pmid: "28153005"
title: "Efeitos de um produto com múltiplos ingredientes à base de L-arginina na função endotelial em indivíduos com hipertensão leve a moderada e hiper-homocisteinemia - um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado."
authors: "Reule CA, Goyvaerts B, Schoen C"
journal: "BMC complementary and alternative medicine"
pubdate: "2017 Feb 02"
doi: "10.1186/s12906-017-1603-9"
source: "PMC Full Text"

Efeitos de um produto com múltiplos ingredientes à base de L-arginina na função endotelial em indivíduos com hipertensão leve a moderada e hiper-homocisteinemia - um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado.

Autores

Reule CA, Goyvaerts B, Schoen C

Periodico

BMC complementary and alternative medicine (2017 Feb 02)

Conteudo

Efeitos de um produto multi-ingredientes à base de L-arginina na função endotelial em indivíduos com hipertensão leve a moderada e hiper-homocisteinemia - um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado

Introdução
A nutrição desempenha um papel importante na prevenção e no manejo de doenças cardiovasculares (DCV) em estágios iniciais. Pesquisas recentes demonstraram efeitos benéficos de vários ingredientes nutricionais na saúde vascular. O objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos de um produto multi-ingredientes à base de L-arginina (AbMIP) na função vascular.

Métodos
Vinte e cinco indivíduos, homens e mulheres, com idades entre 45 e 65 anos, com pressão arterial elevada e hiper-homocisteinemia foram incluídos neste ensaio cruzado. Os indivíduos foram randomizados para um dos dois grupos de sequência (AbMIP - placebo ou placebo – AbMIP). AbMIP e placebo foram tomados por 4 semanas cada. Foram determinados a função endotelial em jejum, pressão arterial, função endotelial pós-prandial após consumo de uma refeição rica em gordura, homocisteína, dimetilarginina assimétrica (ADMA) e HbA1c.

Resultados
O AbMIP melhorou significativamente a função endotelial em jejum determinada pelo EndoPAT™ quando comparado ao placebo (p = 0,047). Da mesma forma, os níveis de homocisteína diminuíram significativamente após a suplementação com o verum quando comparados ao placebo (p < 0,0001). A pressão arterial sistólica diminuiu significativamente com o AbMIP (p = 0,002) e a redução foi mais pronunciada quando comparada ao placebo. No entanto, devido aos efeitos do placebo, nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os grupos (p = 0,586). Os efeitos na função endotelial pós-prandial foram mais fortes para o AbMIP quando comparado ao placebo, mas não atingiram significância (p = 0,201). Nenhum efeito significativo do AbMIP foi observado em relação à HbA1c, ADMA e pressão arterial diastólica.

Conclusões
Devido à melhora na função endotelial, redução dos níveis elevados de homocisteína e excelente tolerabilidade, o AbMIP demonstrou ser uma opção benéfica para o tratamento dietético da disfunção endotelial e hiper-homocisteinemia em estágios iniciais de DCV.

Registro do ensaio
O identificador no clinicaltrials.gov é NCT02392767, 14 de novembro de 2014.

