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pmid: "31017505"
title: "Efeitos de um Extrato Hidroetanólico de Sementes de Abóbora Livre de Óleo sobre a Frequência e Gravidade dos Sintomas em Homens com Hiperplasia Prostática Benigna: Um Estudo Piloto em Humanos."
authors: "Leibbrand M, Siefer S, Schön C, Perrinjaquet-Moccetti T, Kompek A, Csernich A, Bucar F, Kreuter MH"
journal: "Journal of medicinal food"
pubdate: "2019 Jun"
doi: "10.1089/jmf.2018.0106"
source: "PMC Full Text"

Efeitos de um Extrato Hidroetanólico de Sementes de Abóbora Livre de Óleo sobre a Frequência e Gravidade dos Sintomas em Homens com Hiperplasia Prostática Benigna: Um Estudo Piloto em Humanos.

Autores

Leibbrand M, Siefer S, Schön C, Perrinjaquet-Moccetti T, Kompek A, Csernich A, Bucar F, Kreuter MH

Periodico

Journal of medicinal food (2019 Jun)

Conteudo

Efeitos de um Extrato Hidroetanólico de Sementes de Abóbora sem Óleo na Frequência e Gravidade dos Sintomas em Homens com Hiperplasia Prostática Benigna: Um Estudo Piloto em Humanos

Resumo

A maioria dos homens é afetada pela hiperplasia prostática benigna (HPB) sintomática a partir de uma certa idade. Extratos botânicos são frequentemente utilizados no manejo inicial dos sintomas. Em um estudo piloto unicêntrico de braço único, foram investigados os efeitos de um extrato hidroetanólico de sementes de abóbora sem óleo, patenteado, sobre os sintomas da HPB. Um total de 60 homens (62,3 anos [intervalo de confiança de 95% (IC 95%): 60,3–64,3 anos]) com um Escore Internacional de Sintomas Prostáticos (IPSS) total de 14,8 (IC 95%: 13,5–16,1) participou do estudo entre janeiro de 2017 e outubro de 2017, ingerindo o extrato hidroetanólico de sementes de abóbora sem óleo uma vez ao dia antes de dormir durante 3 meses. A alteração no IPSS durante o período de tratamento foi avaliada. A frequência de noctúria foi registrada por diário miccional, e o volume residual pós-miccional foi determinado por ultrassom. Entre o início e após 12 semanas de suplementação, observou-se uma redução significativa dos sintomas, em média 30,1% (IC 95%: 23,1–37,1), para o IPSS total. O alívio dos sintomas teve alto impacto na qualidade de vida (P < 0,0001) e foi significativo após 8 e 12 semanas de intervenção (P < 0,001). A noctúria diminuiu significativamente ao longo do tempo (P < 0,0001), conforme confirmado pelo questionário IPSS e diário miccional. O volume residual pós-miccional foi significativamente reduzido ao final da intervenção (início: 83,67 mL [IC 95%: 58,02–109,3]; após 12 semanas: 63,11 mL [IC 95%: 45,37–80,85]; P = 0,0394). Estes resultados indicam que o extrato hidroetanólico de sementes de abóbora sem óleo parece ser um extrato vegetal muito bem tolerado e apropriado para promover benefícios à saúde em uma população que sofre de sintomas relacionados à HPB sem a necessidade de tratamento médico.

Introdução

A hiperplasia prostática benigna (HPB) é uma condição relacionada à idade, caracterizada por alterações histológicas do tecido estromal e glandular da próstata, mostrando aumento da taxa de proliferação ao redor da uretra, resultando em aumento prostático e aumento do tônus da musculatura lisa estromal. Eventualmente, ocorrem sintomas incômodos do trato urinário inferior (STUI), que podem ter um impacto significativo na qualidade de vida. Uma medida comum dos STUI é o Escore Internacional de Sintomas Prostáticos (IPSS) validado, um questionário desenvolvido pela Associação Urológica Americana.

A prevalência do diagnóstico histológico é alta; no entanto, nem todos os homens com alterações confirmadas são afetados: cerca de metade daqueles com 80 anos ou mais relatam sintomas urinários. A HPB é muito comum durante o envelhecimento e é detectável pela primeira vez por volta da quarta década, com a prevalência aumentando com a idade. Um em cada dois homens entre 51 e 60 anos apresenta HPB histológica, enquanto quase todos os homens são afetados na nona década.
Os SLUTS clínicos incluem noctúria, micção frequente, sintomas de urgência, enfraquecimento do fluxo urinário ou formação de urina residual e progridem com a idade. Quando o aumento do tecido prostático se desenvolve a ponto de comprimir a uretra e resultar em obstrução física da saída da bexiga, os sintomas resultantes tornam-se incômodos. Além disso, a superestimulação do tônus do músculo liso através dos receptores α-adrenérgicos pode piorar os sintomas de obstrução, resultando em retenção urinária e diminuição da taxa de fluxo urinário. As classes de medicamentos comumente usadas para o tratamento da HPB (α-antagonistas, inibidores da 5-α-redutase) concentram-se em reverter esses mecanismos.

