pmid: "39125867"
title: "Potencial Anti-Inflamatório de"
authors: "Villar A, Silva-Fuentes F, Mulà A, Zangara A"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2024 Jul 30"
doi: "10.3390/ijms25158298"
source: "PMC Full Text"

Potencial Anti-Inflamatório de

Autores

Villar A, Silva-Fuentes F, Mulà A, Zangara A

Periodico

International journal of molecular sciences (2024 Jul 30)

Conteudo

Potencial Anti-Inflamatório do Extrato da Casca de Pygeum africanum: Um Estudo In Vitro da Liberação de Citocinas por Células Mononucleares do Sangue Periférico Humano Estimuladas por Lipopolissacarídeo

A casca de Pygeum africanum demonstrou inibir a produção de prostaglandinas pró-inflamatórias na próstata e reduzir a produção de leucotrienos e outros metabólitos da 5-lipoxigenase (5-LO). Foi sugerido que a inflamação desempenha um papel importante na fisiopatologia da hiperplasia prostática benigna (HPB). Dados de ensaios clínicos mostraram que P. africanum melhora os sintomas e as medidas objetivas da HPB. Este estudo in vitro teve como objetivo avaliar o potencial anti-inflamatório de um extrato padronizado proprietário da casca de Pygeum (Prunera®) sobre a liberação de citocinas de células mononucleares do sangue periférico humano (PBMCs) estimuladas por lipopolissacarídeo. As PBMCs foram obtidas de quatro doadores, e um ensaio baseado em beads (painel ProcartaPlex™) foi utilizado para a detecção e quantificação de citocinas. O extrato padronizado da casca de Pygeum africanum (PABE) induziu uma diminuição estatisticamente significativa (p < 0,05) de IL-6 em três doadores. Outros efeitos foram os seguintes: IL-2 foi reduzida em todos os doadores na ausência de uma relação dose-resposta clara; os níveis de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 diminuíram na maioria dos doadores; os níveis de IL-22 pareceram ser suprimidos apenas para o doador 4 em concentrações mais baixas e médias; e os níveis de IL-27 e TNF-α diminuíram em todas as concentrações de PABE em todos os doadores. O efeito anti-inflamatório do PABE, particularmente a redução de IL-6 como marcador de inflamação, apoia o uso potencial deste composto natural no manejo da HPB e de outras condições nas quais citocinas pró-inflamatórias estão envolvidas em seus mecanismos fisiopatológicos subjacentes.

