pmid: "27609747"
title: "Visando células-tronco cancerígenas e vias de sinalização por fitoquímicos: Nova abordagem para terapia do câncer de mama."
authors: "Dandawate PR, Subramaniam D, Jensen RA, Anant S"
journal: "Seminars in cancer biology"
pubdate: "2016 Oct"
doi: "10.1016/j.semcancer.2016.09.001"
source: "PMC Full Text"

Visando células-tronco cancerígenas e vias de sinalização por fitoquímicos: Nova abordagem para terapia do câncer de mama.

Autores

Dandawate PR, Subramaniam D, Jensen RA, Anant S

Periodico

Seminars in cancer biology (2016 Oct)

Conteudo

Direcionamento de células-tronco cancerígenas e vias de sinalização por fitoquímicos: Nova abordagem para a terapia do câncer de mama
O câncer de mama é a forma mais comum de câncer diagnosticada em mulheres em todo o mundo e a segunda principal causa de mortes relacionadas ao câncer nos EUA. Apesar do desenvolvimento de novos métodos de diagnóstico, quimioterapias seletivas e direcionadas e suas combinações, cirurgia, terapia hormonal, radioterapia, a recorrência do câncer de mama, metástase e resistência a medicamentos ainda são os principais problemas para o câncer de mama. Evidências emergentes sugerem a existência de células-tronco cancerígenas (CTCs), uma população de células com capacidade de autorrenovação, diferenciação e capazes de iniciar e sustentar o crescimento tumoral. Além disso, acredita-se que as CTCs sejam responsáveis pela recorrência do câncer, resistência a medicamentos anticancerígenos e metástase. Portanto, compostos que visam as CTCs da mama podem ser melhores agentes terapêuticos para o tratamento do câncer de mama e controle da recorrência e metástase. Compostos naturais, principalmente fitoquímicos, ganharam imensa atenção nos últimos tempos devido ao seu amplo perfil de segurança, capacidade de atingir populações heterogêneas de células cancerígenas, bem como CTCs, e suas principais vias de sinalização. Portanto, neste artigo de revisão, resumimos nossa compreensão atual das CTCs da mama e suas vias de sinalização, e os fitoquímicos que afetam essas células, incluindo curcumina, resveratrol, polifenóis do chá (epigalocatequina-3-galato, epigalocatequina), sulforafano, genisteína, indol-3-carbinol, 3, 3′-di-indolilmetano, vitamina E, ácido retinoico, quercetina, parthenolida, triptolida, 6-shogaol, pterostilbeno, isoliquiritigenina, celastrol e koenimbina. Esses fitoquímicos podem servir como novos agentes terapêuticos para o tratamento do câncer de mama e futuras lideranças para o desenvolvimento de medicamentos.

1. Introdução
   O câncer de mama é um dos tipos mais comuns de câncer, afetando mais de 1 milhão de mulheres em todo o mundo, resultando em alta mortalidade. Embora a taxa de mortalidade tenha diminuído nos países ocidentais, incluindo os EUA, o que se deve em parte à detecção precoce, a American Chemical Society estima que 249.260 novos casos de câncer de mama serão identificados nos Estados Unidos em 2016 e estima o número de mortes em 40.890. A maioria das pacientes com câncer de mama apresenta um subtipo que expressa receptores de estrogênio (ER) e progesterona (PR) e, portanto, responde à terapia hormonal ou aos inibidores da aromatase. No entanto, há outro grupo de pacientes, chamado câncer de mama triplo-negativo (TNBC), em que o câncer não expressa ER e PR, nem HER-2 (ErbB-2, c-erbB2 ou Her2/neu), um proto-oncogene que codifica um receptor tirosina quinase de 185-kDa ligado à membrana plasmática. O câncer de mama contém uma população heterogênea de células e, com base no perfil de expressão gênica, cinco subtipos de câncer de mama (Luminal A, Luminal B, basal, superexpressão de ErbB2 e semelhante ao tecido mamário normal) foram descritos na literatura. Portanto, a heterogeneidade do câncer de mama dificulta ainda mais o tratamento com quimioterapia. O padrão atual de terapia para o câncer de mama inclui cirurgia, radiação e fármacos quimioterápicos, incluindo cisplatina, paclitaxel, carboplatina, bevacizumabe, doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel e epirrubicina. Estudos recentes sugerem que apenas uma pequena subpopulação de células nos cânceres de mama, denominadas células-tronco cancerígenas (CSCs), retêm a capacidade de auto-renovação e diferenciação para repovoar todo o tumor. Recentemente, uma série de marcadores de CSCs de mama foram identificados, incluindo CD44, CD24, CD133, EpCAM, CD166, CD47, ALDH1 e ABCG2. Além disso, a aldeído desidrogenase (ALDH1) é expressa em CSCs e tem sido correlacionada com um prognóstico ruim do câncer de mama. As CSCs são responsáveis pela resistência à quimioterapia, bem como à radioterapia e à recorrência tumoral mesmo após a cirurgia. A resistência a fármacos em CSCs deve-se à expressão aumentada de transportadores de resistência a múltiplos fármacos (MDR), incluindo transportadores de efluxo da cassete de ligação ao ATP (ABC) da glicoproteína P (P-gp/ABCB1), proteína 1 associada à resistência a múltiplos fármacos (MRP1/ABCC1) e proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP/ABCG2). Como os agentes quimioterápicos atuais podem não eliminar completamente as CSCs devido aos efeitos desses transportadores e proteínas modificadoras de fármacos, há necessidade de novos compostos que visem essas células, afetando a expressão de genes relacionados à resistência a fármacos e/ou suas vias de sinalização.
   Relatórios recentes têm demonstrado que compostos naturais, especialmente fitoquímicos, possuem a capacidade de atingir as CSCs e inibir suas vias de sinalização. A Mãe Natureza é uma fonte rica de fitoquímicos, e eles têm ganhado imensa atenção devido ao seu amplo perfil de segurança, capacidade de atingir múltiplas vias no câncer, nas CSCs e em suas vias de sinalização. Nosso laboratório estabeleceu diversos fitoquímicos e seus análogos como novos agentes anticancerígenos para o desenvolvimento de fármacos, como marmelina, curcumina e seus análogos EF24 e DiFiD, e honokiol. Nós e outros grupos resumimos as capacidades anticancerígenas dos fitoquímicos e sua importância no desenvolvimento de fármacos. Além disso, Siddiqui et al. revisaram recentemente o status atual dos fitoquímicos contra o câncer de mama, enquanto no presente artigo de revisão, resumimos diversos fitoquímicos que afetam as CSCs. Vários estudos epidemiológicos correlacionaram o consumo de fitoquímicos com a redução do risco de câncer. Embora fitoquímicos como a curcumina tenham mostrado efeitos promissores em experimentos laboratoriais, seu uso clínico é limitado devido à baixa solubilidade em água, altas doses necessárias e baixa estabilidade metabólica. Assim, diversos análogos fitoquímicos e suas formulações com atividade anticancerígena melhorada foram desenvolvidos no passado para superar esses problemas. Numerosos estudos estão atualmente em andamento em vários laboratórios, bem como em clínicas, para desenvolver novas opções de tratamento baseadas em fitoquímicos para o câncer. Portanto, os fitoquímicos são as principais moléculas líderes para o futuro desenvolvimento de fármacos anticancerígenos direcionados às CSCs e suas vias de sinalização. No presente artigo de revisão, focamos nas CSCs da mama, suas vias de sinalização e diversos novos fitoquímicos que foram estudados para atingir as CSCs da mama.

2. CSCs da mama
   A descoberta de células-tronco em células cancerígenas tem um grande impacto na pesquisa em biologia do câncer, e a compreensão da fisiologia das CSCs gerou novos alvos para a descoberta de fármacos oncológicos. CSCs são definidas como um pequeno número de células presentes em um tumor que possuem a capacidade de se autorrenovar, iniciar e se diferenciar em diferentes tipos celulares que constituem todo o tumor. Essas CSCs podem representar apenas uma pequena fração das células dentro de um tumor, sendo a maior parte do tumor composta por células mais diferenciadas que não possuem capacidade de autorrenovação. CSCs de mama foram derivadas de tumores mamários humanos ou de derrames pleurais derivados de câncer de mama, utilizando a técnica de citometria de fluxo para um determinado padrão de expressão de marcadores de superfície celular (CD44+, CD24−/baixo e ESA+). Estudos anteriores foram conduzidos para estabelecer CD44+/CD24− como um fenótipo de superfície mínimo para a CSC de mama. Além disso, CD133 e, em certos casos, membros específicos da família de receptores de integrinas (integrina-β1, −α6 ou −β3), isoladamente ou em combinação com o fenótipo CD44+/CD24−, também foram utilizados para isolar CSCs de mama. O principal marcador para CSCs no câncer de mama até hoje tem sido a ALDH, que, juntamente com CD44+/CD24−, é provavelmente a melhor combinação para enriquecer o marcador de CSCs. Bi e seu grupo estudaram 179 pacientes com câncer de mama, e 24% deles apresentavam expressão de ALDH1. Foram observadas diferenças significativas entre os diferentes subtipos de câncer de mama. A taxa de expressão positiva de ALDH1 foi de 16,7% (17/102) no subtipo luminal A, 21,4% (3/14) no subtipo luminal B, 54,5% (13/22) no subtipo enriquecido com Her2, 33,3% (8/24) no subtipo basal e 17,6% (3/17) no subtipo semelhante ao da mama. Embora esses marcadores tenham implicações importantes, ainda não foi estabelecido se uma única célula isolada por esse método pode gerar novos tumores em modelos animais.

3. Vias de sinalização das células-tronco cancerígenas
   3.1. Sinalização Wnt
   A via Wnt/Frizzled/β-catenina está ligada não apenas ao desenvolvimento normal da mama, mas também ao desenvolvimento do câncer. As proteínas de sinalização Wnt interagem com a família de receptores de superfície celular Frizzled e ativam as proteínas da família Dishevelled, que, por sua vez, resultam na inibição da degradação proteolítica da β-catenina. A translocação nuclear da β-catenina inicia a transcrição de genes envolvidos na determinação da polaridade celular, atividade do citoesqueleto e diferenciação celular. A inibição da via de sinalização da β-catenina em progenitores alveolares mamários bloqueia o desenvolvimento mamário e inibe a proliferação induzida pela gravidez. A expressão forçada dos componentes da via Wnt em camundongos transgênicos levou a uma expansão de células progenitoras em glândulas mamárias pré-neoplásicas e aumentou a formação de tumores mamários. Portanto, a inibição da via de sinalização Wnt é proposta como uma estratégia terapêutica potencial para atingir as CSCs.
   3.2. Sinalização Notch
   A sinalização Notch desempenha um papel crucial na diferenciação e manutenção de células-tronco. A ativação aberrante da sinalização Notch tem sido associada ao desenvolvimento de muitos cânceres, incluindo o câncer de mama. A via de sinalização Notch é composta por receptores transmembrana de mamíferos (Notch 1–4) e seus ligantes ligados à membrana (JAG1, JAG2, ligante semelhante a δ 1, 3 e 4). Os receptores Notch sofrem clivagem após a ligação com seus ligantes e liberam o domínio intracelular de Notch, que se transloca para o núcleo e ativa genes-alvo, incluindo Hes1 e Hey1, ciclina D1, p21CIP1, fator nuclear kappa-B (NF-κB) e c-myc. A γ-secretase é um complexo de múltiplas subproteínas de proteases intramembrana clivadoras, com uma lista crescente de substratos proteicos, como os receptores Notch. Os quatro principais componentes do complexo γ-secretase são presenilina, nicastrina, Pen2 e Aph1, e são propostos como essenciais para a atividade. Os resíduos no domínio catalítico da presenilina e nicastrina foram implicados como cruciais para o reconhecimento do substrato. A expressão de receptor Notch constitutivamente ativo em células epiteliais mamárias normais levou à ativação da via de sinalização Notch e a respostas hiperproliferativas dose-dependentes e à formação de tumor mamário. Harrison e seu grupo relataram Notch-4 como um provável alvo para reduzir a recorrência do câncer de mama. O pré-tratamento com um inibidor de γ-secretase DAPT ou um anticorpo neutralizante de Notch 4 em carcinoma ductal in situ (CDIS) leva à geração de menos mamoeferas in vitro em comparação com o controle, sugerindo o envolvimento dessa via na regulação da diferenciação e auto-renovação das células epiteliais mamárias. A resistência à radiação em CSCs de mama também foi correlacionada com a via de sinalização Notch. Numerosos compostos foram desenvolvidos para alvejar a via de sinalização Notch, enquanto alguns inibidores de γ-secretase estão atualmente sob investigação em ensaios clínicos de Fases I–II para o tratamento do câncer de mama. Além de compostos sintéticos, alguns fitoquímicos naturais, como a curcumina, foram relatados por inibir a via de sinalização Notch em vários cânceres.