Para homens que apresentam sintomas leves a moderados, mas com desconforto limitado devido aos sintomas, a espera vigilante (ou seja, uma estratégia de reavaliação anual) e o aconselhamento são sugeridos como procedimentos adequados. Essa estratégia baseia-se na observação de que a progressão dos sintomas nesses pacientes é rara e que o desenvolvimento de complicações graves é incomum. Nessa fase, o uso de fitoterápicos para apoiar a função miccional é de grande interesse. Nesse contexto, há algumas evidências e reconhecimento tradicional para o extrato de sementes de abóbora.

Em uma revisão narrativa de Damiano et al., o papel de Cucurbita pepo da família das cucurbitáceas (Cucurbitaceae) no manejo de pacientes afetados por SLUTS devido à HPB foi resumido. No contexto desta revisão narrativa, os extratos de C. pepo parecem mostrar eficácia significativa na melhora dos sintomas urinários. Os dados clínicos foram coletados com preparações convencionais de sementes de abóbora, incluindo pós de sementes de abóbora, por exemplo, sementes moídas em pó ou óleo de sementes de abóbora ou um extrato de semente inteira fabricado a partir das sementes por extração com etanol quase puro. Isso contrasta com o extrato hidroetanólico isento de óleo proprietário de semente de abóbora (EFLA®940; Frutarom Switzerland Ltd., Wädenswil, Suíça) das sementes de Cucurbita pepo L. ssp. pepo var. styriaca (uma variedade medicinal de abóbora, a “abóbora de óleo da Estíria”), que foi investigado no presente estudo.

Para este extrato, apenas uma combinação com extrato de gérmen de soja foi investigada na polaquiúria noturna em homens idosos com resultado positivo. Além disso, uma redução da atividade da 5-α-redutase prostática, com efeitos inibidores no crescimento do tecido prostático, foi demonstrada in vitro, bem como em um modelo animal (in vivo), para este extrato. No entanto, para a condição de saúde HPB, não há dados clínicos disponíveis sobre o extrato puro usando instrumentos validados como o IPSS. Devido à diferente composição dos extratos de C. pepo descritos na literatura e aos dados clínicos acompanhantes, os dados não podem ser extrapolados para o extrato isento de óleo. Os efeitos precisam ser documentados para cada extrato. Para superar essas limitações e estimar os efeitos do extrato hidroetanólico isento de óleo de semente de abóbora, este estudo piloto de braço único foi conduzido.

Materiais e Métodos
Desenho do estudo
O estudo foi conduzido como um ensaio aberto de centro único com 60 homens com HPB sintomática. O período de intervenção foi de 3 meses com visitas ao local do estudo a cada 4 semanas (quatro visitas, no total). O estudo foi conduzido em conformidade com as diretrizes da Conferência Internacional de Harmonização - Boas Práticas Clínicas e a declaração de Helsinque e foi revisado pelo Conselho de Revisão Institucional "Landesärztekammer Baden Württemberg" sem quaisquer preocupações (F-2016-110). O estudo foi registrado no DRKS (Registro Alemão de Ensaios Clínicos), (DRKS00011044).

O estudo foi realizado no consultório médico do Dr. Martin Leibbrand (urologista independente) em Esslingen com o apoio da BioTeSys GmbH (Esslingen, Alemanha), uma organização independente de pesquisa clínica com foco em pesquisa nutricional.

Participantes

A Figura 1 mostra o fluxo dos participantes ao longo do estudo. O recrutamento começou em janeiro de 2017. O último sujeito finalizou o estudo em outubro de 2017. Dos 85 homens triados, 60 atenderam aos critérios de inclusão e foram inscritos. Cinquenta e oito finalizaram o estudo com sucesso, e n = 56 foram avaliados na análise por protocolo, definida como a análise primária (motivos para desistências: 1 × evento adverso grave, 1 × evento adverso [EA]; motivo para exclusão da análise por protocolo: 1 × não atendimento aos critérios de inclusão no início da intervenção [basal]: IPSS <8 na basal; 1 × achado clínico durante a condução do estudo: volume pós-miccional elevado >800 mL confirmado na basal e no final da intervenção).

Diagrama de fluxo CONSORT.

Os critérios de inclusão foram os seguintes: homens, com idade entre 50 e 75 anos, sofrendo de sintomas de HPB por pelo menos 6 meses antes da triagem, antígeno prostático específico (PSA) <4 ng/mL, IPSS ≥8 na triagem e noctúria: pelo menos 1,5 por noite.

