pmid: "29786110"
title: "Prevenção e tratamento em multicamadas da inflamação crônica, fibrose de órgãos e câncer associados à ativação da sinalização canônica WNT/β‑catenina (Revisão)."
authors: "Katoh M"
journal: "International journal of molecular medicine"
pubdate: "2018 Aug"
doi: "10.3892/ijmm.2018.3689"
source: "PMC Full Text"

Prevenção e tratamento em multicamadas da inflamação crônica, fibrose de órgãos e câncer associados à ativação da sinalização canônica WNT/β‑catenina (Revisão).

Autores

Katoh M

Periodico

International journal of molecular medicine (2018 Aug)

Conteudo

Prevenção e tratamento em múltiplas camadas da inflamação crônica, fibrose de órgãos e câncer associados à ativação da sinalização canônica WNT/β-catenina (Revisão)
A β-catenina/CTNNB1 é uma proteína de suporte intracelular que interage com moléculas de adesão (E-caderina/CDH1, N-caderina/CDH2, VE-caderina/CDH5 e α-cateninas), mucinas do tipo transmembrana (MUC1/CD227 e MUC16/CA125), reguladores de sinalização (APC, AXIN1, AXIN2 e NHERF1/EBP50) e reguladores epigenéticos ou transcricionais (BCL9, BCL9L, CREBBP/CBP, EP300/p300, FOXM1, MED12, SMARCA4/BRG1 e TCF/LEF). Mutações de ganho de função no gene CTNNB1 são detectadas no câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de próstata e câncer de útero, enquanto mutações de perda de função no gene CTNNB1 também são detectadas em câncer humano. ABCB1, ALDH1A1, ASCL2, ATF3, AXIN2, BAMBI, CCND1, CD44, CLDN1, CTLA4, DKK1, EDN1, EOMES, FGF18, FGF20, FZD7, IL10, JAG1, LEF1, LGR5, MITF, MSX1, MYC, NEUROD1, NKD1, NODAL, NOTCH2, NOTUM, NRCAM, OPN, PAX3, PPARD, PTGS2, RNF43, SNAI1, SP5, TCF7, TERT, TNFRSF19, VEGFA e ZNRF3 são genes-alvo representativos da β-catenina. A sinalização da β-catenina está envolvida na ativação de miofibroblastos e na subsequente fibrose pulmonar, além de outros tipos de fibrose. A ativação da sinalização da β-catenina e do NF-κB está envolvida na cancerização de campo no estômago associada à infecção por Helicobacter pylori (H. pylori) e no fígado associada à infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) e outras etiologias. As terapêuticas direcionadas à β-catenina são classificadas funcionalmente em inibidores da β-catenina que visam reguladores a montante (AZ1366, ETC-159, G007-LK, GNF6231, ipafricepte, NVP-TNKS656, rosmantuzumabe, vantictumabe, WNT-C59, WNT974 e XAV939), inibidores da β-catenina que visam interações proteína-proteína (CGP049090, CWP232228, E7386, ICG-001, LF3 e PRI-724), inibidores da β-catenina que visam reguladores epigenéticos (PKF118-310), inibidores da β-catenina que visam complexos mediadores (CCT251545 e cortistatina A) e inibidores da β-catenina que visam produtos transcricionais do tipo transmembrana, incluindo CD44v6, FZD7 e LGR5. Erradicar o H. pylori e o HCV é a abordagem ideal para a prevenção de primeira linha do câncer gástrico e do carcinoma hepatocelular (CHC), respectivamente. No entanto, os inibidores da β-catenina podem ser aplicáveis para a prevenção da fibrose de órgãos, prevenção de segunda linha do CHC e tratamento do câncer impulsionado pela β-catenina. A estratégia de prevenção e tratamento em múltiplas camadas das doenças humanas relacionadas à β-catenina é necessária para a prática da medicina personalizada e implementação da medicina de precisão.