1. Introdução
   Hiperplasia prostática benigna (HPB) é um diagnóstico histológico que se refere ao crescimento nodular do epitélio e do tecido fibromuscular dentro da zona de transição da próstata e áreas periuretrais. Múltiplos mecanismos pleiotrópicos estão envolvidos no processo de remodelação do tecido prostático, mas a patogênese da HPB ainda não é totalmente compreendida. Uma investigação sobre fatores de crescimento derivados de linfócitos em células estromais prostáticas mostrou que os tecidos com HPB expressavam RNAm de interferon-gama (IFN-γ) e interleucina (IL) IL-2 e IL-4, concluindo que a inflamação crônica pode induzir um padrão de crescimento aumentado do tecido fibromuscular na HPB. Outros estudos apoiam ainda mais a ligação entre inflamação crônica e a progressão da HPB. Nódulos mixoides de HPB são um achado constante em espécimes cirúrgicos de HPB, e os nódulos de HPB frequentemente ocorrem com uma distribuição intersticial de infiltrados inflamatórios crônicos compostos principalmente por linfócitos T cronicamente ativados e macrófagos. Um estado inflamatório crônico pode levar a danos teciduais, ativar a liberação de citocinas, aumentar a concentração de fatores de crescimento e causar um ciclo vicioso local. O papel e a relação das citocinas pró-inflamatórias na inflamação crônica parecem ser um componente crítico da patogênese da HPB. Consequentemente, a redução da inflamação tem sido postulada como uma abordagem para o manejo da HPB.
   Pygeum africanum Hook. f. (sin. Prunus africana (Hook. f.) Kalman), comumente conhecida como cerejeira africana, é um membro da família Rosaceae, uma espécie perene encontrada em todo o continente africano. A casca tem sido explorada por suas propriedades medicinais. A casca de Pygeum contém esteróis lipossolúveis e ácidos graxos como seus principais componentes ativos, incluindo fitoesteróis como o beta-sitosterol. Esses fitoesteróis possuem propriedades anti-inflamatórias que inibem efetivamente a produção de prostaglandinas pró-inflamatórias pela glândula prostática. A casca de Pygeum também contém triterpenos pentacíclicos, ácido ferúlico, n-docosanol e tetracosanol, que contribuem para reduzir os níveis de prolactina e prevenir o acúmulo de colesterol na próstata. Extratos de Pygeum padronizados para 13%–14% de fitoesteróis foram extensivamente pesquisados em estudos em animais, bem como em ensaios clínicos em humanos.. O extrato da casca de Pygeum africanum (ECPA) possui propriedades biológicas potencialmente relevantes, incluindo inibição da atividade quimiotática dos leucotrienos, antagonismo da produção de metabólitos da 5-lipoxigenase, inibição de fatores de crescimento (fator de crescimento de fibroblastos básico [bFGF], fator de crescimento semelhante à insulina-1 [IGF-1], fator de crescimento epidérmico [EGF]) e proliferação de fibroblastos, melhora da histologia prostática, inibição da proliferação de miofibroblastos e fibroblastos prostáticos e restauração da atividade secretora do epitélio prostático e bulbo-uretral.
   PABE é um dos agentes fitoterápicos comuns utilizados para melhorar os sintomas do trato urinário inferior (LUTS) atribuíveis à HBP. Os mecanismos de ação propostos da casca de P. africanum nos LUTS incluem ação antiandrogênica por meio da inibição dos receptores de andrógenos e progesterona, inibição da proliferação de células prostáticas e apoptose de células estromais, ação anti-inflamatória por meio da inibição da 5-lipoxigenase e resposta protetora mediada por histamina ao músculo detrusor na bexiga. Uma monografia de 2020 da Cooperativa Científica Europeia de Fitoterapia (ESCOP) sobre a casca de Pygeum africanum resume as indicações terapêuticas deste composto para o tratamento sintomático de distúrbios miccionais (disúria, polaciúria, noctúria e retenção urinária) na HBP (estágios I, II e III, conforme definido por Alken e Vahlensieck). Em uma revisão sistemática de 18 estudos envolvendo 1562 homens com HBP sintomática, o PABE melhorou significativamente os sintomas urológicos e as medidas de fluxo. Em um estudo multicêntrico realizado na Europa Central, o tratamento com PABE por 2 meses melhorou os domínios do questionário Escore Internacional de Sintomas Prostáticos (IPSS), a qualidade de vida (QV) e os parâmetros de fluxo urinário. Em um estudo transversal de homens com LUTS associados à HBP tratados na prática clínica real com PABE por 6 meses, foram observados melhora significativa dos sintomas e da QV, bem como satisfação do paciente e adesão ao tratamento. Em um relatório sobre Prunus africana do Comitê de Medicamentos Fitoterápicos da Agência Europeia de Medicamentos, com base em dados de revisões clínicas envolvendo um total de 1310 pacientes e doses diárias de 75–200 mg de extratos lipofílicos e períodos de tratamento de 15 a 120 dias, concluiu-se que a casca de Pygeum melhorou os sintomas e as medidas objetivas da HBP e foi bem tolerada.

As citocinas estão envolvidas tanto no processo inflamatório quanto nas interações celulares prostáticas epiteliais/estromais, e, considerando os efeitos bem documentados do PABE na inflamação e na proliferação celular, considerou-se de interesse avaliar os efeitos de seu extrato da casca na produção de citocinas usando um modelo in vitro estabelecido de células mononucleares do sangue periférico humano (PBMCs) estimuladas por lipopolissacarídeo (LPS). Até onde sabemos, não há estudos in vitro previamente relatados usando este modelo para avaliar o efeito de extratos de Pygeum em um conjunto de citocinas pró-inflamatórias. Os resultados deste estudo contribuirão para definir os mecanismos pelos quais o PABE melhora os sintomas da HBP, conforme demonstrado em estudos clínicos.