Os principais critérios de exclusão foram os seguintes: histórico de cirurgia prostática (incluindo ressecção transuretral da próstata, dilatação por balão, termoterapia e/ou substituição de stent) ou outros procedimentos invasivos ou minimamente invasivos para tratar HPB, outras condições que possam causar sintomas urinários (por exemplo, bexiga neurogênica, contractura do colo vesical, estenose uretral, neoplasia maligna de bexiga, prostatite aguda ou crônica, ou infecções urinárias agudas ou crônicas), histórico ou evidência de câncer de próstata (por exemplo, biópsia ou ultrassom positivos, exame de toque retal suspeito e/ou PSA em elevação), índice de massa corporal ≥40 kg/m², hemoglobina glicada (HbA1c) ≥6,5% na triagem em sujeitos não diabéticos, HbA1c ≥7,5% na triagem em sujeitos sob tratamento médico para diabetes).
Critérios de exclusão adicionais foram: histórico de cirurgia da próstata, bexiga ou uretra, uso de quaisquer outros medicamentos ou suplementos alimentares para tratamento de HPB, sintomas associados e disfunção erétil no último mês, para este estudo, achados laboratoriais, sinais vitais ou físicos anormais clinicamente relevantes na triagem, doenças/condições gastrointestinais (colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável de Crohn, doença inflamatória intestinal, úlceras pépticas e doença celíaca) e tabagismo pesado >15 cigarros por dia.
Substância teste
A substância teste é um extrato hidroetanólico proprietário (EFLA® 940) de sementes de abóbora de Cucurbita pepo L. ssp. pepo var. styriaca (uma variedade medicinal de abóbora, a "abóbora oleaginosa da Estíria"), desengordurado pela remoção do óleo por prensagem. É fabricado por extração com etanol/água a 60% (m/m) seguido por um procedimento de descontaminação proprietário (EFLA® HyperPure) para a remoção de traços residuais de óleo, ajustado com aditivos e seco. É caracterizado por uma relação droga:extrato de 15–25:1 (DER nativa 21–36:1) (em peso), relacionada às sementes de abóbora frescas. O extrato foi prensado em comprimidos adicionando apenas excipientes comumente utilizados, mas nenhum outro ingrediente ativo. Os comprimidos foram fornecidos pela Apomedica Pharmazeutische Produkte GmbH (Dr. Böhm® Kürbis). Os voluntários ingeriram um comprimido diariamente (500 mg do extrato, correspondendo a 350 mg de extrato nativo e equivalente a 10 g de sementes de abóbora por comprimido) antes de dormir.
A adesão foi determinada pela contagem de comprimidos devolvidos residuais e considerada suficiente se >80% da quantidade correta do produto em investigação fosse consumida. O extrato é rico em conteúdo fenólico com 3,2% (m/m) de derivados fenólicos, baseado no método colorimétrico de Folin–Ciocalteau e determinado como enterodiol utilizando um fator de conversão de 2,4 para pirogalol para enterodiol no cálculo. Além disso, o extrato foi caracterizado pelos seguintes componentes: 0,219% (m/m) de adenosina e 0,63% (m/m) de cucurbitina, que são ingredientes naturais das sementes de abóbora. Os comprimidos continham apenas excipientes comumente utilizados, mas nenhum outro ingrediente ativo além do extrato de semente de abóbora EFLA 940.
Coleta de dados
O IPSS, uma ferramenta de triagem validada de 8 perguntas (7 perguntas sobre sintomas + 1 pergunta sobre qualidade de vida [QV]) usada para monitorar os sintomas da HPB, foi preenchido na triagem e em cada visita do estudo. Cada pergunta sobre sintomas urinários permite que o paciente escolha uma entre seis respostas (escala 0–5: pergunta 1–6: 0 = de forma alguma a 5 = sempre; pergunta 7 [noctúria]: 0 = nunca a 5 = ≥5 vezes) indicando gravidade crescente do sintoma específico.
Um escore total do IPSS de 0–7 é classificado como sintomas leves. Sintomas moderados são definidos com um escore de 8–19, e 20–35 pontos são classificados como sintomas graves. Apenas os indivíduos com IPSS ≥8 foram incluídos no estudo. Além disso, 1 semana antes das visitas, os indivíduos foram instruídos a documentar cada micção e indicar o período diurno e noturno em um diário de micção. A frequência média de micção durante o dia e a noite foi calculada com base nos diários. O volume residual pós-miccional foi determinado por ultrassom médico no início e ao final da suplementação.

Como parâmetros de segurança, hemograma, perfil lipídico, HbA1c (apenas triagem) e nível de PSA (técnica de imunoensaio por quimioluminescência) foram determinados na visita de triagem e no final da suplementação após pelo menos 3 h de jejum por um laboratório de rotina acreditado (Synlab Laboratories, Leinfelden). Além disso, medicamentos concomitantes e EAs foram monitorados.

Estatística e análise de dados

As alterações ao longo do tempo foram avaliadas de forma exploratória. As análises estatísticas foram realizadas com o GraphPad Prism versão 5.04. Todos os testes estatísticos foram realizados bilateralmente. Foi utilizado um nível de significância de 0,05. A não normalidade foi avaliada com o teste de Shapiro–Wilk (nível α de 0,1). Como os parâmetros de eficácia não apresentaram distribuição normal, os conjuntos de dados com quatro pontos de avaliação no tempo (ou seja, IPSS, frequência de micções, etc.) foram avaliados com o teste de Friedman e o teste de comparação múltipla de Dunn como pós-teste comparando a avaliação basal com as avaliações de 4, 8 e 12 semanas de intervenção. A taxa de respondedores com redução do IPSS >4 pontos foi adicionalmente estimada. Com base na literatura, reduções placebo de até 4 pontos foram estimadas dentro de 3 meses de intervenção.

No caso de apenas dois pontos de avaliação no tempo (basal e final da intervenção, por exemplo, volume pós-miccional), foi aplicado o teste de postos sinalizados de Wilcoxon. Para avaliação do volume residual pós-miccional, os indivíduos foram adicionalmente classificados de acordo com seu volume pós-miccional basal (<50 mL, 50–100 mL e >100 mL). Salvo especificação em contrário, os valores médios com intervalo de confiança (IC) de 95% são relatados.