Introdução
As doenças cardiovasculares (DCVs) ainda são as principais causas de morte em todo o mundo. Estima-se que 17 milhões de indivíduos morreram de DCVs em 2012. A Organização Mundial da Saúde (OMS) enfatiza a necessidade de detecção e terapia precoces em indivíduos com DCV ou com alto risco cardiovascular (devido à presença de um ou mais fatores de risco, como hipertensão, diabetes, hiperlipidemia, sobrepeso ou doença já estabelecida).
A disfunção endotelial é considerada um fator de risco independente adicional para DCV, que se desenvolve nas fases iniciais da aterosclerose. Em combinação com outros fatores de risco, como hipertensão moderada ou hiper-homocisteinemia, a disfunção endotelial indica fases iniciais de alterações vasculares. Além do comportamento inadequado de atividade, os hábitos alimentares do mundo ocidental contribuem consideravelmente para o desenvolvimento de DCVs. Refeições maiores e mais frequentes estão levando a estados pós-prandiais mais longos, que são considerados um fator crítico para o desenvolvimento da aterogênese. Considerando a recomendação da OMS para o manejo precoce da saúde após a detecção de risco elevado para DCVs, deve-se atentar para o papel da nutrição na manutenção da saúde vascular. Vários ingredientes nutricionais demonstraram ser capazes de modular ou melhorar diferentes funções ou condições fisiológicas. Ingredientes com altas propriedades antioxidantes ou anti-inflamatórias, como cacau, licopeno ou pycnogenol®, mostraram efeitos benéficos na função endotelial ou na função endotelial pós-prandial. Outro ingrediente, que supostamente tem uma influência positiva na função vascular, é a L-arginina, um aminoácido semiessencial, que é o substrato para a óxido nítrico sintase (NO-sintase). O NO, o fator de relaxamento derivado do endotélio, é responsável pela vasodilatação dependente do endotélio. A enzima NO-sintase oxida a L-arginina em NO no endotélio conforme necessário. O NO então se difunde para a camada de células musculares lisas, causando relaxamento muscular e, portanto, levando à vasodilatação. Estudos adicionais mostraram efeitos positivos da L-arginina na função endotelial pós-prandial em um coletivo saudável. Efeitos da L-arginina na desordem hipertensiva da gravidez e em doenças arteriais periféricas foram observados, mas os resultados foram inconsistentes e algumas observações careceram de efeitos significativos. Outro fator de risco conhecido para DCVs é a hiper-homocisteinemia. A homocisteína é um produto intermediário contendo enxofre no metabolismo normal da metionina, com propriedades potencialmente citotóxicas. Níveis acima de 10 μmol/l aumentam o risco para DCVs. A deficiência de ácido fólico é considerada a causa mais comum de hiper-homocisteinemia. O ácido fólico, a vitamina B12 e a B6 são capazes de diminuir níveis elevados de homocisteína de forma confiável.

Conforme descrito acima, vários ingredientes nutricionais têm o potencial de influenciar diferentes fatores de risco para DCVs. O objetivo do estudo a seguir foi avaliar a influência de uma preparação contendo vários ingredientes de suporte à saúde na função endotelial, pressão arterial, homocisteína e outros biomarcadores.

Métodos
Desenho do estudo
O estudo foi realizado como um estudo monocêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego e cruzado no centro de estudos BioTeSys GmbH, Esslingen, Alemanha, entre outubro de 2014 e agosto de 2015. O estudo foi conduzido de acordo com a declaração de Helsinki, em conformidade com os princípios de Boas Práticas Clínicas (ICH-GCP) e foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional responsável (Comitê de Ética da Landesaerztekammer Baden-Wuerttemberg).

Após a assinatura do termo de consentimento livre e esclarecido e antes do início do estudo, os participantes foram avaliados quanto à elegibilidade. Foram registrados dados demográficos, histórico médico, estado nutricional, sinais vitais (ECG e pressão arterial) e parâmetros sanguíneos de rotina, incluindo o tempo de protrombina (TP). Além disso, os níveis de homocisteína foram determinados. Posteriormente, os participantes foram instruídos sobre a medição da pressão arterial em casa, no braço esquerdo, após pelo menos 10 minutos de repouso, na posição sentada. Todos os participantes receberam o mesmo aparelho de pressão arterial (boso medical, PC2) e o diário de pressão arterial de 7 dias para medir sua pressão arterial durante os 7 dias anteriores ao início do estudo em casa.

Todos os participantes elegíveis na visita 1 foram randomizados para um dos dois grupos de sequência e os procedimentos do estudo foram realizados.

Na visita 1, foram determinados eventos adversos, medicação concomitante, função endotelial e parâmetros sanguíneos de rotina, incluindo TP. Ao final da visita, os participantes receberam preparações do estudo por um período de 4 semanas. Ao final da primeira fase de suplementação (visita 2), foram determinados a função endotelial, a função endotelial pós-prandial, a homocisteína, eventos adversos, medicação concomitante, adesão, tolerabilidade, dimetilarginina assimétrica (ADMA), HbA1c, pressão arterial e parâmetros sanguíneos de rotina, incluindo TP, seguido por um período de wash out de 8 semanas. Para a segunda fase de suplementação, as visitas 3 e 4 foram realizadas seguindo os mesmos procedimentos das visitas 1 e 2. Antes de cada visita, os participantes mediram e documentaram sua pressão arterial diariamente por um período de 7 dias. Para uma descrição detalhada, consulte a seção de métodos específica.