2. Resultados
   2.1. Ensaios de Viabilidade
   A viabilidade das PBMCs foi determinada pelo ensaio CellTiter-Glo® (CTG, Promega Corporation, Madison, WI, EUA) após a etapa de centrifugação e retirada do sobrenadante para análise de citocinas. Conforme mostrado na Figura 1, o PABE não teve impacto negativo na viabilidade das PBMCs, e todos os dados do ensaio de liberação de citocinas foram válidos.

2.2. Liberação de Citocinas
Os valores médios (desvio padrão, DP) das alterações na liberação de citocinas observadas nos quatro doadores após exposição ao PABE são apresentados na Tabela 1.
As alterações nos níveis de citocinas em comparação com os controles não tratados são mostradas na Figura 2. O PABE apresentou os seguintes efeitos nas citocinas investigadas: as alterações nos níveis de IL-1β foram semelhantes em todos os quatro doadores. A IL-2 foi reduzida após exposição ao PABE em todos os doadores, na ausência de uma relação dose-resposta clara. Os níveis de IL-4 e IL-5 foram menores nos doadores 1–3, enquanto o doador 4 apresentou apenas alterações marginais. Os níveis de IL-6 foram fortemente reduzidos nos doadores 1–3, enquanto o doador 4 apresentou apenas alterações menores. Essas reduções nos níveis de IL-6 nos doadores 1–3 foram estatisticamente significativas, conforme indicado no painel correspondente da Figura 2. Além disso, os níveis de IL-9 foram reduzidos nos doadores 1, 2 e 4, enquanto o doador 3 não apresentou efeitos claros. Os níveis de IL-13 foram suprimidos em todos os quatro doadores. Os níveis de IL-22 pareceram ser suprimidos apenas no doador 4 em concentrações mais baixas e médias. Finalmente, os níveis de IL-27 e TNF-α foram reduzidos em todas as concentrações em todos os quatro doadores.
Os valores médios das alterações nas citocinas individuais de acordo com as doses de PABE são mostrados na Tabela S1 dos Materiais Suplementares.
3. Discussão
O presente modelo in vitro fornece evidências do potencial anti-inflamatório total do PABE, com uma tendência à supressão de citocinas pró-inflamatórias, embora uma relação dose-resposta clara não tenha sido encontrada. No entanto, é possível que as concentrações de PABE ainda possam ser muito altas para tornar uma resposta biológica dose-dependente aparente. Estudos adicionais com doses mais baixas do composto ativo são necessários para esclarecer este ponto.
Os resultados do estudo esclarecem os mecanismos pelos quais o PABE melhora os sintomas da HPB e são, no mínimo, sugestivos do potencial deste extrato de casca para ser eficaz no manejo de outras condições clínicas, cuja etiologia pode envolver um papel relevante das citocinas pró-inflamatórias. Por outro lado, todas as citocinas selecionadas para nosso estudo possuem características que contribuem para inflamação, proliferação celular e outras condições fisiopatológicas que podem ser fatores no desenvolvimento da HPB (Tabela 2).
A HPB e os sintomas associados de obstrução do trato urinário de saída são consequências da hiperproliferação, principalmente no componente estromal da próstata, com aumento da tonicidade dos músculos lisos prostáticos. A hiperplasia nodular e fibromuscular são os eventos celulares primários envolvidos na patogênese da HPB. Estudos em células estromais prostáticas cultivadas obtidas de HPB histologicamente confirmada mostraram os efeitos antiproliferativos do Pygeum, com inibição de miofibroblastos e fibroblastos prostáticos e indução de apoptose de células estromais. Foi sugerido que a base molecular putativa da inibição das células epiteliais e estromais prostáticas inclui parada do ciclo celular, inibição das vias de sinalização celular ao nível da proteína quinase C, apoptose e capacidade de ligação aos receptores de estrogênio e androgênio.