Resultados

Características demográficas e basais

As características basais dos 56 indivíduos que concluíram o estudo de acordo com o protocolo são apresentadas na Tabela 1. Todos os indivíduos apresentaram nível normal de PSA, com o limite para inclusão de PSA definido em <4 ng/dL. Além disso, todos os indivíduos apresentaram nível de HbA1c <6,5% para não diabéticos e <7,5% para diabéticos, respectivamente. No total, três diabéticos diagnosticados participaram do estudo. Durante a visita de triagem, os indivíduos foram questionados sobre seu histórico médico e uso regular de medicação. Nenhuma das medicações estava em conflito com os procedimentos do estudo.

Características demográficas e basais
Variável Média (IC 95%) Idade (anos) 62,3 (60,3–64,3) IMC (kg/m²) 26,3 (25,3–27,3) PAS/PAD (mmHg) 149,8 (143,6–154,1)/89,6 (86,6–92,7) HbA1c (%) 5,5 (5,4–5,6) PSA (ng/mL) 1,3 (1,0–1,5) IPSS (pontuação) 14,8 (13,5–16,1)
IC, intervalo de confiança; PAD, pressão arterial diastólica; IMC, índice de massa corporal; IPSS, Escore Internacional de Sintomas Prostáticos; PSA, antígeno prostático específico; PAS, pressão arterial sistólica.
Todos os indivíduos estavam em estado estável antes e durante a realização do estudo. Os distúrbios crônicos mais frequentemente relatados foram pressão arterial elevada ou lipídios sanguíneos elevados, seguidos por doenças referentes ao sistema musculoesquelético, como artrose. Apenas os indivíduos com pelo menos sintomas moderados do trato urinário, mas sem necessidade de tratamento médico, foram incluídos no estudo (IPSS ≥8). Em média, o IPSS foi de 14,8 (IC 95%: 13,5–16,1).
A adesão geral ao consumo do produto do estudo foi excelente, com 100,6%. A adesão foi calculada a partir dos produtos do estudo devolvidos. O valor >100% pode ser explicado por ingestão dupla não intencional ou perda de produtos. Nenhum indivíduo preencheu o critério de não adesão de <80%.
Escore Internacional de Sintomas Prostáticos
No início do estudo, 43 dos 56 indivíduos (76,8%) apresentaram sintomas moderados e 13 indivíduos (23,2%) sintomas graves. Durante a intervenção com o extrato hidroetanólico de sementes de abóbora sem óleo, houve uma redução altamente significativa dos sintomas após 12 semanas de suplementação (início: 15,7 [IC 95%: 14,5–16,8]; após 12 semanas: 10,8 [IC 95%: 9,5–12,0]; P < 0,0001). O alívio dos sintomas já foi significativo após 4 semanas de intervenção (P < 0,001) e se fortaleceu ao longo de todo o período do estudo, com reduções significativas do IPSS após 8 e 12 semanas (P < 0,001) (Fig. 2). Ao final da intervenção, em 20 indivíduos (35,7%) os sintomas puderam ser reduzidos a sintomas leves (IPSS <8), e apenas 1 dos indivíduos permaneceu na categoria de sintomas graves.
IPSS (pontuação) (média ± IC 95%; P < 0,0001 teste de Friedman; resultados do teste de comparação múltipla de Dunn são apresentados ***P < 0,001). IC, intervalo de confiança; IPSS, Escore Internacional de Sintomas Prostáticos.
Em média, observou-se uma redução dos sintomas ao longo do tempo durante a fase de suplementação entre o início e após 4, 8 e 12 semanas (17,1% [IC 95%: 10,0–24,2] após 4 semanas, 27,5% [IC 95%: 20,7–34,4] após 8 semanas e 30,1% [IC 95%: 23,1–37,1] após 12 semanas), respectivamente.
Um alívio dos sintomas superior a 4 pontos na pontuação foi alcançado por 55,4% (31 indivíduos) dos participantes. Ao comparar o início e 12 semanas de suplementação, 12,5% (7 indivíduos) apresentaram leve piora dos sintomas, 3,6% (2 indivíduos) não mostraram nenhuma alteração e 28,6% (16 indivíduos) apresentaram uma redução entre 1 e 4 pontos na pontuação.
Os dados mostram que para cada sintoma relacionado à HPB avaliado com as questões 1–7 do IPSS, respectivamente, uma redução significativa dos sintomas foi relatada ao longo do tempo, veja Tabela 2 e Figura 3. Os maiores efeitos foram observados para os desfechos "esvaziamento incompleto" e "frequência de micções com intervalo inferior a duas horas", para os quais os escores mudaram em média em 1 ponto de escore. Para esvaziamento incompleto, o escore mudou de 2,5 (IC 95%: 2,2–2,8) para 1,5 (IC 95%: 1,5–1,7), equivalente à categoria entre "cerca de metade das vezes (escore 3)" e "menos da metade das vezes (escore 2)" para entre "menos da metade das vezes (escore 2)" e "menos de 1 em 5 vezes (escore 1)". A "frequência" pôde ser melhorada em média da categoria "menos da metade das vezes" para "menos de 1 em 5 vezes".
Estatísticas Descritivas das Questões Individuais 1–7 do Escore Internacional de Sintomas Prostáticos no Basal e em 4, 8 e 12 Semanas de Intervenção com Extrato Hidroetanólico Livre de Óleo de Sementes de Abóbora de Cucurbita pepo (Escore)
IPSS (questões individuais) Basal 4 Semanas 8 Semanas 12 Semanas P Questão 1: Esvaziamento incompleto 2,5 (2,2–2,8) 1,9 (1,6–2,2) 1,7 (1,4–2,0) 1,5 (1,2–1,7) <0,0001 Questão 2: Frequência 3,0 (2,7–3,2) 2,3 (2,1–2,6) 2,0 (1,8–2,3) 2,0 (1,8–2,3) <0,0001 Questão 3: Intermitência 1,6 (1,2–1,9) 1,4 (1,1–1,8) 1,3 (0,9–1,6) 1,1 (0,8–1,4) 0,0074 Questão 4: Urgência 2,1 (1,8–2,4) 1,5 (1,3–1,8) 1,5 (1,2–1,7) 1,4 (1,1–1,7) <0,0001 Questão 5: Jato fraco 2,8 (2,5–3,1) 2,4 (2,0–2,7) 2,1 (1,8–2,5) 2,2 (1,8–2,5) <0,0001 Questão 6: Esforço ao urinar 1,5 (1,2–1,8) 1,1 (0,8–1,4) 0,8 (0,6–1,1) 0,9 (0,7–1,1) 0,0001 Questão 7: Noctúria 2,2 (2,0–2,3) 2,0 (1,8–2,3) 1,7 (1,6–1,9) 1,8 (1,5–2,0) <0,0001
