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pmid: "20007408"
title: "Redesenho de um ensaio clínico de grande escala em resposta a resultados negativos de ensaios externos: o estudo CAMUS de fitoterapia para hiperplasia prostática benigna."
authors: "Lee J, Andriole G, Avins A, Crawford ED, Foster H, Kaplan S, Kreder K, Kusek J, McCullough A, McVary K, Meleth S, Naslund M, Nickel JC, Nyberg L, Roehrborn C, Dale Williams O, Barry M"
journal: "Clinical trials (London, England)"
pubdate: "2009 Dec"
doi: "10.1177/1740774509352199"
source: "PMC Full Text"

Redesenho de um ensaio clínico de grande escala em resposta a resultados negativos de ensaios externos: o estudo CAMUS de fitoterapia para hiperplasia prostática benigna.

Autores

Lee J, Andriole G, Avins A, Crawford ED, Foster H, Kaplan S, Kreder K, Kusek J, McCullough A, McVary K, Meleth S, Naslund M, Nickel JC, Nyberg L, Roehrborn C, Dale Williams O, Barry M

Periodico

Clinical trials (London, England) (2009 Dec)

Conteudo

Um Achado Negativo de um Estudo de Centro Único Levou ao Redesenho de um Ensaio Clínico de Grande Escala de Fitoterapia para Hiperplasia Prostática Benigna: o estudo CAMUS

Contexto
A hiperplasia prostática benigna (HPB), uma condição comum entre homens idosos, causa morbidade por meio de sintomas do trato urinário inferior potencialmente incômodos. Os tratamentos para HPB incluem medicamentos como bloqueadores dos receptores alfa-adrenérgicos e inibidores da 5-alfa redutase, terapias minimamente invasivas que utilizam calor para danificar ou destruir o tecido prostático, e cirurgia, incluindo a ressecção transuretral da próstata. As medicinas complementares e alternativas estão ganhando popularidade nos EUA. Duas fitoterapias comumente usadas para HPB são extratos do fruto de Serenoa repens, a palmeira anã Saw palmetto que cresce no sudeste dos EUA, e extratos da casca de Pygeum africanum, a ameixeira africana.

Objetivo
O objetivo do ensaio clínico Medicinas Complementares e Alternativas para Sintomas Urológicos (CAMUS) é determinar se a fitoterapia é superior ao placebo no tratamento da HPB.

Métodos
O CAMUS foi originalmente desenhado como um ensaio de 3300 participantes, com quatro braços, de Serenoa repens, Pygeum africanum, um medicamento bloqueador alfa-adrenérgico e placebo, tendo como desfecho primário o tempo para progressão clínica da HPB, uma medida de eficácia a longo prazo. Antes do início do recrutamento, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de uma única instituição, mostrou que Serenoa repens na dose usual não demonstrou qualquer benefício sobre o placebo em relação ao alívio dos sintomas em um ano. Consequentemente, o foco do CAMUS mudou de avaliar a eficácia a longo prazo para determinar se algum alívio sintomático de curto prazo (6-18 meses) poderia ser alcançado com doses crescentes de Serenoa repens, a fitoterapia mais comumente usada nos EUA para HPB.

Resultados
Os resultados são esperados para 2011.

Conclusões
O desenho de ensaios clínicos ocorre em um ambiente de informações em constante evolução. Neste caso, resultados emergentes de outro ensaio sugeriram que um estudo de eficácia a longo prazo era prematuro e que uma dose e preparação eficazes de Serenoa repens precisavam ser estabelecidas antes de prosseguir para um ensaio clínico de longo prazo.