1. Introdução
   O gene CTNNB1 codifica a proteína de suporte intracelular β-catenina, que interage com moléculas de adesão (E-caderina/CDH1, N-caderina/CDH2, VE-caderina/CDH5 e α-cateninas), mucinas transmembrana (MUC1/CD227 e MUC16/CA125), reguladores de sinalização citoplasmática (APC, AXIN1, AXIN2, BTRC/βTRCP1, BTRC2/βTRCP2 e NHERF1/EBP50) e reguladores transcricionais nucleares (BCL9, BCL9L, CREBBP/CBP, EP300/p300, FOXM1, LEF1/TCF7L3, MED12, SMARCA4/BRG1, SPDEF, TCF7/TCF-1, TCF7L1/TCF-3 e TCF7L2/TCF-4). Com base em interações proteína-proteína (PPIs), a β-catenina está envolvida na adesão célula-célula, sinalização celular e regulação transcricional (Fig. 1A).
   A β-catenina sofre modificações pós-traducionais, incluindo acetilação, glicosilação, metilação, fosforilação e ubiquitinação. Quinases de tirosina oncogênicas fosforilam a β-catenina em Y654 para liberar a β-catenina dos complexos de caderina, enquanto os sinais canônicos de WNT previnem a fosforilação da β-catenina em S33, S37, T41 e S45 para liberar a β-catenina da degradação mediada por ubiquitinação. O complexo β-TRCP está envolvido na poli-ubiquitinação da β-catenina fosforilada em S33/S37/T41/S45 e na subsequente degradação mediada por proteassoma, enquanto a USP7 está envolvida na de-ubiquitinação e estabilização da β-catenina. A β-catenina estabilizada é translocada para o núcleo para ativar a transcrição de genes alvo de TCF/LEF (Fig. 1B). A acetilação da β-catenina em K49 leva à ativação transcricional, enquanto a metilação da β-catenina em K49 leva à repressão transcricional. As funções da β-catenina são reguladas por sua localização, PPIs e estabilidade com base em modificações pós-traducionais.
   Os genes alvo representativos da β-catenina (Fig. 1C) incluem ABCB1, ALDH1A1, ASCL2, ATF3, AXIN2, BAMBI, CCND1 (Ciclina D1), CD44, Claudina-1 (CLDN1), CTLA4, DKK1, EDN1, EOMES, FGF18, FGF20, FZD7, GBX1, IL10 (IL-10), Jagged-1 (JAG1), LEF1, LGR5, MITF, MSX1, MYC (c-Myc), NEUROD1, NKD1, NODAL, NOTCH2, NOTUM, NRCAM, osteopontina (OPN), PAX3, PPARD, PTGS2 (COX2), RNF43, SNAI1 (Snail), SP5, TCF7, TERT, TNFRSF19 (Troy), VEGFA (VEGF) e ZNRF3. CTTTGATAT é o motivo de ligação ao DNA consenso de TCF-3, enquanto CTCGCGAGA é o principal motivo de ligação ao DNA de TCF-1. Por outro lado, as acetiltransferases de lisina CBP e p300 são descritas por regular diferencialmente programas transcricionais dependentes de β-catenina em células-tronco, impulsionando-as respectivamente para auto-renovação e diferenciação. Os genes alvo da β-catenina são regulados positivamente de forma dependente do contexto celular, com base no status epigenético de suas regiões reguladoras e na disponibilidade de reguladores transcricionais.
   A inflamação é uma resposta imune para reparar danos teciduais causados por agentes infecciosos, estímulos ambientais e irritantes endógenos. A falha na resolução da inflamação aguda leva à inflamação crônica, caracterizada pela ativação contínua de macrófagos e linfócitos no microambiente do tecido inflamado e níveis elevados das citocinas pró-inflamatórias IL-1β, IL-6, IL-17 e TNF-α. A inflamação crônica persistente leva então ao colapso das interações homeostáticas entre células epiteliais, células estromais e células imunes no microambiente do tecido, o que causa fibrose de órgãos através da transição para células semelhantes a miofibroblastos de fibroblastos residentes no tecido, células estreladas ou fibrócitos derivados da medula óssea, e a subsequente deposição de componentes da matriz extracelular (MEC), incluindo colágeno, fibronectina e hialuronano (Fig. 2A).