IPSS das questões individuais (escore) (média ± IC 95%; resultados do teste de Friedman são apresentados na Tabela 2; o teste de comparação múltipla de Dunn entre o basal (semana 0) e a semana 12 é apresentado *P < 0,05; **P < 0,01; ***P < 0,001). Escore 0: nenhuma vez, escore 1: menos de 1 em 5 vezes; escore 2: menos da metade das vezes; escore 3: cerca de metade das vezes, escore 4: mais da metade das vezes; escore 5: quase sempre.
IPSS qualidade de vida
O alívio dos sintomas também teve um impacto significativo na QV (P < 0,0001), que foi significativo após 8 e 12 semanas de intervenção (P < 0,001). Durante a suplementação com o extrato hidroetanólico de sementes de abóbora, a porcentagem de indivíduos "satisfeitos" com a QV pôde ser grandemente aumentada de 5,4% (3 indivíduos) no basal para 35,7% (20 indivíduos) ao final da suplementação. Paralelamente, a porcentagem de indivíduos insatisfeitos no início, com 21,4% (12 indivíduos) no basal, pôde ser grandemente reduzida para 3,6% (2 indivíduos) ao final da intervenção, veja Tabela 3 (IPSS-QV). Ao final da intervenção, 60,7% (34 indivíduos) dos indivíduos relataram melhora na QV quando comparado ao julgamento basal. Em 32,1% (18 indivíduos) dos casos não houve alteração na QV, e em casos raros de 7,1% (4 indivíduos) foi relatada até mesmo piora da QV.
Frequência [% (n)] com Categorias do Escore Internacional de Sintomas Prostáticos-Qualidade de Vida no Início e após 4, 8 e 12 Semanas de Intervenção com Extrato Hidroetanólico Livre de Óleo de Sementes de Abóbora de Cucurbita pepo
Categorias de resposta do IPSS-QoL [% (n)] Início 4 Semanas 8 Semanas 12 Semanas Satisfeito 0 (0) 3,6 (2) 0 (0) 1,8 (1) Contente 5,4 (3) 14,3 (8) 28,6 (16) 35,7 (20) Maiormente satisfeito 28,6 (16) 35,7 (20) 41,1 (23) 33,9 (19) Misto 44,6 (25) 32,1 (18) 21,4 (12) 23,2 (13) Infeliz 21,4 (12) 8,9 (5) 7,1 (4) 3,6 (2) Péssimo 0 (0) 5,4 (3) 1,8 (1) 1,8 (1)
QV, qualidade de vida.
Frequência de micção durante o dia e a noite
Antes de cada visita, as micções foram documentadas prospectivamente em um diário por um período de 1 semana. No geral, observou-se uma redução significativa do total de micções (P = 0,0121). A redução significativa foi confirmada pelos testes pareados em comparação com o início para as avaliações de 8 e 12 semanas (P < 0,05). Investigando a frequência de micções durante o dia e durante a noite separadamente, os dados indicam que a melhora foi evidente à noite, mas não durante o dia (P = 0,5461). Durante a noite, houve uma redução altamente significativa da noctúria ao longo do tempo (P < 0,0001). Essa diminuição já havia se desenvolvido significativamente após 4 semanas de intervenção com o extrato hidroetanólico livre de óleo de sementes de abóbora (1 comprimido por dia de EFLA 940, sem ingredientes bioativos adicionais) e a noctúria continuou a diminuir até o final do estudo, veja a Figura 4.
Noctúria (frequência/noite) (média ± IC de 95%; P < 0,0001 teste de Friedman; resultados do teste de comparação múltipla de Dunn são apresentados ***P < 0,001, **P < 0,01).
Após 12 semanas de intervenção, a noctúria pôde ser reduzida em média 0,56 micções por noite (IC de 95%: 0,38–0,74). Possíveis fatores de confusão para a noctúria foram controlados. Durante as semanas de registros antes das visitas, a duração média das noites foi comparável em torno de 8 h (P = 0,6461). Além disso, os sujeitos estimaram seu volume de ingestão de líquidos a cada dia. Não houve mudança na quantidade média de ingestão (P = 0,8246) ao longo do período do estudo. Em média, os sujeitos relataram ingerir pouco mais de 2 L por dia.
Volume pós-miccional
Os dados indicam uma redução significativa do volume urinário pós-miccional (início: 83,67 mL [IC 95%: 58,02–109,3]; final da intervenção: 63,11 mL [IC 95%: 45,37–80,85]; P = 0,0394), veja a Figura 5.
Volume pós-miccional avaliado por ultrassom no início e no final da intervenção (média ± IC de 95%; *P < 0,05).
De acordo com a avaliação categórica, 51,8% dos sujeitos (n = 29) apresentaram volume pós-miccional <50 mL, 23,2% (n = 13) volume pós-miccional de 50–100 mL e 25% (n = 14) volume pós-miccional >100 mL no início do estudo. Dos 29 sujeitos com volume pós-miccional <50 mL no início, 72,4% (21 homens) permaneceram nesta categoria, enquanto 17,2% (5 homens) apresentaram valores ligeiramente elevados com 50–100 mL e 10,3% (3 homens) apresentaram volume pós-miccional >100 mL ao final da intervenção.
Dos 13 indivíduos na categoria de 50–100 mL no início do estudo, apenas 1 permaneceu nessa categoria, 10 melhoraram para um volume residual pós-miccional <50 mL e apenas 2 apresentaram volume residual pós-miccional >100 mL ao final da intervenção. No geral, nesses subgrupos, o volume residual pós-miccional foi reduzido tendencialmente (basal: 69 mL [IC 95%: 60–78]; final da intervenção: 44 mL [IC 95%: 12–76]; P = .0681).