Contexto
Hiperplasia prostática benigna (HPB), uma condição comum entre homens mais velhos nos Estados Unidos e em outros países desenvolvidos, causa morbidade por meio de sintomas do trato urinário inferior (STUI) potencialmente incômodos, como jato fraco, frequência e urgência. A prevalência de HPB aumenta com a idade e afeta 17% dos homens com idade entre 50-59 anos, 27% dos homens com idade entre 60-69 anos e 35% dos homens com idade entre 70-79 anos. O envelhecimento da população dos EUA deve resultar em um aumento concomitante no número de homens com STUI associados à HPB. A ampla gama de tratamentos para HPB inclui duas classes de medicamentos, agentes bloqueadores alfa-adrenérgicos e inibidores da 5-alfa-redutase, terapias minimamente invasivas que usam calor para danificar ou destruir o tecido prostático, e terapias cirúrgicas, incluindo a ressecção transuretral da próstata (RTUP).
Como a HPB é uma doença progressiva, vários ensaios clínicos avaliaram a terapia medicamentosa com o tempo até a progressão clínica da HPB como desfecho primário. O estudo Medical Treatment of Prostatic Symptoms (MTOPS) comparou a capacidade da doxazosina, um agente bloqueador alfa-adrenérgico, e da finasterida, um inibidor da 5-alfa-redutase, isoladamente ou em combinação, versus placebo, para retardar a progressão da HPB. Ambos os medicamentos foram igualmente eficazes na redução da taxa de progressão da HPB, enquanto a terapia combinada foi significativamente mais eficaz do que qualquer um dos agentes isoladamente. No MTOPS, a progressão clínica da HPB foi definida como a ocorrência de qualquer uma das seguintes condições: retenção urinária aguda, insuficiência renal, infecções urinárias recorrentes, incontinência ou um aumento de pelo menos 4 pontos no escore de sintomas da American Urological Association (AUA).
As medicinas complementares e alternativas estão ganhando popularidade nos EUA e são usadas por cerca de um quinto dos adultos. Duas das fitoterapias mais estudadas para HBP são extratos do fruto de Serenoa repens, a palmeira anã saw palmetto que cresce no sudeste dos EUA; e, em muito menor grau, extratos da casca de Pygeum africanum, a ameixeira africana. Os mecanismos de ação propostos para o saw palmetto incluem inibição da 5-alfa redutase, bloqueio do receptor androgênico intraprostático e antagonismo do receptor adrenérgico, além de um efeito anti-inflamatório. Estudos in vitro mostraram que os extratos de Pygeum têm propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras, efeitos na contratilidade da bexiga, modulação da produção de andrógenos e efeitos diretos na função do epitélio prostático. Embora uma metanálise recente da Cochrane sobre Serenoa repens tenha concluído que não era melhor que o placebo no tratamento de sintomas urinários relacionados à HBP, as metanálises da Cochrane de ambas as fitoterapias na época em que o ensaio clínico multicêntrico de fitoterapia para HBP foi concebido encontraram efeitos favoráveis moderados nos sintomas do trato urinário inferior (LUTS) e nas taxas de fluxo urinário, com poucos efeitos colaterais. Embora os ensaios existentes desses agentes tivessem limitações metodológicas e seus mecanismos de ação permaneçam indefinidos, eles são amplamente utilizados. Se forem eficazes na redução dos LUTS, os pacientes com HBP podem considerá-los preferíveis à terapia medicamentosa com base no apelo da "terapia natural", em seus efeitos colaterais mínimos e em seu custo.

Objetivo
Em janeiro de 2002, os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) emitiram uma solicitação de propostas (RFA) intitulada "Terapias Alternativas para Sintomas Prostáticos Benignos – Consórcio de Ensaios Clínicos". O objetivo do consórcio era desenvolver e conduzir um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e controlado por placebo para determinar o efeito de Serenoa repens e Pygeum africanum na progressão clínica da HBP. Previam-se 7 anos de estudo a um custo de 21 milhões de dólares (http://grants.nih.gov/grant/guide/rfa_files/RFA-DK-02-029/html).

Três agências do NIH participaram da RFA: Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (NIDDK), Centro Nacional de Medicinas Complementares e Alternativas (NCCAM) e o Escritório de Suplementos Alimentares (ODS). Onze centros clínicos, 10 nos EUA e um no Canadá, e um centro coordenador de dados (DCC) foram financiados por meio de um mecanismo de acordo cooperativo (U01). Em antecipação a esta RFA, o NCCAM publicou uma solicitação de propostas (RFP) para fornecedores de fitoterápicos a serem utilizados no ensaio. Duas empresas sediadas na Europa foram selecionadas para fornecer Serenoa repens e Pygeum africanum, e seus respectivos placebos correspondentes para o estudo.

Métodos
O desenvolvimento do protocolo foi iniciado em outubro de 2002 (Tabela 1), utilizando o delineamento do MTOPS como ponto de partida para o ensaio clínico CAMUS (Medicinas Complementares e Alternativas para Sintomas Urológicos). Ambas as fitoterapias seriam administradas nas dosagens comumente utilizadas: 100 mg diários de Pygeum africanum e 320 mg diários de Serenoa repens.

Os dois produtos botânicos diferiam em cor e odor. Para desenvolver placebos que mascarassem o odor, foi necessário que cada fornecedor testasse preparações com diversos aditivos. Uma das empresas também realizou um teste para determinar a percepção dos participantes sobre se estavam recebendo o produto ou o placebo. Testes de estabilidade foram exigidos para os placebos e produtos botânicos. Para evitar intensificar o odor de um agente devido à presença de múltiplas cápsulas em um frasco, os produtos foram distribuídos em blisters. Devido à diferença de cor e odor dos dois agentes, os participantes deveriam tomar duas cápsulas, uma para cada fitoterapia (produto ou placebo), diariamente, para mascarar o estudo.

