pmid: "38879571"
title: "Efeitos do Pycnogenol® em pessoas com condição pós-COVID-19 (PYCNOVID): protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado, unicêntrico, controlado por placebo, quádruplo-cego."
authors: "Radtke T, Künzi L, Kopp J, Rasi M, Braun J, Zens KD, Winter B, Anagnostopoulos A, Puhan MA, Fehr JS"
journal: "Trials"
pubdate: "2024 Jun 15"
doi: "10.1186/s13063-024-08187-6"
source: "PMC Full Text"

Efeitos do Pycnogenol® em pessoas com condição pós-COVID-19 (PYCNOVID): protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado, unicêntrico, controlado por placebo, quádruplo-cego.

Autores

Radtke T, Künzi L, Kopp J, Rasi M, Braun J, Zens KD, Winter B, Anagnostopoulos A, Puhan MA, Fehr JS

Periodico

Trials (2024 Jun 15)

Conteudo

Efeitos do Pycnogenol® em pessoas com condição pós-COVID-19 (PYCNOVID): protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, quádruplo-cego, unicêntrico
Contexto
Uma proporção significativa da população global foi infectada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) em algum momento desde o início da pandemia. Embora a maioria dos indivíduos que desenvolvem a doença do coronavírus 2019 (COVID-19) se recupere sem complicações, cerca de 6% apresentam sintomas persistentes, denominados condição pós-COVID-19 (CPC). Estudos de intervenção que investiguem tratamentos potencialmente capazes de aliviar os sintomas relacionados à CPC e, assim, visem mitigar a carga global de saúde pública e os custos de assistência médica associados à CPC são urgentemente necessários. O ensaio PYCNOVID investiga os efeitos do Pycnogenol®, um extrato da casca do pinheiro marítimo francês com propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, versus placebo no estado de saúde autorrelatado por pessoas com CPC.
Métodos
Este é um ensaio clínico randomizado, controlado por placebo, quádruplo-cego, unicêntrico. Nosso objetivo é alocar aleatoriamente 150 indivíduos com CPC (proporção de 1:1) para receber 200 mg de Pycnogenol® ou placebo diariamente por 12 semanas. A randomização é estratificada pela duração dos sintomas de CPC (≤ 6 meses versus > 6 meses) e pela presença de doença(s) crônica(s) sintomática(s). O desfecho primário é o estado de saúde percebido em 12 semanas (EuroQol—Escala Visual Analógica) ajustado pelos valores basais e fatores de estratificação. Os desfechos secundários incluem alteração nos sintomas de CPC autorrelatados, qualidade de vida relacionada à saúde, sintomas de depressão e ansiedade, função cognitiva, capacidade funcional de exercício, atividade física medida por acelerometria e biomarcadores sanguíneos para saúde endotelial, inflamação, coagulação, função plaquetária e estresse oxidativo. Investigadores, participantes do estudo, avaliadores de desfecho e analistas de dados são cegados quanto à alocação da intervenção. Indivíduos com CPC estiveram envolvidos no desenho deste estudo.
Discussão
Este é o primeiro ensaio a investigar os efeitos do Pycnogenol® versus placebo no estado de saúde autorrelatado por pessoas com CPC. Caso o ensaio comprove eficácia clínica, o Pycnogenol® pode servir como uma abordagem terapêutica para mitigar os sintomas associados à CPC.
Registro do ensaio
O estudo está registrado no ClinicalTrials.gov: NCT05890534, 6 de junho de 2023.
Introdução
Contexto e justificativa {6a}
A pandemia da doença do coronavírus (COVID-19) resultou em uma população cada vez maior de indivíduos se recuperando de uma infecção pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2). Embora a maioria apresente recuperações sem complicações, um número significativo experimenta sequelas importantes muito tempo após a doença aguda ter passado. Estudos populacionais que investigam a PCC relatam uma prevalência de cerca de 20% dos indivíduos com infecção confirmada e cerca de 6% de todos os infectados pelo SARS-CoV-2. Embora os sintomas prolongados e persistentes sejam mais comuns entre indivíduos que necessitaram de hospitalização ou tiveram complicações médicas durante a infecção aguda, os dados sugerem que mesmo alguns daqueles que experimentaram doença aguda leve a moderada relatam sintomas persistentes. Dados do nosso estudo de coorte populacional (Coorte SARS-CoV-2 de Zurique) fornecem uma avaliação abrangente dos sintomas e informações sobre o curso natural da PCC. Neste estudo de coorte, cerca de 70% apresentaram sintomas leves, 20% sintomas moderados e 10% sintomas graves e relataram redução no estado de saúde. Embora a carga de sintomas e a gravidade dos sintomas tenham melhorado ao longo do tempo, cerca de 18% dos indivíduos com infecção confirmada que não estavam vacinados no momento da infecção relatam sintomas persistentes até 2 anos após a infecção.

Com o número crescente de indivíduos afetados pela PCC, há também um esforço crescente da comunidade científica para encontrar opções terapêuticas eficazes. Vários países estabeleceram uma agenda de pesquisa para priorizar a pesquisa sobre a PCC. A pesquisa atual concentra-se em terapias para melhorar os sintomas e o estado funcional, mas também para compreender os mecanismos patológicos subjacentes às sequelas pós-COVID-19 (por exemplo, processos inflamatórios, disfunção endotelial). Embora a fisiopatologia subjacente da PCC permaneça obscura, alguns mecanismos potenciais incluem alterações fisiopatológicas específicas do vírus, estimulação imunológica contínua de reservatórios virais em vários tecidos, endoteliopatia persistente, autoimunidade, hipercoagulação e microtrombos como resultado de uma resposta inflamatória excessiva.
É importante encontrar tratamentos com um equilíbrio favorável entre benefícios e danos. Embora vários tratamentos em investigação possam ter danos consideráveis, o Pycnogenol® pode ser uma opção de tratamento atraente, pois está no mercado há muito tempo com poucos efeitos colaterais relatados até o momento e alguns resultados promissores em pacientes com PCC. O Pycnogenol® é um extrato da casca do pinheiro-marítimo francês e consiste principalmente em procianidinas e seus componentes individuais, ou seja, catequina e epicatequina, juntamente com ácidos fenólicos. Ele exerce propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e antiproliferativas e demonstrou melhorar a função endotelial vascular, muito provavelmente devido ao aumento da atividade da óxido nítrico sintase endotelial. Em pessoas em recuperação da COVID-19, a ingestão diária de 150 mg de Pycnogenol® durante um período de 12 semanas melhorou a função endotelial e os biomarcadores inflamatórios e antioxidantes em comparação com o controle (tratamento habitual). Considerando os potenciais efeitos benéficos do Pycnogenol® nas características da doença da COVID-19 e da PCC, ele pode melhorar o estado de saúde e aliviar os sintomas em pessoas com PCC.
Objetivos {7}
O objetivo primário deste ensaio clínico randomizado (ECR) é investigar os efeitos do Pycnogenol® versus placebo no estado de saúde autorrelatado (desfecho primário) em pessoas com PCC.
Os objetivos secundários são avaliar a eficácia do Pycnogenol® versus placebo em sintomas relacionados à PCC (por exemplo, fadiga, mal-estar pós-esforço, dispneia, função cognitiva), qualidade de vida relacionada à saúde, sintomas de depressão e ansiedade, capacidade funcional de exercício, atividade física e biomarcadores de inflamação, estresse oxidativo, coagulação e função endotelial.
Desenho do estudo {8}
Este é um ensaio de superioridade de 12 semanas, unicêntrico, controlado por placebo, quádruplo-cego, de desenho paralelo, investigando os efeitos de uma dose diária de 200 mg de Pycnogenol® versus placebo. A randomização (proporção de alocação 1:1) será estratificada pela duração dos sintomas relacionados à PCC (ou seja, ≤ 6 meses vs. > 6 meses) e pela presença de condições crônicas sintomáticas.
Métodos: participantes, intervenções e desfechos
Local do estudo {9}
Este estudo unicêntrico será realizado no Instituto de Epidemiologia, Bioestatística e Prevenção (EBPI) da Universidade de Zurique, Suíça.
Critérios de elegibilidade {10}
Critérios de inclusão