Dos 14 indivíduos com volume residual urinário pós-miccional >100 mL no início do estudo, 11 indivíduos (78,6%) permaneceram nessa categoria, enquanto 2 indivíduos melhoraram para volumes <50 mL e 1 indivíduo terminou com volume residual pós-miccional de 50–100 mL. Embora a maioria dos indivíduos tenha permanecido na categoria mais alta de volume residual, o volume residual pós-miccional foi significativamente reduzido nesse subgrupo (basal: 228 mL [IC 95%: 180–275]; final da intervenção: 130 mL [IC 95%: 95–164]; P = .0023).

Avaliação global
A maioria dos indivíduos (78,6%) relatou uma redução geral dos sintomas associados à HPB ao final da intervenção de 12 semanas. Os indivíduos que indicaram melhora explicaram a melhora predominantemente por menos noctúria, menor frequência urinária geral e menos urgência.

Segurança
Durante a fase de intervenção, 66 EAs foram relatados por 29 indivíduos. Nenhum desses EAs foi relacionado aos produtos do estudo. Dois desses EAs foram classificados como graves devido ao óbito de um indivíduo e à hospitalização de um segundo, respectivamente. No geral, cefaleia e doenças do trato respiratório, como infecções do trato respiratório superior, seguidas por doenças como dor no joelho e nas costas, foram os EAs mais comumente relatados.

O nível de PSA foi medido na triagem e ao final do estudo. Apenas indivíduos com níveis de PSA <4 ng/mL foram incluídos. Um aumento leve, porém significativo, foi medido ao final do estudo (basal: 1,25 ng/mL [IC 95%: 1,04–1,45]; final da intervenção: 1,52 ng/mL [IC 95%: 1,22–1,82]; P = .0057), sendo que todos os níveis de PSA, exceto por três indivíduos (1,51 até 5,93 ng/mL, 3,42 até 4,92 ng/mL e 0,54 até 4,0 ng/mL), ainda estavam <4 ng/mL.