Como não se esperava que as fitoterapias beneficiassem aqueles com sintomas mais incômodos, o limite superior do escore do Índice de Sintomas da Associação Urológica Americana (AUASI) para elegibilidade foi reduzido de 30 no MTOPS para 24 (Tabela 1). O critério de idade foi reduzido de 50 anos no MTOPS para 45 anos, a fim de aumentar a generalização e a aplicabilidade dos resultados do ensaio clínico. Uma vez que a maioria dos participantes do MTOPS que migraram para terapia invasiva ou medicamentosa o fez devido à progressão clínica da HPB, o desfecho primário no CAMUS foi o tempo até a progressão clínica da HPB ou a migração para terapia invasiva ou terapia aberta para HPB.

Mais controverso foi decidir se deveria ou não incluir um comparador ativo de uma das duas classes de medicamentos utilizados no estudo MTOPS para auxiliar na interpretação de resultados potencialmente negativos. Se as fitoterapias e o comparador ativo não demonstrassem eficácia, então o achado poderia ser atribuído a diferenças entre as populações do estudo MTOPS e CAMUS. Havia, no entanto, a preocupação de que os participantes do estudo interessados em terapias botânicas pudessem ser dissuadidos de participar pela inclusão de uma terapia medicamentosa sob prescrição.

A constatação do Estudo de Prevenção do Câncer de Próstata (PCPT) de que a finasterida era eficaz na redução da incidência de câncer de próstata, mas que os casos de câncer de próstata ocorridos durante o uso de finasterida eram mais agressivos, eliminou os inibidores da 5-alfa redutase como opção para o comparador ativo, e um agente bloqueador alfa-adrenérgico foi escolhido. A adição do braço do comparador ativo exigiu um aumento substancial no tamanho da amostra e um fornecedor para o bloqueador alfa.
O CAMUS foi originalmente um estudo de quatro braços de Pygeum africanum, Serenoa repens, um agente bloqueador alfa-adrenérgico e placebo, projetado para determinar se a fitoterapia ou o comparador ativo era superior ao placebo em prolongar o tempo para progressão clínica da HBP ou cruzamento para terapia invasiva ou aberta para HBP. A intenção principal era avaliar cada agente fitoterápico contra placebo. Não havia planos de comparar os dois agentes fitoterápicos, especialmente porque isso exigiria aumentar o tamanho da amostra para ajustar uma comparação de tratamento adicional. O estudo recrutaria 3300 pacientes distribuídos uniformemente entre os quatro braços de tratamento. O início do recrutamento de participantes foi adiado enquanto o NIH buscava, sem sucesso, um doador do agente bloqueador alfa-adrenérgico. Por fim, o NIH obteve fundos adicionais para comprar o agente bloqueador alfa-adrenérgico e seu placebo correspondente.