• Idade igual ou superior a 18 anos
• Infecção por SARS-CoV-2 confirmada por reação em cadeia da polimerase (PCR) positiva ou teste rápido de antígeno para uso profissional e/ou diagnóstico de PCC confirmado por médico
• PCC (definição da Organização Mundial da Saúde), ou seja, ≥ 3 meses após a infecção por SARS-CoV-2 e sintomas contínuos ou recorrentes por pelo menos 2 meses que não podem ser explicados por diagnóstico alternativo
• Pelo menos um dos seguintes sintomas deve estar presente na triagem: fadiga, comprometimento cognitivo ("névoa cerebral"), dispneia, mal-estar pós-esforço
• Consentimento informado assinado
• Habilidades linguísticas e cognitivas suficientes
  Capacidade de participar das visitas do estudo no centro de estudo ou em casa. Visitas domiciliares só são possíveis se a distância de viagem de carro não for superior a 90 min (ida) do centro de estudo na Universidade de Zurique
  Nenhuma mudança previsível na medicação
  Critérios de exclusão
  Comorbidades graves, como insuficiência hepática ou renal, doença pulmonar obstrutiva crônica avançada ou fibrose pulmonar que necessite de > 5 L de oxigênio/min em repouso, malignidade ativa, insuficiência cardíaca avançada e eventos cardiovasculares nas últimas 24 semanas
  Infecções respiratórias agudas ou outras
  Diagnóstico clínico de doença psiquiátrica não tratada e/ou instável
  Vacinação contra COVID-19 há menos de 4 semanas antes da visita inicial ou durante a participação no estudo
  Intolerância conhecida ao Pycnogenol®
  Ingestão regular de Pycnogenol®
  Estar inscrito em outro estudo intervencional que possa interferir no estudo atual
  Quem obterá o consentimento informado? {26a}
  Antes da triagem, os potenciais participantes recebem informações sobre o estudo, incluindo sua natureza, propósito, duração esperada e potenciais riscos e benefícios. O investigador principal (PI) ou seus designados formalmente treinados explicam esses detalhes a cada potencial participante. Para garantir que os participantes tenham tempo suficiente para considerar sua participação, eles recebem pelo menos 24 h entre o primeiro contato e a visita de triagem. Antes de qualquer investigação ocorrer, o consentimento formal do participante é obtido usando o formulário de consentimento informado. Os participantes são obrigados a ler, entender e concordar voluntariamente com a participação no estudo antes de assinar e datar o formulário de consentimento informado. Eles recebem uma cópia do documento assinado para seus registros.
  Disposições adicionais de consentimento para coleta e uso de dados de participantes e espécimes biológicos {26b}
  Um formulário de consentimento adicional para uso posterior de dados e material biológico é fornecido aos participantes. O consentimento adicional não é obrigatório para a participação no estudo.
  Intervenções
  Explicação da escolha dos comparadores {6b}
  Escolhemos um desfecho relatado pelo paciente como desfecho primário neste estudo (EQ-VAS). Para diferenciar os potenciais efeitos do Pycnogenol® do efeito placebo, este estudo utiliza um placebo que compartilha características físicas idênticas e regime de dosagem com o verum. O uso de placebo é eticamente justificado, pois não há tratamento aprovado para PCC, e nenhum tratamento de eficácia comprovada será retido. Além disso, os participantes não são obrigados a descontinuar qualquer tratamento ou medicação relacionada à PCC antes da inscrição no estudo, exceto a ingestão regular de Pycnogenol®.
  Descrição da intervenção {11a}
  Visão geral da inscrição, avaliações e medidas de desfecho de acordo com os Itens de Protocolo Padrão: Recomendações para Ensaios Intervencionais (SPIRIT)
  Abreviaturas: CRQ, Questionário Respiratório Crônico; EQ-5D-5L, Questionário EuroQol (5 níveis); EQ-VAS, Escala Visual Analógica EuroQol; FACIT-Fadiga, Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas – Escala de Fadiga; HADS, Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão; MoCA, Teste de Avaliação Cognitiva de Montreal

*Desfecho primário: A Escala Visual Analógica EQ é avaliada diariamente durante 7 dias consecutivos antes da visita inicial (V2) e da visita de seguimento 2 (V4)

**Biomarcadores sanguíneos de inflamação, coagulação e função plaquetária, estresse oxidativo e função endotelial

***As visitas do estudo podem potencialmente impor um ônus aos participantes. Em cada visita, a partir da visita inicial (V2), pergunta-se aos participantes se eles apresentaram piora dos sintomas relacionados à CCP nos 3 dias após a última visita do estudo

****Após a conclusão do estudo, os participantes recebem um link para uma pesquisa online para solicitar feedback sobre a organização do estudo