   3.3. Sinalização Hippo
   A via de sinalização Hippo é importante na regulação da homeostase tecidual, do tamanho dos órgãos e da tumorigênese. Sav e Mob são duas proteínas que modulam a atividade de dois conjuntos de quinases centrais, Mst1/2 e Lats1/2. Após a ativação dessa via, a fosforilação da proteína 1 associada a Yes (YAP1) ou a co-ativação transcricional de TAZ induzida por Lats1/2 resulta em sequestro citoplasmático e degradação, enquanto no estado inativado, YAP/TAZ não fosforilados entram no núcleo e, juntamente com um dos quatro membros da família TEAD, ativam a transcrição. A molécula de porfirina verteporfina interrompe a formação do complexo YAP1-TEAD ao se ligar à YAP1 e alterar sua conformação. A desregulação da via Hippo foi demonstrada em muitos tipos de câncer; por exemplo, YAP1/TAZ e TEAD são superexpressos em cânceres por diferentes mecanismos, como amplificação gênica e silenciamento de fatores a montante da via. Além disso, YAP1 é superexpresso com alta frequência em numerosos cânceres e pode diretamente impulsionar o crescimento tumoral em modelos murinos. Ademais, a atividade nuclear aumentada de YAP e TAZ pode induzir transformação celular e carcinogênese. Chan e seu grupo relataram que a abundância de TAZ está aumentada em linhagens celulares de câncer de mama invasivo e em 20% dos tecidos de câncer de mama, e altas quantidades de TAZ estão correlacionadas com tumores de mama de maior grau histológico, maior invasividade, bem como com números de CSCs. O perfil de expressão gênica de células cancerígenas demonstrou que o alto conteúdo de CSCs em tecidos de câncer de mama se sobrepõe à expressão gênica induzida por YAP/TAZ, implicando a importância de YAP/TAZ nas CSCs. Tal atividade oncogênica está ligada à aquisição de características mesenquimais, como a transição epitélio-mesenquimal (EMT) em tecidos epiteliais. A capacidade combinada de autorrenovação e invasão é proposta como a força motriz para o desenvolvimento de cânceres agressivos. Além disso, foi relatado que o knockdown apenas de TAZ inibe a capacidade de autorrenovação das CSCs no câncer de mama, enquanto a superexpressão de TAZ promoveu a formação de mamosferas e a expressão de marcadores de CSC em populações de células cancerígenas não-CSC. TAZ também é o principal fator para sustentar as propriedades semelhantes a CSCs, e a expressão de um mutante TAZ-S89A localizado no núcleo é suficiente para conferir o processo de autorrenovação de populações de câncer de mama. Portanto, a proteína YAP/TAZ da via de sinalização Hippo é um alvo importante para o desenvolvimento de novos compostos para prevenção e tratamento do câncer.
   3.4. Sinalização Hedgehog
   A via de sinalização Hedgehog desempenha um papel crucial na regulação da proliferação, destino celular, manutenção das células-tronco e progenitoras e capacidade de autorrenovação. A via é crítica para o desenvolvimento inicial das glândulas mamárias, e o sonic- (Shh) e Indian-hedgehog (Ihh) são expressos e necessários no epitélio mamário. Vias canônicas e não canônicas transduzem a via de sinalização Hedgehog. A sinalização canônica depende da interação do ligante Hedgehog com o receptor patched (Ptch) de uma célula vizinha, levando à liberação da inibição induzida por Ptch do complexo smoothened (Smo), iniciando a transdução de sinal nas células. Esse processo resulta na liberação de Gli ativado que se transloca para o núcleo e atua como regulador transcricional. Estudos anteriores mostraram que tanto Gli-1 quanto Ptch-1 oferecem um sistema regulatório de feedback negativo da cascata. A sinalização Hedgehog ativada de forma aberrante também é observada no fenótipo maligno de vários tipos de cânceres humanos. Zhang e seu grupo relataram que a desregulação da sinalização Hedgehog pode contribuir para o desenvolvimento do câncer de mama em modelos animais. Além disso, a expressão de Ptch-1 foi observada reduzida ou perdida em quase metade dos cânceres de mama, enquanto a expressão aumentada de Smo foi relatada em casos de DCIS, bem como no câncer de mama invasivo. Tecidos de câncer de mama também expressam altos níveis de mRNA de Shh, Ptch-1, Gli-1 e Smo. Recentemente, níveis mais elevados de expressão de Smo e Gli-1 foram correlacionados com a ativação de CSCs de mama em pacientes com câncer de mama triplo negativo. A regulação positiva de Shh em tumores acredita-se estar envolvida no microambiente tumoral que resulta na formação de estroma ativado em resposta aos ligantes Hh gerados pelo tumor. As vias de sinalização Wnt e Hh trabalham juntas para regular o comportamento celular através das fronteiras epitélio-mesenquimais e são importantes mediadores da EMT no embrião em desenvolvimento e na progressão tumoral. Foi demonstrado que Gli-1 inibe a expressão de E-caderina em células SUM145. A expressão forçada dos efetores downstream Hedgehog Gli-1 ou Bmi1 induz cânceres de mama e impulsiona o crescimento tumoral em modelos experimentais.

3.5. Outras vias de sinalização relacionadas a células-tronco

3.5.1. Via JAK-STAT
A via Janus quinase (JAK) e transdutor de sinal e ativador de transcrição (STAT) exibiu um papel crítico na sinalização de várias citocinas e fatores de crescimento que afetam diversas funções celulares, como proliferação, crescimento e resposta imune. A desregulação das vias JAK-STAT é relatada em vários cânceres, e a via está implicada na autorrenovação e manutenção da população de células-tronco da linhagem germinativa. Um estudo recente demonstrou que a hipometilação de vários componentes gênicos da via JAK-STAT foi correlacionada com o aumento da expressão desses genes em mamosferas em relação às células parentais, incluindo JAK2 e STAT5. Além disso, CSCs caracterizadas como CD44+/CD24 baixo mostram ativação constitutiva da via JAK-STAT. Esses resultados sugerem que a ativação de JAK-STAT pode representar uma característica de supostas CSCs de mama.
3.5.2. Sinalização PI3K/Akt/mTOR
As vias de sinalização da fosfatidilinositol-3-quinase (PI3K)/Akt e do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) desempenham um papel importante em inúmeras condições fisiológicas e patológicas, incluindo proliferação celular, angiogênese, metabolismo, diferenciação e sobrevivência das células. Esta via de sinalização pode ser considerada um regulador mestre do câncer. Ela desempenha um papel central no crescimento, proliferação, motilidade, sobrevivência e angiogênese em células cancerígenas. Foi relatado que a ativação da via mTOR em CSCs de mama é necessária para a capacidade de formação de colônias in vitro e tumorigenicidade in vivo.
4. Fitoquímicos como novos compostos visando CSCs de mama
Os fitoquímicos têm sido amplamente estudados para o tratamento de várias doenças e distúrbios. Os fitoquímicos exibiram uma ampla faixa de segurança e alvejam múltiplas vias e alvos nas células de câncer de mama. Evidências atuais sugerem que fitoquímicos de ocorrência natural têm a capacidade de alvejar CSCs de mama. Portanto, propõe-se que os fitoquímicos sejam úteis no tratamento e eliminação completa do câncer. As estruturas químicas dos fitoquímicos e seus alvos são apresentadas na Fig. 1–2 e Tabela 1, respectivamente.
4.1. Curcumina
A curcumina é um constituinte ativo dos rizomas secos da cúrcuma (Curcuma longa), pertencente à família do gengibre. A planta é popular e cultivada principalmente no Sudeste Asiático. A cúrcuma e a curcumina têm sido amplamente utilizadas nos sistemas tradicionais de medicina, incluindo Ayurveda, Unani e o Sistema de Medicina Chinês. Além de seu uso medicinal, é utilizada como agente corante na Ásia. A curcumina é um dos fitoquímicos mais extensivamente estudados por suas diversas atividades biológicas, como propriedades antioxidante, anti-inflamatória, anticancerígena e antidiabética. A curcumina também demonstra atividades anticancerígenas contra uma ampla gama de cânceres, incluindo câncer de pâncreas, cólon, mama, próstata e bexiga. Sabe-se que a curcumina tem como alvo múltiplas vias de sinalização e múltiplos genes envolvidos no crescimento, sobrevivência e metástase do câncer. Nagaraju e colegas resumiram recentemente as vias moleculares alvo da curcumina. Sabe-se que a curcumina tem como alvo a ciclina D1, c-myc (via de proliferação), JNK, Akt e AMPK (via de proteína quinase), Bcl-2, Bcl-xL, cFLIP, XIAP e c-IAP1 (via de sobrevivência celular), p53 e p21 (via de supressão tumoral), caspase-8, -3 e -9 (via de ativação de caspase) e DR-4 e -5 (via de receptor de morte). A curcumina também demonstrou inibir receptores do fator de crescimento epidérmico, como EGFR/erbB1 e erbB2/HER2, receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama (PPAR-γ), receptor do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1R), sonic hedgehog (SHH)/GLIs, Wnt/β-catenina e PI3K/Akt, c-jun/proteína ativadora-1 (AP-1), EGR-1, transdutores de sinal e ativadores de transcrição, fator nuclear κB, interleucina-6 (IL-6), ciclooxigenase-2 (COX-2) e metaloproteinases de matriz (MMPs). O composto também reduz a expressão de lipoxigenase (LOX), sistemas de óxido nítrico (NOS), ativador de plasminogênio urinário (μPA) e fator de necrose tumoral (TNF). Vários estudos mostraram que a curcumina tem a capacidade de atingir múltiplas vias e tipos de câncer. Além dessas propriedades benéficas, a curcumina ainda não se tornou um fármaco anticancerígeno devido à sua alta lipofilicidade, baixa solubilidade em água e instabilidade metabólica. Vários sistemas de liberação de fármacos, bem como terapias combinadas, foram projetados para superar esses problemas, alcançando sucesso limitado. Numerosos derivados químicos da curcumina foram sintetizados para superar os problemas de solubilidade em água, instabilidade metabólica e aumentar a potência da curcumina. Curcumina difluorada (CDF), FLLL31 e FLLL32, GO-Y030, EF24 e DiFiD são alguns análogos promissores da curcumina estudados para atividade anticancerígena.
Curcumina demonstrou resultados promissores em modelos pré-clínicos, enquanto sua eficácia clínica ainda está sob investigação. O composto mostrou potencial promissor para o tratamento do câncer de mama ao inibir a proliferação, migração, invasão, angiogênese e metástase em células de câncer de mama. O composto também é relatado por induzir apoptose, causar parada do ciclo celular e regular negativamente várias vias de sinalização em células de câncer de mama. Estudos recentes sugerem que a curcumina tem a capacidade de inibir ou eliminar CSCs no câncer de mama. O tratamento com curcumina reduziu a formação de esferoides e regula negativamente as principais vias de sinalização, incluindo as vias Notch, Wnt-β-catenina e Hedgehog. Kakarala e seu grupo examinaram os efeitos da curcumina e da piperina em células de câncer de mama. Esses compostos, por si só, inibiram a formação de mamosferas e células ALDH+ em células mamárias normais e malignas, mesmo em doses tão baixas quanto 5 μM. Além disso, os dois compostos inibiram a sinalização Wnt em combinação e isoladamente, além de suprimir a capacidade de autorrenovação das CSCs nas células de câncer de mama. Em outro estudo, Mukherjee e seu grupo mostraram que as CSCs da mama exibiram capacidade de migração exacerbada devido à regulação negativa da expressão de E-caderina. A maior translocação nuclear de β-catenina nas CSCs da mama resultou na redução da formação do complexo E-caderina/β-catenina, bem como na retenção de β-catenina na membrana, na regulação positiva de Slug e, consequentemente, na regulação negativa da transcrição de E-caderina, promovendo EMT e migração das CSCs da mama. No entanto, o tratamento com curcumina inibiu a translocação nuclear de β-catenina e, assim, a transativação de Slug, e restaurou a expressão de E-caderina. Esses eventos resultaram no aumento da formação do complexo E-caderina e β-catenina e na retenção de β-catenina citosólica, levando à supressão da EMT e da capacidade de migração das CSCs da mama. Charpentier e colegas mostraram que CSCs com um grande número de microtentáculos (McTN) se fixariam de forma mais eficiente a tecidos distantes e, assim, promoveriam a eficiência metastática. A microscopia confocal de células vivas sugeriu que os McTNs persistem como protrusões flexíveis e móveis na superfície da mamosfera e funcionam como extensões entre células vizinhas. O tratamento das CSCs da mama com curcumina levou à extinção dos McTNs e, assim, impediu a reanexação a partir da suspensão, sugerindo o potencial antimetastático do composto. Os efeitos radiossensibilizantes da curcumina foram estudados em condições normóxicas e hipóxicas. Verificou-se que o HIF-1α se acumulou em normoxia após a aplicação de doses mais altas de curcumina, enquanto o tratamento reduziu os níveis do fator induzível por hipóxia (HIF)-1α e HIF-2α sob condições hipóxicas. A curcumina também reduziu os níveis de HIF-1β e a atividade transcricional do HIF em normoxia e hipoxia. O tratamento com curcumina resultou na redução da sobrevivência celular clonogênica das células Hep3 B e MCF-7.