Divulgação de Resultados de um Estudo Relacionado

Pouco depois de os fundos serem obtidos para o comparador ativo e antes do CAMUS iniciar o recrutamento, os resultados do estudo STEP (Tratamento com Saw palmetto para Próstata Aumentada) patrocinado pelo NIH, um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de instituição única, iniciado por pesquisador, de um extrato de saw palmetto para reduzir sintomas relacionados à HBP, foram relatados aos investigadores do CAMUS (Figura 1). Duzentos e vinte e cinco homens com idade ≥ 50 anos com pontuações basais de AUASI ≥ 8 foram randomizados para Saw palmetto 160 mg duas vezes ao dia ou placebo correspondente. Embora bem tolerado, o Serenoa repens não demonstrou nenhum benefício em relação ao placebo quanto à mudança no AUASI em um ano, a medida de desfecho primário. Não estava claro se esses resultados, que contradiziam resultados de alguns estudos anteriores, refletiam o acaso ou colocavam em questão a eficácia de pelo menos esta preparação específica de Serenoa repens, a mesma preparação selecionada para uso no CAMUS, na dose padrão. Como o saw palmetto é mais amplamente utilizado nos EUA do que o Pygeum africanum, as agências financiadoras consideraram que qualquer ensaio de fitoterapia na HBP teria que incluir saw palmetto, então descartar o braço de saw palmetto e prosseguir com um estudo de 3 braços não era uma opção.
Os resultados negativos de dois ensaios clínicos financiados pelo NCCAM sobre duas medicinas complementares e alternativas tiveram impacto no estudo CAMUS. Em um estudo sobre a erva-de-são-joão para depressão, especulou-se que sua falta de eficácia poderia ter resultado de dosagem inadequada. A constatação de que três preparações de Echinacea foram ineficazes contra o resfriado comum foi acompanhada por um editorial que sugeria que o NCCAM estava selecionando "agentes implausíveis" para estudo com base em sua popularidade e recomendava que a agência conduzisse ensaios clínicos em tratamentos onde houvesse evidências baseadas em conhecimento de que houvesse uma chance razoável de eficácia. As agências financiadoras incentivaram fortemente os investigadores a mudar o foco do estudo CAMUS, de avaliar a eficácia a longo prazo na prevenção da progressão dos LUTS para determinar se havia uma dose de qualquer um dos produtos botânicos que pudesse proporcionar redução a curto prazo (6-18 meses) dos LUTS.
Desenhos de Estudo de Determinação de Dose
Com o estudo agora focado em avaliar múltiplas doses dos dois produtos botânicos, dois tipos de desenhos de estudo foram discutidos: 1) um estudo de escalonamento de dose intra-paciente no qual os participantes do estudo em uso dos agentes fitoterápicos receberiam doses crescentes em intervalos de 6 meses: saw palmetto a 320 mg, 640 mg, 960 mg diários ou Pygeum africanum a 100 mg, 200 mg e 300 mg, e 2) um desenho de dose fixa no qual os participantes seriam designados para placebo ou um nível de dose de uma das fitoterapias a ser tomada por 12 meses. O desenho de escalonamento de dose intra-paciente abordaria a questão de se alguma das fitoterapias, em qualquer dose, proporcionaria eficácia a curto prazo.
Os investigadores optaram pelo desenho de dose fixa, pois isso compararia diretamente cada nível de dose com o placebo. Houve discussão considerável sobre o número de níveis de dose a serem estudados para cada produto. Não estava claro se havia necessidade de reavaliar a dose diária de 320 mg que havia sido usada no STEP, mas incluí-la proporcionaria uma oportunidade para determinar se os resultados do STEP poderiam ser replicados. Os fornecedores expressaram alguma preocupação com as doses mais altas, uma vez que estudos não haviam sido conduzidos anteriormente nesses níveis de dose. Para manter o mascaramento, seria necessário que todos os participantes ingerissem 6 cápsulas gelatinosas diariamente. Preocupações com a adesão dos participantes levaram à decisão de conduzir estudos separados para os dois agentes, cada um com quatro braços, placebo e 3 doses de um produto botânico. Os centros clínicos seriam designados aleatoriamente para participar do ensaio com saw palmetto ou Pygeum africanum.
Cada ensaio foi projetado para detectar uma diferença de 3 pontos (com desvio padrão de 6) entre cada nível de dose e o placebo em relação à mudança no escore de sintomas da AUA desde o início até 12 meses, a mesma medida de desfecho utilizada no STEP. Para preservar um nível de significância geral bilateral de 0,05 entre os dois estudos, cada um com 4 braços, placebo e 3 níveis de dose de fitoterápicos, seriam necessários 125 pacientes por braço, totalizando 1000 pacientes. O NIH informou aos investigadores que esse tamanho amostral não era viável com os fundos restantes disponíveis para o estudo, e que os investigadores deveriam buscar um estudo com 600 pacientes.

Como os resultados do STEP não detectaram uma diferença de 3 pontos na mudança do escore de sintomas da AUA entre o saw palmetto e o placebo, foi sugerido que o estudo fosse projetado para detectar uma diferença menor de 2 pontos. Utilizando o delineamento de escalonamento de dose intrapaciente com 3 níveis de dose e escalonamento em intervalos de 6 meses, a duração do estudo para cada participante seria de 18 meses. Com esse delineamento, cada estudo teria dois braços e exigiria 332 pacientes para detectar uma diferença de 2 pontos (com desvio padrão de 6) entre o produto botânico e o placebo em relação à mudança no escore de sintomas da AUA desde o início. As características do delineamento do estudo de escalonamento de dose intrapaciente diferiram do delineamento de dose fixa, pois o nível de significância unilateral de 0,05 foi utilizado em cada estudo, o que permitiu detectar uma diferença menor entre os braços de tratamento em relação à mudança no índice de sintomas da AUA com um tamanho amostral menor.

Perda de Fornecedores de Produtos Botânicos

Quando os resultados do STEP foram publicados, o editorial que os acompanhava especulou que a falta de eficácia associada à Serenoa repens poderia ser atribuída à preparação específica utilizada, a mesma preparação planejada para o CAMUS. Pouco após a publicação, o fornecedor do saw palmetto retirou o apoio ao estudo. O fornecedor do Pygeum africanum foi adquirido por outra empresa e também se retirou do estudo.