A Tabela 1 fornece uma visão geral dos procedimentos do estudo, incluindo as intervenções. Após a avaliação dos critérios de inclusão e exclusão, os indivíduos elegíveis são alocados aleatoriamente para o grupo verum ou placebo.
Os participantes do grupo de intervenção recebem 200 mg de Pycnogenol® por dia durante 12 semanas, com duas cápsulas contendo 50 mg cada pela manhã e duas cápsulas à noite. Pycnogenol® é um extrato patenteado de casca de pinheiro marítimo francês (Pinus pinaster subsp., atlantica, Pinaceae) produzido pela Horphag Research, Genebra, Suíça. Pycnogenol® é padronizado para conter 70 ± 5% de procianidinas, em conformidade com a Farmacopeia dos Estados Unidos. Seus compostos e metabólitos intestinais são conhecidos, entre outras ações, por suas propriedades antioxidantes, atividades anti-inflamatórias e estímulo da produção de óxido nítrico nas células endoteliais vasculares.
Os participantes do grupo controle recebem um placebo. As cápsulas de placebo são fabricadas na mesma instalação e têm a mesma aparência física, consistência e peso que o verum. Assim como os participantes do grupo verum, os participantes do grupo controle tomam duas cápsulas duas vezes ao dia, com ou logo após uma refeição.
Critérios para descontinuação ou modificação das intervenções alocadas {11b}
Em geral, Pycnogenol® é bem tolerado. Neste estudo, Pycnogenol® é fornecido na dose de 200 mg por dia, com duas cápsulas contendo 50 mg pela manhã e duas cápsulas à noite, tomadas juntas ou logo após uma refeição para evitar possível desconforto gastrointestinal. O desconforto gastrointestinal é o efeito colateral relacionado ao tratamento mais frequentemente relatado em ensaios clínicos anteriores. Outros eventos adversos relacionados ao tratamento relatados são tontura, cefaleia e náusea. Todos os efeitos colaterais possivelmente relacionados ao produto do estudo serão registrados como eventos adversos. Não estão planejados ajustes na dosagem ou na forma de administração do produto do estudo.
Após desistência ou exclusão, o término precoce será registrado no banco de dados e o participante será convidado para uma visita de término. Caso o participante não possa ou não queira participar de uma visita de término, será oferecida uma ligação telefônica como alternativa. Além disso, perguntaremos ao participante se ele está disposto a preencher os questionários específicos do estudo para minimizar a perda de dados. O participante será solicitado a devolver os produtos do estudo não utilizados ao centro de estudo.
Estratégias para melhorar a adesão às intervenções {11c}
Cronograma do participante
Para aumentar a validade dos nossos dados e a adesão aos produtos do estudo, planejamos uma breve visita de estudo às seis semanas e duas ligações telefônicas, respectivamente, 9 semanas após a randomização (Fig. 1) para manter contato próximo com os participantes do estudo. Durante as ligações telefônicas, é discutida a importância de aderir aos produtos do estudo e de monitorar os sintomas no diário. Os produtos do estudo devolvidos nas visitas de acompanhamento (V3, V4, Fig. 1) são contados e registrados no banco de dados. Além da análise por intenção de tratar (análise primária), planejamos uma análise por protocolo baseada na adesão aos produtos do estudo e investigamos seu potencial impacto nos desfechos primários e secundários.
Cuidados concomitantes relevantes permitidos ou proibidos durante o ensaio {11d}
Medicamentos concomitantes, incluindo medicamentos fitoterápicos ou suplementos, são geralmente permitidos. Os investigadores instruem os participantes a manter seu regime terapêutico inalterado durante o período do estudo. Isso também se aplica a terapias concomitantes não farmacêuticas relacionadas à PCC. Os participantes são instruídos a não iniciar qualquer nova terapia, novas medidas preventivas, como vacinações contra COVID-19, ou intervenção durante o ensaio que possa interferir nos desfechos do estudo. Aqueles que planejam se vacinar contra SARS-CoV-2 terão a oportunidade de se vacinar em nosso centro antes da visita inicial.
Disposições para cuidados pós-ensaio {30}
Os participantes que encerrarem o estudo (regular ou prematuramente) com eventos adversos graves (EAG) em andamento relatados ou quaisquer eventos adversos em andamento relacionados a valores laboratoriais ou sinais vitais que estejam além do limite de alerta serão solicitados a retornar para uma investigação de acompanhamento. Esta visita ocorrerá até 30 dias após o término do período de tratamento.
Desfechos {12}
A Tabela 1 fornece uma visão geral das avaliações, incluindo desfechos primários e secundários.
Desfecho primário
O desfecho primário é o estado de saúde autorrelatado, avaliado com a EQ-VAS, também conhecida como “Termômetro de Sentimento”. A EQ-VAS é numerada de 0 a 100, onde 0 representa a “pior saúde imaginável” e 100 representa a “melhor saúde imaginável”. A escala é frequentemente utilizada em pessoas com condições respiratórias crônicas e possui uma diferença mínima importante (DMI) bem estabelecida de 5 a 8 unidades. Em nosso ensaio, a EQ-VAS é avaliada diariamente durante sete dias consecutivos antes da visita inicial (V2) e novamente antes da última visita do estudo (V4). As médias dos escores da EQ-VAS (ou seja, pré e pós-intervenção) serão calculadas, incluindo pelo menos 4 dias. Após a intervenção, os escores da EQ-VAS serão comparados entre os grupos intervenção e placebo e ajustados para os valores basais. Além disso, o estado de saúde autorrelatado é avaliado na visita de triagem (V1). Esses dados serão utilizados para fins descritivos. Uma diferença mínima importante (DMI) de 8 unidades será utilizada para interpretação da magnitude e relevância clínica das diferenças entre grupos nos valores da EQ-VAS pós-intervenção.
Desfechos secundários
Todos os desfechos secundários são avaliados no início do estudo (V2) e após 12 semanas (V4), exceto os sintomas relacionados à COVID-19 pós-aguda. Os sintomas são avaliados por meio de questionários online antes das visitas do estudo (V1, V2, V4) e um diário de sintomas preenchido semanalmente entre a visita inicial e a visita de 12 semanas.
Sintomas de COVID-19 pós-aguda são avaliados por meio de questionários autorrelatados antes da visita de triagem (V1), visita inicial (V2) e final da intervenção (V4). Os participantes preenchem um diário de sintomas semanalmente, incluindo a classificação de gravidade.
Fadiga é avaliada usando a Escala de Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas—Fadiga (FACIT-Fadiga) de 13 itens. Um ponto de corte de < 34 será usado para análise descritiva, e valores normativos de uma população alemã serão usados para comparações. A escala é responsiva ao tratamento, e DMIs trianguladas foram estabelecidas para várias populações de pacientes. Em um pequeno estudo (n = 32) com pessoas participando de reabilitação pós-COVID-19, a DMI para a escala FACIT-Fadiga foi estimada entre 2,7 e 3,6 pontos. Essa estimativa será usada para a interpretação das diferenças entre grupos neste estudo.
Dispneia é avaliada usando o domínio de dispneia do Questionário Respiratória Crônica (CRQ). O domínio de dispneia do CRQ consiste em cinco questões avaliadas em uma escala de 7 pontos. O instrumento é válido, confiável e responsivo, com uma DMI relatada de 0,5 unidades, que será usada para interpretar as diferenças entre grupos.
Função cognitiva é avaliada por pessoal treinado usando a versão alemã do teste de Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA). O teste MoCA é comumente usado para avaliar a função cognitiva em pessoas com COVID-19 e PCC, com um ponto de corte < 26 para comprometimento. A correção padrão para anos de escolaridade será aplicada.
A ansiedade e a depressão são avaliadas com a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS). A escala inclui 14 questões com uma escala do tipo Likert de 4 pontos. É um instrumento válido e confiável com uma MID triangulada de 1,5–1,7 unidades de mudança. Um valor de corte de 7 ou superior será utilizado para relatar o número de participantes com depressão e/ou ansiedade.
A qualidade de vida relacionada à saúde é avaliada com o questionário EuroQol (EQ-5D-5L). O questionário inclui cinco dimensões pontuadas em cinco níveis de gravidade. O conjunto de valores holandeses será utilizado para calcular os escores do índice EQ-5D-5L.
A capacidade funcional de exercício é avaliada com o teste de sentar-levantar de 30 segundos (STS). Um teste de familiarização é realizado na visita de triagem (V1). A frequência cardíaca, a saturação de oxigênio e as classificações de esforço percebido e dispneia são registradas antes e após o teste de exercício. Uma diferença entre grupos de ≥ 2 repetições pós-intervenção será considerada clinicamente relevante.