Intervenção
Durante as fases de suplementação, AbMIP (vasoLoges® protect, Dr. Loges & Co. GmbH, Alemanha) ou placebo foram tomados pelos participantes por 4 semanas, cada, em ordem randomizada. Dois comprimidos deveriam ser tomados duas vezes ao dia junto com uma refeição e líquido suficiente. A dose diária de AbMIP contém 2400 mg de L-arginina, 80 mg de Pycnogenol®, 45 μg de vitamina K2, 10 mg de ácido alfa-lipoico, 8 mg de vitamina B6, 500 μg de vitamina B12 e 600 μg de ácido fólico. O placebo correspondia ao verum em sabor, cheiro e aparência, mas não continha os ingredientes ativos. Estes foram substituídos por amido de milho. As preparações do estudo foram atribuídas aleatoriamente aos participantes (proporção de alocação 1:1), de acordo com o esquema de randomização gerado pelo patrocinador (Dr. Loges & Co. GmbH, Alemanha), utilizando o software “Multizufall” com tamanho de bloco 2 e estratificado por sexo. A atribuição duplo-cega do produto foi garantida por preparações do estudo rotuladas distribuídas pelo investigador. Além dos participantes, todas as partes envolvidas na realização do estudo foram cegadas até a conclusão do estudo e desbloqueio do banco de dados.
Participantes
Dezoito participantes do sexo masculino e 7 do sexo feminino foram incluídos no presente ensaio. Os seguintes critérios de inclusão deveriam ser cumpridos: Mulheres na pós-menopausa e homens, não fumantes, entre 40 e 65 anos de idade, IMC entre 20 e 32 kg/m², nível de homocisteína igual ou superior a 10 μmol/l, pressão arterial sistólica elevada (média de 130–149 mmHg medida durante um período de 7 dias antes da visita 1), mas sem necessidade de terapia médica. Os critérios de exclusão foram: Apneia do sono, DCVs que necessitam de terapia médica, outras doenças crônicas, como diabetes mellitus, doença maligna, doença renal, doença hepática ou psicose. Além disso, participantes que estivessem tomando qualquer medicamento ou suplemento alimentar que pudesse interferir nos procedimentos do estudo, como estatinas, medicamentos para pressão arterial, vitamina B, ácido fólico, L-arginina, Pycnogenol® etc., foram excluídos. Participantes com infecção conhecida por HIV, hepatite B ou C, dependência de drogas ou álcool não foram incluídos neste ensaio.
Recomendações nutricionais e físicas
Os participantes foram solicitados a não alterar seus hábitos nutricionais ou atividades esportivas durante o período do estudo. Ao final de cada fase de suplementação, possíveis mudanças nos hábitos nutricionais, atividades esportivas ou peso foram documentadas para controle. O consumo de álcool não foi permitido 48 horas antes e durante as visitas. A refeição antes de cada visita foi padronizada para todos os participantes (pão com cream cheese com baixo teor de gordura e tomates ou pepino). Vinte e quatro horas antes de cada visita, os participantes deveriam evitar esportes ou atividades exaustivas.
Medidas de desfecho
Como objetivo primário, foi definida a alteração da função endotelial em jejum antes e após a suplementação em comparação com o placebo. A função endotelial foi determinada utilizando o EndoPAT™ 2000 (Itamar medical Ltd, Caesarea, Israel) (tonometria arterial periférica não invasiva) por meio de um procedimento de hiperemia reativa. A medida de desfecho foi a alteração da função endotelial durante o período de intervenção de 4 semanas. A função endotelial foi determinada como o logaritmo natural do Índice de Hiperemia Reativa (“lnRHI”), que é a razão do sinal de tonometria arterial periférica pós-oclusão em relação à pré-oclusão no lado ocluído, em relação à mesma razão no lado controle, corrigida pelo tônus vascular basal do lado ocluído. lnRHI normal > 0,51, lnRHI anormal < 0,51.