As propriedades de resistência a medicamentos das CSCs ou células da população marginal são tipicamente devidas ao aumento da expressão de transportadores ABC, levando ao efluxo de fármacos. Esses transportadores desempenham um papel importante na absorção e disposição de medicamentos, além de estarem envolvidos na resistência a múltiplos fármacos. Li et al. resumiram as interações relatadas entre fitoquímicos e transportadores ABC. Tais interações podem afetar a farmacocinética de medicamentos e fitoquímicos, possivelmente ajudando a reverter a resistência a múltiplos fármacos no câncer ao modular os transportadores ABC. Chung e Vadgama estudaram os efeitos da combinação de curcumina (10 μM) e epigalocatequina galato (EGCG, 10 μM) contra CSCs em células de câncer de mama MDA-MB-231 e MCF-7 transfectadas com HER2. O tratamento combinado diminuiu o número de células CD44+ e reduziu a fosforilação de STAT-3, enquanto a interação de STAT-3 com NF-κB foi mantida. O tratamento com curcumina também sensibilizou as linhagens celulares de câncer de mama MCF-7 e MDA-MB-231 ao paclitaxel, cisplatina e doxorrubicina. Além disso, o tratamento com curcumina aumentou a sensibilidade à mitomicina C nas células MCF-7 e MDA-MB-231 em 5 e 15 vezes, respectivamente. Na presença de curcumina e mitomicina C, as CSCs de mama não conseguiram crescer na quinta geração. O tratamento combinado também reduziu a população de CSCs de mama em células CD44 + CD24/low em mais de 75%. A expressão reduzida de dois transportadores ABC, ABCG2 e ABCC1, foi considerada responsável pela sensibilização induzida pela curcumina. A nanomedicina de curcumina (C-SSM) conjugada à superfície com peptídeo intestinal vasoativo (VIP) foi utilizada para direcionar CSCs de mama. Os resultados sugeriram que a nanomedicina C-SSM apresentou valor de IC50 menor do que a curcumina não formulada. O tratamento com esta nova nanoformulação de curcumina (5 μM) reduziu a formação de mamosferas em até 20%, sugerindo a potencial aplicação da nanoformulação para direcionar CSCs no câncer de mama. O conjugado de nanogel-curcumina baseado em ácido hialurônico colesteril membranotrópico (CHA) também exibiu atividade citotóxica significativamente superior em células de câncer de mama humano MDA-MB-231 resistentes à floxuridina e que expressam CD44. Os nanogéis de CHA-fármaco também foram capazes de penetrar em esferoides de MCF-7 e demonstraram maior citotoxicidade em comparação com a curcumina livre.
4.2. Resveratrol
Resveratrol (trans-3,5,4′-tri-hidróxi-estilbeno) é um composto polifenólico naturalmente encontrado conhecido por suas atividades antioxidante, anti-inflamatória, cardioprotetora, neuroprotetora e anticancerígena. Recentemente, Bishayee resumiu as atividades anticancerígenas do resveratrol. O resveratrol é encontrado em muitas plantas consumidas por seres humanos, como uvas, bagas e amendoins. A maior quantidade de resveratrol é relatada no Polygonum cuspidatum, que tem sido usado em sistemas tradicionais de medicina para tratar inflamações. Além das plantas, o resveratrol também está presente em produtos processados, como o vinho. Foi relatado que o consumo moderado de vinho tinto está associado à redução de doenças cardíacas, o que foi proposto ser devido ao seu conteúdo de resveratrol. O resveratrol é amplamente estudado para prevenção e tratamento de várias doenças, incluindo o câncer. Recentemente, o papel potencial do resveratrol na prevenção e manejo do câncer de mama foi revisado por Sinha e colegas. O composto mostrou atividade anticancerígena contra múltiplos tipos de câncer e inibiu a iniciação, proliferação e metástase do câncer, além de induzir a morte de células cancerígenas, parada do ciclo celular e inibir várias vias de sinalização. O resveratrol suprimiu a carcinogênese mamária induzida por 7,12-dimetilbenz-[a]-antraceno (DMBA) em ratos, inibindo a proliferação e induzindo a apoptose. O tratamento também reduziu a expressão de NF-κB, COX-2 e MMP-9. O resveratrol também mostrou inibir a carcinogênese induzida por N-metil-N-nitrosoureia em ratos. O tratamento com resveratrol induziu apoptose, inibiu a angiogênese e reduziu o crescimento de xenotransplantes tumorais MDA-MB-231. O tratamento com resveratrol em camundongos transgênicos HER-2/neu resultou no desenvolvimento tardio de tumores espontâneos, bem como na redução do tamanho e do número médio de tumores. Esses efeitos foram mediados pela regulação negativa da expressão do gene HER-2/neu e pelo aumento da apoptose. Além disso, o resveratrol foi recentemente demonstrado como alvo das CSCs da mama.
O tratamento com resveratrol diminuiu a proliferação, reduziu o tamanho e o número de mamosferas, bem como de células-tronco nas células MCF-7 e SUM159. O tratamento com resveratrol (100 mg/kg/dia) em camundongos NOD/SCID (diabéticos não obesos/imunodeficientes combinados graves) resultou na redução do crescimento do xenoenxerto tumoral e do número de células-tronco no tumor. Além disso, o resveratrol pode induzir autofagia em CSCs de mama com base na expressão de marcadores autofágicos como LC3-II, Beclin-1 e Atg-7 nessas células-tronco. O tratamento com resveratrol suprimiu a via de sinalização Wnt/β-catenina em CSCs de mama, enquanto a superexpressão de β-catenina inibiu a citotoxicidade e a autofagia induzidas pelo resveratrol em CSCs de mama, sugerindo que Wnt/β-catenina é um provável alvo do resveratrol. Pandey e seu grupo estudaram o efeito do resveratrol na síntese lipídica em CSCs CD24-/CD44+/ESA+ isoladas de linhagens celulares de câncer de mama ER+ e ER-. O tratamento com resveratrol resultou em diminuição da viabilidade celular, bem como na formação de mamosferas. O tratamento também induziu apoptose em CSCs de mama. O tratamento também inibiu a síntese lipídica por meio da regulação negativa da sintase de ácidos graxos e da regulação positiva de DAPK2 e BNIP3. Além disso, o tratamento com resveratrol diminuiu o crescimento de CSCs em um modelo de xenoenxerto. O resveratrol tem a capacidade de bloquear a expressão de genes lipogênicos em CSCs e reduzir sua capacidade de desenvolver DCIS em animais. MicroRNAs (miRNAs) estão envolvidos na manutenção, diferenciação e desenvolvimento de células-tronco, enquanto a desregulação de miRNAs está ligada ao câncer. Além disso, os miRNAs e seus genes-alvo (por exemplo, Bmi1) e vias (Notch, Hedgehog, Hippo e Wnt) são importantes na manutenção de células-tronco. Shimono et al. recentemente resumiram o envolvimento atual dos miRNAs e seus clusters (cluster miR-200, cluster miR-183, cluster miR-221-222, let-7, miR-142 e miR-214) em CSCs de mama humanas. Foi demonstrado que o resveratrol promove a expressão e atividade de Argonaute2 (Ago2) e, consequentemente, diminui as características semelhantes a CSCs de mama ao aumentar a expressão de vários microRNAs supressores de tumor, como miR-16, -141, -143 e -200c. O tratamento com o análogo do resveratrol, 3,5,4'-trimetoxistilbeno (MR-3), foi observado reverter a EMT ao aumentar a expressão de E-caderina e causar morfologia semelhante a paralelepípedo nas células MCF-7, juntamente com uma diminuição na expressão de marcadores mesenquimais, incluindo snail, slug e vimentina. O MR-3 também reduziu a invasão e migração das células MCF-7. O tratamento diminuiu a expressão e translocação nuclear de β-catenina com regulação negativa de seus genes-alvo, enquanto aumentou a β-catenina ligada à membrana. O MR-3 inibiu a fosforilação de Akt e restaurou a atividade da glicogênio sintase quinase-3β (GSK-3β). Assim, o MR-3 exerceu atividade anti-invasiva ao regular negativamente a sinalização PI3K/Akt e a translocação nuclear de β-catenina em células de câncer de mama MCF-7.
4.3. Polifenóis do chá verde
O chá é uma das bebidas mais populares consumidas em todo o mundo. Diferentes variedades de chá, como chá verde, chá preto e chá oolong, são obtidas da planta Camellia sinensis. Entre essas variedades, o chá verde é amplamente consumido na maior parte do mundo e contém uma quantidade significativa de polifenóis. Assim, o chá verde e seus compostos polifenólicos são extensivamente estudados por seus efeitos promotores de saúde. Os principais conteúdos polifenólicos do chá verde são epicatequina, epicatequina-3-galato, epigalocatequina e epigalocatequina-3-galato (EGCG). O chá verde e seus constituintes ganharam importância devido ao seu potencial para prevenção e tratamento do câncer. As catequinas do chá verde, especialmente o EGCG, demonstraram inibir a proliferação, migração e angiogênese, bem como induzir apoptose e parada do ciclo celular, e crescimento tumoral no câncer de mama. O tratamento com EGCG mostrou inibir a progressão do câncer de mama em camundongos. Os efeitos anti-câncer de mama do EGCG foram mediados pela inibição de HIF-1α, diminuição da ativação de NF-κB e regulação negativa do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). O tratamento com EGCG também resultou em redução do volume tumoral em xenoenxertos de células de câncer de mama com fenótipo tronco SUM-149. Li e seu grupo recentemente resumiram os principais alvos proteicos do EGCG, incluindo PI3K, receptor de laminina de 67 kDa, Bcl-xL e Bcl-2, vimentina, Fyn, GRP78 e receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1R). O EGCG também bloqueia múltiplas vias de sinalização, como EGFR, Wnt, via de sinalização do fator de crescimento de hepatócitos, fosforilação de Met (receptor HGF) e quinases reguladas por sinal extracelular -1 e -2 (ERK-1/2), bem como Akt/proteína quinase B (PKB). Estudos recentes mostraram que os polifenóis do chá verde possuem a capacidade de atingir as CSCs e suas vias de sinalização.
O tratamento com EGCG reduziu o crescimento e a invasão, bem como a sobrevivência das linhagens celulares de câncer de mama inflamatório SUM-149 e SUM-190. O EGCG também inibiu a formação de mamosferas em células SUM-149. O tratamento com EGCG inibiu o crescimento e induziu a apoptose em células SUM-149 com alta atividade de ALDH. O tratamento com EGCG diminuiu o VEGF-D, um gene promotor de linfangiogênese. O tratamento com EGCG também reduziu o crescimento de tumores derivados de células SUM-149 positivas para ALDH. Foi demonstrado que o tratamento com EGCG suprime a carcinogênese progressiva induzida por 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo-[4,5-b]-piridina (PhIP) em células epiteliais mamárias humanas MCF10A, que inclui propriedades adquiridas associadas ao câncer, como dependência reduzida de fatores de crescimento, crescimento independente de ancoragem, proliferação, migração, invasão, metástase e aumento de populações de células-tronco. O EGCG também suprimiu alterações moleculares induzidas por PhIP, como regulação positiva da expressão do gene H-Ras, ativação da via ERK, expressão de Nox-1, aumento de espécies reativas de oxigênio, aumento de HIF-1α, Sp1, MMP-2, MMP-9, fator de necrose tumoral-α, atividade da aldeído desidrogenase e redução da expressão de E-caderina. O estudo mostrou que o EGCG é capaz de inibir a carcinogênese celular e a tumorigenicidade induzidas por PhIP em células epiteliais mamárias MCF-10A. Chen e colaboradores demonstraram que a ativação da AMPK por novos análogos de EGCG (compostos 4 e 6) resultou na inibição da proliferação celular, diminuição da formação de mamosferas, regulação negativa da via mTOR e supressão da população de células-tronco CD44+/CD24- em células de câncer de mama humano MDA-MB-231.