Fatores de crescimento, particularmente o bFGF, que é encontrado em níveis elevados nos tecidos de HPB, parecem desempenhar um papel na patogênese da HPB. Em um estudo que examinou os efeitos do PABE na proliferação celular basal e na proliferação induzida por bFGF, EGF e IGF-1, constatou-se que ele tinha um efeito inibitório muito maior na proliferação de fibroblastos 3T3 quando a proliferação era induzida por 0,5 µg/mL de bFGF, sendo o efeito significativo a 1 µg/mL. O PABE também inibe a proliferação celular induzida por EGF, mas em menor extensão, e a inibição do crescimento celular induzida por certos fatores de crescimento pode explicar, pelo menos em parte, o efeito terapêutico do PABE na HPB.

Embora a HPB seja caracterizada principalmente pela proliferação celular prostática, a inflamação parece desempenhar um papel importante no início, desenvolvimento e progressão da HPB. Células estromais prostáticas humanas obtidas de tecido de HPB podem contribuir ativamente para o processo inflamatório secretando citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias para recrutar células linfomononucleares. A expressão elevada de citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-8 e IL-17) pode perpetuar a resposta imune crônica na HPB e induzir o crescimento fibromuscular por uma alça autócrina ou parácrina ou via indução da expressão de COX-2. Além disso, um possível efeito inibitório do Pygeum sobre o fator de crescimento de fibroblastos (FGF-beta 1) e um papel anti-inflamatório em granulócitos neutrófilos foram relatados. Um extrato lipofílico do PABE inibe a produção de metabólitos da 5-lipoxigenase, como leucotrienos quimiotáticos, em células polimorfonucleares humanas estimuladas pelo ionóforo de cálcio A23187.
Um resultado importante deste estudo foi uma diferença estatisticamente significativa na diminuição dos níveis de IL-6 após exposição ao PABE nos três doadores. A IL-6 desempenha um papel fundamental na inflamação da próstata e tem sido implicada na progressão do câncer de próstata. A superexpressão de IL-6 no tecido prostático demonstrou promover inflamação local, proliferação celular e oncogênese através de vias como JAK2/STAT3 e sinalização de IGF. Em um modelo de camundongo transgênico para IL-6 específico da próstata, foi demonstrado que a IL-6 induziu oncogênese prostática ao amplificar a inflamação local. Esses achados sugerem que a IL-6 é um mediador crítico do microambiente inflamatório da próstata, contribuindo tanto para patologias benignas quanto malignas. Além disso, níveis elevados de IL-6 foram observados em pacientes com câncer de próstata metastático não tratado ou resistente à castração, correlacionando-se negativamente com a sobrevida tumoral e a resposta à quimioterapia. A IL-6 facilita a transição do câncer de próstata hormônio-dependente para o resistente à castração ao ativar a sinalização do receptor de andrógeno.

Os resultados do presente estudo devem ser interpretados considerando o pequeno tamanho amostral, que limita sua validade externa. No entanto, o grande painel de citocinas analisadas é uma contribuição interessante deste estudo.

4. Materiais e Métodos

4.1. Células Mononucleares do Sangue Periférico Humano

Células mononucleares do sangue periférico humano (PBMCs) (ePBMC® - PBMC humano criopreservado não caracterizado, tamanho < 10 × 106 células por frasco) foram adquiridas da Cellular Technology Limited (CTL, Shaker Heights, OH, EUA) sob os auspícios de um Comitê de Revisão Institucional (IRB) aprovado, Quorum Review IRB, Seattle, WA, EUA. A descrição certificada pela CTL (6 de novembro de 2015) do produto era a seguinte: PBMC humano isolado de leucopacks e congelado em meio de congelamento sem soro CTL-CryoABC™. Esses leucopacks foram coletados eticamente de quatro doadores saudáveis (Tabela 3) sem risco de violação de privacidade. Todas as amostras testaram negativo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo core da hepatite B (HBcAb), vírus da hepatite C (HCV), vírus linfotrópico de células T humanas tipos 1 e 2 (HTLV I/II) e testes padrão para sífilis (STS) por sorologia, bem como para vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV-1), HCV e vírus do Nilo Ocidental (WNV) por teste de ácido nucleico. PBMCs desses 4 doadores, 1 frasco cada, foram fornecidos à Pharmacelsus GmbH (Saarbrücken, Alemanha) (número do projeto Pharmacelsus 2015 ERM 001, relatório completo em 26 de janeiro de 2016).