O lnRHI foi determinado em cada visita após jejum noturno, após pelo menos 20 min de aclimatação no local do estudo e 10 min de repouso em posição deitada antes do início da medição.
Para cada voluntário, a medição ocorreu no mesmo horário do dia em cada visita, sob condições padronizadas (sala silenciosa, sem luz intensa e temperatura ambiente constante entre 21 e 24 °C). O teste é realizado na ponta do dedo. Após avaliar um sinal basal por 5,5 min, o fluxo sanguíneo foi ocluído no braço não dominante por 5 min. Após a isquemia, a dilatação endotelial-dependente dos vasos sanguíneos foi medida por 5 min. Os dados anteriores e posteriores à isquemia foram analisados automaticamente pelo software integrado EndoPAT™ 2000 (3.5.4).
Como parâmetro secundário, a função endotelial pós-prandial foi determinada após ambas as fases de suplementação. Após a medição da função endotelial em jejum descrita acima, os indivíduos receberam uma refeição rica em gordura composta por 200 mL de creme de leite com 30% de teor de gordura. Sessenta minutos após a ingestão da refeição rica em gordura, foi realizada uma segunda medição da função endotelial. A diferença entre a função endotelial em jejum e a função endotelial após a refeição rica em gordura foi definida como reação pós-prandial da função endotelial.
Pressão arterial
A pressão arterial foi medida diariamente pelos indivíduos em casa, conforme descrito acima, começando 7 dias antes de cada visita. A média das pressões arteriais sistólica e diastólica medidas nesses 7 dias foi utilizada para análise.
Homocisteína
Os níveis de homocisteína foram determinados em lote no soro, utilizando cromatografia líquida de alta eficiência, ao final do estudo. Para garantir a estabilidade da amostra, as amostras de soro foram centrifugadas exatamente 30 minutos após a coleta de sangue, transferidas para alíquotas e armazenadas abaixo de −70 °C.
Outros biomarcadores
Ao final de cada fase de suplementação, foram determinados ADMA e HbA1c. As amostras de soro para análise de ADMA foram manuseadas conforme descrito acima e analisadas em lote utilizando um teste enzimático (Immundiagnostik AG, Alemanha). A HbA1c foi determinada em sangue estabilizado com ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) utilizando cromatografia líquida de alta eficiência.
Avaliações de segurança
Para avaliar a segurança dos produtos do estudo, amostras de sangue para exames laboratoriais de rotina, incluindo hemograma (hemograma completo), enzimas hepáticas, lipídios sanguíneos, glicemia, ácido úrico, creatinina e PT, foram coletadas em cada visita. Os sinais vitais foram determinados em todas as visitas. Além disso, eventos adversos e medicação concomitante foram documentados. A tolerabilidade dos produtos do estudo foi avaliada pelos sujeitos ao final de cada fase de suplementação, selecionando uma das seguintes categorias: "bem tolerado", "levemente desagradável" ou "muito desagradável".
Estatística
Cálculo do tamanho da amostra
Para o cálculo do tamanho da amostra, assumiu-se um efeito de intervenção de RHI = 0.3 com um desvio padrão de 0.45 em comparação ao placebo. O cálculo do tamanho da amostra a priori foi realizado usando o software g*power 3.1.2 com os seguintes detalhes de entrada: Bicaudal, tamanho do efeito d = 0.7, problema de erro alfa: α = 0.05, poder real: 80%, correlação entre grupos: 0.5. Com base nos cálculos, o estudo deveria ser realizado com 20 sujeitos. Considerando uma taxa de abandono de 20%, o estudo deveria ser realizado com 25 sujeitos. Este tamanho de amostra também foi confirmado por Enseleit et al.. Neste estudo, a influência do Pycnogenol® na função endotelial em 23 sujeitos foi avaliada. Um desenho de estudo comparável foi usado por Grassi et al. para avaliar a influência do cacau na função endotelial, realizado com 20 sujeitos usando um desenho cruzado.