4.4. Sulforafano
O consumo de vegetais crucíferos, como brócolis, está correlacionado com a redução do risco de desenvolvimento de câncer, e esse efeito protetor foi demonstrado como sendo, em parte, devido à presença de um isotiocianato (ITC), a glucorafanina. Os quatro ITCs importantes formados a partir dos glicosinolatos pela atividade da mirosinase são o benzil-ITC, o alil-ITC, o feniletil-ITC (FEITC) e o metilsulfinilbutil-ITC (sulforafano). O FEITC e o sulforafano são ITCs bem estudados por suas atividades biológicas, como a atividade anticancerígena. O FEITC demonstrou suprimir significativamente o câncer de mama induzido por DMBA em ratos. O sulforafano foi encontrado para inibir a proliferação, a angiogênese e a metástase, bem como induzir a parada do ciclo celular e a apoptose em células de câncer de mama. O sulforafano, em combinação com um inibidor de HDAC, reativou a expressão de ER-α em células MDA-MB-231, enquanto, em combinação com tamoxifeno, também reduziu a proliferação em células MDA-MB-231, provavelmente por modificações histonas e ativação facilitada por desmetilação do DNA de ER-α em células MDA-MB-231. O tratamento com sulforafano causou parada do ciclo celular nas fases S e G2/M com níveis aumentados de p21WAF1 e p27KIP1 e também diminuiu a expressão de ciclina A, ciclina B1 e CDC2 em células de câncer de mama MDA-MB-231. O composto também inibe a ativação induzida por 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) de NF-κB e COX-2 em células MCF-10A, bloqueando duas vias de sinalização distintas mediadas por ERK1/2-IKK-α e NAK-IKK-β. O sulforafano também inibiu a invasão induzida por TPA e a expressão de MMP-9 em células MCF-7 por meio da supressão da via de NF-κB.
Estudos também sugeriram que o sulforafano tem a capacidade de eliminar CSCs. Li e seu grupo demonstraram que o tratamento com sulforafano reduziu o tamanho e o número de mamoesferas e a população de células ALDH+ em linhagens celulares de câncer de mama humano. O tratamento diário com sulforafano (50 mg/kg, 2 semanas) também diminuiu tumores de xenoenxerto de câncer de mama humano ALDH+ cultivados em camundongos não obesos diabéticos/combinados com imunodeficiência grave. Além disso, houve uma redução na ativação da via Wnt/β-catenina. O tratamento com sulforafano também reduziu o número de células positivas para SOX9 e ALDH1 em um modelo de DCIS ER-α-negativo/basal-like. Adicionalmente, houve uma redução no crescimento de tumores de xenoenxerto. Li e seu grupo também identificaram a presença de células-tronco-like CD49f+/CD24- expressando atividade de ALDH1 em DCIS basal-like com potencial de migração aumentado. No entanto, o tratamento com sulforafano reduziu a expressão de ALDH1 e diminuiu a formação de mamoesferas e colônias. Além disso, houve níveis diferenciais de diversos microRNAs, incluindo miR-140, miR-29a e miR-21 nos exossomos derivados de células-tronco-like de DCIS após o tratamento com sulforafano. Adicionalmente, o tratamento com o composto também resultou na downregulation do receptor periférico de benzodiazepina e da expressão de vimentina, juntamente com os níveis de MMPs, incluindo mRNA de MMP-7 e MMP-14. Houve também expressão reduzida de Twist1 e POU5F1 e diminuição da autorrenovação de células-tronco embrionárias. Finalmente, o sulforafano diminuiu a produção de IL-1β, IL-6, TNF-α, interferon-γ, IL-4, fator de crescimento derivado de plaquetas e VEGF em células MDA-MB-231.
4.5. Indol-3-carbinol e 3,3′-Diindolilmetano
O indol-3-carbinol (I3C) e seu produto dimérico 3,3′-diindolilmetano (DIM) também estão presentes em plantas crucíferas, como o brócolis. O I3C é convertido em DIM nas condições ácidas do estômago. Estudos epidemiológicos relataram que a ingestão de vegetais crucíferos contendo esses indóis pode reduzir o risco de câncer. Tin e seu grupo estudaram os efeitos do I3C na linhagem celular de câncer de mama MCF-10AR-Her2, que apresenta um alto número de células com características de células-tronco-like, incluindo nucleostemina e ALDH. O tratamento com I3C reduziu a proliferação, induziu apoptose e inibiu a formação de mamoesferas nessas células. Mecanicamente, o composto também promoveu a interação nucleostemina-MDM2 (Murine Double Mutant 2) e interrompeu a interação p53-MDM2, levando à apoptose. O tratamento com DIM em combinação com herceptina também diminuiu a viabilidade celular, induziu apoptose e reduziu a clonogenicidade em células de câncer de mama SKBR3 e MDA-MB-468. O tratamento também aumentou a expressão de miR-200 e diminuiu a expressão de FoxM1. O DIM causou upregulation da expressão de miR-21 e induziu parada do ciclo celular por downregulation de CDK1, CDK2, CDK4 e CDK6, bem como ciclina B1 e Cdc25A em células MCF-7 e MDA-MB-468.
4.6. Genisteína
Genisteína (4′,5,7-tri-hidroxiisoflavona) é um fitoquímico importante encontrado principalmente em soja e produtos que contêm soja, como proteína de soja. Suas similaridades estruturais com o estrogênio a tornam um fitoestrogênio atraente, e ela tem sido extensivamente estudada para a prevenção e tratamento do câncer. Em doses baixas, a genisteína atua como um agonista do RE, promovendo o crescimento celular, enquanto em doses altas ela antagoniza o RE e induz a morte celular. Estudos mostraram que alimentos que contêm soja são protetores contra o câncer, especialmente o câncer de próstata. Além disso, o leite de soja é um produto alimentar disponível comercialmente que possui a capacidade relatada de reduzir o risco de câncer de próstata. Recentemente, foi relatado que a genisteína tem como alvo as CSCs. A genisteína também reduziu as mamósferas e reduziu as CSCs da mama através da regulação negativa da via de sinalização Hedgehog-Gli1. A genisteína também reduziu a adipogenicidade mamária e aumentou a expressão de PTEN e E-caderina em camundongos. Além disso, o composto demonstrou alterar as CSCs no soro de camundongos adultos, diminuindo sua capacidade de auto-renovação e formação de mamósferas, bem como ter como alvo as subpopulações basais semelhantes a células-tronco CD44+/CD24-/ESA+ e a progenitora luminal CD24+ em células MCF-7 e MDA-MB-231.
4.7. Vitamina E
A vitamina E é um grupo de compostos que consiste em tocoferóis e tocotrienóis, dos quais o γ-tocoferol é a forma mais comum presente na dieta. O γ-tocoferol ocorre no óleo de milho e de soja. O α-tocoferol é a forma biologicamente ativa da vitamina E e está presente no óleo de gérmen, girassol e cártamo. A vitamina E é amplamente estudada para a prevenção do câncer, e uma dieta rica em vitamina E tem sido relatada como redutora do risco de desenvolvimento de câncer de mama em mulheres. Acredita-se também que a vitamina E seja capaz de ter como alvo as CSCs e, portanto, tem potencial uso como tratamento para cânceres de mama com níveis significativos de CSCs. Gopalan e seu grupo mostraram que a combinação de sinvastatina (SVA) e γ-tocotrienol (γT3) eliminou as CSCs enriquecidas e reduziu a expressão de mediadores da sinalização Stat-3, inibindo a via do mevalonato e ativando a via de síntese de novo de ceramida, em células de câncer de mama resistentes. Yan e colaboradores estudaram a eficácia do succinato de vitamina E direcionado à mitocôndria (MitoVES) contra células iniciadoras de tumor (TICs) em células de câncer de mama MCF-7. O MitoVES reduziu as mamósferas ao suprimir o complexo mitocondrial II. Também induziu apoptose e, assim, inibiu o progresso de tumores singênicos HER2-positivos derivados de TICs da mama. Também foi descoberto que o MitoVES reduz os níveis de indoleamina-2,3-dioxigenase-1 nas TICs.
4.8. Ácido retinoico
O ácido all-trans-retinóico (ATRA) é um metabólito ativo da vitamina A. No corpo, a vitamina A é oxidada em retinaldeído e depois em ácido retinóico. A vitamina A é significativamente alta em óleos de fígado de bacalhau, e também está presente em batata-doce, cenoura e brócolis. É clinicamente usado como agente citodiferenciador e para o tratamento da leucemia promielocítica aguda. A literatura atual sugere o uso de ATRA no tratamento do câncer de mama. Foi relatado que o ATRA exerce atividade antiproliferativa e induz apoptose no câncer, amplamente mediada pela ativação de um dos três receptores de ácido retinóico, RAR-α, -β e -γ. O ATRA tornou-se um agente atrativo para o tratamento do câncer de mama porque foi descoberto que o estrogênio em tumores positivos para receptor de estrogênio aumentava a expressão gênica de RAR-α. Cânceres de mama positivos para Her2/neu demonstraram exibir uma alta razão de RAR-α/RAR-γ. Também foi demonstrado que tumores positivos para receptor de estrogênio são sensíveis ao tratamento com ATRA. Assim, o ATRA é um composto líder interessante para o desenvolvimento de futuros medicamentos para cânceres de mama. Mais importante ainda, o ATRA é relatado como alvo das CSCs, o que o torna um composto líder especialmente interessante para tratar uma população heterogênea de células em cânceres de mama. O tratamento com ATRA diminuiu a capacidade de formação de mamosferas das células de câncer de mama e induziu apoptose, bem como diminuiu a expressão de SOX2. Papi e seu grupo demonstraram que o tratamento com ATRA reduziu a sobrevivência das mamosferas em células MCF-7. O tratamento com ATRA também afetou a expressão do eixo hiperativo NF-κB-IL-6 nas mamosferas, além de regular negativamente SLUG, Notch-3, Jagged-1 e regular positivamente ER-α e queratina 18. O pré-tratamento com ATRA em células ALDH+/CD44+ resultou na sensibilização das células à quimioterapia e radioterapia. O ATRA aumentou a expressão de CK8/18/19 em células ALDH+/CD44+ MDA-MB-468. Outro ponto interessante é que foi descoberto que o ATRA modula vários genes relacionados à EMT, resultando em assinaturas de expressão gênica distintas para as subpopulações epiteliais luminais e mioepiteliais. Foi demonstrado que a subpopulação MEP respondeu ao ATRA diminuindo sua capacidade invasiva e aumentando sua adesão aos constituintes da matriz extracelular (MEC). O ATRA também induziu apoptose em células epiteliais luminais e senescência em células mioepiteliais. O estudo também identificou uma terceira subpopulação de células mostrando resistência parcial ao ATRA e com características semelhantes a células-tronco na linhagem celular LM38-LP. Wang et al.
mostraram que o ATRA restaurou a expressão do eixo miR20a-MICA/MICB e sensibilizou as CSCs de mama às células natural killer, controlando assim a metástase. Li e seu grupo desenvolveram partículas lipossomais contendo ATRA e vinorelbina, e estudaram sua eficácia em células MCF-7 e MDA-MB-231, bem como em modelo de camundongos in vivo possuindo CSCs de mama com fenótipo CD44+/CD24-. Os lipossomas exerceram um efeito inibitório nas CSCs ao parar as CSCs de mama na fase G0/G1 e induzir diferenciação. A administração desses lipossomas de ATRA em camundongos NOD/SCID portadores de xenoenxerto de CSCs de mama resultou na inibição da formação e crescimento dos xenoenxertos tumorais, que foi ainda mais eficaz quando os lipossomas continham a combinação de ATRA e vinorelbina.
4.9. Quercetina
A quercetina é um flavanol importante encontrado em numerosos vegetais, frutas e grãos. Ocorre em alcaparras, levístico e folhas de rabanete. Wei e colaboradores mostraram que o tratamento com quercetina reduziu significativamente o número de CSCs de mama, incluindo a população ALDH+, a migração celular e a formação de mamosferas. Lee e colaboradores demonstraram a atividade de mimetismo vasculogênico de CSCs de mama marcadas pela expressão de CD44+/CD24- e atividade de ALDH, que é mediada pela sinalização EGF/Hsp27. O tratamento com quercetina, no entanto, reduziu a expressão de Hsp27 e a capacidade de mimetismo vasculogênico. Finalmente, foi descoberto que HSP90α é expresso em CSCs de mama ALDH+, e o tratamento com geldanamicina, um inibidor específico de HSP90, reduziu as CSCs de mama ALDH+. O cotratamento de geldanamicina com quercetina potencializou ainda mais o efeito antiproliferativo e antimigratório da geldanamicina, bem como seus efeitos inibitórios sobre células ALDH+ e a formação de mamosferas.