Uma concentração de estoque mestre 100× do extrato da casca de P. africanum (Prunera®, Euromed, S.A., Mollet del Vallés, Barcelona, Espanha) foi preparada em etanol a 50 mg/mL. A Cmax no ensaio final foi de 500 µg/mL, correspondendo a 1% de etanol. Todas as diluições subsequentes e controles foram preparados usando meio de cultura suplementado com 1% de etanol. A solução estoque apresentava aparência acastanhada, sem sinais de partículas não dissolvidas.
O produto teste, Prunera®, é um extrato de esteróis lipídicos derivado da casca seca dos caules e ramos de Prunus africana, obtido de forma sustentável e certificado pela Convenção sobre o Comércio Internacional de Espécies Ameaçadas de Fauna e Flora Silvestres (CITES), garantindo práticas éticas e ambientalmente responsáveis. É meticulosamente padronizado para conter no mínimo 13% de beta-sitosterol, determinado por método espectrofotométrico UV, que inclui saponificação e reação colorimétrica com ácido sulfúrico, onde os esteróis totais foram determinados medindo-se a absorbância a 510 nm e expressos como unidades de beta-sitosterol. Este extrato passou por análise rigorosa por cromatografia gasosa (CG), seguindo o método cromatográfico descrito na monografia de extrato de Pygeum da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP), para quantificar o teor de esteróis totais expresso como beta-sitosterol. Este método de CG envolve uma determinação quantitativa dos compostos esteróis realizada por cromatografia gasosa de alta resolução com detecção por ionização em chama (CG–DIC). O procedimento compreende a formação dos derivados de sillio voláteis dos esteróis e sua quantificação e identificação em frente a cada padrão comercial, utilizando uma coluna capilar HT-5 (25 m × 0,22 mm, 0,1 μm). A porta de injeção foi mantida a 300 °C, e a temperatura do detector foi ajustada para 350 °C. Hélio foi utilizado como gás de arraste. Um microlitro da amostra foi injetado com uma razão de divisão de 25:1. Foi utilizado um gradiente de temperatura, com temperatura inicial do forno de 150 °C, que foi aumentada para 370 °C a 3 °C/min, e a amostra foi mantida nessa temperatura por 15 min. O tempo total de corrida foi de 90 min. O padrão interno, 5 alfa-colestano, foi utilizado para medições precisas, e o resultado foi expresso como beta-sitosterol. Os resultados analíticos indicaram consistentemente que o teor de esteróis totais no produto teste excedeu 10%. O método envolve a análise de esteróis, incluindo campesterol, estigmasterol e beta-sitosterol, no extrato de P. africanum (Figura 3).
4.2. Ensaio de Viabilidade Celular
Para a detecção de células viáveis, foi utilizado o Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter-Glo® (Promega Corporation, Madison, WI, EUA) seguindo as especificações do fabricante. Este método determina o número de células viáveis em cultura com base na quantificação de ATP presente como um indicador de células metabolicamente ativas. O procedimento envolveu a adição de um único reagente (reagente CellTiter-Glo®) diretamente às células cultivadas em meio suplementado com soro. O formato homogêneo "adicionar-misturar-medir" resulta na lise celular e na geração de um sinal luminescente proporcional à quantidade de ATP presente. As células foram cultivadas em placas de 96 poços com um volume de 100 µL por poço. O reagente CellTiter-Glo® foi adicionado a cada poço em um volume de 100 µL, seguindo as instruções do fabricante. A luminescência foi detectada usando uma plataforma de instrumento Luminex® (Luminex Corporation, Austin, TX, EUA), conforme mencionado no manuscrito. O tempo de incubação após a adição do reagente foi de 10 min à temperatura ambiente no escuro para estabilizar o sinal luminescente. Para a relação dose-resposta, a luminescência absoluta (subtração do fundo) foi relacionada ao controle negativo (meio), e os valores de viabilidade relativa foram plotados contra a concentração do item de teste.