Discussão
A HPB é a condição neoplásica mais comum que afeta homens e constitui um importante fator de impacto na saúde. A maioria dos pacientes com problemas médicos causados pela HPB apresenta sintomas de disfunção miccional. Esse complexo de sintomas é inespecífico e inclui esvaziamento incompleto, fluxo fraco, noctúria, etc.
A prevalência de hiperplasia prostática diagnosticada histologicamente aumenta de 8% em homens com idade entre 31–40 anos, para 40–50% em homens com idade entre 51–60 anos, e para mais de 80% em homens com mais de 80 anos. A HPB histológica, embora identificada pelo código 600 da Classificação Internacional de Doenças, não constitui necessariamente um problema para o paciente. A condição torna-se uma entidade clínica quando associada a sintomas subjetivos, sendo a manifestação mais comum os LUTS. Os sintomas irritativos, frequentemente incômodos, consistem em aumento da frequência urinária, urgência com incontinência de urgência, noctúria e dor ao urinar, além de pequenos volumes evacuados. Para o estudo clínico atual, a seleção dos sujeitos foi baseada em LUTS avaliados pelo IPSS e noctúria.
Uma intervenção de 12 semanas com o extrato hidroetanólico proprietário livre de óleo de sementes de abóbora demonstrou um benefício significativo na HPB sintomática, conforme avaliado pelo questionário IPSS, diário miccional e volume pós-miccional.
Em média, observou-se uma redução de 30,1% no IPSS entre o início e o final da intervenção. Os achados estão alinhados com outras investigações com outro extrato de semente de abóbora. Friederich et al. relataram alívio dos sintomas com redução do IPSS de 18,64 para 10,94 após 3 meses de intervenção em um grande estudo observacional com n = 2254 sujeitos. Bach relatou uma diminuição do IPSS de 17,6 para 10,9 após 12 meses de intervenção.
No entanto, neste estudo também foi observado um efeito placebo, com redução do IPSS de 17,7 para 12,2, portanto, uma resposta de até 5 pontos no IPSS em 12 meses pode ser atribuída a efeitos placebo. Após 3 meses, possíveis efeitos placebo foram estimados com uma melhora de até 4 pontos. Portanto, em nosso ensaio, a taxa de respondedores foi calculada com base neste ponto de corte (redução >4 pontos no escore). De acordo com essa definição, 55,4% dos participantes puderam ser classificados como respondedores. No estudo de Vahlensieck et al., o desfecho primário foi uma diminuição no IPSS >5 pontos desde o início após 12 meses. A taxa de resposta diferiu significativamente entre abóbora e placebo (58% vs. 47%). A taxa de resposta é, portanto, comparável à taxa de resposta observada em nosso estudo, levando em conta o menor tempo de intervenção e o nível de corte ajustado para a definição de respondedor.
A investigação das questões individuais do IPSS indicou que houve melhora significativa para todos os sintomas avaliados durante o período de intervenção. O alívio dos sintomas também mostrou um benefício significativo na QV. Uma melhora significativa na QV também foi relatada por Friederich et al. e Bach.
No geral, houve uma redução significativa das micções, que foi mais pronunciada durante a noite (P < .0001). Em média, após 12 semanas de intervenção, a noctúria pôde ser reduzida em 0,56 micções por noite. Os dados avaliados prospectivamente no diário vesical estão alinhados com a questão nº 7 do IPSS avaliada retrospectivamente, confirmando uma redução de 0,41 micções por noite. De qualquer forma, os dados indicam que a noctúria é refletida de forma mais completa pelos diários vesicais de 1 semana, levando em consideração a variabilidade fisiológica normal, o que pode explicar a ligeira subestimação na avaliação retrospectiva com o questionário IPSS. No estudo de Friederich et al., a noctúria foi avaliada por meio da questão nº 7 do questionário IPSS. Neste estudo observacional, é relatada uma redução de 2,7 para 1,3. Em contraste com esses resultados, nenhuma redução da noctúria foi relatada no estudo controlado por placebo de Bach. Neste estudo, foi relatada apenas uma redução das micções durante o dia.

As micções frequentes e a incontinência urinária são discutidas como sendo causadas por um desequilíbrio hormonal entre androgênios e estrogênios. Isso é acompanhado por uma superprodução de 5-α-redutase. Uma inibição da 5-α-redutase, com efeitos inibitórios sobre o crescimento do tecido prostático, foi demonstrada in vitro, bem como em um modelo animal (in vivo), para o extrato EFLA 940. Como modo de ação adicional, foi demonstrado que o extrato inibe a atividade da enzima aromatase in vitro e, assim, resulta no aumento dos níveis de testosterona. Esses resultados indicam que a inibição da 5-α-redutase e da aromatase pode ser um modo de ação importante e precisa de mais investigação.

Em uma revisão narrativa de Damiano et al., outros modos de ação in vitro dos extratos de C. pepo, como atividade antioxidante e anti-inflamatória, foram resumidos. Estudos adicionais em animais também confirmaram os efeitos inibitórios sobre o crescimento do tecido prostático em modelos animais com diferentes extratos de C. pepo. Nossos dados encontrados com o extrato não oleoso de C. pepo apoiam que os efeitos sobre os sintomas clínicos são causados por substâncias polares semipolares ou solúveis em água presentes no extrato de semente de abóbora sem óleo. Mais pesquisas são necessárias para identificar os ingredientes bioativos.