4.10. Partenolídeo
O partenolídeo é uma lactona sesquiterpênica pertencente à classe dos germacranolídeos e ocorre nas flores e frutos da planta Tanacetum parthenium (Tanaceto). O composto é relatado por possuir atividade anti-inflamatória mediada pela inibição de NF-κB e correlacionada com atividade anticancerígena. Zhou e colaboradores mostraram que o partenolídeo inibe a formação de mamosferas em MCF-7, bem como a proliferação e a formação de colônias de células da população lateral de MCF-7. Esses efeitos foram mediados pela inibição da atividade de NF-κB em células MCF-7 cultivadas tanto como culturas bidimensionais quanto como mamosferas. Liu et al. desenvolveram lipossomas contendo partenolídeo e vimorrelbina e avaliaram sua capacidade de eliminar CSCs de mama. Ambos os compostos reduziram a proliferação isoladamente em MCF-7 e MDA-MB-231 e inibiram a população lateral em combinação. O tratamento combinado também inibiu o crescimento tumoral de xenoenxertos de MCF-7.
4.11. Outros fitoquímicos
O triptolide, um inibidor de HSP90, é um composto epóxido diterpenoide que existe principalmente no "Thunder God Vine" (Tripterygium wilfordii). O triptolide exerceu potente atividade citotóxica e induziu apoptose tanto em células de câncer de mama quanto em CSCs de mama. O triptolide também inibiu o crescimento tumoral em camundongos BALB/c nus injetados com CSCs de mama. O gangliosídeo GD2 foi recentemente descoberto como um novo marcador de CSC de mama, e a enzima GD3 sintase (GD3S) está criticamente envolvida na síntese de GD2. O triptolide demonstrou inibir a função da GD3S. Além disso, a inibição da GD3S afeta a iniciação e manutenção da EMT induzida por TGF-β1, Snail e Twist, e as propriedades mesenquimais das linhagens celulares de câncer de mama claudina-baixo SUM159 e MDA-MB-231.
O shogaol é um constituinte pungente do gengibre. Ray e seu grupo mostraram que o tratamento com 6-Shogaol induz a morte de células de câncer de mama, bem como de mamosferas. O tratamento também diminuiu a porcentagem de células CD44 + CD24-/baixo, incluindo uma redução na formação secundária de esferoides. O tratamento com 6-shogaol induziu a formação de vacúolos e a clivagem de LC3 em células de câncer de mama, sugerindo o envolvimento da autofagia. O composto também diminuiu a expressão de Notch-1 clivado, Hes-1 e ciclina D1 em esferoides. Wu e colaboradores avaliaram os efeitos citotóxicos de 6-gingerol, 6-shogaol, 5-hidroxi-3,6,7,8,3′,4′-hexametoxiflavona, nobiletina e pterostilbeno contra células de câncer de mama MCF-7 e CSCs de mama. 6-Gingerol, 6-Shogaol e pterostilbeno inibiram seletivamente as CSCs CD44+/CD24- em células MCF-7. O tratamento com 6-Shogaol e pterostilbeno também aumentou a sensibilidade das CSCs de mama à quimioterapia e aumentou a atividade anticancerígena do paclitaxel. 6-shogaol e pterostilbeno também reduziram a expressão de CD44 em CSCs de mama e aumentaram a fosforilação da β-catenina ao inibir a sinalização hedgehog/Akt/GSK-3β, reduzindo assim a expressão de c-Myc e ciclina D1, levando à redução da estenness. Mak e seu grupo mostraram que a co-cultura de células de câncer de mama MDA-MB-231 e MCF-7 com macrófagos associados a tumores M2 (TAMs) levou ao aumento da porcentagem da população de CSCs CD44+/CD24- e das capacidades migratórias/invasivas. No entanto, o tratamento com pterostilbeno superou o enriquecimento de CSCs induzido por TAM M2 e a capacidade metastática das células de câncer de mama. O pterostilbeno também reduziu a expressão de NF-κB, Twist1 e vimentina, enquanto aumentou a de E-caderina. Além disso, a regulação negativa do NF-κB induzida pelo pterostilbeno correlacionou-se com níveis aumentados de miR-448.
Isoliquiritigenina é uma calcona presente no alcaçuz. O composto foi relatado por ter atividade de desmetilação direcionada à proteína WIF1 (fator inibitório de Wnt 1) para prevenir o câncer de mama. O composto não apenas reduziu o início do câncer de mama, mas também sua progressão, juntamente com a redução de populações semelhantes a CSCs in vivo. Além disso, o composto afetou o gene WIF1 e regulou negativamente a sinalização de κ-catenina, resultando em células que sofrem parada na fase G0/G1. A expressão aumentada do gene WIF foi mediada pela promoção da desmetilação de seu promotor, acompanhada pela inibição da metiltransferase DNMT1. A isoliquiritigenina em combinação com fármacos quimioterápicos inibiu a proliferação e a formação de colônias em células de câncer de mama. Assim como com o composto isolado, as combinações que continham isoliquiritigenina também inibiram as capacidades de auto-renovação e diferenciação múltipla das CSCs e limitaram a população lateral e as proporções de CSCs em células de câncer de mama. Neste caso, descobriu-se que a isoliquiritigenina inibe a sinalização κ-catenina/ABCG2 e a GRP78 foi identificada como o alvo direto. Ahmadipour e colaboradores avaliaram a capacidade da koenimbina, isolada de Murraya koenigii (L) Spreng, de inibir células de câncer de mama MCF-7 e CSCs de mama por meio de apoptose in vitro. O composto causou parada do ciclo celular na subfase G0 e induziu apoptose em MCF-7 por meio da regulação negativa de Bcl-2; a regulação positiva de Bax e a liberação de citocromo c resultaram na ativação de caspase-9 e caspase-7. O tratamento com koenimbina também reduziu as células ALDH+ e o número e tamanho de mamósferas primárias, secundárias e terciárias em células MCF-7. O composto também regulou negativamente a via de auto-renovação Wnt/β-catenina. A ciclopamina é encontrada na planta Veratrum californicum (lírio-do-milho) e demonstrou inibir a via hedgehog. A ciclopamina mostrou como alvo a via sonic hedgehog ao inibir a ativação de Smo. O composto também inibe CSCs de câncer de pâncreas, câncer de mama e mieloma múltiplo. A ciclopamina diminuiu a formação de mamósferas. O derivado da ciclopamina, isociclopamina, com melhor solubilidade e estabilidade, também reverteu a resistência à doxorrubicina em células MCF-7/ADR ao aumentar o acúmulo de doxorrubicina nas células e regular negativamente as CSCs por meio da modulação dos transportadores ABCB1 e ABCG2. Hu e colaboradores desenvolveram ácido hialurônico-cistamina-poli(ácido lático-co-glicólico) (HA-SS-PLGA) e usaram o método de emulsão dupla para obter a nanoentrega de ciclopamina e doxorrubicina.
Esta formulação reduziu o número e o tamanho das mamosferas, bem como diminuiu os tumores no modelo de crescimento tumoral ortotópico no coxim adiposo mamário. A glabridina é uma isoflavana importante encontrada no extrato da raiz de Glycyrrhiza glabra (alcaçuz). A glabridina exibiu atividade agonista de ER-α e exerceu efeitos antiproliferativos contra linhagens de células de câncer de mama. O composto inibiu a migração, invasão e angiogênese em linhagens celulares MDA-MB-231, reduzindo a interação entre a quinase de adesão focal e a Src. O tratamento com glabridina também bloqueou a ativação de Akt e ERK1/2, resultando na redução da ativação de RhoA. Estudos adicionais mostraram que o tratamento com glabridina inibiu as CSCs através da via de sinalização miR148a ou do fator de crescimento transformante β (TGF-β)-SMAD2 em linhagens celulares de câncer de mama MDA-MB-231 e Hs-578T. A glabridina também reduziu o crescimento tumoral, as propriedades mesenquimais e as características semelhantes às CSCs em um modelo de xenoenxerto murino por meio do miR-148a ativado por desmetilação. Seo e seu grupo estudaram uma coleção de produtos naturais e seus derivados contra mamosferas enriquecidas com CSCs de células MCF-7. Os derivados do ácido estilbeno da cajanina mostraram-se ativos contra mamosferas ativas semelhantes a CSCs de MCF-7, sugerindo seu uso como agentes eliminadores de CSCs para o tratamento do câncer de mama.
5. Conclusões

O câncer continua sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Embora pareçamos saber muito sobre como as células cancerígenas se comportam, ainda há muito a compreender. Mais recentemente, houve muita discussão sobre a heterogeneidade dentro de um tumor. Embora grande parte da discussão tenha sido voltada para as alterações genéticas dentro do tumor e que diferentes células podem ter mutações distintas, cabe perguntar se também existem mecanismos epigenéticos observados nas células do tumor e se isso difere dependendo do microambiente imediato das células tumorais. Uma dessas células que pode ser um verdadeiro problema é a CSC, que é potencialmente a causa de falha no tratamento, resistência a medicamentos, metástase e recorrência após cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Aprendemos que as CSCs podem ter vias de sinalização potencialmente exclusivas para elas, como Wnt/β-catenina e Notch, etc. No entanto, a questão permanece: quão exclusivas essas vias são para as CSCs e em que ponto elas começam a ser desativadas nas progenitoras? Mesmo que a mesma via esteja ativa nas células-tronco e progenitoras, elas são exatamente iguais ou há mudanças suficientes na via para que sejam diferentes entre CSCs e progenitoras? À medida que começamos a entender cada vez mais sobre as CSCs, esses pontos devem ser esclarecidos. No entanto, o que precisamos primeiro é realmente uma compreensão das CSCs em um tumor. Quantas delas existem, e o número está correlacionado com a agressividade? Existem diferentes CSCs dentro do mesmo tumor, e isso contribui para a heterogeneidade tumoral? No entanto, neste ponto, também devemos encontrar métodos para matar completamente todas as células do tumor, o que deve incluir as CSCs.
Fitoquímicos naturais têm ganhado enorme atenção devido à sua capacidade de inibir múltiplas vias de sinalização e alvejar CSCs. Nesta revisão, indicamos importantes fitoquímicos como curcumina, resveratrol, sulforafano e polifenóis do chá verde, entre outros, que podem ser úteis para alvejar células de câncer de mama, bem como CSCs de mama. Esses fitoquímicos reduziram a proliferação celular, induziram parada do ciclo celular e morte celular (por indução de apoptose ou autofagia) e crescimento tumoral de células de câncer de mama, sugerindo seu potencial para o tratamento do câncer de mama. Esses fitoquímicos também inibiram a formação de mamosferas (tamanho e número), sugerindo sua capacidade de alvejar CSCs de mama ao modular várias vias de manutenção de células-tronco, como as vias Notch, Hedgehog e Wnt-β-catenina, entre outras. Fitoquímicos também demonstraram diminuir o nível de marcadores de CSCs de mama, incluindo ALDH e CD44. Numerosos derivados sintéticos desses fitoquímicos (como o análogo do resveratrol MR3, análogos de EGCG e análogos da curcumina, etc.) também foram desenvolvidos, os quais parecem melhorar a atividade anticancerígena. No entanto, não há dúvida de que o repertório de compostos naturais anticancerígenos é vasto e encontramos apenas alguns deles. Novamente, à medida que identificamos os compostos, poderemos entender como eles funcionam. O interessante é que, embora tenhamos adotado um modo de purificação do princípio ativo para a descoberta de medicamentos, a natureza parece ser a melhor química combinatória e desenvolveu excelentes mecanismos de defesa. Definitivamente, não há dúvida de que o todo é melhor do que qualquer parte individual, e provavelmente deveríamos pensar em voltar a desenvolver extratos como modalidades terapêuticas e preventivas.
Vários relatos sugerem que fitoquímicos como cur-cumina e resveratrol podem potencializar a atividade anticancerígena de agentes quimioterápicos como o 5-fluorouracil. Assim, os fitoquímicos estão emergindo como novos agentes eliminadores de CSCs, bem como compostos líderes para a descoberta de medicamentos anticancerígenos. Vários análogos de fitoquímicos e sistemas de liberação de fármacos com atividade anticancerígena melhorada e estabilidade aumentada são desenvolvidos e atualmente testados em laboratório e em ambientes clínicos. Portanto, propõe-se que alguns desses fitoquímicos ou seus análogos possam servir como agentes eliminadores de CSCs para o tratamento do câncer no futuro. Os estudos citados neste artigo de revisão foram conduzidos in vitro e em modelos animais in vivo, e por esta razão, a adequação real dos fitoquímicos para neutralizar o crescimento de células de câncer de mama deve ser avaliada em pacientes humanos através de estudos clínicos em larga escala.