A atividade física é medida com um acelerômetro triaxial (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL, EUA) usado ao redor do quadril por 8 dias consecutivos antes da linha de base (V2) e do final do estudo (V4). Os dados serão utilizados para a análise se pelo menos 4 dias (incluindo um dia de fim de semana) de medições com um mínimo de 10 horas de uso por dia forem registrados. A atividade física será expressa como contagem diária de passos e tempo gasto em diferentes domínios de intensidade usando pontos de corte validados.
Os biomarcadores de saúde endotelial incluem trombomodulina solúvel, antígeno do fator de von Willebrand, sindecan-1 e sVCAM-1 e são medidos usando ensaios de imunoabsorção enzimática (ELISA) ou Luminex (imunoensaio baseado em microesferas) disponíveis comercialmente, seguindo as instruções do fabricante.
Os biomarcadores de inflamação incluem proteína C reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6) e níveis de leucócitos. Os níveis sanguíneos de PCR e IL-6, bem como o número de leucócitos como parte do hemograma, serão determinados para cada participante.
Os biomarcadores de coagulação e função plaquetária incluem ligante solúvel de CD40 (sCD40L) e P-selectina solúvel plasmática (sP-selectina) e serão medidos usando ensaios de ELISA ou Luminex disponíveis comercialmente, seguindo as instruções do fabricante. Além disso, dímeros D, razão normalizada internacional (RNI), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) e concentração de plaquetas como parte do hemograma serão avaliados.
O biomarcador de estresse oxidativo será a capacidade antioxidante total (TAC) do plasma sanguíneo usando o método de recuperação de fluorescência após fotobranqueamento (FRAP).
Os biomarcadores de função renal e hepática incluem níveis séricos de creatinina para avaliar a taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), aspartato aminotransferase (ASAT), alanina aminotransferase (ALAT) e gama-glutamiltransferase (γ-GT).
Desfechos de segurança
Em cada visita do estudo (Tabela 1), os sinais vitais (frequência cardíaca, saturação de oxigênio, pressão arterial, temperatura corporal) são medidos. A pressão arterial é medida em duplicata após repouso de 5 minutos na posição sentada (pernas descruzadas) com um monitor portátil de pressão arterial (Omron M3 Comfort). O valor médio da pressão arterial será registrado e utilizado para a análise descritiva. A frequência cardíaca e a saturação de oxigênio são medidas na posição sentada com um oxímetro de pulso portátil (Beurer PO 80).
Na visita de triagem (V1), um ECG de repouso de 12 derivações (ELI™ 280, Hechingen, Alemanha) é realizado com o participante em posição supina (após pelo menos 5 minutos de repouso) para rastrear doença cardíaca instável. Além disso, uma amostra de sangue é coletada para rastrear outras causas subjacentes para sintomas semelhantes aos observados em indivíduos com CCP. Os exames incluem hemograma, ferritina, PCR, níveis de vitamina B12 e hormônio estimulante da tireoide (TSH), bem como função renal (eGFR) e atividade de enzimas hepáticas (ALAT, ASAT, γ-GT). Parâmetros laboratoriais diagnósticos anormais clinicamente relevantes serão comunicados aos participantes para que medidas necessárias possam ser tomadas, como diagnósticos adicionais ou tratamento realizado pelo médico assistente do participante.
Outros desfechos
A adesão aos produtos do estudo é avaliada durante as visitas de acompanhamento (V3 e V4) e as duas ligações telefônicas de acompanhamento (P1 e P2) usando um formulário de avaliação padronizado. Durante a primeira visita de acompanhamento (V3), o número de cápsulas devolvidas pelo participante é contado e registrado no banco de dados. Novas cápsulas são entregues aos participantes do estudo. Durante a segunda visita de acompanhamento (V4), as cápsulas restantes devolvidas pelos participantes são contadas e registradas no banco de dados.
Avaliação da percepção da carga do estudo e da organização do estudo
A mal-estar pós-esforço é um sintoma frequente na CCP, e estamos cientes de que as visitas do estudo podem representar uma carga para os participantes. Em cada visita, começando pela visita inicial, os participantes são questionados se experimentaram uma piora dos seus sintomas dentro de 3 dias após a última visita do estudo. Após a conclusão do estudo, os participantes recebem um convite para uma pesquisa online para fornecer feedback sobre a organização geral do estudo (por exemplo, duração das visitas, pausas, número de avaliações). Essas avaliações visam coletar percepções dos participantes sobre como melhorar o design e a organização de futuros ensaios clínicos, tanto para esta população vulnerável de pacientes quanto para outras.
Espirometria
Além disso, a espirometria é realizada de acordo com os padrões da American Thoracic Society e da European Respiratory Society usando espirometria portátil (PADSY Spiro, Spirosound, Medset Medizintechnik GmbH, Hamburgo, Alemanha). A capacidade vital forçada (CVF) e o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1) são medidos para rastrear obstrução pulmonar (relação VEF1/CVF abaixo do limite inferior da normalidade). Os escores Z são calculados com base nas equações de referência publicadas por Quanjer et al. Os dados de espirometria são usados para caracterizar a coorte de pacientes.
Cronograma do participante {13}
Um cronograma do participante incluindo visitas e avaliações do estudo é fornecido na Fig. 1. As visitas do estudo ocorrem na Universidade de Zurique. Além disso, oferecemos visitas domiciliares para pessoas que não podem comparecer ao centro de estudo devido à sua condição de saúde. A equipe do estudo considera uma visita domiciliar quando a distância do nosso instituto até a casa do paciente não ultrapassa 90 minutos (um trajeto).
Tamanho da amostra {14}
Os cálculos do tamanho da amostra basearam-se em dados de um estudo de coorte prospectivo de base populacional (Coorte Zurich SARS-CoV-2). Nessa coorte (n = 1543), 208 (13,5%) participantes do estudo relataram pelo menos um sintoma 6 meses após a infecção por SARS-CoV-2 diagnosticada por reação em cadeia da polimerase (PCR). A média (DP) do estado de saúde avaliado pela EQ-VAS foi de 73,4 ± 16,5 em uma escala de 0 a 100. Usando os dados de média ± DP da EQ-VAS dessa coorte e considerando a DIM da EQ-VAS de 8 unidades como referência, com 80% de poder, o tamanho amostral estimado é de 136 indivíduos (ou seja, 68 por grupo). Esse tamanho amostral nos permite detectar uma diferença de 8 unidades na EQ-VAS entre os grupos verum e placebo em 12 semanas. Assumindo uma taxa de abandono de 10%, pretendemos incluir um total de 150 indivíduos.
Recrutamento {15}
Estamos utilizando vários canais de recrutamento, como a rede ALTEA (https://altea-network.com/en), o Long COVID Citizen Science Board e a Long COVID Network Switzerland (https://long-covid-info.ch/). Além disso, compartilhamos panfletos online com informações sobre o objetivo do estudo, o grupo-alvo e os detalhes de contato da equipe do estudo com diferentes partes interessadas.
Atribuição das intervenções: alocação
Geração da sequência {16a}
Usamos seis grupos diferentes (A, B, C, D, E, F), com três representando placebo e três representando Pycnogenol®, onde a alocação era desconhecida pela equipe do estudo (veja abaixo). Um bioestatístico sênior, não envolvido no ensaio, gerou uma lista de números aleatórios (tamanhos de bloco de seis representando os seis grupos diferentes) usando o pacote blockrand com o software R. Observe que não usamos tamanhos de bloco variáveis porque a probabilidade de a equipe do estudo adivinhar a sequência de alocação é muito baixa e porque um tamanho de bloco de 12 parecia ser muito grande. A randomização é estratificada por duração dos sintomas relacionados à CCV (≤ 6 meses versus > 6 meses) e presença de doença(s) crônica(s) sintomática(s).
Mecanismo de ocultação {16b}
A randomização computadorizada é realizada dentro do banco de dados REDCap (Research Electronic Data Capture, Vanderbilt University, EUA). O pessoal do estudo que realiza a randomização não consegue prever a sequência de randomização no REDCap devido à restrição de direitos de usuário (ou seja, sem acesso ao módulo de randomização). Ao final da visita inicial (V2), após avaliação dos critérios de inclusão e exclusão, os participantes do estudo são aleatoriamente designados em uma proporção de 1:1 para receber Pycnogenol® ou placebo.
Implementação {16c}