Análise estatística
Todos os testes estatísticos foram realizados de forma bicaudal, usando SPSS Versão 17.0 e GraphPad Prism Versão 5.04. O nível de significância foi definido como 5%. A distribuição dos parâmetros foi testada quanto à normalidade usando o teste de Shapiro-Wilk para cada parâmetro individual, o que foi a base para selecionar a abordagem paramétrica ou não paramétrica (distribuição não normal com nível alfa 0.1). Antes da análise, efeitos de arrasto e período, bem como diferenças basais, foram verificados para todos os parâmetros. Nenhum problema foi encontrado e, consequentemente, todos os parâmetros puderam ser analisados usando o procedimento de teste estatístico para ensaios cruzados. Para avaliação dos efeitos do produto, as diferenças intraindividuais entre as duas fases de suplementação foram analisadas usando estatísticas de teste não pareadas (teste t não pareado ou teste U de Mann-Whitney) entre os grupos de sequência (verum-placebo/placebo-verum). Mudanças dentro dos grupos foram analisadas com estatísticas de teste pareadas (teste t pareado ou teste de Wilcoxon para pares pareados).
Resultados
Dados antropométricos e condições basais na visita 1
Grupo total (n = 25) Homens (n = 18) Mulheres (n = 7) Idade [anos] 53.6 ± 7.3 51.6 ± 7.1 a 58.9 ± 4.9 a IMC [kg/m2] 25.3 ± 2.3 25.49 ± 2.3 25.1 ± 2.4 HCY na triagem [μmol/l] 13.61 ± 2.44 13.71 ± 2.49 13.37 ± 2.46 lnRHI na visita 1 [índice] 0.57 ± 0.29 0.55 ± 0.27 0.63 ± 0.36 Sístole na visita 1 [mmHg] 139.2 ± 5.7 140.1 ± 6.1 136.9 ± 3.8 Diástole na visita 1 [mmHg] 85.0 ± 3.9 84.6 ± 4.1 86.0 ± 3.2
Os resultados são apresentados para todo o grupo de estudo e separados por sexo. "a" indica diferenças significativas entre os sexos. Os resultados são apresentados como média ± desvio padrão
A idade média dos participantes foi de 53,6 ± 7,3 anos, com um IMC médio de 25,3 ± 2,3 kg/m². A pressão arterial média foi de 139 ± 6/85 ± 4 mmHg e o nível médio de homocisteína foi de 13,61 ± 2,43 μmol/l. As características basais detalhadas estão resumidas na Tabela 1.
Distribuição dos participantes
Vinte e cinco participantes foram randomizados para os grupos de sequência e todos os participantes concluíram o estudo de acordo com o protocolo. A alocação detalhada dos participantes é mostrada na Figura 1.
Efeitos do AbMIP e placebo na função endotelial, pressão arterial e triglicerídeos
Placebo AbMIP Efeito do produto Pré‑suplementação Pós‑suplementação ∆ pós‑pré suplementação Pré‑suplementação Pós‑suplementação ∆ pós‑pré suplementação valor‑p d de Cohen lnRHI [índice] 0,603 ± 0,274 (0,49–0,716) 0,552 ± 0,274 (0,439–0,665) −0,052 ± 0,271 (−0,163–0,06) 0,481 ± 0,373 (0,327–0,635) 0,551 ± 0,339 (0,411–0,691) 0,070 ± 0,327 (−0,065–0,205) 0,047 0,642 sístole [mmHg] 136,8 ± 7,9 (133,5–140,0) 133,2 ± 6,9 (130,4–136,1) −3,5 ± 6,1 (−6,0–(−1,0)) a 137,4 ± 7,7 (134,2–140,6) 132,8 ± 9,1 (129,1–136,6) −4,6 ± 6,6 (−7,3–(−1,8)) a 0,586 0,221 diástole [mmHg] 84,8 ± 4,2 (83,1–86,6) 83,5 ± 4,4 (81,7–85,3) −1,4 ± 4,3 (−3,1–0,4) 83,2 ± 4,5 (81,4–85,1) 82,2 ± 5,9 (79,8–84,6) −1,0 ± 3,3 (−2,4–0,3) 0,763 0,119 TG [mg/dl] 116,2 ± 53,0 (94,4–138,1) 116,3 ± 43,0 (98,5–134,0) 0,0 ± 38,3 (−15,8–15,8) 117,0 ± 46,5 (97,8–136,2) 103,0 ± 40,4 (86,3–119,6) −14,0 ± 27,9 (−25,5–(−2,5)) a 0,108 0,533 Pré‑refeição gordurosa Pós‑refeição gordurosa ∆ pós‑pré refeição gordurosa Pré‑refeição gordurosa Pós‑refeição gordurosa ∆ pós‑pré refeição gordurosa lnRHI [índice] 0,552 ± 0,274 (0,439–0,665) 0,754 ± 0,261 (0,646–0,862) 0,202 ± 0,234 (0,106–0,299)∆ 0,551 ± 0,339 (0,411–0,691) 0,873 ± 0,171 (0,802–0,943) 0,322 ± 0,384 (0,164–0,48)∆ 0,201 0,659
