
O hormônio antimülleriano atenua os efeitos do FSH no desenvolvimento folicular no ovário de camundongos
Recomendações da Diretriz Internacional Baseada em Evidências de 2023 para Avaliação e Manejo da Síndrome dos Ovários Policísticos
Síndrome dos ovários policísticos, resistência à insulina e obesidade: navegando pelo labirinto fisiopatológico
Prevalência e impacto da hiperandrogenemia em 1.218 mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Excesso de andrógenos em mulheres: experiência com mais de 1.000 pacientes consecutivas
As origens e sequelas da função neuroendócrina anormal na síndrome dos ovários policísticos
O estresse do retículo endoplasmático ativado por andrógenos aumenta a apoptose das células da granulosa via indução do receptor de morte 5 na SOP
Sinais opostos da resposta à proteína mal enovelada convergem no receptor de morte 5 para controlar a apoptose
Estresse e homeostase do retículo endoplasmático na Fisiologia e Patologia Reprodutiva
Impacto do estresse do retículo endoplasmático nos mecanismos de envelhecimento oocitário
Andrógenos aumentam o acúmulo de produtos finais de glicação avançada nas células da granulosa ao ativar o estresse do RE na SOP
Efeitos dos distúrbios metabólicos relacionados ao excesso de andrógenos na função das células da granulosa e no desenvolvimento folicular
O diabetes induz função ovariana anormal ao desencadear apoptose das células da granulosa e suprimir a angiogênese ovariana
Evidência da ativação da resposta à proteína mal enovelada em células da granulosa e do cumulus durante o crescimento e maturação folicular
A melatonina melhora a maturação meiótica de ovócitos suínos ao reduzir o estresse do retículo endoplasmático durante a maturação in vitro
O papel do andrógeno na autofagia das células da granulosa na SOP
A metformina inibe o estresse do retículo endoplasmático induzido por testosterona nas células ovarianas da granulosa por meio da inativação da p38 MAPK
A origem da síndrome do ovário policístico
Secreção de prolactina na síndrome dos ovários policísticos (SOP)
Nível de prolactina na síndrome dos ovários policísticos (SOP): uma abordagem para o diagnóstico e manejo
Avaliação dos fatores de risco de hiperprolactinemia em mulheres inférteis encaminhadas ao Centro de Infertilidade de Yazd: um estudo transversal
Efeitos clínicos e hormonais da combinação de agonista do hormônio liberador de gonadotrofinas mais pílulas anticoncepcionais orais contendo etinilestradiol (EE) e acetato de ciproterona (CPA) versus a pílula EE-CPA isolada sobre os hiperandrogenismos relacionados à doença do ovário policístico
A hiperprolactinemia está associada à resistência à insulina em pacientes não obesas com síndrome dos ovários policísticos?
Recomendações da diretriz internacional baseada em evidências para a avaliação e manejo da síndrome dos ovários policísticos
Resistência à insulina na síndrome dos ovários policísticos: conceito versus ponto de corte
Um novo polimorfismo de nucleotídeo único do gene INSR para a síndrome dos ovários policísticos
Detecção de uma alteração no gene do receptor de insulina em uma paciente com resistência à insulina, acantose nigricans e síndrome dos ovários policísticos (resistência à insulina tipo A)
MicroRNAs relacionados ao metabolismo androgênico e à síndrome dos ovários policísticos
Mecanismos que ligam a obesidade à resistência à insulina e ao diabetes tipo 2
A síndrome dos ovários policísticos como uma forma de hiperandrogenismo ovariano funcional devido à desregulação da secreção de andrógenos
A patogênese da síndrome dos ovários policísticos (SOP): a hipótese da SOP como hiperandrogenismo ovariano funcional revisitada
O fator de crescimento semelhante à insulina I e a insulina potencializam a síntese de andrógenos induzida pelo hormônio luteinizante em células teca-intersticiais ovarianas de ratas
Estimulação interativa pelo hormônio luteinizante e insulina da proteína reguladora aguda da esteroidogênese (StAR) e dos genes 17alfa-hidroxilase/17,20-liase (CYP17) em células da teca suína