A desregulação da sinalização da β-catenina está envolvida na inflamação crônica, fibrose de órgãos e vários tipos de câncer humano. No entanto, a terapia direcionada à β-catenina ainda não foi aprovada para o tratamento de pacientes com doenças relacionadas à β-catenina. Como a β-catenina é uma proteína intracelular sem atividade enzimática intrínseca, é difícil direcionar a β-catenina para o desenvolvimento de medicamentos. Nesta revisão, as alterações de ganho e perda de função da β-catenina em tipos de câncer humano são resumidas, e a fisiopatologia da inflamação crônica e/ou fibrose de órgãos relacionadas à β-catenina é apresentada com ênfase na carcinogênese no estômago, fígado e pulmões. Finalmente, o desenvolvimento de inibidores da β-catenina direcionados a seus reguladores upstream, PPIs e efetores downstream é revisado.

2. Alterações de ganho e perda de função da β-catenina no câncer humano

A transcrição dependente de β-catenina é aberrantemente ativada no câncer humano devido a mutações de ganho de função no próprio gene CTNNB1, além de alterações genéticas nos genes APC, AXIN2, RNF43 e RSPO3 envolvidos na cascata de sinalização canônica WNT/β-catenina, regulação positiva de ligantes canônicos de WNT no microambiente tumoral, ou fosforilação da β-catenina em Y654 por tirosinas quinases oncogênicas, incluindo fusão BCR-ABL1, mutação FLT3-ITD e superexpressão de MET.

Mutações de sentido trocado ou deleções em fase ao redor de S33, S37, T41 e S45 na β-catenina dão origem a mutantes de β-catenina com ganho de função que são resistentes à degradação proteassomal mediada por ubiquitinação e induzem a regulação positiva de genes-alvo oncogênicos, incluindo CCND1 e MYC, em tumores adrenocorticais, câncer de bexiga, câncer colorretal, câncer gástrico, câncer de fígado, câncer de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de próstata e câncer de útero. A ativação transcricional aberrante dependente de β-catenina impulsiona a carcinogênese humana através da indução de características de células-tronco cancerosas (CSCs), proliferação tumoral em massa e a transição epitélio-mesenquimal (EMT) nos tumores sólidos mencionados acima.
Em contraste, mutações nonsense ou de deslocamento de quadro na β-catenina, incluindo R95*, K335fs, R449fs, E458fs, R474*, R535*, E571* e E642fs, também ocorrem em câncer humano, incluindo câncer gástrico e carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço. No melanoma, a diminuição da β-catenina não apenas promove invasão e metástase através da desregulação da adesão célula-célula, mas também resistência à terapia direcionada através da repressão do eixo MITF/APE1. A haploinsuficiência de Ctnnb1 demonstrou promover agressividade e metástase em um modelo murino de câncer de mama basal HER2-positivo. A β-catenina exerce funções não apenas oncogênicas, mas também supressoras de tumor de maneira dependente do contexto.

As mutações da β-catenina são classificadas como i) mutações de ganho de função agrupadas em ou próximo a S33, S37, T41 e S45, ii) mutações de perda de função devido a mutações nonsense ou de deslocamento de quadro e iii) outras mutações a serem caracterizadas posteriormente. Além dessas mutações codificadoras, ganho de número de cópias e mutações regulatórias na região promotora proximal do gene CTNNB1 que codifica a β-catenina foram relatados no câncer de próstata e no câncer de mama, respectivamente. Devido aos papéis pró e anti-oncogênicos da β-catenina, análises ômicas integrativas, incluindo sequenciamento de genoma completo, transcriptoma e análises imuno-histoquímicas, são necessárias para prescrever precisamente terapêuticas direcionadas à β-catenina na medicina personalizada ou de precisão no futuro.