4.3. Ensaio de Liberação de Citocinas
Devido à pequena quantidade de citocinas liberadas pelas PBMCs no sobrenadante, um ensaio baseado em esferas (ProcartaPlex™, Santa Clara, CA, EUA) usando a plataforma de instrumento Luminex® (Luminex Corporation, Austin, TX, EUA) foi utilizado para quantificar 18 citocinas diferentes em paralelo dentro de uma amostra de 50 μL usando padrões de calibração apropriados. PBMCs humanas criopreservadas foram descongeladas de acordo com as instruções do fabricante. Após o descongelamento, as células foram deixadas estabilizar por 2 h antes de processamento adicional. As células foram lavadas, ressuspensas em RPMI1640 contendo 10% de soro fetal bovino (SFB), plaqueadas em placas de microtitulação de 96 poços a 300.000 PBMCs/poço, estimuladas com lipopolissacarídeo (LPS) a 10 µg/mL, e então expostas a diferentes concentrações de PABE por 24 h. As células foram deixadas estabilizar por 24 h após o plaqueamento em placas de 96 poços antes de serem tratadas com LPS. As placas foram centrifugadas, e os sobrenadantes livres de células foram coletados e encaminhados para um ensaio de arranjo de esferas de citocinas, que foi realizado de acordo com as instruções do fabricante e lido usando um leitor multiplex MagPix.
Para a relação dose-resposta, as concentrações absolutas foram calculadas pelo software MagPix 4.2 usando duas séries de calibração separadas, conforme fornecido pelo fabricante e resumidas em forma de tabela.