Resistência à insulina em pacientes não obesas com síndrome dos ovários policísticos
O receptor androgênico neuronal regula a sensibilidade à insulina via supressão da expressão de PTP1B mediada por NF-κB hipotalâmico
Resistência à insulina e a síndrome dos ovários policísticos: mecanismo e implicações para a patogênese
A insulina estimula a biossíntese de testosterona pelas células tecais humanas de mulheres com síndrome dos ovários policísticos ativando seu próprio receptor e utilizando mediadores de inositolglicano como sistema de transdução de sinal
Desenvolvimento da síndrome dos ovários policísticos: envolvimento de fatores genéticos e ambientais
A ativação do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma alfa em camundongos induz a expressão do receptor hepático de lipoproteína de baixa densidade
Prevalência e preditores de dislipidemia em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
Correlação entre o perfil lipídico sérico e a espessura médio-intimal da carótida na síndrome dos ovários policísticos
Colesterol total/lipoproteína de alta densidade e parâmetros inflamatórios em pacientes com síndrome dos ovários policísticos
Hipertrigliceridemia, resistência à insulina e a síndrome metabólica
Diferenças na supressão da insulina dos níveis de ácidos graxos livres por gênero e estado de tolerância à glicose. Relação com as concentrações plasmáticas de triglicerídeos e apolipoproteína B. Investigadores do Estudo de Resistência à Insulina e Aterosclerose (IRAS)
Triglicerídeos elevados na LDL e risco aterosclerótico
Lipoproteínas de alta densidade: efeitos na função vascular e papel na resposta imune
Prevalência de doença coronariana no estudo de descendentes de Framingham: papel dos colesteróis das lipoproteínas
Papel da lecitina:colesterol aciltransferase plasmática no metabolismo das lipoproteínas de alta densidade
Inflamação crônica de baixo grau em mulheres com síndrome dos ovários policísticos
O aumento de leucócitos como um novo marcador putativo de inflamação crônica de baixo grau e risco cardiovascular precoce na síndrome dos ovários policísticos
A leucocitose em mulheres com síndrome dos ovários policísticos (SOP) não é completamente explicada pela obesidade e resistência à insulina
As concentrações séricas de interleucina-18 estão aumentadas na síndrome dos ovários policísticos: relação com a resistência à insulina e com a obesidade
Fator de necrose tumoral alfa e síndrome dos ovários policísticos: um estudo clínico, bioquímico e de genética molecular
Síndrome dos ovários policísticos e inflamação crônica: implicações farmacoterapêuticas
Inflamação aumentada sem comprometimento da sinalização de insulina no tecido adiposo visceral de modelo animal de síndrome dos ovários policísticos induzido por 5α-Di-hidrotestosterona
A interleucina-6 é a principal reguladora da síntese de proteínas de fase aguda em hepatócitos humanos adultos
Atividade reduzida da tirosina quinase do receptor de insulina na obesidade-diabetes. Papel central do fator de necrose tumoral alfa
A possível relevância das citocinas para a fisiologia ovariana: o papel emergente das células ovarianas residentes da série dos glóbulos brancos
A homocisteína induz a expressão e secreção da proteína quimioatrativa de monócitos-1 e interleucina-8 em células endoteliais aórticas humanas: implicações para a doença vascular
Marcadores circulantes de estresse oxidativo e síndrome dos ovários policísticos (SOP): uma revisão sistemática e meta-análise
Significância dos níveis de homocisteína no manejo da síndrome dos ovários policísticos: uma Revisão da Literatura
Aumento da adesão de monócitos ao endotélio aórtico em ratos com hiper-homocisteinemia: papel das quimiocinas e moléculas de adesão
Níveis de homocisteína plasmática em jejum na síndrome de resistência à insulina: o estudo da prole de Framingham
A hiper-homocisteinemia promove resistência à insulina ao induzir estresse do retículo endoplasmático no tecido adiposo
A hiper-homocisteinemia grave promove a diferenciação de monócitos inflamatórios derivados da medula óssea e residentes e aterosclerose em LDLr/C