Efeitos do AbMIP e placebo na função endotelial, pressão arterial e triglicerídeos antes e após a intervenção e na função endotelial pós‑prandial antes e após refeição rica em gordura. Os resultados são apresentados como média ± desvio padrão (IC 95%). "a" indica alterações significativas pós para pré suplementação dentro do grupo e "∆" alterações significativas pós para pré refeição gordurosa dentro do grupo
Efeitos do AbMIP e placebo na homocisteína (HCY), ADMA e HbA1c
Placebo AbMIP Efeito do produto Pós‑suplementação Pós‑suplementação valor‑p d de Cohen HCY [μmol/l] 11,95 ± 1,85 (11,19–12,72) 9,10 ± 1,94 (8,3–9,9) <0,0001 2,415 ADMA μmol/l] 0,632 ± 0,088 (0,56–0,69) 0,638 ± 0,107 (0,59–0,68) 0,649 0,185 HbA1c [%] 5,34 ± 0,38 (5,19–5,50) 5,37 ± 0,41 (5,20–5,54) 0,846 0,210
Os resultados são apresentados como média ± desvio padrão (IC 95%)
O desfecho primário, definido como a alteração da função endotelial após 4 semanas de suplementação com AbMIP, mostrou diferença significativa (p = 0,047) quando comparado ao placebo. O d de Cohen = 0,642 indica um efeito de tamanho médio para a função endotelial. A função endotelial em jejum melhorou após 4 semanas de suplementação com AbMIP. Em contraste, a função endotelial diminuiu sob suplementação com placebo (Tabela 2). Após a ingestão de ABMIP, a reação pós-prandial foi mais pronunciada em comparação ao placebo, mas sem atingir diferença significativa (Tabela 2). Em ambos os grupos, observou-se uma maior reação pós-prandial após a fase de suplementação. A pressão arterial sistólica diminuiu significativamente sob AbMIP, de 138 ± 8 mmHg para 133 ± 9 mmHg (p = 0,002). No entanto, devido a um efeito placebo distinto, a significância estatística não foi alcançada (p = 0,586). A pressão arterial diastólica também diminuiu sob ambos os produtos do estudo, mas sem significância dentro dos grupos do estudo (antes e depois da suplementação) ou entre os grupos do estudo. Os níveis de homocisteína foram significativamente (p < 0,0001) menores após a suplementação com AbMIP quando comparados ao placebo (Tabela 3). O AbMIP reduziu os níveis elevados de homocisteína em 68% dos indivíduos para valores abaixo de 10 μmol/l (17 em 25 indivíduos). Em contraste, sob placebo, apenas 4 indivíduos em 25 (16%) atingiram valores abaixo de 10 μmol/l.
ADMA e HbA1c permaneceram inalterados após a suplementação com AbMIP e placebo. Nenhuma diferença significativa foi observada (Tabela 3). A taxa de adesão para ambos os produtos do estudo foi superior a 85%. A tolerabilidade dos produtos do estudo foi muito boa. Todos, exceto um indivíduo, avaliaram a tolerabilidade do AbMIP como "boa". Um indivíduo escolheu a categoria "levemente desagradável", devido a "possivelmente algum inchaço". Nenhum indivíduo classificou a tolerabilidade como "muito desagradável". Parâmetros sanguíneos de rotina e eventos adversos não indicaram problemas de segurança. Nenhum evento adverso relacionado ocorreu com a suplementação de AbMIP. A análise dos parâmetros de segurança revelou um efeito benéfico adicional do produto do estudo: os níveis de triglicerídeos diminuíram significativamente sob AbMIP (p = 0,0166), mas permaneceram estáveis sob placebo (p = 0,9959; Tabela 2). A diferença entre os produtos não atingiu significância estatística (p = 0,108). Deve-se notar um outlier no grupo placebo com valores anormalmente elevados antes da suplementação, que eram completamente diferentes de todos os outros momentos, como a triagem. Após a exclusão desse outlier, houve uma diferença significativa (p = 0,026) a favor do AbMIP.
Discussão
Uma ficha técnica atual da OMS sobre DCVs afirma que a maioria das DCVs pode ser prevenida ao abordar fatores de risco comportamentais, como uso de tabaco, dieta não saudável e obesidade, inatividade física e uso nocivo de álcool, por meio de estratégias populacionais.