4.4. Análise Estatística
Os valores de média (desvio padrão, DP) de cada citocina individual liberada por PBMCs estimuladas por LPS antes e após a exposição a diferentes concentrações de PABE (de 500,0 a 2,0 µg/mL) em cada doador foram comparados com o teste t para amostras independentes. A significância estatística foi definida como p < 0,05. O software estatístico IBM SPSS (versão 29) foi utilizado para a análise dos dados.
5. Conclusões
O efeito anti-inflamatório dos extratos padronizados da casca de P. africanum, baseado na inibição da liberação de citocinas no modelo in vitro de PBMCs humanas estimuladas por LPS, suporta o uso potencial deste composto natural no manejo da HPB e de outras condições nas quais citocinas pró-inflamatórias estão envolvidas em seus mecanismos fisiopatológicos subjacentes.
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Materiais Suplementares
As seguintes informações de apoio podem ser baixadas em .
Contribuições dos Autores
Conceituação, A.V. e A.M.; metodologia, A.V.; análise formal, A.V.; investigação, A.V.; recursos, A.Z.; curadoria de dados, A.V. e F.S.-F.; preparação do rascunho original, A.V.; revisão e edição da escrita, A.V., A.M., F.S.-F. e A.Z.; visualização, A.V., F.S.-F. e A.Z.; supervisão, A.V., F.S.-F. e A.Z.; administração do projeto, A.V., F.S.-F. e A.Z. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional
O protocolo do estudo foi fornecido pelo Quorum Review IRB (Seattle, WA, EUA).
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os dados estão disponíveis mediante solicitação aos autores.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Hiperplasia prostática benigna: remodelação tecidual relacionada à idade
Expressão aumentada de citocinas derivadas de linfócitos no tecido prostático hiperplásico benigno, identificação dos tipos celulares produtores e efeito de citocinas diferencialmente expressas na proliferação de células estromais
Fenótipo e função de linfócitos periféricos e prostáticos em pacientes com hiperplasia prostática benigna
A progressão da hiperplasia prostática benigna está associada a mediadores pró-inflamatórios e ativação crônica de linfócitos infiltrantes da próstata
Aspectos histopatológicos precoces da hiperplasia prostática benigna: nódulos inflamatórios mixoides
Inflamação crônica na hiperplasia prostática benigna: implicações para a terapia
Uma nova perspectiva sobre a interação imunológica de citocinas inflamatórias na hiperplasia prostática benigna
Abordagem terapêutica: a importância do controle da inflamação prostática
Monografia de Pygeum africanum (Prunus africana) (Ameixeira africana)
Extrato de Pygeum africanum para o tratamento de pacientes com hiperplasia prostática benigna: Revisão de 25 anos de experiência publicada
Efeito antiproliferativo do extrato de Pygeum africanum em fibroblastos prostáticos de ratos
Efeito do extrato de Pygeum africanum na produção estimulada por A23187 de metabólitos da lipoxigenase de células polimorfonucleares humanas
Reativação da secreção da glândula prostática em casos de fertilidade reduzida. Estudo biológico das modificações do fluido seminal
O extrato de Pygeum africanum inibe a proliferação de fibroblastos e miofibroblastos prostáticos humanos cultivados
Papel da fitoterapia no manejo da HPB: Um resumo da literatura
A melhora da hiperplasia prostática benigna induzida por testosterona por espécies de Prunus
Monografias ESCOP. A Base Científica para Produtos Medicinais Fitoterápicos. Pruni africanae Cortex. Casca de Pygeum africanum. 2020
Fitoterapia da hiperplasia prostática benigna. Uma minirrevisão
Pygeum africanum para o tratamento de pacientes com hiperplasia prostática benigna: Uma revisão sistemática e meta-análise quantitativa
Eficácia e aceitabilidade do tadenan (extrato de Pygeum africanum) no tratamento da hiperplasia prostática benigna (HPB): Um ensaio multicêntrico na Europa Central
Efetividade do tratamento com Pygeum africanum em pacientes com sintomas do trato urinário inferior e hiperplasia prostática benigna: Um estudo transversal na prática clínica real na Espanha (O Estudo PROFIT)
Comitê de Produtos Medicinais Fitoterápicos (HMPC). 12 de julho de 2016. EMA/HMPC/680624/2'13. Relatório de Avaliação sobre Prunus africana (Hook f.) Kalkm., Cortex
Inflamação e hiperplasia prostática benigna: Implicações clínicas
Efeitos antiproliferativos e apoptóticos do agente fitoterápico Pygeum africanum em células estromais prostáticas cultivadas de pacientes com hiperplasia prostática benigna (HPB)
Inibição da proliferação de fibroblastos 3T3 induzida por bFGF e EGF pelo extrato de Pygeum africanum (Tadenan®)
Células estromais da hiperplasia prostática benigna humana como indutoras e alvos da inflamação crônica imunomediada
Poderia a inflamação ser um componente chave na progressão da hiperplasia prostática benigna?