3. Ativação da β-catenina na gastrite crônica e câncer gástrico associados à infecção por Helicobacter pylori

Helicobacter pylori (H. pylori) é uma bactéria microaerofílica Gram-negativa, em forma de bastonete helicoidal, que coloniza especificamente o estômago humano através de interações entre as adesinas BabA e HopQ bacterianas e os antígenos sanguíneos ABO do hospedeiro e CEACAM, respectivamente. H. pylori secreta urease para a produção de amônia a partir da ureia para sobreviver em um microambiente de alta acidez, e elas entregam CagA, VacA, γ-glutamil transpeptidase e outros fatores de virulência ao microambiente gástrico para provocar desregulação da polaridade epitelial e dano mucosal, levando à secreção de citocinas pró-inflamatórias e tolerância imunológica. As respostas de células T auxiliares (Th)1 e Th17 mediadas por citocinas induzem imunidade adquirida anti-H. pylori dentro de microambientes colonizados por H. pylori, enquanto a expansão de células T reguladoras (Treg) mediada por células dendríticas (DC) leva à evasão imunológica dentro do microambiente gástrico e à tolerância cruzada a alérgenos em microambientes extra-gástricos.
Em sistemas de cultura de organoides humanos infectados com H. pylori, a CagA é injetada nas células epiteliais através do sistema de secreção tipo IV e associa-se ao receptor de HGF (MET) e ao receptor de hialuronano (CD44) para promover a proliferação epitelial, em parte através da ativação da sinalização de β-catenina. Em contraste, em um modelo de camundongo com infecção artificial por H. pylori, o Rspo3 é regulado positivamente para expandir as células tronco/progenitoras gástricas Lgr5+. Como o WNT2B (WNT-13) foi originalmente clonado e caracterizado como um ligante WNT canônico derivado do estômago humano, o RSPO3 pode potencializar a ativação da sinalização canônica WNT/β-catenina através da liberação dos receptores WNT da família Frizzled da repressão mediada por RNF43/ZNRN3 e, assim, promover proliferação epitelial e hiperplasia gástrica. A cascata de sinalização WNT/β-catenina é ativada de forma aberrante no câncer gástrico humano devido a mutações de ganho de função no gene CTNNB1, como mencionado acima, e a mutações de perda de função nos genes APC e RNF43. Em conjunto, esses achados indicam que a β-catenina desempenha papéis-chave na gastrite crônica ativa relacionada ao H. pylori e no câncer gástrico.

Décadas de infecção persistente por H. pylori levam à cancerização de campo no estômago (Fig. 2B) através da progressão sequencial de gastrite crônica ativa, atrofia das glândulas fúndicas, metaplasia intestinal e câncer gástrico. Embora a erradicação do H. pylori em pacientes relativamente mais velhos com atrofia gástrica irreversível e metaplasia intestinal possa não contribuir para a prevenção da carcinogênese gástrica devido a alterações genéticas e epigenéticas pré-existentes nas lesões pré-malignas, a erradicação do H. pylori em pacientes relativamente mais jovens com gastrite crônica ativa e/ou atrofia reversível é ideal para a prevenção da carcinogênese gástrica (Fig. 2C). Um regime triplo ou quádruplo (inibidor da bomba de prótons, amoxicilina e claritromicina com ou sem metronidazol) é prescrito para a erradicação do H. pylori. Para evitar a prevalência de H. pylori resistente a medicamentos, o regime quádruplo é recomendado para a erradicação do H. pylori no Canadá, Europa e EUA.

Em contraste, atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, nivolumabe e pembrolizumabe são inibidores de checkpoints imunológicos representativos aprovados para o tratamento de pacientes com certos tipos de câncer. Como a erradicação do H. pylori elimina a inflamação crônica relacionada ao H. pylori e a evasão imune específica do H. pylori, e reduz a evasão imune inespecífica causada pela expansão de Treg mediada por DC e elevação de IL-10 no microambiente gástrico, a erradicação do H. pylori pode sinergizar com inibidores de checkpoints imunológicos para o tratamento de câncer gástrico avançado com gastrite crônica ativa.

4. Ativação da β-catenina na fibrose hepática e no câncer gástrico
   A inflamação hepática crônica associada à infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), abuso de álcool, doença hepática gordurosa não alcoólica e outras etiologias leva à fibrose hepática devido à transição para células semelhantes a miofibroblastos das células estreladas hepáticas ou outras células mesenquimais e subsequente acúmulo excessivo de MEC. A cirrose hepática é o estágio mais avançado da fibrose hepática, caracterizada por funções hepáticas prejudicadas e complicações, incluindo ascite, encefalopatia hepática e sangramento gastrointestinal superior. A inflamação hepática persistente leva à cancerização de campo no fígado por meio da progressão sequencial de hepatite crônica, fibrose hepática e carcinoma hepatocelular (CHC), semelhante à cancerização de campo relacionada ao H. pylori no estômago (Fig. 2C).