Seguiu-se um atraso significativo, pois o NIH decidiu prosseguir com um estudo focado exclusivamente no saw palmetto e emitiu uma nova RFP para um fornecedor de saw palmetto. O produto de saw palmetto selecionado para uso no CAMUS é um extrato etanólico de bagas de saw palmetto e difere do produto de saw palmetto testado no ensaio STEP, que foi produzido com um processo de extração por CO2.

Delineamento Final do CAMUS
No desenho final, o CAMUS é um ensaio clínico prospectivo, randomizado, duplo-cego, multicêntrico e controlado por placebo para determinar se doses crescentes de saw palmetto (320 mg, 640 mg, 960 mg ao dia) reduzem os SLUTS ao longo de um período de 18 meses em comparação ao placebo e se há eficácia e tolerabilidade de curto prazo suficientes para justificar o teste de eficácia a longo prazo em um ensaio focado na prevenção da progressão da HPB. Seu objetivo principal é determinar se doses crescentes de Serenoa repens reduzem o escore de sintomas da AUA em comparação ao placebo ao longo de 72 semanas de tratamento e são bem toleradas. Os objetivos secundários são determinar se Serenoa repens tem efeito benéfico na avaliação global subjetiva; avaliar seu impacto no Índice de Impacto da HPB, no escore do item Qualidade de Vida do IPSS, no escore do item noctúria do IPSS, no fluxo urinário máximo, no volume residual pós-miccional, no nível do antígeno prostático específico (PSA), na função erétil e ejaculatória, na Escala de Incontinência ICSmale, na Escala de Disfunção do Sono de Jenkins, no Índice de Sintomas de Prostatite Crônica do NIH e avaliar seu impacto no hemograma completo, nos estudos de coagulação e nas dosagens bioquímicas básicas. Como o braço do saw palmetto utiliza doses mais altas do que as comumente usadas, os participantes têm suas doses aumentadas lentamente em intervalos de 24 semanas e são avaliados quanto à segurança 4 semanas após cada alteração no nível de dosagem. (Tabela 3) A frequência dos testes de hematologia, química sérica e ECG foi aumentada para ocorrer a cada 12 semanas em resposta à recomendação da revisão da Food and Drug Administration do pedido de Novo Medicamento Investigacional (IND).

Os participantes elegíveis (Tabela 2) são randomizados igualmente para um dos dois braços de tratamento dentro de dois estratos definidos pelo AUASI (8-15, 16-24): extrato de Serenoa repens 320 mg uma vez ao dia por 24 semanas (uma cápsula gelatinosa); seguido por 640 mg ao dia por 24 semanas (duas cápsulas gelatinosas) e depois 960 mg ao dia por 24 semanas (três cápsulas gelatinosas) ou placebo. Para manter o mascaramento, todos os participantes tomam uma cápsula gelatinosa ao dia nas primeiras 24 semanas, duas cápsulas gelatinosas ao dia durante as segundas 24 semanas e três cápsulas gelatinosas ao dia nas próximas 24 semanas. O tratamento do protocolo é descontinuado se o participante desenvolver toxicidade inaceitável ou atender a um dos motivos definidos pelo protocolo para descontinuação do tratamento: não adesão, retirada do consentimento informado, critério do investigador, diagnóstico de câncer de próstata ou bexiga, cruzamento para terapia invasiva ou aberta para HPB, ou óbito. O estudo foi aprovado pelo Data Safety and Monitoring Board e é conduzido sob um IND detido pelo NIH.

Resultados

O recrutamento começou em julho de 2008 e terminou em abril de 2009. A participação dos pacientes no estudo deve ser concluída até o final de 2010. Os resultados do estudo devem estar disponíveis em 2011.

Discussão

Por que os achados do STEP levaram o estudo CAMUS a ser completamente redesenhado? O momento, os desafios de avaliar produtos botânicos e o nível variável de risco aceitável para as diferentes partes interessadas desempenharam um papel nessa decisão.
A primeira grande alteração no desenho do estudo foi a inclusão de um comparador ativo, uma terapia medicamentosa com eficácia comprovada contra a HPB. Como não havia fundos destinados para um comparador ativo, a abordagem inicial foi solicitar uma doação de um fabricante de alfabloqueadores. A tentativa de identificar um doador não teve sucesso devido à falta de benefício percebido para os potenciais doadores. Como a eficácia dos alfabloqueadores no tratamento da HPB já havia sido estabelecida, era improvável que seus fabricantes se beneficiassem do estudo CAMUS. O risco era que o estudo CAMUS não confirmasse a eficácia do alfabloqueador ou demonstrasse comparabilidade com os agentes fitoterápicos, ambas perspectivas pouco atraentes. Uma vez que ficou claro que o comparador ativo não seria doado, tempo adicional foi gasto para garantir fundos para a compra do alfabloqueador. Sem o atraso, previa-se que o CAMUS teria inscrito 75% de seus participantes quando o STEP fosse concluído.