Um bioestatístico sênior, não envolvido no ensaio, gerou uma lista de números aleatórios. Após a avaliação dos critérios de inclusão e exclusão, a equipe treinada do estudo aloca os participantes no grupo Pycnogenol® ou placebo no REDCap. O banco de dados fornece um código (A, B, C, D, E, F), e a equipe do estudo solicita os produtos de estudo apropriados de acordo com as etiquetas de produto pré-definidas. Cada um dos códigos representa Pycnogenol® ou placebo e permanece desconhecido para toda a equipe do estudo até que o estudo seja concluído. Uma equipe do nosso instituto, não envolvida no ensaio, foi responsável pela rotulagem dos produtos.
Atribuição das intervenções: cegamento
Quem será cegado {17a}
Os participantes do ensaio, a equipe de investigadores, os avaliadores de desfechos e os analistas de dados são cegados para minimizar o viés de informação e de mensuração. Os produtos em investigação são idênticos na aparência e devidamente rotulados, e o código de desidentificação é acessível apenas ao investigador principal.
Procedimento para descegamento, se necessário {17b}
Em caso de emergência médica ou suspeita de reação adversa grave inesperada (SUSAR), o descegamento é permitido. O processo de descegamento do patrocinador para o respectivo participante do ensaio ocorrerá no momento mais tardio possível antes da notificação da SUSAR. Se o descegamento for necessário, o investigador principal contata a equipe de rotulagem dos produtos para iniciar o procedimento de descegamento para o respectivo participante. O descegamento será registrado no formulário de relato de caso eletrônico (eCRF) do participante.
Coleta e gerenciamento de dados
Planos para avaliação e coleta de desfechos {18a}
O pessoal do estudo passou por treinamento abrangente de todos os processos do estudo, incluindo avaliações de desfechos e entradas no banco de dados. Procedimentos operacionais padrão (POPs) estão disponíveis para todas as avaliações e processos específicos do estudo. As entradas do banco de dados são monitoradas por um membro interno designado da equipe e por um monitor externo. Os dados das visitas do estudo são coletados em formulários de relato de caso (CRF) e inseridos diretamente no banco de dados após cada visita. Os questionários, a maioria dos quais são instrumentos validados, são preenchidos online pelos participantes do estudo ou em papel, se necessário. Os dados dos questionários são inspecionados antes de cada visita do estudo. Dados faltantes são adicionados e entradas implausíveis são verificadas junto com o participante.
Os resultados de testes laboratoriais padrão (ANALYTICA Medizinische Laboratorien AG, Zurique, Suíça) são transmitidos eletronicamente por e-mail seguro e inseridos nos eCRFs. Os dados de amostras biológicas, analisados pelo nosso laboratório interno, são inseridos nos eCRFs por pessoal do estudo treinado. Na visita inicial (V2), os participantes recebem um diário de sintomas, que devem devolver na visita final do estudo (V4). O diário de sintomas é discutido com os participantes durante as visitas do estudo e chamadas telefônicas para minimizar dados faltantes. O pessoal do estudo insere as informações do diário nos eCRFs.
Planos para promover a retenção de participantes e acompanhamento completo {18b}
Para promover a retenção de participantes e dados de acompanhamento completos, planejamos uma breve visita de estudo 6 semanas após a randomização e duas chamadas telefônicas para manter contato próximo com os participantes do estudo, a fim de construir confiança e segurança. Se um participante optar por descontinuar sua participação no estudo, seguimos o seguinte processo de 3 etapas: (1) incentivamos o participante a completar as avaliações de acompanhamento de acordo com o protocolo do estudo; (2) se o participante não estiver disposto a completar as avaliações conforme descrito no protocolo, perguntamos se ele estaria disposto a completar as avaliações do estudo no momento da descontinuação; (3) no caso de o participante recusar-se a completar uma visita do estudo, incentivamos que ele complete a avaliação do desfecho primário de acordo com o protocolo. Por fim, oferecemos visitas domiciliares para aqueles que não puderem comparecer ao centro de estudo. Isso permite que indivíduos com PCC grave participem do estudo, aumentando assim a probabilidade de taxas de retenção mais altas no ensaio.
Gerenciamento de dados {19}
Os dados são coletados usando o REDCap, um aplicativo web seguro para gerenciar estudos de pesquisa hospedado no Instituto de Epidemiologia, Bioestatística e Prevenção (EBPI) da Universidade de Zurique, Suíça. Um identificador único é gerado automaticamente dentro do REDCap e é usado para cada participante em todos os documentos do estudo. Todos os dados são armazenados em um servidor protegido por senha e backups regulares e atualizações de software são realizados. Os membros da equipe têm contas protegidas por senha com diferentes níveis de direitos de acesso de usuário com base em suas funções no estudo. O acesso ao banco de dados requer autenticação de dois fatores.
Os participantes do estudo completam pesquisas online mediante convite por e-mail. Verificações de intervalo são implementadas no banco de dados, incluindo pesquisas online, para minimizar erros de entrada de dados.
Nosso gerente interno de qualidade de dados verifica a exatidão e plausibilidade das entradas no banco de dados. Um monitor externo de dados (MEDICRO GmbH, Petersaurach, Alemanha) garante que a condução, documentação e relatórios estejam de acordo com o protocolo do estudo, POPs definidos, Boas Práticas Clínicas (BPC) e regulamentações legais. Isso inclui a correta emissão dos produtos sob investigação conforme a randomização no REDCap e a avaliação da completude das informações de desfecho primário, bem como a completude e exatidão dos relatos de eventos adversos de todos os participantes. Adicionalmente, os critérios de inclusão/exclusão são verificados para 50% dos participantes selecionados aleatoriamente. O monitor de dados tem a tarefa de realizar várias visitas de monitoramento, utilizando uma combinação de atividades de monitoramento presenciais e remotas, incluindo relatórios por escrito. As seguintes visitas e responsabilidades são cobertas e realizadas: visita pré-estudo, visita de início do estudo, visitas de monitoramento de rotina e visita de encerramento.
Verificação 100% dos dados fonte para os primeiros 5 participantes do estudo
Verificação 100% dos dados fonte para mais 30 indivíduos selecionados aleatoriamente (20% do N total)
Preenchimento 100% dos formulários de relato de caso, incluindo a existência do indivíduo (sem prontuários médicos)
Dispensação 100% do produto medicinal sob investigação (IMP)
Avaliação 100% do desfecho primário (EQ-VAS)
Verificação 50% dos critérios de inclusão/exclusão para participantes selecionados aleatoriamente
Relato 100% de eventos adversos (EA)/SAE
Relatório por escrito e revisão
Dados-chave a serem monitorados conforme contrato:
Após o fechamento do banco de dados, todos os dados serão armazenados em servidores da Universidade de Zurique, acessíveis aos administradores do REDCap. O acesso aos dados e arquivos do estudo é restrito ao pessoal autorizado do estudo. Os dados codificados serão armazenados por 10 anos. Os documentos em papel gerados no contexto do estudo são armazenados em um armário de estudos trancado. Antes da análise de dados, as exportações de dados serão verificadas quanto a valores atípicos ou implausíveis.
Confidencialidade {27}
A confidencialidade é garantida pelo uso de códigos de identificação dos participantes para corresponder às informações médicas e aos dados de tratamento nos arquivos de computador. Cada participante do estudo recebe um identificador único gerado automaticamente no banco de dados REDCap. Esse código será utilizado em todos os documentos do estudo, na rotulagem dos tubos de sangue e nos produtos sob investigação. As informações que vinculam os dados pessoais de identificação ao código único do participante são armazenadas separadamente em uma lista de identificação de participantes protegida por senha, em um servidor seguro da Universidade de Zurique. Após a finalização da coleta de dados, a senha da lista de identificação de participantes será alterada para que o arquivo permaneça acessível apenas ao patrocinador e ao investigador principal (IP).
Planos para coleta, avaliação laboratorial e armazenamento de espécimes biológicos para análise genética ou molecular neste ensaio/uso futuro {33}
Os parâmetros clínicos padrão são analisados externamente por um laboratório de diagnóstico certificado (ANALYTICA Medizinische Laboratorien AG, Zurique, Suíça). As análises específicas do estudo de biomarcadores sanguíneos são realizadas em nosso laboratório interno. As amostras de plasma para as análises internas são aliquotadas e armazenadas congeladas até que um número suficiente de amostras seja adquirido para análise em lote.