A OMS também afirma que indivíduos com DCVs ou indivíduos com alto risco cardiovascular (devido à presença de um ou mais fatores de risco, como hipertensão, diabetes, hiperlipidemia ou doença já estabelecida) necessitam de detecção e manejo precoces.
No entanto, alguns fatores de risco, como pressão arterial elevada, função endotelial levemente prejudicada ou níveis moderadamente elevados de homocisteína, são os primeiros sinais de alterações vasculares, mas nem sempre são o motivo para tratamento precoce.
Os primeiros passos devem ser mudanças consequentes no estilo de vida, incluindo dieta mais saudável, aumento da atividade física, redução do uso de tabaco e consumo de álcool.
Estudos publicados demonstram um efeito benéfico de diferentes ingredientes nutricionais nos sintomas precoces de DCV, como disfunção endotelial.
O AbMIP combina ingredientes que influenciam diferentes processos fisiológicos e modificam funções envolvidas no complexo processo de desenvolvimento de DCV.
Além disso, contém ingredientes que ajudam a cobrir uma demanda aumentada quando em estado de doença (por exemplo, L-arginina e ácido fólico).
O presente estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e cruzado avaliou os efeitos do AbMIP em indivíduos com sinais precoces de DCVs (pressão arterial elevada e hiper-homocisteinemia).
Quatro semanas de suplementação com AbMIP levaram a uma diferença significativa na função endotelial em jejum (vasodilatação dependente do endotélio) e reduziram significativamente os níveis de homocisteína em comparação com a suplementação com placebo.
Devido ao caráter multi-ingrediente do AbMIP, diferentes mecanismos podem ser responsáveis pela eficácia observada. Efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes podem ser atribuídos ao Pycnogenol®, por exemplo. Além disso, há evidências de que o Pycnogenol® e a arginina estimulam a produção de NO. A melhora da vasodilatação dependente do endotélio foi demonstrada in vivo em pacientes com doença coronariana estável para 200 mg de Pycnogenol®/dia, em indivíduos saudáveis com 180 mg de Pycnogenol®/dia e em indivíduos com hipertensão limítrofe, hiperlipidemia e hiperglicemia com 150 mg de Pycnogenol®/dia. No presente estudo, o produto testado continha 80 mg de Pycnogenol® em combinação com arginina, vitaminas do complexo B e outros ingredientes. Os efeitos foram avaliados após 4 semanas de suplementação. A ingestão do produto multi-ingrediente, AbMIP, levou a níveis de homocisteína significativamente mais baixos em comparação ao placebo. Da mesma forma, a pressão arterial sistólica diminuiu significativamente após a suplementação com AbMIP; no entanto, quando comparada ao grupo placebo, a diferença não foi estatisticamente significativa devido a fortes efeitos placebo. A diferença na pressão arterial sistólica sob placebo também diminuiu significativamente dentro do grupo. Sabe-se pela literatura que efeitos placebo são bastante comuns em estudos de hipertensão, especialmente em relação à pressão arterial sistólica. Consequentemente, a falta de eficácia para a pressão arterial sistólica em comparação ao placebo pode ser devida a fortes efeitos placebo e possivelmente ao período de suplementação relativamente curto, que foi adaptado à mudança do desfecho primário da função endotelial. Para mitigar quaisquer efeitos placebo na pressão arterial, supõe-se que um período de suplementação mais longo teria sido mais adequado.