Estudos de fitoterapia são complicados por variações nas formulações e processos de extração e dificuldades em mascarar aparência e odor. Informações limitadas sobre seus mecanismos de ação dificultam a determinação da dose apropriada a ser estudada. A HPB é definida, em grande parte, por sintomas autorrelatados, impossibilitando o uso de estudos em animais para fornecer avaliações preliminares da eficácia relacionada à dose. A justificativa para o ensaio clínico de larga escala sobre a eficácia a longo prazo dos agentes botânicos em relação à HPB foi realizar um estudo sem as limitações metodológicas dos ensaios clínicos previamente relatados. O ensaio STEP tinha considerável credibilidade por ser considerado metodologicamente sólido. Embora os resultados tenham sido negativos, não ficou claro inicialmente que a falta de eficácia a curto prazo da serenoa-repens significava que ela não seria eficaz a longo prazo. No MTOPS, a finasterida não foi melhor que o placebo em relação à mudança no escore de sintomas AUA a curto prazo, mas apresentou um tempo maior para a progressão da HPB. Os resultados do STEP poderiam ter sido vistos como confirmação da inibição da 5-alfa-redutase como mecanismo de ação da serenoa-repens.
Para as agências do NIH envolvidas, o estudo CAMUS representou um grande investimento. Embora o equilíbrio clínico seja necessário para o início de um ensaio clínico projetado para avaliar a superioridade de um ou mais agentes em comparação ao placebo, esperava-se que o investimento resultasse em retorno ao estabelecer a eficácia de um ou mais dos agentes experimentais. Os resultados negativos de outros ensaios clínicos de medicina complementar e alternativa diminuíram a tolerância ao risco das agências financiadoras. Para os fornecedores de medicamentos que responderam à solicitação inicial de doações de produtos botânicos e placebos correspondentes para o ensaio de grande escala, o estudo CAMUS representou uma oportunidade de demonstrar a eficácia de seu produto para HPB a um custo mínimo, já que o NIH financiou os custos de desenvolvimento e condução do ensaio. O prolongamento do processo de desenvolvimento do protocolo significou que a prioridade do estudo CAMUS dentro das organizações internas dos fornecedores diminuiu com o tempo.

Implícita na decisão de mudar o foco do estudo para a avaliação de terapias botânicas em doses mais altas do que as relatadas anteriormente está a suposição subjacente de que existe um efeito dose-resposta. Embora uma relação dose-resposta não tenha sido estabelecida para as terapias botânicas, um efeito dose-resposta na supressão da di-hidrotestosterona (DHT) foi demonstrado com dutasterida, um inibidor da 5-alfa redutase. Para os fornecedores de medicamentos, o desenho de dose fixa era mais atraente. Se doses mais altas induzissem uma maior redução dos SLUT, haveria potencial para aumentar a demanda por seu produto.

Um resultado positivo no desenho de escalonamento de dose intrapaciente significaria que o produto botânico era eficaz na redução dos SLUT sem definir a dose eficaz. Como já havia evidências para esses achados, havia pouca motivação para os fornecedores permanecerem comprometidos com o estudo.

No momento em que os dois fornecedores iniciais se retiraram e um novo fornecedor de saw palmetto foi procurado para o desenho de escalonamento de dose intrapaciente, o desenho do ensaio não foi reconsiderado. Isso pode, em parte, ter sido devido à exigência de que o protocolo do estudo acompanhasse a nova RFP para um fornecedor definir o escopo do trabalho. O cansaço dos investigadores com o longo processo também foi um fator. O novo fornecedor de saw palmetto concordou em fornecer o produto para o estudo de escalonamento de dose intrapaciente.

A experiência do CAMUS confirma outros relatos de que as ações tomadas em resposta a novas informações científicas são influenciadas por múltiplos fatores. Todos os patrocinadores do projeto têm metas que devem ser consideradas e forças externas podem causar impacto. Com o CAMUS, os riscos de prosseguir com o ensaio inicial para avaliar a eficácia a longo prazo das terapias botânicas foram considerados muito altos. O resultado é um ensaio clínico menor e menos ambicioso.