A retenção incompleta é diagnosticada por um volume residual pós-miccional >100 mL em pacientes com mais de 65 anos. Mas também valores de corte de <50 mL são relatados na literatura como um valor normal para indivíduos saudáveis. A avaliação adicional dos dados por categorias de acordo com o volume pós-miccional nos dados basais indica que os indivíduos com volume pós-miccional >50 mL se beneficiam mais da intervenção com o extrato hidroetanólico sem óleo de semente de abóbora, visto como uma redução por tendência (P = .0681) no grupo intermediário e uma redução significativa em indivíduos que iniciaram com volume de urina pós-miccional >100 mL (P = .0023). Esses resultados mostram um efeito positivo consistente no esvaziamento vesical incompleto em pacientes com HPB.
Em um estudo de Jeyaraman e Patki investigando uma formulação poli-herbal em pacientes com HBP ao longo de um período de 2 meses, o volume residual pós-miccional também foi medido e uma redução significativa foi relatada, de 85,3 para 52,1 mL. A diferença foi altamente significativa em comparação ao placebo. No grupo placebo, nenhuma diferença foi relatada durante o período do estudo. Parece que a medida pós-miccional mostra menos impacto dos efeitos placebo em comparação com ferramentas de avaliação subjetivas, como o IPSS. A magnitude da redução pós-miccional está alinhada com a magnitude encontrada em nosso estudo. Efeitos comparáveis para uma preparação de C. pepo foram relatados no estudo de Hamvas et al., com uma diminuição do volume residual pós-miccional de 90 mL (basal) para 50 mL (após 10 meses de intervenção).

Em um estudo animal, a função da bexiga urinária foi investigada por meio de cistometrograma utilizando ratos anestesiados. O extrato hidroetanólico de sementes de abóbora sem óleo EFLA 940, que também foi utilizado no presente estudo, induziu uma diminuição significativa da frequência de excreção e um aumento significativo do índice de retardo da excreção. Esses dados corroboram as observações relatadas para o volume pós-miccional no presente estudo e apoiam os benefícios à saúde.

Nenhum benefício nos níveis de PSA foi observado durante a intervenção com o extrato hidroetanólico de sementes de abóbora sem óleo. Houve até um ligeiro, mas significativo, aumento. Uma explicação para esse aumento geralmente pequeno pode ser o aumento da atividade física como resultado de variações sazonais, já que o início do estudo foi no inverno e o término no final da primavera ou verão. A atividade física aumenta com o aumento das temperaturas externas, e mais atividades ao ar livre, como jardinagem, ciclismo ou caminhadas, foram realizadas pelos participantes. Nenhuma relação com a ingestão do produto do estudo pôde ser observada pelo investigador. Além disso, na literatura, diferentes influências externas são discutidas como tendo grande impacto nos níveis de PSA (por exemplo, atividade sexual, ciclismo ou manipulações retais como colonoscopia, massagem prostática ou retenção urinária) durante os dias anteriores à coleta de sangue. Esses possíveis fatores de confusão não foram controlados durante a condução do estudo, portanto, não se sabe se um ou mais desses fatores de interação foram aplicáveis aos participantes.

Uma limitação do estudo é o desenho aberto de braço único, que não controlou os efeitos placebo. Sabe-se que os sintomas da HBP são propensos a efeitos placebo. No entanto, considerando os possíveis efeitos placebo estimados a partir da literatura, o benefício do extrato de abóbora sem óleo ainda pôde ser demonstrado com a análise de respondedores. Além disso, houve também um efeito positivo em medidas objetivas dos sintomas da HBP (por exemplo, volume pós-miccional), que também demonstrou um benefício à saúde para o EFLA 940, o extrato hidroetanólico de sementes de abóbora sem óleo. No geral, a consistência muito boa dos resultados do estudo entre as diferentes ferramentas de avaliação fortalece os achados. De qualquer forma, os resultados devem ser confirmados em um estudo duplo-cego controlado por placebo.
Conclusão
O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos de um extrato hidroetanólico de sementes de abóbora sem óleo (EFLA 940) sobre os sintomas relacionados à HPB. Durante a intervenção de 12 semanas, foram relatados efeitos significativos para o IPSS global e cada pergunta individual, QoL e noctúria. Benefícios também foram documentados para o volume pós-miccional. Diferentes instrumentos foram utilizados no estudo, e os dados confirmam consistentemente os efeitos sobre os sintomas relacionados à HPB, que estão além dos efeitos placebo esperados relatados na literatura. A partir dos dados avaliados, o extrato hidroetanólico de sementes de abóbora sem óleo parece ser um extrato vegetal apropriado para apoiar benefícios à saúde em uma população que sofre de sintomas relacionados à HPB sem a necessidade de tratamento médico.
Declaração de Divulgação dos Autores
S.S. e C.S. são funcionários da BioTeSys GmbH. T.P.M. e M.H.K. são funcionários da Frutarom Switzerland Ltd., Scientific Affairs BU Health, Wädenswil, Suíça. A.K. e A.C. são funcionários da Apomedica Pharmazeutische Produkte GmbH, Graz, Áustria. M.L. é urologista independente em consultório particular. F.B. é funcionário da Universidade de Graz. Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Atualização da diretriz da AUA sobre o manejo da hiperplasia prostática benigna
Hiperplasia prostática benigna: remodelação tecidual relacionada à idade
HPB: Epidemiologia e comorbidades
O índice de sintomas da American Urological Association para hiperplasia prostática benigna. Comitê de Medição da American Urological Association
Recomendações do Comitê de Consenso da Organização Mundial da Saúde sobre o diagnóstico de HPB
Hiperplasia prostática benigna na atenção primária: O que você precisa saber
Monografias ESCOP, 2ª Edição Suplemento 2009, CUCURBITAE SEMEN Semente de Abóbora
Monografia fitoterápica comunitária sobre Cucurbita pepo L., semen; EMA/HMPC/136024/2010
Monografia BGA/BfArM (Comissão E), Cucurbitae peponis semen
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