Conflito de interesses: Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Cancer statistics, 2015, CA
Padrões de expressão gênica de carcinomas de mama distinguem subclasses tumorais com implicações clínicas
Classificação e prognóstico do câncer de mama com base em perfis de expressão gênica de um estudo populacional
Câncer de mama triplo-negativo: papel de agentes quimioterápicos específicos
Valor prognóstico de marcadores de células-tronco cancerígenas no câncer de mama triplo-negativo
ALDH1 é um marcador de células-tronco mamárias humanas normais e malignas e um preditor de mau prognóstico clínico
Transportadores ABC nas membranas de CSCs como um novo alvo para o tratamento de recidiva tumoral
Novas estratégias visando células-tronco cancerígenas através de fitoquímicos e seus análogos
Células-tronco cancerígenas: um novo paradigma para a prevenção e tratamento do câncer
Ativação da apoptose por 1-hidroxi-5,7-dimetoxi-2-naftaleno-carboxaldeído, um novo composto de Aegle marmelos
Papéis críticos das vias Notch e Wnt/beta-catenina na regulação da hiperplasia e/ou colite em resposta à infecção bacteriana
Difenil difluorocetona: um derivado da curcumina com potente atividade anticancerígena in vivo
A curcumina induz a morte celular em células de câncer de esôfago através da modulação da sinalização Notch
A proteína de ligação ao RNA CUGBP2/CELF2 medeia a catástrofe mitótica induzida por curcumina em células de câncer de pâncreas
O honokiol afeta o crescimento de células de melanoma ao visar a via de sinalização da proteína quinase ativada por AMP
O honokiol induz efeitos citotóxicos e citostáticos em células de melanoma maligno
O honokiol inibe células-tronco do melanoma ao visar a sinalização Notch
Perspectivas sobre novos análogos sintéticos da curcumina e seu potencial anticancerígeno
Implicações da teoria das células-tronco cancerígenas para a quimioprevenção do câncer por compostos dietéticos naturais
Melão-de-são-caetano: uma panaceia para inflamação e câncer
Melão-de-são-caetano como terapia para diabetes, inflamação e câncer: uma panaceia
Perspectivas sobre as propriedades medicinais da plumbagina e seus análogos
Da arte corporal às atividades anticancerígenas: perspectivas sobre as propriedades medicinais da hena
Fitoquímicos para terapia do câncer de mama: status atual e implicações futuras
Perspectivas sobre o potencial quimiopreventivo e terapêutico de análogos da curcumina em química medicinal
O curcuminoide CLEFMA induz seletivamente a morte celular em células de adenocarcinoma pulmonar H441 via estresse oxidativo
Complexo de inclusão do novo análogo da curcumina CDF e beta-ciclodextrina (1:2) e sua atividade anticancerígena in vivo aprimorada contra câncer de pâncreas
Regulação diferencial dos receptores de estrogênio alfa e beta por 4-(E)-{(4-hidroxifenilimino)-metilbenzeno, 1,2-diol}, um novo análogo do resveratrol
Novos análogos do aza-resveratrol: síntese, caracterização e atividade anticancerígena contra linhagens celulares de câncer de mama
Análogos fitoquímicos anticancerígenos 37: síntese, caracterização, docking molecular e citotoxicidade de novas hidrazonas da plumbagina contra células de câncer de mama
Síntese, caracterização, docking molecular e atividade citotóxica de novas hidrazonas da plumbagina contra células de câncer de mama
2'-hidroxicalconas fluoradas como análogos do garcinol com atividades antioxidante e anticancerígena aprimoradas
4-(E)-{(p-tolilimino)-metilbenzeno2-diol}, 1 um novo análogo do resveratrol, regula diferencialmente os receptores de estrogênio alfa e beta em células de câncer de mama
Autorrenovação e células-tronco de tumores sólidos
Células-tronco cancerígenas: um passo rumo à cura
Expressão de Globo H e SSEA3 em células-tronco de câncer de mama e o envolvimento das fucosiltransferases 1 e 2 na síntese de Globo H
O papel das células-tronco de câncer de mama na metástase e implicações terapêuticas
Células-tronco de câncer de mama
Identificação prospectiva de células tumorigênicas de câncer de mama
Células-tronco cancerígenas no câncer de mama e na metástase
Células-tronco cancerígenas positivas para aldeído desidrogenase 1 medeiam metástase e mau prognóstico clínico no câncer de mama inflamatório
Correlações da expressão de ALDH1 com subtipos moleculares e ABCG2 no câncer de mama
Sinalização Wnt e controle de células-tronco
Um sinal de sobrevivência da beta-catenina é necessário para o desenvolvimento lobular normal na glândula mamária
Evidências de que transgenes que codificam componentes da via de sinalização Wnt induzem preferencialmente cânceres mamários a partir de células progenitoras
O receptor de sinalização Wnt Lrp5 é necessário para a atividade de células-tronco ductais mamárias e tumorigênese induzida por Wnt1
A atividade transformadora dos efetores Wnt correlaciona-se com sua capacidade de induzir o acúmulo de células progenitoras mamárias
A resistência ao antiestrogênio em tumores mamários humanos é impulsionada pela atividade de células-tronco cancerígenas dependente de JAG1-NOTCH4
Função da quinase ligada à integrina na modulação da staminalidade de células de câncer de mama abundantes em IL-6 ao regular a ativação de notch1 mediada por gamma-secretase em caveolae
Análises genômicas integrativas da família HES/HEY: transcrição de HES1, HES3 independente de Notch em células ES indiferenciadas, e transcrição de HES1, HES5, HEY1, HEY2, HEYL dependente de Notch em tecidos fetais, tecidos adultos ou câncer
Indução da transcrição de ciclina D1 e atividade de CDK2 por Notch(ic): implicação para a interrupção do ciclo celular na transformação por Notch(ic)
A sinalização Notch é um determinante direto da parada do crescimento de queratinócitos e entrada na diferenciação
NF-kappaB2 é um gene alvo putativo de Notch1 ativado via RBP-Jkappa
NOTCH1 regula diretamente c-MYC e ativa uma rede transcricional de feed-forward que promove o crescimento de células leucêmicas
Inibidor de gamma-secretase previne a ativação de Notch3 e reduz a proliferação em cânceres de pulmão humanos
Indução dose-dependente de respostas fenotípicas distintas à ativação da via Notch em células epiteliais mamárias
Sinalização Notch na tumorigênese da glândula mamária
Regulação da atividade de células-tronco de câncer de mama pela sinalização através do receptor Notch4
Nova técnica de cultura celular para carcinoma ductal in situ primário: papel das vias de sinalização Notch e receptor do fator de crescimento epidérmico
A resposta das células iniciadoras de câncer de mama CD24(−/low)/CD44+ à radiação
Direcionamento de células-tronco de câncer colorretal usando curcumina e análogos de curcumina: insights sobre o mecanismo da eficácia terapêutica
Pare com seu YAPing: um novo alvo para terapia do câncer
Expressão da proteína associada a Yes em tumores sólidos comuns
Proteínas quinases da via Hippo: regulação e substratos
Propriedades transformantes de YAP, um oncogene candidato no amplicon do cromossomo 11q22
Um papel para TAZ na migração, invasão e tumorigênese de células de câncer de mama
O transdutor Hippo TAZ confere características relacionadas a células-tronco cancerosas em células de câncer de mama
Transição epitélio-mesenquimal e o fenótipo de células-tronco
Marcas do câncer: a próxima geração
Papel da matriz extracelular e YAP/TAZ na determinação do destino celular
Inibição por ciclopamina do crescimento de células de câncer de mama humano independente de Smoothened (Smo)
A via Hedgehog é um possível alvo terapêutico para pacientes com câncer de mama receptor de estrogênio negativo
A expressão de Shh é necessária para o folículo piloso embrionário, mas não para o desenvolvimento da glândula mamária
Sinalização Hedgehog e Gli no desenvolvimento embrionário da glândula mamária
A ativação constitutiva de smoothened (SMO) nas glândulas mamárias de camundongos transgênicos leva ao aumento da proliferação, diferenciação alterada e displasia ductal
A alta expressão dos genes da via de sinalização Sonic Hedgehog indica risco de recorrência do carcinoma mamário
A sinalização Hedgehog parácrina intraepitelial induz a expansão de células ciliadas que expressam diversos marcadores de células progenitoras no epitélio basal da glândula mamária de camundongos
Direcionar a expressão de GLI1 em células de câncer de mama inflamatório humano aumenta a apoptose e atenua a migração
Desenvolvimento de tumores mamários pela expressão condicional de GLI1
A sinalização Hedgehog e Bmi-1 regulam a autorrenovação de células-tronco mamárias humanas normais e malignas
O papel da sinalização JAK/STAT na patogênese, prognóstico e tratamento de tumores sólidos
Autorrenovação de células-tronco especificada pela ativação de JAK-STAT em resposta a um sinal de célula de suporte
Análise do metiloma revela desregulação da via JAK-STAT em supostas células-tronco de câncer de mama
Direcionamento da sinalização PI3K/Akt/mTOR no câncer
Contribuições das vias Raf/MEK/ERK, PI3K/PTEN/Akt/mTOR e Jak/STAT na leucemia
Via de sinalização PI3K/Akt/mTOR em células-tronco cancerosas: da pesquisa básica à aplicação clínica
A ativação da via PTEN/mTOR/STAT3 em células-tronco-like de câncer de mama é necessária para viabilidade e manutenção
Captação intracelular de nanopartículas lipídicas sólidas carregadas com curcumina exibe atividades anti-inflamatórias superiores às da curcumina através da via de sinalização NF-kappaB
A curcumina inibe a proliferação celular e induz apoptose em células de câncer de pulmão de não pequenas células humano através da regulação positiva de miR-192-5p e supressão da via de sinalização PI3K/Akt
Curcumina: um produto natural para diabetes e suas complicações
Fitoquímicos modulam vias de sinalização carcinogênicas em câncer de mama e hormônios relacionados
O isotiocianato de benzila dietético quimiopreventivo inibe células-tronco de câncer de mama in vitro e in vivo
O resveratrol inibe células-tronco-like de câncer de mama e induz autofagia através da supressão da via de sinalização Wnt/beta-catenina
Efeitos protetores do dialil sulfeto e da curcumina separadamente contra a toxicidade induzida por tálio em ratos
Curcumina e gencitabina em pacientes com câncer de pâncreas avançado
Potencial quimioterápico da curcumina para o câncer colorretal
Atividade anticâncer da curcumina no adenocarcinoma de mama humano: papel do gene Mcl-1
Agentes anti-câncer de próstata baseados em curcumina
O defeito do fuso mitótico induzido por curcumina e a parada do ciclo celular em células de câncer de bexiga humano ocorrem parcialmente através da inibição da aurora A
O impacto da curcumina no câncer de mama
Aumento da solubilidade e sistemas de liberação da curcumina, uma medicina herbal: uma revisão
Fluorocurcuminas como inibidores da ciclooxigenase-2: docking molecular, farmacocinética e distribuição tecidual em camundongos
Novos inibidores da fosforilação de STAT3 exibem potente atividade supressora do crescimento em células de câncer de pâncreas e mama
Direcionamento de células-tronco do câncer de cólon usando um novo análogo da curcumina, GO-Y030
3,5-bis(2,4-difluorobenzilideno)-4-piperidona, um novo composto que afeta o crescimento do câncer de pâncreas e a angiogênese
O efeito da curcumina nas células de câncer de mama
Potencial quimiopreventivo e quimioterápico da curcumina no câncer de mama
A curcumina inibe a migração de células-tronco do câncer de mama ao amplificar o loop de feedback negativo da E-caderina/beta-catenina
Direcionamento de células-tronco mamárias com os compostos preventivos de câncer curcumina e piperina
A curcumina atinge células semelhantes a células-tronco do câncer de mama com microtentáculos que persistem em mamosferas e promovem a re-adesão
A curcumina diminui a sobrevivência das células de câncer de fígado Hep3B e de mama MCF-7: o papel do HIF
Interações de fitoquímicos dietéticos com transportadores ABC: possíveis implicações para a disposição de fármacos e resistência a múltiplos fármacos no câncer
Curcumina e galato de epigalocatequina inibem o fenótipo de células-tronco cancerígenas através da regulação negativa da sinalização STAT3-NFkappaB
A curcumina melhora o efeito tumoricida da mitomicina C ao suprimir a expressão de ABCG2 em células de câncer de mama semelhantes a células-tronco