Agradecimentos – Grupo de Estudo CAMUS
Presidente do Comitê Diretor
Harvard Medical School
Michael J. Barry, MD
Centro de Coordenação de Dados
University of Alabama at Birmingham
O. Dale Williams, PhD (Diretor)
Sreeletha Meleth, PhD (Diretora Associada)
Lisa R. Allen, MPA

Locais Clínicos

Universidade de Nova York
Andrew McCollough, MD (IP)
Brianne Goodwin, BSN, RN (Coordenadora de Estudo)
Dara Herman, BSN, RN (Coordenadora de Estudo)
Artrit Butuci (Associado de Pesquisa de Dados)

Kaiser Permanente do Norte da Califórnia
Andrew L. Avins, MD, MPH
Harley Goldberg, DO (Co-IP)
Luisa Hamilton (Coordenadora de Estudo)

Faculdade de Medicina Feinberg da Universidade Northwestern
Kevin T. McVary, MD (IP)
Maria I. Velez (Coordenadora de Estudo)
Sharon Lynn Stafford (Assistente de Programa)
Nancy Schoenecker, RN, CCRC (Coordenadora de Pesquisa Clínica)

Universidade Queens
J. Curtis Nickel, MD (IP)
Alvaro Morales (Co-IP)
D. Robert Siemens, MD (Co-IP)
Joe Downey, MSc, CCRP (Coordenador de Estudo)
Janet Clark-Pereira, CCRP (Coordenadora de Estudo)

Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Colorado em Denver
E. David Crawford, MD (IP)
Shandra S. Wilson, MD (Co-IP)
James A. Lugg, MD (Co-IP)
Al Barqawi, MB, FRCS (Co-IP)
Patricia DeVore, BS (Coordenadora de Pesquisa Clínica)
Cliff Jones (Coordenador de Estudo)

Universidade de Iowa
Karl J. Kreder, MD (IP)
Victoria Sharp, MD (Co-IP)
Diane Meyerholz, RN, BSN (Coordenadora de Estudo)
Mary Eno, RN (Coordenadora de Estudo)

Universidade de Maryland
Michael J. Nasland, MD (IP)
Andrew Kramer, MD (Co-IP)
Ganine Markowitz-Chrystal, MS, CCRC (Coordenadora de Estudo)
Myra Collins (Coordenadora de Estudo)

Centro Médico da Universidade do Texas, Southwestern
Claus G. Roehrborn, MD (IP)
Brad Hornberger, PA-C (Co-IP)
Allison Beaver, RN (Coordenadora de Estudo)
Beth Petty, RN (Coordenadora de Estudo)
Suzie Carter (Gerente de Dados)

Faculdade de Medicina da Universidade de Washington
Gerald L. Andriole, MD (IP)
Linda Black, RN (Coordenadora de Estudo)
Karen Whitmore (Supervisora de Atendimento ao Paciente)

Faculdade de Medicina Weill da Universidade Cornell
Steven A Kaplan, MD (IP)
Alexis E. Te, MD (Co-IP)
Maritza Rodriguez, RNP (Coordenadora de Estudo)

Faculdade de Medicina da Universidade Yale
Harris E. Foster, Jr., MD (IP)
Karen Stavris, RN MSN, CCRC (Coordenadora de Estudo)

Consultor de Bioestatística
Universidade de Arkansas para Ciências Médicas
Jeannette Y. Lee, PhD

Comitê de Monitoramento de Segurança de Dados
Centro Médico VA da Universidade de Minnesota
Timothy J. Wilt, MD, MPH (Presidente)

Universidade de Illinois em Chicago
Harry H.S. Fong, Ph.D.

Universidade de Chicago
Glenn S. Gerber, MD

Universidade da Virgínia
Mikel Gray, RN, PhD, CUNP, FAAN

HeteroGeneity LLC
Freddie Ann Hoffman, MD

Universidade da Carolina do Norte
Gary Koch, PhD

Universidade da Califórnia em Los Angeles
Mark Litwin, MD, MPH

Agência de Proteção Ambiental dos EUA
Warren E. Lux, MD

Faculdade de Medicina de Harvard
Michael P. O’Leary, MD, MPH

Aliança para a Prevenção do Câncer de Próstata
Cel. (Ref.) James E. Williams, Jr.

Hines VA Hospital CSPCC
Domenic Reda, PhD

Patrocinador, Fornecedor de Serenoa repens
EUROMED USA
Joseph J. Veilleux, MD

Patrocinadores, Institutos Nacionais de Saúde
Instituto Nacional de Diabetes, Doenças Digestivas e Renais
John W. Kusek, PhD
Leroy M. Nyberg, MD, PhD