A cascata de sinalização canônica WNT/β-catenina está envolvida no desenvolvimento e na homeostase do fígado. Os sinais canônicos WNT/β-catenina promovem a proliferação de progenitores de hepatócitos LGR5+ na zona perivenosa dos lóbulos hepáticos, enquanto os sinais não canônicos WNT e outros promovem a proliferação de progenitores de colangiócitos na zona periportal dos lóbulos hepáticos. As células-tronco/progenitoras hepáticas Lgr5+ dependentes de Wnt canônico em uma cultura de organoides foram aplicadas com sucesso na terapia de transplante para insuficiência hepática em um modelo de rato.

O HCV é um vírus de RNA de fita simples que infecta hepatócitos para produzir as proteínas virais Core, NS3/4A, NS5A, NS5B e outras, e o HCV regula positivamente a expressão de β-catenina e MYC em hepatócitos. O HBV é um vírus de DNA parcialmente de fita dupla que infecta hepatócitos para produzir as proteínas virais HBx, pré-S, S e outras, e o HBx regula positivamente a expressão de EPCAM, β-catenina e MYC e ativa a sinalização de NF-κB em hepatócitos. A ativação dependente de RSPO da cascata de sinalização WNT/β-catenina está envolvida na ativação de células estreladas hepáticas para promover a fibrose hepática, enquanto um inibidor de β-catenina (PRI-724) demonstrou prevenir a fibrose hepática relacionada ao HCV em um modelo de camundongo. Por outro lado, a cascata de sinalização WNT/β-catenina é ativada de forma aberrante no CHC humano devido a mutações de ganho de função no gene CTNNB1 e mutações de perda de função nos genes APC e AXIN1. Além disso, mutações de ganho de função de β-catenina (S33Y ou S45Y) e a superexpressão de Met demonstraram promover sinergicamente a tumorigênese hepática em um modelo de camundongo, enquanto um adenovírus oncolítico Ad.wnt-E1A(Δ24 bp)-TSLC1 demonstrou ter como alvo eficaz as células de câncer hepático com ativação aberrante da sinalização de β-catenina-TCF/LEF e reprimir a tumorigênese e metástase in vivo. A β-catenina desempenha papéis-chave em múltiplos processos da fisiopatologia hepática relacionada à inflamação crônica, incluindo proliferação de hepatócitos, ativação de células estreladas, fibrose hepática e tumorigênese hepática.
A erradicação do VHC é prevista como uma abordagem ideal para prevenir o CHC; da mesma forma, a erradicação do H. pylori pode ser usada para prevenir o câncer gástrico. Antivirais de ação direta, incluindo inibidores da protease NS3/4A do VHC (glecaprevir e paritaprevir), inibidores da NS5A do VHC (ledipasvir, ombitasvir, pibrentasvir e velpatasvir) e inibidores da RNA polimerase NS5B do VHC (dasabuvir e sofosbuvir), foram desenvolvidos para a erradicação do VHC. Por exemplo, glecaprevir/pibrentasvir e velpatasvir/sofosbuvir são medicamentos combinados aprovados para o tratamento dos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6 do VHC. Estudos na Itália e na Espanha revelaram que a ocorrência e a recorrência de CHC não foram prevenidas pela erradicação do VHC, enquanto um estudo no Japão revelou que a ocorrência de CHC foi prevenida com sucesso pela erradicação do VHC. Como complicações de etiologias não virais de inflamação hepática crônica, origens étnicas ou genéticas, estágios de fibrose hepática e alterações genômicas ou epigenéticas em lesões pré-malignas podem afetar os resultados da erradicação do VHC, são necessárias investigações adicionais em coortes maiores para abordar a controvérsia sobre a taxa de desenvolvimento de CHC após a erradicação do VHC.