Curcumina em nanomicelas de fosfolipídios estabilizadas estericamente direcionadas a VIP: uma nova abordagem terapêutica para câncer de mama e células-tronco do câncer de mama
Conjugados de nanogel-fármaco baseados em ácido hialurônico com atividade anticancerígena aprimorada projetados para o direcionamento de tumores CD44-positivos e resistentes a fármacos
Prevenção e tratamento do câncer com resveratrol: de estudos em roedores a ensaios clínicos
A produção de resveratrol por Vitis vinifera e outros membros das Vitaceae como resposta a infecção ou lesão
Isolamento e identificação de estilbenos em duas variedades de Polygonum cuspidatum,
Vinho, álcool, plaquetas e o paradoxo francês para doença coronariana
Resveratrol, das videiras à biologia de mamíferos
Resveratrol e câncer: foco na evidência in vivo
Supressão da carcinogênese mamária induzida por 7,12-dimetilbenz(a)antraceno em ratos por resveratrol: papel do fator nuclear kappaB, ciclooxigenase 2 e metaloprotease de matriz 9
Exposição pré-puberal ao resveratrol acelera o carcinoma mamário induzido por N-metil-N-nitrosoureia em ratas Sprague-Dawley
O resveratrol induz apoptose e inibe a angiogênese em xenoenxertos de câncer de mama humano in vivo
Efeito do resveratrol no desenvolvimento de tumores mamários espontâneos em camundongos transgênicos HER-2/neu
Contribuição diferencial das EROs para a morte celular induzida por resveratrol e perda da capacidade de autorrenovação de células-tronco do câncer de ovário
O resveratrol suprime o crescimento de células semelhantes a células-tronco do câncer ao inibir a sintase de ácidos graxos
Lipogênese elevada em células semelhantes a células-tronco epiteliais confere vantagem de sobrevivência no carcinoma ductal in situ da mama
Regulação de microRNAs em células-tronco do câncer de mama humano
Derivados de estilbeno promovem a atividade de microRNAs supressores de tumor dependente de Ago2
3,5,4′-trimetoxiestilbeno, um análogo metoxilado natural do resveratrol, inibe a invasividade de células de câncer de mama pela regulação negativa das cascatas de sinalização PI3K/Akt e Wnt/beta-catenina e reversão da transição epitélio-mesenquimal
Polifenóis do chá: prevenção do câncer e otimização da saúde
Avanços recentes sobre polifenóis do chá
Chá verde e risco de câncer gástrico: evidências epidemiológicas
Potencial quimiopreventivo e terapêutico dos polifenóis do chá no câncer hepatocelular
Compostos do chá verde na prevenção e tratamento do câncer de mama
EGCG, uma principal catequina do chá verde, suprime a angiogênese e o crescimento tumoral da mama ao inibir a ativação de HIF-1alfa e NFkappaB, e a expressão de VEGF
A epigalocatequina-3-galato inibe células inflamatórias de câncer de mama semelhantes a células-tronco
O papel dos nutracêuticos na regulação da sinalização Wnt e Hedgehog no câncer
Intervenção na carcinogênese de células mamárias humanas cronicamente induzida por 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina
Novos análogos da epigalocatequina galato (EGCG) ativam a via da proteína quinase ativada por AMP e têm como alvo células-tronco do câncer
Benefícios à saúde e possíveis riscos do brócolis – uma visão geral
Constituintes dietéticos do brócolis e outros vegetais crucíferos: implicações para a prevenção e terapia do câncer
Isotiocianato de fenetila: uma revisão abrangente dos mecanismos anticancerígenos
Descoberta e desenvolvimento do sulforafano como fitoquímico quimiopreventivo do câncer
Inibição dos efeitos carcinogênicos de hidrocarbonetos policíclicos pelo isotiocianato de benzila e compostos relacionados
Suplementos dietéticos bioativos reativam a expressão de ER em células de câncer de mama ER-negativas por modificações ativas da cromatina
A inibição da autofagia potencializa a apoptose induzida por sulforafano em células de câncer de mama humano
O sulforafano inibe a sinalização IKK-NF-kappaB estimulada por éster de forbol e a expressão de COX-2 em células epiteliais mamárias humanas ao ter como alvo a quinase ativadora de NF-kappaB e ERK
O sulforafano controla a expressão de MMP-9 induzida por TPA através da via de sinalização NF-kappaB, mas não AP1, em células de câncer de mama MCF-7
O sulforafano, um componente dietético do brócolis/brotos de brócolis, inibe células-tronco do câncer de mama
A regulação negativa do miR-140 promove a formação de células-tronco cancerígenas no câncer de mama em estágio inicial do tipo basal
Caracterização de uma subpopulação semelhante a células-tronco em lesões de carcinoma ductal in situ (DCIS) do tipo basal
Modulação de marcadores associados ao fenótipo agressivo em células de carcinoma de mama MDA-MB-231 pelo sulforafano
Indol-3-carbinol como agente quimiopreventivo e anticancerígeno
Papel essencial do marcador de células-tronco/progenitoras cancerígenas nucleostemina na responsividade antiproliferativa ao indol-3-carbinol em células de câncer de mama humano
3,3′-Diindolilmetano aumenta a eficácia do herceptin contra células de câncer de mama que expressam HER-2/neu
3,3′-Diindolilmetano inibe o crescimento de células de câncer de mama via degradação de Cdc25A mediada por miR-21
Isoflavonas de soja e câncer de próstata: uma revisão dos mecanismos moleculares
Interação de fitoestrógenos com receptores de estrogênio em células de câncer de mama humano
A alta ingestão de leite de soja reduz a incidência de câncer de próstata? O Estudo de Saúde Adventista (Estados Unidos)
A genisteína diminui a população de células semelhantes a células-tronco do câncer de mama através da via Hedgehog
A repressão da adipogênese mamária pela genisteína limita a formação de mamosferas de células MCF-7 humanas
A repressão da formação de mamosferas de células de câncer de mama humano pela isoflavona de soja genisteína e ácidos polifenólicos de mirtilo sugere o direcionamento mediado pela dieta de células-tronco/progenitoras cancerígenas
Vitamina E. função e metabolismo
Eliminação de células-tronco cancerígenas de mama resistentes a medicamentos com combinação de sinvastatina e gama-tocotrienol
Succinato de vitamina E direcionado à mitocôndria mata eficientemente células iniciadoras de tumor de mama de maneira dependente do complexo II
Indoleamina-2,3-dioxigenase elevada em células iniciadoras de tumor é suprimida por mitocanos
O ácido 9-cis-retinoico é o ligante endógeno do receptor X do ácido retinoico?
Síntese e sinalização do ácido retinoico durante a organogênese inicial
Citodiferenciação por retinoides, uma nova opção terapêutica em oncologia: combinações racionais com outros agentes terapêuticos
Leucemia promielocítica aguda: novos insights sobre os mecanismos de cura
Interação da lactoferrina com a sinalização retinoide: crescimento celular e apoptose em células mamárias
A expressão dos genes do receptor alfa de estrogênio, receptor alfa de ácido retinoico e proteína II de ligação ao ácido retinoico celular é regulada de forma coordenada em células de câncer de mama humano
O receptor alfa de estrogênio controla uma rede de genes em células de câncer de mama do tipo luminal que compreende múltiplos fatores de transcrição e microRNAs
Atividade antitumoral sinérgica de lapatinibe e retinoides em um novo subtipo de câncer de mama com coamplificação de ERBB2 e RARA
Identificação de medicamentos aprovados pela FDA que visam células-tronco de câncer de mama juntamente com biomarcadores de sensibilidade
Agonistas de receptores nucleares exercem efeitos opostos na sobrevivência dependente de inflamação de células-tronco de câncer de mama
A inibição da atividade da aldeído desidrogenase (ALDH) reduz a resistência à quimioterapia e radiação de células de câncer de mama humano semelhantes a células-tronco ALDHaltaCD44(+)
Células de câncer de mama mioepiteliais e luminais exibem respostas diferentes ao ácido all-trans retinóico
Consequências metastáticas da fuga imunológica da citotoxicidade das células NK por células-tronco do câncer de mama humano
Lipossomas stealth de ácido all-trans retinóico previnem a recidiva do câncer de mama decorrente das células-tronco cancerígenas
Hsp27 participa da manutenção de células-tronco do câncer de mama através da regulação da transição epitélio-mesenquimal e do fator nuclear kappaB
A via do fator de crescimento epidérmico/proteína de choque térmico 27 regula a atividade de mimetismo vasculogênico de células-tronco/progenitoras do câncer de mama
A inibição da proteína de choque térmico (Hsp) 27 potencializa o efeito supressor dos inibidores de Hsp90 no direcionamento de células semelhantes a células-tronco do câncer de mama
Inibidores da via do NF-kappaB inibem preferencialmente células semelhantes a células-tronco do câncer de mama
Um alvo potencial associado tanto ao câncer quanto às células-tronco cancerígenas: uma terapia combinada para erradicação do câncer de mama usando lipossomas stealth de vinorelbina mais lipossomas stealth de partenolídeo
Citotoxicidade induzida por triptolídeo in vitro e in vivo em células-tronco do câncer de mama humano e células primárias de câncer de mama
A sintase de GD3 regula a transição epitélio-mesenquimal e a metástase no câncer de mama
6-Shogaol inibe células de câncer de mama e esferoides semelhantes a células-tronco pela modulação da via de sinalização Notch e indução de morte celular autofágica
Direcionamento de células-tronco cancerígenas no câncer de mama: potenciais propriedades anticancerígenas do 6-shogaol e do pterostilbeno
Pterostilbeno, um componente bioativo dos mirtilos, suprime a geração de células-tronco do câncer de mama no microambiente tumoral e a metástase através da modulação do circuito NF-kappaB/microRNA 448
O composto dietético isoliquiritigenina previne a carcinogênese mamária ao inibir células-tronco do câncer de mama através da desmetilação de WIF1
Koenimbina, um composto dietético natural de Murraya koenigii (L) Spreng: inibição de células de câncer de mama MCF7 e direcionamento de células-tronco do câncer de mama derivadas de MCF7 (CD44(+)/CD24(-/baixo)): um estudo in vitro
Modulação por moléculas pequenas da atividade de Smoothened
Direcionamento da sinalização do sonic hedgehog por compostos e derivados de produtos naturais
Células de câncer pancreático altamente metastáticas linfáticas possuem propriedades semelhantes a células-tronco
Isociclopamina, um novo derivado sintético da ciclopamina, reverte a resistência à doxorrubicina em células MCF-7/ADR ao aumentar o acúmulo intracelular de doxorrubicina e regular negativamente células semelhantes a células-tronco do câncer de mama
Partículas poliméricas anfipáticas e responsivas a redox funcionalizadas com ácido hialurônico para a co-entrega de doxorrubicina e ciclopamina para erradicar células de câncer de mama e células-tronco cancerígenas
Atividade semelhante ao estrogênio da glabrena e de outros constituintes isolados da raiz de alcaçuz
Propriedades estrogênicas e antiproliferativas da glabridina do alcaçuz em células de câncer de mama humano
Glabridina, uma isoflavana da raiz de alcaçuz, inibe a migração, invasão e angiogênese de células de adenocarcinoma de mama humano MDA-MB-231 ao inibir a via de sinalização da quinase de adesão focal/Rho
Glabridina inibe propriedades semelhantes a células-tronco cancerosas de células de câncer de mama humano: uma regulação epigenética da sinalização miR-148a/SMAD2
Citotoxicidade de produtos naturais e derivados em monocamadas de células MCF-7 e mamosferas semelhantes a células-tronco cancerosas
Direcionamento de marcadores específicos de células-tronco cancerosas e/ou vias de sinalização associadas para superar a resistência a medicamentos no câncer
A curcumina potencializa os efeitos do 5-fluorouracil e da oxaliplatina na indução da apoptose de células de câncer gástrico tanto in vitro quanto in vivo
O resveratrol induz quimiossensibilização ao 5-fluorouracil através da regulação positiva de junções intercelulares, transição epitelial-mesenquimal e apoptose no câncer colorretal
Estruturas químicas de fitoquímicos e seus análogos que têm como alvo as CSCs.
Uma representação pictórica de fitoquímicos que têm como alvo as principais vias de sinalização das CSCs.
Fitoquímicos que têm como alvo as CSCs e as vias de sinalização associadas.