Se o consentimento para uso posterior dos dados e material biológico de forma codificada tiver sido concedido, as amostras excedentes após a conclusão do estudo PYCNOVID serão transferidas para nosso biobanco, onde serão preservadas para potencial uso futuro em pesquisa. Caso o material biológico não seja mais necessário ou o consentimento para uso posterior não tenha sido concedido ou seja retirado com a solicitação de destruição das amostras restantes, ele será destruído em conformidade com os padrões da Universidade de Zurique para descarte de resíduos biológicos e será documentado em um diário de laboratório específico do projeto.

Métodos estatísticos
Métodos estatísticos para desfechos primários e secundários {20a}
Desfecho primário
A análise primária será realizada seguindo o princípio de intenção de tratar (ITT). Todos os participantes randomizados que receberam pelo menos uma dose de Pycnogenol® serão incluídos nesta análise. Usaremos modelos de regressão linear multivariável para comparar os valores de EQ-VAS em 12 semanas, ajustados para valores basais e fatores de estratificação, ou seja, duração da PCC (≤ 6 meses versus > 6 meses) e presença de qualquer doença(s) crônica(s).
Desfechos secundários
Os desfechos secundários serão analisados usando modelos de regressão linear ajustando para valores basais e fatores de estratificação. As mudanças nos sintomas ao longo do tempo para dispneia, fadiga, comprometimento cognitivo ("névoa cerebral") e mal-estar pós-esforço serão analisadas com o teste de McNemar. As mudanças na gravidade dos sintomas ao longo do tempo serão analisadas descritivamente. Uma análise por protocolo é realizada para todos os desfechos secundários, semelhante à descrita para o desfecho primário.
Outros desfechos
Usando dados basais, pretendemos investigar associações entre atividade física medida objetivamente, carga e gravidade dos sintomas, capacidade funcional de exercício e qualidade de vida. Estatísticas descritivas e modelos de regressão serão aplicados.
Análises intermediárias {21b}
Análises intermediárias não estão planejadas.
Métodos para análises adicionais (por exemplo, análises de subgrupo) {20b}
Conduziremos uma análise por protocolo comparando participantes aderentes versus menos aderentes. A adesão é avaliada calculando a porcentagem de produtos de estudo tomados/não utilizados ao longo do estudo. Compararemos grupos de participantes que tomaram ≤ 70% das cápsulas versus aqueles que tomaram > 70% das cápsulas durante o estudo para investigar qualquer efeito potencial da adesão nos desfechos primários e secundários.
Métodos na análise para lidar com a não adesão ao protocolo e quaisquer métodos estatísticos para lidar com dados faltantes {20c}
Desvios substanciais do plano estatístico original só serão feitos se necessário devido a circunstâncias imprevistas. Qualquer desvio desse tipo será relatado e justificado no relatório final e no(s) manuscrito(s) resultante(s). Os dados de acompanhamento ausentes de participantes do estudo que não realizaram avaliações na visita final do estudo (V4) serão imputados usando imputação múltipla por equações encadeadas. Os resultados deste procedimento serão comparados com os da análise de casos completos.
Planos para fornecer acesso ao protocolo completo, dados dos participantes em nível individual e código estatístico {31c}
Planejamos depositar um conjunto de dados anonimizados em repositórios disponíveis (por exemplo, Dryad, Zenodo) para facilitar o acesso aberto para outros pesquisadores. O formulário de consentimento do estudo informará explicitamente os participantes sobre a reutilização e o compartilhamento de dados anonimizados. Informações identificáveis não serão compartilhadas com ninguém fora da equipe de pesquisa. O código estatístico será disponibilizado nas publicações.
Supervisão e monitoramento
Composição do centro de coordenação e comitê diretor do ensaio {5d}
A equipe do estudo é composta por médicos e estagiários de medicina, epidemiologistas e pesquisadores seniores, enfermeiros de estudo certificados, um estudante de doutorado com formação em biomedicina e funcionários administrativos. Membros seniores da equipe têm vasta experiência na condução de ensaios clínicos e assumem a responsabilidade de supervisionar e treinar os prestadores de cuidados e avaliadores de desfechos. Antes do início do estudo, um programa de treinamento abrangente foi estabelecido, e testes piloto dos procedimentos e medições do estudo foram realizados. Membros da equipe principal, incluindo o gerente do estudo e o IP, reúnem-se semanalmente para discutir questões do dia a dia relacionadas à condução do estudo, progresso do estudo e metas de recrutamento. O patrocinador recebe atualizações regulares sobre os resultados das reuniões. Reuniões com o patrocinador são realizadas mensalmente. O gerente do banco de dados REDCap e o monitor interno do estudo reúnem-se regularmente para garantir a manutenção de dados de alta qualidade. Um monitor externo de dados visita o local do estudo várias vezes durante a condução do estudo.
Composição do comitê de monitoramento de dados, sua função e estrutura de relatórios {21a}
Um comitê de monitoramento de dados não é necessário para este ensaio clínico, pois o produto experimental Pycnogenol® já é aprovado pela Autoridade Suíça de Produtos Farmacêuticos (Swissmedic) e está disponível sem receita médica. O produto aprovado no mercado (números Swissmedic 49969 e 57716) está disponível em comprimido de 20 mg. Neste estudo, usamos cápsulas de 50 mg.
Relato de eventos adversos e danos {22}
O risco para os participantes é considerado mínimo, pois o produto investigacional Pycnogenol® é geralmente bem tolerado e demonstrou ser seguro em múltiplos ensaios clínicos anteriores. Todos os eventos adversos que ocorrerem após a visita inicial (V2) são coletados nos eCRFs no REDCap. Uma vez detectado um evento adverso, ele será acompanhado até sua resolução ou até ser considerado permanente. Um EAG é classificado como qualquer ocorrência médica indesejada que (i) resulte em morte, (ii) seja ameaçadora à vida, (iii) exija hospitalização ou prolongamento de hospitalização existente, (iv) resulte em incapacidade/invalidez persistente ou significativa, ou (v) seja uma anomalia congênita/defeito de nascimento. Além disso, eventos médicos importantes que possam não ser imediatamente ameaçadores à vida ou resultar em morte, ou exigir hospitalização, mas que possam colocar o participante em risco ou exigir intervenção para prevenir um dos desfechos listados acima são geralmente considerados graves. Os EAGs são acompanhados até resolução ou estabilização. Participantes com EAGs em andamento no término do estudo serão acompanhados adicionalmente até a recuperação ou até a estabilização da condição ameaçadora à saúde. Os EAGs serão relatados imediatamente e no prazo máximo de 24 h ao patrocinador, que reavaliará o EAG e devolverá o formulário ao centro. EAGs que resultem em morte são relatados ao Comitê de Ética Competente via Sistema de Administração de Negócios para Comitês de Ética dentro de 7 dias.
Frequência e planos para auditoria da condução do ensaio {23}
Uma auditoria/inspeção de garantia de qualidade pode ser conduzida pela autoridade competente (Agência Suíça de Produtos Terapêuticos) ou pelo comitê de ética competente, respectivamente. Os auditores/inspetores terão acesso a todos os dados/documentos de origem, como eCRFs, consentimento informado por escrito, resultados de exames laboratoriais e médicos, arquivos e correspondência relacionados ao estudo do investigador, e documentação relevante para este ensaio. Todas as partes envolvidas manterão os dados dos participantes estritamente confidenciais.
Planos para comunicar emendas importantes ao protocolo às partes relevantes (ex.: participantes do ensaio, comitês de ética) {25}
Emendas substanciais só podem ser implementadas após aprovação do comitê de ética competente e da autoridade competente envolvida (Swissmedic), respectivamente. Todas as emendas não substanciais são comunicadas ao comitê de ética competente dentro do relatório anual de segurança e, o mais rápido possível, à autoridade competente envolvida, se aplicável.
Em circunstâncias de emergência, desvios necessários do protocolo podem prosseguir sem aprovação prévia do patrocinador e do comitê de ética competente/autoridade competente para proteger os direitos, a segurança e o bem-estar dos sujeitos humanos. Tais desvios serão documentados e relatados ao patrocinador e ao comitê de ética competente/autoridade competente o mais rápido possível.