5. Ativação da β-catenina na fibrose pulmonar e no câncer de pulmão

A fibrose é uma patologia comum da inflamação crônica no fígado e em outros órgãos, incluindo pulmões, coração e rins. A fibrose pulmonar irreversível, a fibrose cardíaca ou a fibrose renal levam à destruição do órgão e subsequente descompensação, que é a condição grave final em pacientes com doenças não cancerosas. Por exemplo, a fibrose cardíaca é causada pela transformação de fibroblastos cardíacos em miofibroblastos e leva à rigidez miocárdica e disfunção ventricular, enquanto a fibrose pulmonar é causada por inflamação crônica associada à terapia do câncer, tabagismo, doenças do tecido conjuntivo, poluição ambiental, infecção, hipertensão pulmonar e fibrose pulmonar idiopática.
Os danos nas vias aéreas induzem a ativação da sinalização canônica WNT/β-catenina nas células epiteliais alveolares tipo II, o que promove a ativação e remodelação dos fibroblastos intersticiais; a remodelação transitória leva à resolução, enquanto a remodelação persistente leva à fibrose pulmonar. A ativação da sinalização canônica WNT/β-catenina nas células endoteliais pulmonares ativa os fibroblastos perivasculares para sofrerem uma transição semelhante a miofibroblastos, o que também leva ao acúmulo de MEC e ao aumento da rigidez tecidual, promovendo ainda mais a fibrose pulmonar. As lesões pulmonares também induzem o recrutamento dependente de quimiocinas de monócitos e sua subsequente transição para macrófagos alveolares derivados de monócitos, que expressam níveis mais elevados de genes pró-inflamatórios e pró-fibróticos do que os macrófagos alveolares residentes nos tecidos. No entanto, inibidores de β-catenina, incluindo ICG-001 e XAV939, melhoram a lesão pulmonar crônica e previnem a progressão para fibrose pulmonar grave. A cascata de sinalização canônica WNT/β-catenina está envolvida na patogênese da fibrose pulmonar.

Alterações genéticas nos reguladores da sinalização canônica WNT/β-catenina são relativamente raras no câncer de pulmão humano. No entanto, as CSCs pulmonares diferenciam-se em células de suporte produtoras de WNT para manter a pluripotência das CSCs e promover a expansão das células tumorais em massa. A regulação positiva de RSPO2 ou RSPO3 leva à ativação da sinalização canônica WNT/β-catenina em modelos de xenoenxerto derivado de paciente (XDP) de câncer de pulmão humano, e a marcação nuclear de β-catenina está associada a mau prognóstico em pacientes com câncer de pulmão. Apesar das alterações genéticas relativamente infrequentes, a cascata de sinalização canônica WNT/β-catenina está envolvida na tumorigênese em múltiplas etapas nos pulmões humanos por meio da sinalização parácrina dependente de WNT e RSPO.