O efeito do Pygeum africanum na expressão do fator de crescimento de fibroblastos (FGF) e do fator de crescimento transformador beta (TGF beta 1/LAP) em modelo animal
Efeito inibitório do extrato de Pygeum africanum (Tadenan®) na produção estimulada por A23187 de metabólitos da lipoxigenase de células polimorfonucleares humanas
A interleucina-6 serve como um fator crítico na progressão e terapia de vários cânceres
O transgene de IL-6 específico da próstata induz autonomamente neoplasia prostática através da amplificação da inflamação na próstata e no tecido adiposo periprostático
Inflamação e câncer de próstata: O papel da interleucina 6 (IL-6)
A interleucina-6 regula a síntese de andrógenos em células de câncer de próstata
Viabilidade das PBMCs (% de concentração) após 24 h de exposição ao PABE (µg/mL) em cada um dos quatro doadores. As células de controle referem-se a células não expostas.
Alterações nos níveis das citocinas IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, IL-22, IL-27 e TNF-α (pg/mL) após 24 h de exposição ao PABE (extrato da casca de Pygeum africanum) em diferentes concentrações (500,0 a 2,0 µg/mL). As comparações entre pré e pós-exposição de PBMCs humanos estimulados por LPS a diferentes concentrações de PABE nos quatro doadores foram estatisticamente significativas apenas para IL-6 e para todas as concentrações de PABE no doador 1, para concentrações de PABE de 250 a 3,9 µg/mL no doador 2 e para concentrações de PABE de 250,0, 125,0, 62,5 e 7,8 µg/mL no doador 3, sem diferenças significativas no doador 4. Todas as outras comparações no painel restante de citocinas não foram estatisticamente significativas (* p < 0,05, ** p < 0,01).
Cromatograma de cromatografia gasosa com detector de ionização por chama (CG–DIC) referente ao extrato de Pygeum africanum Prunera®. Picos em ordem de eluição: ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido linoleico, ácido oleico, ácido esteárico, eicosanol, ácido araquídico, docosanol, ácido behênico, tetracosanol, ácido lignocérico, octacosanol, campesterol, campestanol, estigmasterol, beta-sitosterol, estigmastanol, delta-7-estigmastenol, ácido oleanólico, ácido ursólico, ferulato de docosila e glicosídeo de beta-sitosterol.
Alterações nas concentrações de citocinas nos quatro doadores após exposição ao PABE.
Citocinaspg/mL Doador 1Média (DP) Doador 2Média (DP) Doador 3Média (DP) Doador 4Média (DP) IL-1β 15,43 (2,81) 19,08 (2,90) 18,95 (1,98) 26,79 (3,86) IL-2 −68,67 (9,34) −74,08 (16,70) −38,14 (11,54) −12,53 (15,33) IL-4 −21,15 (3,13) −30,86 (4,92) −19,36 (3,13) 7,41 (3,83) IL-5 −21,20 (1,80) −16,20 (1,05) −5,90 (1,05) 2,85 (2,15) IL-6 −5439,97 (18,48) −5109,79 (18,09) −1972,39 (6,58) 31,83 (13,65) IL-9 −42,65 (11,22) −53,08 (13,19) 3,24 (11,49) −16,84 (16,54) IL-13 −1,76 (1,25) −6,71 (1,98) −2,36 (0,73) −4,15 (1,98) IL-22 65,52 (52,03) 150,29 (67,43) 148,46 (52,11) −202,86 (53,73) IL-27 −144,31 (60,04) −186,46 (56,07) −40,19 (25,36) −73,58 (40,03) TNF-α −43,92 (1,86) −41,39 (1,38) −17,48 (3,77) −7,70 (3,65)
Mecanismo de ação das citocinas selecionadas para o estudo.
Cytokine Características IL-1β Citocina pró-inflamatória expressa por monócitos, macrófagos e células dendríticas e sintetizada em resposta a estímulos inflamatórios (ex.: patógenos). IL-2 Desempenha um papel central na ativação e proliferação de linfócitos que foram primados por antígenos; fundamental para a expansão da maioria das células T, células natural killer [NK] e células B durante várias fases da resposta imune. IL-4 Citocina anti-inflamatória, secretada por células T ativadas e células NK. IL-5 Atua como um fator de crescimento hematopoiético, promovendo proliferação, ativação e diferenciação de certas células da medula óssea. IL-6 Citocina pleiotrópica, produzida principalmente por monócitos, desempenha um papel central nos mecanismos de defesa do hospedeiro. IL-9 Citocina pró-inflamatória com efeitos pleiotrópicos sobre linfócitos Th2, células B e mastócitos e implicada em asma e outras alergias. IL-13 Citocina pleiotrópica expressa por células T auxiliares, T supressoras e NK ativadas; suprime a atividade citotóxica de macrófagos e a expressão de citocinas inflamatórias. IL-22 Regula a produção de proteínas de fase aguda da resposta imunológica; envolvida na resposta imune inflamatória. TNF-α Citocina pleiotrópica que desempenha papéis chave na imunidade inata e adaptativa, mais frequentemente associada à regulação de propriedades pró-inflamatórias.
Dados de quatro doadores dos quais foram obtidas PBMCs.
SampleIdentifier Gênero Aye, Anos Etnia/Raça Grupo ABO/Rh Antígeno
HHU20130318 Masculino 38 Asiático A/positivo SFC
HHU20130715 Masculino 41 Hispânico 0/positivo SFC
HHU20150826 Masculino 49 Caucasiano Desconhecido SFC
HHU20150910 Feminino 23 Afro-americano Desconhecido SFC
PBMCs: células mononucleares do sangue periférico; SFC: células formadoras de manchas, PBMCs testadas no sistema de ensaio ELISPOT IFN-γ ImmunoSpot® com 400.000 células/poço.