Planos de disseminação {31a}
Após a última visita do estudo (V4), os participantes recebem os resultados de seus exames de sangue diagnósticos, eletrocardiograma, espirometria e teste MoCA por escrito.
Os resultados deste ensaio serão publicados em revistas científicas internacionais revisadas por pares. Além disso, relatórios resumos apresentando os principais achados do estudo serão divulgados para várias partes interessadas, incluindo aquelas afetadas pela PCC, em linguagem clara e acessível. Estes incluem, entre outros, a rede ALTEA (https://altea-network.com/en), o Long COVID Citizen Science Board, a Long COVID Network Switzerland (https://long-covid-info.ch/), bem como a conta do LinkedIn e a plataforma de comunicação ges.UND? (https://www.uzh.ch/blog/ebpi-gesund/) da nossa instituição.
Discussão
Este ensaio controlado por placebo, unicêntrico, de 12 semanas investiga o efeito do Pycnogenol® no estado de saúde relatado pelo paciente em pessoas afetadas pela PCC. Nossa equipe de estudo tem experiência significativa trabalhando com pessoas afetadas pela PCC. Os instrumentos e métodos de avaliação utilizados neste estudo são bem estabelecidos em nossa instituição e foram utilizados por nossa equipe em vários projetos de pesquisa, incluindo ECRs. Envolvemos pessoas que vivem com PCC no processo de desenvolvimento do estudo e obtivemos feedback para a seleção do desfecho primário e discutimos opções para otimizar as visitas do estudo para pessoas que sofrem de PCC. A mal-estar pós-esforço é um sintoma frequentemente relatado na PCC, e nossas visitas (incluindo deslocamento) podem representar um fardo potencial para os participantes. Realizamos todas as medições em um ambiente silencioso e permitimos que os participantes descansem a qualquer momento durante as visitas do estudo para minimizar o risco de piora dos sintomas ("crises"). Avaliamos especificamente a possível piora dos sintomas após cada visita do estudo e oferecemos pular o teste de exercício na próxima visita, por exemplo, para manter a carga de teste o mais baixa possível.
Recrutar voluntários afetados por uma condição crônica para ensaios sempre representa um desafio. Durante a pandemia de SARS-CoV-2, estabelecemos uma rede de bom funcionamento composta por profissionais e pessoas afetadas pela PCC, incluindo o desenvolvimento de um Long COVID Citizen Science Board. Esta rede facilitará o recrutamento bem-sucedido de participantes para este estudo. Além disso, oferecemos visitas domiciliares para aqueles que não podem visitar o centro de estudo devido à sua condição de saúde. Toda a infraestrutura necessária, incluindo um ônibus equipado com geladeira permitindo o transporte e armazenamento de amostras biológicas, está disponível. As visitas domiciliares não apenas facilitam a inclusão de indivíduos com PCC grave, mas também aumentam a generalizabilidade dos nossos achados do estudo para abranger um espectro mais amplo de gravidade da doença.
Envidecemos todos os esforços para projetar um ensaio metodologicamente robusto, incluindo o cegamento dos participantes do estudo e de toda a equipe do estudo (investigadores, patrocinador, avaliadores de desfecho, analista de dados) para reduzir o viés. A randomização computadorizada e o ocultamento adequado da alocação aleatória minimizam o confundimento e o viés de seleção. Utilizamos instrumentos validados e medidas de desfecho central integradas para estudar a eficácia do Pycnogenol® versus placebo nas sequelas relacionadas à PCC. O desfecho primário foi estabelecido com pessoas com experiência vivida, e elas confirmaram que a EQ-VAS captura bem sua carga sintomática diária. Devido à natureza episódica dos sintomas relacionados à PCC e seu impacto na vida diária, avaliamos o estado de saúde (EQ-VAS) diariamente durante 7 dias no início e após a intervenção para capturar melhor essas flutuações.
O diagnóstico clínico da PCC é complexo e desafiador. Nem todos os indivíduos inscritos neste estudo terão um diagnóstico médico de PCC, o que pode introduzir alguma incerteza. No entanto, solicitamos a confirmação de uma infecção por SARS-CoV-2 por meio de PCR positivo ou teste rápido de antígeno para uso profissional, ou um relatório médico por escrito incluindo um diagnóstico médico de PCC. Além disso, avaliamos a plausibilidade dos sintomas relacionados à PCC por meio de sintomas autorrelatados, duração dos sintomas e início dos sintomas persistentes antes da inclusão no estudo.
Situação do ensaio
O protocolo do estudo versão 6.0, 13.10.2023, foi aprovado pelo Comitê de Ética Competente do Cantão de Zurique, Suíça. O recrutamento começou em 7 de junho de 2023 e será concluído até 1 de julho de 2024 (estimado).
Abreviaturas
AE
Evento adverso
COVID-19
Doença do coronavírus
CRQ
Questionário Respiratório Crônico
CRP
Proteína C reativa
eCRF
Formulário eletrônico de relato de caso
ECG
Eletrocardiograma
EQ-5D-5L
Questionário EuroQol (instrumento de qualidade de vida de cinco níveis)
EQ-VAS
Escala Visual Analógica EuroQol
FACIT-F
Avaliação Funcional da Terapia de Doenças Crônicas—Escala de Fadiga
GCP
Boas Práticas Clínicas
ITT
Intenção de tratar
MID
Diferença mínima importante
MoCA
Avaliação Cognitiva de Montreal
PCC
Condição pós-COVID-19
PCR
Reação em cadeia da polimerase
REDCap
Captura Eletrônica de Dados de Pesquisa, Universidade Vanderbilt, EUA
RCT
Ensaio clínico randomizado
SAE
Evento adverso grave
SARS-CoV-2
Coronavírus da síndrome respiratória aguda grave tipo 2
SUSAR
Reação adversa grave inesperada suspeita
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Thomas Radtke e Lisa Künzi compartilham a primeira autoria.
Contribuições dos autores {31b}
JSF, MAP, TR, LK, MR, JK e AA delinearam o estudo. JSF é o patrocinador do estudo e AA é o investigador principal. TR e LK desenvolveram o protocolo do estudo. JK e TR desenvolveram o banco de dados REDCap. JB realizou os cálculos de tamanho amostral e é responsável por todas as análises estatísticas. BW apoiou a equipe na seleção do teste de avaliação cognitiva e no treinamento e supervisão dos membros da equipe do estudo. KDZ fornece expertise laboratorial e suporte técnico. TR, JK e MR são responsáveis pelo gerenciamento do projeto e supervisão dos membros da equipe, incluindo controle de qualidade. TR e LK escreveram o primeiro rascunho do manuscrito. Todos os autores comentaram sobre as revisões das versões preliminares do manuscrito e aprovaram o manuscrito final.
Informações dos autores (opcional)
Não aplicável.
Financiamento {4}
O estudo é financiado pela Horphag Research, Av. Louis-Casaï, 1216 Cointrin, Suíça. O financiador não teve nenhum papel no delineamento do estudo. Além disso, a Horphag Research não terá nenhum papel na coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito. O financiador será reconhecido em quaisquer publicações que resultarem deste estudo.
Disponibilidade de dados e materiais {29}
O conjunto de dados final será armazenado e mantido no Instituto de Epidemiologia, Bioestatística e Prevenção (EBPI) da Universidade de Zurique. Pretendemos disponibilizar todas as publicações como acesso aberto. As propostas de solicitação de dados serão supervisionadas pela equipe central do estudo (AA, JSF, MAP, MR, TR). A decisão final deles sobre o compartilhamento de dados será vinculativa. Possíveis transferências de dados precisarão cumprir as diretrizes do acordo de transferência de dados.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participação {24}
O protocolo do estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Cantão de Zurique, Suíça (2022–1967) e pela Agência Suíça de Produtos Terapêuticos (701482). O consentimento informado por escrito é obtido de todos os participantes antes da inclusão no estudo.
Consentimento para publicação {32}
Não aplicável.
Interesses concorrentes {28}
Os autores declaram que não possuem interesses concorrentes.
Referências
Trajetórias de recuperação e sintomas até dois anos após infecção por SARS-CoV-2: estudo de coorte longitudinal baseado na população
COVID longa sob a perspectiva da saúde pública: uma revisão guarda-chuva
Carga da síndrome pós-COVID-19 e implicações para o planejamento de serviços de saúde: um estudo de coorte baseado na população
Sintomas persistentes de COVID-19 em um estudo comunitário de 606.434 pessoas na Inglaterra
Síndrome pós-COVID em indivíduos hospitalizados com COVID-19: estudo de coorte retrospectivo
Sintomas de COVID-19: evolução longitudinal e persistência em ambientes ambulatoriais
Persistência de sintomas somáticos após COVID-19 nos Países Baixos: um estudo de coorte observacional