Centro Nacional de Medicina Complementar e Alternativa
Laura K. Moen, PhD
Qi-Ying Liu, PhD
Escritório de Suplementos Dietéticos
Joseph Betz, PhD
Paul M. Coates, MD
Figura e Tabelas
Cronograma do CAMUS
Critérios de Elegibilidade
Critérios de Elegibilidade Homem com pelo menos 45 anos de idade.Fluxo urinário máximo de pelo menos 4 ml/seg com volume urinado de pelo menos 125 ml.Escore de sintomas AUA ≥ 8 e ≤ 24 em ambas as visitas de triagem.Termo de consentimento informado assinado voluntariamente antes da realização de qualquer procedimento do estudo. Critérios de Exclusão Qualquer intervenção invasiva prévia para HPBFitoterapia para HPB ou inibidor da 5-alfa-redutase nos últimos 3 meses.Bloqueador alfa no último mês.Reação alérgica relatada a Serenoa repens.Uso de agonista alfa oral, antidepressivos tricíclicos e medicamentos anticolinérgicos ou colinérgicos nas 4 semanas anteriores à primeira visita de triagem, com as seguintes exceções: colírios anticolinérgicos tópicos usados para glaucoma ou anticolinérgico inalatório usado para DPOC.Uso de estrogênio, androgênio ou qualquer medicamento que produza supressão androgênica, ou esteroides anabolizantes nos últimos 3 meses.Insuficiência renal clinicamente significativa conhecida (ou seja, creatinina superior a 2,0 mg/dl).Valor de ALT (TGP), AST (TGO) ou GGT superior a 3 vezes o limite superior da normalidade no laboratório do centro clínico na SV1.0; confirmado em uma segunda medição.Tempo de protrombina superior a 3 segundos acima do limite superior da normalidade, ou mais de 3 segundos acima do valor de controle no centro clínico na SV1.0;
confirmado em uma segunda medição.
Leitura de ECG no centro clínico em SV1.0 ou SV2.0 sugerindo isquemia ativa ou infarto do miocárdio recente até que consulta apropriada confirme a ausência de síndrome coronariana aguda.
Nível de PSA > 10 ng/ml na primeira visita de triagem.
Requer o uso diário de absorvente ou dispositivo para incontinência, ou escore ICSmaleIS >14 na triagem.
Condição médica instável nos últimos 3 meses.
História ou evidência atual de carcinoma de próstata, radiação pélvica, estenose uretral ou cirurgia prévia para obstrução do colo vesical.
Doença ativa do trato urinário ou ter sido submetido a cistoscopia ou biópsia da próstata dentro de um mês antes da primeira visita de triagem ou ter necessidade iminente de cirurgia urológica.
Condições neurológicas primárias conhecidas, como esclerose múltipla ou doença de Parkinson, ou outras doenças neurológicas conhecidas por afetar a função vesical.
Prostatite bacteriana documentada no último ano.
Duas infecções do trato urinário independentes documentadas de qualquer tipo no último ano.
Distúrbio hemorrágico grave conhecido ou necessidade de anticoagulação terapêutica contínua com Coumadin, Plavix ou Heparina.
Câncer não considerado curado (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele). Homens com diagnóstico prévio de câncer são excluídos, a menos que o investigador principal no local considere o indivíduo curado ou com baixo risco de recorrência. Em geral, 5 anos desde o diagnóstico do câncer devem ter decorrido sem recorrência para ser considerado curado ou com baixo risco de recorrência. A exceção é para carcinomas basocelulares ou espinocelulares da pele. Homens com histórico de câncer de próstata, independentemente da curibilidade, não são elegíveis.
Incapaz de seguir as instruções do protocolo devido a doença cerebral orgânica ou psiquiátrica.
Histórico de alcoolismo ou qualquer outro abuso de substâncias que, na opinião do investigador, afetaria a adesão ao protocolo.
Qualquer condição médica grave com probabilidade de impedir a conclusão bem-sucedida do estudo.
Nova prescrição de diurético ou alteração na dose de diurético no último mês.
Cronograma de Procedimentos
Triagem Semana a partir da Randomização Procedimento SV1.0 SV2.0 0 4 12 24 28 36 48 52 60 72  Consentimento Informado ●  Elegibilidade e randomização ●  Histórico Médico ●  Acompanhamento Médico ● ● ● ● ● ● ● ● ●  Avaliação de todos os medicamentos ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●  Sinais Vitais ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●  Exame físico e toque retal ● ●  Antígeno Prostático Específico (PSA) ● ● ● ●  Medição do fluxo urinário (Urofluxometria) ● ● ● ● ● ● ● ●  Hematologia, Bioquímica sérica, ECG ● ● ● ● ● ● ●  Urinálise ● ●  Soro para armazenamento ● ●  Administração do medicamento do estudo e adesão ● ● ● ● ● ● ●  Descontinuação do medicamento do estudo ● Questionários  Escala de Disfunção do Sono de Jenkins ● ● ● ●  Função Erétil ● ● ● ●  Função Ejaculatória ● ● ● ●  Função Vesical ● ● ● ● ● ● ●  Escore AUASI ● ● ● ● ● ● ● ●
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