Embora efeitos significativos do AbMIP na função endotelial em jejum tenham sido observados, a função endotelial pós-prandial não revelou efeitos significativos. No entanto, a reação pós-prandial após suplementação com AbMIP foi mais distinta quando comparada ao placebo. Em estudos futuros, com ênfase principal na função endotelial pós-prandial, seria mais adequado examinar os efeitos do AbMIP antes e após a suplementação em amostras maiores para comprovar a eficácia. Outra potencial fragilidade do estudo refere-se aos diferentes níveis basais da função endotelial em jejum. Embora a nutrição, atividade física e estilo de vida tenham sido controlados durante o período do estudo, os sujeitos foram instruídos a não alterar seu comportamento e as condições de medição foram altamente padronizadas, os níveis basais da função endotelial em jejum foram ligeiramente diferentes entre placebo e AbMIP. Essas diferenças não foram significativas, no entanto, este aspecto precisa ser considerado para interpretação dos resultados. Os pontos de tempo basais foram separados por um período de 3 meses. Sabe-se que a função endotelial é influenciada por diferentes fatores, como temperatura, estação do ano, estado hormonal, estresse psicológico ou estado nutricional. Neste estudo, todos os fatores controláveis e influenciadores foram considerados (por exemplo, controle de temperatura, tempo de aclimatação, estado hormonal feminino, horário do dia). Para determinação de mudanças na função endotelial em jejum, é importante registrar mudanças individuais e, portanto, incluir medições antes e após a intervenção. Para este estudo, foi escolhido um desenho com um período de 4 semanas de suplementação. Este período é suposto ser longo o suficiente para permitir a detecção de possíveis efeitos, mas também curto o suficiente para minimizar influências sazonais e outras imprevisíveis. Embora os níveis basais fossem ligeiramente diferentes, as mudanças individuais demonstraram influências significativas do AbMIP versus placebo. Isso indica alto potencial do AbMIP para melhora da função endotelial em tal coletivo. Estudos com amostras maiores seriam necessários para confirmar os resultados.
Durante a fase de suplementação de 4 semanas do presente estudo, não foram observadas preocupações de segurança para o AbMIP. A tolerabilidade foi excelente e nenhum evento adverso relacionado ocorreu. No geral, o AbMIP é uma preparação segura e bem tolerada com alto potencial para o benefício da saúde vascular, melhorando a função endotelial e reduzindo os níveis de homocisteína. No presente ensaio, a eficácia do AbMIP foi avaliada em sujeitos não medicados com pressão arterial elevada e hiper-homocisteinemia. No futuro, seria muito interessante investigar a influência do AbMIP na pressão arterial após períodos mais longos de suplementação.
Conclusão
AbMIP, contendo Pycnogenol®, arginina, ácido fólico, vitaminas B6 e B12 como principais ingredientes ativos, demonstrou melhora significativa na função endotelial em jejum e nos níveis de homocisteína em indivíduos com pressão arterial elevada e hiper-homocisteinemia, quando comparado ao placebo. Mais pesquisas são necessárias para investigar os efeitos de redução da pressão arterial e confirmar os efeitos demonstrados neste estudo. AbMIP é muito bem tolerado e demonstrou alto potencial para a saúde vascular devido aos efeitos relevantes na função endotelial e na hiper-homocisteinemia.
Abreviaturas
AbMIP
Produto com múltiplos ingredientes à base de arginina
ADMA
Dimetilarginina assimétrica
DCV
Doenças cardiovasculares
ECG
Eletrocardiografia
EDTA
Ácido etilenodiaminotetracético
BPC
Boas práticas clínicas
HCY
Homocisteína
ICH
Conferência internacional sobre harmonização
lnRHI
Logaritmo natural do índice de hiperemia reativa
NO
Óxido nítrico
TP
Tempo de protrombina
RHI
Índice de hiperemia reativa
OMS
Organização Mundial da Saúde
Referências
OMS. Folha de dados sobre doenças cardiovasculares No. 317. 317. 2015. Centro de Mídia da OMS.
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