Composto Fonte Resultados Referência Curcumina Cúrcuma ↓translocação nuclear de β-catenina e, consequentemente, transativação de slug e expressão restaurada de E-caderina.↑formação de E-caderina e β-catenina e retenção citosólica de β-catenina↓EMT e capacidade de migração Mukherjee et al. ↓microtentáculos↓níveis de HIF-1α e HIF-2α sob condições hipóxicas.↓atividade transcricional de HIF-1β e HIF em normóxia e hipóxia.↓sobrevivência celular clonogênica de células Hep3 B e MCF-7 Charpentier et al. Strofer et al. ↑conjugado de nanogel-curcumina exibiu atividade citotóxica 2–7 vezes superior em células de câncer de mama humano MDA-MB-231 resistentes à floxuridina e expressando CD44.↑penetrar em esferoides MCF-7 e demonstrou maior citotoxicidade Wei et al. ↑sensibilizou paclitaxel, cisplatina, mitomicina C e doxorrubicina em linhagens celulares de câncer de mama MCF-7 e MDA-MB-231.↓população de CSCs mamárias em células CD44+CD24/low↓expressão de ABCG2 e ABCC1 Zhou et al. Curcumina e EGCG ↓células CD44-positivas, ↓fosforilação de STAT-3. Chung et al. Curcumina e piperina ↓formação de mamosferas, ↓células ALDH+, ↓ sinalização Wnt, ↓capacidade de auto-renovação de CSCs Kakarala et al. Resveratrol Polygonum cuspidatum, Uvas, Bagas, Amendoim ↓proliferação,↓porcentagem da população de CSCs mamárias,↓tamanho e número de mamosferas em CSCs derivadas de células MCF-7 e SUM159 Fu et al. ↑autofagia, ↑LC3-II, ↑Beclina-1, ↑Atg-7 em CSCs,↓sinalização Wnt/β-catenina↓crescimento de xenoenxerto tumoral, ↓população de CSCs mamárias tumorais em camundongos NOD/SCID, Fu et al. ↓viabilidade celular, ↓formação de mamosferas, ↑apoptose em CSCs mamárias, ↓síntese lipídica, ↓sintase de ácidos graxos, ↑DAPK2 e BNIP3, ↓crescimento de CSCs em xenoenxerto Pandey et al. ↑expressão e atividade de Argonaute2 (Ago2) ↓características semelhantes a CSCs mamárias↑expressão de vários microRNAs supressores tumorais (miR-16, −141, −143 e −200c) Hagiwara et al. Análogo do resveratrol MR-3 ↓EMT, ↑expressão de E-caderina, ↓expressão de snail, slug e vimentina.↓invasão e migração de células MCF-7.↓expressão e translocação nuclear de β-catenina↑β-catenina ligada à membrana.↓fosforilação de Akt e restauração de GSK-3β. Tsai et al. Polifenóis do chá verde (EGCG) Chá ↓crescimento, ↓invasão de SUM-149 e SUM-190.↓formação de mamosferas em células SUM-149. ↓crescimento e ↑apoptose em células SUM-149 com alta atividade de ALDH.↓VEGF-D,↓crescimento de tumores derivados de células SUM-149 ALDH-positivas Mineva et al.
↓Carcinogênese progressiva induzida por 2-amino-1-metil-6-fenilimidazo-[4,5-b]-piridina (PhIP) em células MCF-10A↓Alterações moleculares induzidas por PhIP, como aumento da expressão do gene H-Ras, ativação de ERK, expressão de Nox-1, aumento de espécies reativas de oxigênio, aumento de HIF-1α, Sp1, MMP-2, MMP-9, fator de necrose tumoral-α, atividade da aldeído desidrogenase e expressão reduzida de E-caderina. Choudhary et al. Análogos de EGCG ↓proliferação celular, ↓formação de mamosferas, ↓via mTOR, ↓população de células-tronco CD44+/CD24- em células MDA-MB-231. Chen et al. Sulforafano Vegetais crucíferos como brócolis, couve de Bruxelas ou repolho ↓tamanho e número de mamosferas, população celular positiva para aldeído desidrogenase, ↓células ALDH-positivas em tumores de xenoenxerto em camundongos não obesos diabéticos/imunodeficientes combinados graves. ↓Via Wnt/β-catenina Li et al. ↓atividade de SOX9 e ALDH1 em um modelo de DCIS ER-α-negativo/basal-like ↓crescimento tumoral Li et al. ↓expressão de ALDH1, ↓mamosferas e ↓formação de colônias Reprogramação de células-tronco-like de DCIS que se assemelham a células não-tronco Li et al. ↓receptor periférico de benzodiazepina e ↓expressão de vimentina ↓mRNA de MMP-7 e MMP-14. ↓Twist1 e POU5F1 ↓autorrenovação de células-tronco embrionárias. ↓produção de IL-1β, IL-6, TNF-α, interferon-γ, IL-4, fator de crescimento derivado de plaquetas e VEGF em células MDA-MB-231 Hunakova Indol-3-carbinol Plantas crucíferas como brócolis ↓proliferação, ↑apoptose e ↓formação de mamosferas em células MCF-10AR-Her2. ↑interação nucleostemina-MDM2 (Murine Double Mutant 2) e ↓interação p53-MDM2 Tin et al. DIM ↑expressão de miR-21 e ↑parada do ciclo celular por ↓CDK1, ↓CDK2, ↓CDK4 e ↓CDK6, ↓ciclina B1 e ↓Cdc25A em células MCF-7 e MDA-MB-468 Jin DIM + Herceptina ↓viabilidade celular, ↑apoptose e ↓clonogenicidade em células SKBR3 e MDA-MB-468. ↑expressão de miR-200 e ↓expressão de FoxM1. Ahmad et al. Genisteína Soja e produtos à base de soja ↓mamosferas e ↓CSCs de mama, ↓via de sinalização Hedgehog-Gli1 Fan et al. ↓adipogenicidade mamária, ↑expressão de PTEN e E-caderina em camundongos fêmeas Montales et al. Alteração de CSCs no soro de camundongos adultos por ↓autorrenovação ↓mamosferas, ↓subpopulações CD44+/CD24-/ESA+, ↓CD24+ em células MCF-7 e MDA-MB-231 Montales et al. Sinvastatina e γ-tocotrienol Óleo de milho e soja ↓CSCs enriquecidas ↓expressão da sinalização Stat-3 ↓via do mevalonato ↑via de síntese de ceramida de novo em células de câncer de mama resistentes Gopalan et al.
Succinato de vitamina E direcionado às mitocôndrias ↓mamósferas, ↓ complexo mitocondrial II, ↑apoptose e ↓progressão de tumores singênicos HER2-positivos derivados de TICs de mama. ↓níveis de indoleamina-2,3-dioxigenase-1 em TICs em MCF-7 Yan et al. Ácido all-trans-retinoico (ATRA) Batata-doce, cenoura, brócolis ↓capacidade de formação de mamósferas, ↑apoptose ↓expressão de SOX2 Bhat-Nakshatri et al. ↓sobrevivência de mamósferas em células MCF-7, Prejudicou a expressão do eixo hiperativo NF-κB-IL-6 em mamósferas, ↓SLUG, ↓Notch3, ↓Jagged1 e ↑ER-α e ↑queratina18. Papi et al. ↑sensibilização de células ALDH+/CD44+ à quimioterapia e radioterapia. ↑expressão de CK8/18/19 em células ALDH+/CD44+ MDA-MB-468 Croker et al. ↓capacidade invasiva e adesão a constituintes da matriz extracelular (MEC) em subpopulações mioepiteliais (MEP). ↑apoptose em células epiteliais luminais (LEP) e senescência em células do compartimento MEP. Berardi et al. Restaurou a expressão do eixo miR20a-MICA/MICB e sensibilizou CSCs de mama a células natural killer controlando metástase Wang et al. Lipossomas stealth de ATRA e vinorelbina ↓CSCs, parando CSCs de mama na fase G0/G1 e ↑diferenciação. ↓formação e crescimento de xenoenxerto tumoral em camundongos NOD/SCID portadores de xenoenxerto de CSC de mama Li et al. Quercetina Alcaparras cruas e enlatadas, folhas de lovage e rabanete ↓características de CSCs de mama, ↓população ALDH+, ↓migração celular e ↓formação de mamósferas Wei et al. ↓expressão de Hsp27 e capacidade de mimetismo vasculogênico de CSCs de mama com ↓expressão de CD44+/CD24- e ↓atividade de ALDH Lee et al. ↑efeito antiproliferativo, ↑antimigração da geldanamicina, ↓células ALDH+ e ↓mamósferas em células de câncer de mama. Lee et al. Parthenolida Tanaceto (Feverfew) ↓formação de mamósferas de MCF-7, ↓proliferação e ↓formação de colônias de células da população lateral de MCF-7. ↓atividade de NF-κB tanto em mamósferas de MCF-7 quanto em células MCF-7 Zhou et al. Parthenolida e vinorelbina ↓proliferação em MCF-7 e MDA-MB-231 e ↓população lateral. ↓crescimento de tumor xenoenxerto de MCF-7. Liu et al. Triptolida Videira do Deus Trovão (Tripterygium wilfordii) ↑atividade citotóxica e ↑apoptose em células de câncer de mama e CSCs de mama. ↓crescimento tumoral em camundongos BALB/c nus injetados com CSCs de mama Li et al. ↓função de GD3S. ↓iniciação e manutenção de EMT instigadas por Snail, Twist e TGF-β1 e propriedades mesenquimais das linhagens celulares de câncer de mama claudina-baixa SUM159 e MDA-MB-231 Sarkar et al.
6-Shogaol Gengibre ↑morte em células de câncer de mama, bem como em mamosferas.↓porcentagem de células CD44+CD24−/low, conteúdo de esferoides secundários.↑formação de vacúolos e clivagem de LC3 em células de câncer de mama e em esferoides, ↑autofagia.↓expressão de Notch-1 clivado, Hes-1 e ciclina D1 em esferoides. Ray et al. ↓CSCs de mama de células MCF-7 que expressam CD44+/CD24-.↑sensibilidade das CSCs de mama à quimioterapia e ↑atividade anticancerígena do paclitaxel.↓expressão de CD44 em CSCs de mama e ↑fosforilação de β-catenina,↓sinalização hedgehog/Akt/GSK-3β,↓expressão de c-Myc e ↓ciclina D1, ↓capacidade de autorrenovação (stemness) das CSCs de mama. Wu et al. Pterostilbeno Mirtilos Superou o enriquecimento de CSCs induzido por TAM-M2 e a capacidade metastática de células de câncer de mama.↓expressão de NF-κB, Twist1, vimentina e ↑expressão de E-caderina.↓NF-κB, ↑miR-448. Mak et al. Isoliquiritigenina Alcaçuz ↓iniciação e progressão do câncer de mama, ↓populações semelhantes a CSCs in vivo. ↓sinalização de β-catenina e ↑parada do ciclo celular na fase G0/G1 em CSCs de mama.↑desmetilação de seu promotor acompanhada por ↓metiltransferase DNMT1 Wang et al. ↓proliferação e formação de colônias em células de câncer de mama.↓capacidades de autorrenovação e diferenciação multidiferencial das CSCs, limitou a população lateral e a proporção de CSCs em células de câncer de mama.↓sinalização β-catenina/ABCG2 e GRP78 Wang et al. Koenimbina Árvore de curry (Murraya koenigii (L) Spreng) ↓células de câncer de mama MCF7 e CSCs de mama, ↑apoptose.↑parada do ciclo celular na subfase G0 e ↑apoptose em MCF-7 por ↓Bcl-2, tBax e ↑liberação de citocromo-c resultando em ↑caspase-9 e caspase-7.↓população de células ALDH+ em CSCs MCF-7 ↓número e tamanho das CSCs MCF-7 em mamosferas primárias, secundárias e terciárias.↓via de autorrenovação Wnt/β-catenina Ahmadipour et al. CiClopamina Lírio-da-cornália (Veratrum californicum) ↓via hedgehog, ativação de Smo, Chen et al. ↓formação de mamosferas em CSCs de mama Liu et al. IsociClopamina Reverteu a resistência à doxorrubicina em células MFC-7/ADR por ↑acúmulo de doxorrubicina nas células e ↓CSCs de mama via modulação dos transportadores ABCB1 e ABCG2 Liu et al. HA-SS-PLGA, nanocarreador de ciclopamina e doxorrubicina ↓número e tamanho de mamosferas, ↓tumores no modelo de crescimento tumoral no coxim adiposo mamário ortotópico Hu et al. Glabridina Alcaçuz Atividade agonista de ER-α e ↑efeitos antiproliferativos contra linhagens celulares de câncer de mama Tamiret al. ↓migração, ↓invasão e ↓angiogênese em linhagens celulares MDA-MB-231↓interação da quinase de adesão focal e Src.
↓ativação de Akt e ERK1/2 levando à ↓ativação de RhoA Hsu et al. ↓CSCs através da via de sinalização miR148a ou fator de transformação de crescimento-β (TGF-β)-SMAD2 nas linhagens celulares de câncer de mama MDA-MB-231 e Hs-578T.↓crescimento tumoral, ↓propriedades mesenquimais e ↓características semelhantes a CSCs em um modelo de xenoenxerto em camundongos via miR-148a ativado por desmetilação Jiang et al.