Nittas V, Puhan MA. Condição pós-COVID-19: definição, prevalência, terapia, patogênese, implicações socioeconômicas e relação com sequelas pós-agudas de outras infecções virais. 2023. Disponível em: https://www.bag.admin.ch/dam/bag/en/dokumente/mt/k-und-i/aktuelle-ausbrueche-pandemien/2019-nCoV/Literaturrecherchen/literaturrecherche-zustand-nach-covid-19-mai-2023.pdf.download.pdf/post-covid-19-condition.pdf (Acessado em 27 de setembro de 2023)
Proporções globais estimadas de indivíduos com sintomas persistentes de fadiga, cognitivos e respiratórios após COVID-19 sintomática em 2020 e 2021
Desfechos da COVID longa um ano após infecção leve por SARS-CoV-2: estudo de coorte nacional
Condição pós-COVID-19 após infecção por SARS-CoV-2 das cepas selvagem, delta e ômicron e vacinação prévia: análise combinada de duas coortes populacionais
Ensaios terapêuticos para COVID-19 longa: um chamado à ação da força-tarefa de intervenções da iniciativa RECOVER
COVID longa: principais descobertas, mecanismos e recomendações
Sequelas patológicas da COVID longa
Fisiopatologia e mecanismo da COVID longa: uma revisão abrangente
A COVID-19 é, no final, uma doença endotelial
COVID longa—mecanismos, fatores de risco e manejo
Uma revisão sistemática de ensaios atualmente investigando modalidades terapêuticas para síndrome pós-COVID-19 aguda e registrados na plataforma internacional de ensaios clínicos da OMS
Ensaios clínicos registrados investigando o tratamento da COVID longa: uma revisão de escopo e recomendações para pesquisa
Efeitos preventivos do Pycnogenol® sobre fatores de risco cardiovascular (incluindo função endotelial) e microcirculação em indivíduos se recuperando da doença do coronavírus 2019 (COVID-19)
Efeitos do Pycnogenol na função endotelial em pacientes com doença arterial coronariana estável: um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, cruzado
Efeitos de suporte projetados do PycnogenolⓇ em pacientes sofrendo de comprometimentos multidimensionais de saúde após uma infecção por SARS-CoV2
Pycnogenol, extrato da casca do pinheiro marítimo francês, aumenta a vasodilatação dependente do endotélio em humanos
Captação celular facilitada e supressão da óxido nítrico sintase induzível por um metabólito do extrato da casca do pinheiro marítimo (Pycnogenol)
A farmacologia anti-inflamatória do Pycnogenol em humanos envolve a expressão de mRNA de COX-2 e 5-LOX em leucócitos
Condição pós-COVID-19. Disponível em: https://www.who.int/teams/health-care-readiness/post-covid-19-condition. Citado em 26 de junho de 2023
O desenvolvimento de novos métodos de pesquisa para a valoração do EQ-5D-5L
Desenvolvimento e teste preliminar da nova versão de cinco níveis do EQ-5D (EQ-5D-5L)
Borzeleca JF, Burdock GA, Thomas JA. Opinião de um painel de especialistas sobre o status Geralmente Reconhecido como Seguro (GRAS) do extrato da casca do pinheiro marítimo francês (Pycnogenol) como agente aromatizante®. Meyrin: Horphag Research; 2004.
A diferença mínima importante da escala hospitalar de ansiedade e depressão em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica
Avaliação da diferença mínima importante para o termômetro de sensação e o questionário respiratório de St. George em pacientes com obstrução crônica do fluxo aéreo
Os estados de marcadores clínicos melhoram a responsividade e a validade de construto do standard gamble e do termômetro de sensação: um ensaio multicêntrico randomizado em pacientes com doença respiratória crônica
Medição da fadiga e outros sintomas relacionados à anemia com o sistema de mensuração Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)
Normas da população geral para a escala de fadiga do Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)
Diferenças mínimas importantes para desfechos relatados por pacientes de fadiga - uma revisão sistemática
Gerlis C, Singh S, Gardiner N, Houchen-Wolloff L, Chaplin E, Daynes E. MID proposta nos escores FACIT e VAS para indivíduos que frequentam reabilitação pós-COVID-19. European Respiratory Journal. 2021;58. Disponível em: https://erj.ersjournals.com/content/58/suppl_65/OA162. Citado em 18 jul 2022
Autoaplicação e padronização do questionário respiratório crônico: um ensaio randomizado em três países de língua alemã
Uma medida de qualidade de vida para ensaios clínicos em doença pulmonar crônica
Desenvolvimento de um Questionário Respiratória Crônico autorrelatado (CRQ-SR)
Uma revisão dos desfechos relatados por pacientes mais comuns na DPOC – revisitando o conhecimento atual e estimando desafios futuros
Alterações na função cognitiva após COVID-19: uma revisão sistemática e metanálise
Comprometimento cognitivo e alteração do metabolismo da glicose cerebral no estágio subagudo da COVID-19
Sequelas cognitivas da COVID longa podem não ser permanentes: um estudo prospectivo
Comprometimento cognitivo após COVID-19 - uma revisão sobre dados objetivos de testes
A Avaliação Cognitiva de Montreal, MoCA: uma breve ferramenta de triagem para comprometimento cognitivo leve
A validade da escala hospitalar de ansiedade e depressão. Uma revisão atualizada da literatura
Experiências internacionais com a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão – uma revisão de dados de validação e resultados clínicos
A escala hospitalar de ansiedade e depressão
Responsividade e estimativas de MCID para CAT, CCQ e HADS em pacientes com DPOC submetidos à reabilitação pulmonar: uma análise prospectiva
Estabelecendo a diferença mínima clinicamente importante para a escala hospitalar de ansiedade e depressão em pacientes com doença cardiovascular
Precisão da subescala de depressão da Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS-D) para rastrear depressão maior: revisão sistemática e metanálise de dados individuais de participantes
Testes de sentar-levantar para DPOC: uma revisão da literatura
Diferença mínima clinicamente importante no teste de sentar-levantar de 30 segundos após reabilitação pulmonar em indivíduos com DPOC
Confiabilidade teste-reteste e validade do teste timed up and go e do teste de sentar-levantar de 30 segundos em pacientes com hipertensão pulmonar
Critérios de coleta e processamento de dados de acelerômetros para avaliar atividade física e outros desfechos: uma revisão sistemática e considerações práticas
Avaliação de algoritmos de classificação de tempo de uso/não uso para acelerômetro triaxial
Actigraph GT3X: validação e determinação de pontos de corte de intensidade de atividade física
Endoteliopatia na coagulopatia associada à COVID-19: evidências de um estudo transversal unicêntrico
Complicações hematológicas de início tardio pós-COVID-19: um problema médico emergente para o hematologista
Hipercoagulabilidade, endoteliopatia e inflamação aproximadamente 1 ano após a recuperação: avaliando os desfechos de longo prazo em pacientes com COVID-19
O receptor de proteína C endotelial: condutor de superfície celular da sinalização citoprotetora do fator de coagulação
Avaliação da disfunção endotelial e vasculopatia inflamatória após infecção por SARS-CoV-2—um estudo transversal
sCD40L derivado de plaquetas: marcador inflamatório específico para infecção precoce pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2
Wool GD, Miller JL. O impacto da doença COVID-19 nas plaquetas e na coagulação. Pathobiology. 2021;88:15–27.
Biomarcadores plaquetários e vasculares associam-se a trombose e morte na doença do coronavírus
Caracterização multiparamétrica longitudinal da disfunção plaquetária na COVID-19: efeitos da gravidade da doença, terapia anticoagulante e estado inflamatório
Padronização da espirometria atualização 2019. Uma declaração técnica oficial da American Thoracic Society e da European Respiratory Society
Valores de referência multiétnicos para espirometria para a faixa etária de 3 a 95 anos: as equações da função pulmonar global 2012
Cientistas cidadãos da COVID longa: desenvolvendo uma agenda de pesquisa baseada em necessidades por pessoas afetadas pela COVID longa
Snow G. blockrand: randomização para ensaios clínicos randomizados em blocos. Pacote R v. 2022. Disponível em: https://CRAN.R-project.org/package=blockrand
Captura eletrônica de dados de pesquisa (REDCap)–uma metodologia orientada por metadados e processo de fluxo de trabalho para fornecer suporte à informática de pesquisa translacional
Um conjunto de desfechos essenciais para a condição pós-COVID-19 em adultos para uso na prática clínica e pesquisa: um estudo de consenso internacional Delphi
Complexidade e desafios do diagnóstico clínico e manejo da COVID longa