As tirosina quinases receptoras (TKRs), incluindo ALK, DDR2, EGFR, FGFR1, FGFR2, HER2, MET, NTRK1, RET e ROS1, são aberrantemente ativadas no câncer de pulmão humano devido a amplificação gênica, fusões gênicas ou mutações pontuais. Embora os inibidores de ALK (alectinibe e ceritinibe), um inibidor de ALK/ROS1 (crizotinibe) e os inibidores de EGFR (afatinibe, erlotinibe, gefitinibe e osimertinibe) sejam aprovados para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão, a resistência a medicamentos e a recorrência são difíceis de evitar devido a mutações adquiridas nas TKRs alvo, à ativação alternativa de outras TKRs e à ativação da sinalização de β-catenina. A inflamação crônica relacionada à terapia, além da plasticidade das células cancerígenas e da heterogeneidade intratumoral, leva à resistência aos terapêuticos direcionados às TKRs, em parte por meio da ativação da sinalização canônica de WNT.
6. Terapêuticas direcionadas à β-catenina para prevenir fibrose de órgãos ou tratar câncer
β-catenina está envolvida em inflamação crônica, fibrose de órgãos e carcinogênese; no entanto, a β-catenina sem atividade enzimática intrínseca é um alvo difícil para o desenvolvimento de medicamentos. Medicamentos baseados em anticorpos ou receptores-isca direcionados a ligantes ou receptores envolvidos na sinalização WNT canônica e compostos de pequenas moléculas direcionados à porcupine (PORCN), tankyrase (TNKS) e PPIs de β-catenina foram desenvolvidos como inibidores de β-catenina para estudos pré-clínicos e/ou ensaios clínicos. Além desses medicamentos experimentais, compostos de pequenas moléculas direcionados a reguladores epigenéticos/transcricionais envolvidos na transcrição dependente de β-catenina e medicamentos baseados em anticorpos ou peptídeos que se ligam aos produtos gênicos alvo da β-catenina também foram sugeridos como inibidores de β-catenina. As terapêuticas direcionadas à β-catenina são classificadas funcionalmente da seguinte forma: i) inibidores de β-catenina direcionados a reguladores a montante, ii) inibidores de β-catenina direcionados a PPIs, iii) inibidores de β-catenina direcionados a reguladores epigenéticos, iv) inibidores de β-catenina direcionados a complexos mediadores e v) inibidores de β-catenina direcionados a resultados transcricionais (Fig. 3). Segue-se uma discussão sobre os prós e contras de cada classe de inibidor de β-catenina.
Inibidores de β-catenina direcionados a reguladores a montante
Anticorpo monoclonal (mAb) anti-FZD1/2/5/7/8 (vantictumabe), mAb anti-FZD5 (IgG-2919), mAb anti-RSPO3 (rosmantuzumabe), FZD8-Fc (ipafricepte), inibidores de PORCN (ETC-159, GNF6231, WNT-C59 e WNT974) e inibidores de TNKS (AZ1366, G007-LK, NVP-TNKS656 e XAV939) são terapêuticas direcionadas a reguladores a montante da β-catenina (Fig. 3). Os efeitos-alvo sobre cascatas de sinalização WNT independentes de β-catenina são riscos potenciais para mAbs anti-FZD, FZD8-Fc e inibidores de PORCN, enquanto os efeitos-alvo sobre cascatas de sinalização independentes de WNT são riscos potenciais para inibidores de TNKS. ETC-159, ipafricepte, rosmantuzumabe, vantictumabe e WNT974 estão em ensaios clínicos para o tratamento de pacientes com câncer.
Inibidores de β-catenina direcionados a PPIs
CGP049090, CWP232228, E7386, ICG-001, LF3 e PRI-724 são terapêuticas representativas direcionadas a PPIs de β-catenina (Fig. 3). CGP049090, CWP232228 e LF3 inibem a PPI entre β-catenina e TCF, enquanto E7386, ICG-001 e PRI-724 inibem a PPI entre β-catenina e CREBBP. Embora E7386, ICG-001 e PRI-724 sejam alegados por reprimir a transcrição dependente de CREBBP relacionada à stemness e reciprocamente melhorar a transcrição dependente de EP300 relacionada à diferenciação, essa hipótese ainda precisa ser generalizada para vários tipos de tumores primários com alterações genéticas complexas. Além disso, as especificidades das terapêuticas direcionadas à PPI de β-catenina ainda precisam ser elucidadas. E7386 está em um ensaio clínico para pacientes com câncer, enquanto PRI-724 está em ensaios clínicos para pacientes com câncer ou fibrose hepática.
Inibidores de β-catenina direcionados a reguladores epigenéticos
Componentes epigenéticos que permitem o acesso do complexo β-catenina às regiões promotoras e intensificadoras de seus genes-alvo são reguladores a jusante da transcrição dependente de β-catenina (Fig. 3). JMJD2A (KDM4A), JMJD2B (KDM4B) e JMJD2C (KDM4C) são enzimas contendo domínio Jumonji que desmetilam a histona H3 em K9 e K36 (H3K9 e H3K36). A associação de JMJD2C com β-catenina e cromatina é necessária para a expressão de CCND1 e o crescimento celular em células de câncer colorretal. O Jmjd2a e o Jmjd2c murinos são necessários para a autorrenovação de células-tronco embrionárias (ESCs), e a associação de Jmjd2c com um complexo mediador é necessária para a expressão gênica específica de linhagem e a diferenciação multilinhagem das ESCs. O PKF118-310 foi inicialmente identificado como um composto que inibe a transcrição dependente de β-catenina por meio da inibição da interação entre β-catenina e TCF7L2, e o PKF118-310 foi redescoberto como um inibidor de JMJD2A. Demonstrou-se que o PKF118-310 exerce efeitos antitumorais em câncer colorretal e câncer de próstata in vitro e em câncer de mama e carcinoma hepatocelular (HCC) in vivo. O PKF118-310 também exerce efeitos antifibróticos em modelos murinos de fibrose dérmica. Outros reguladores epigenéticos, incluindo EZH2, KDM1A (LSD1) e PRMT5, também estão envolvidos na ativação da sinalização canônica WNT/β-catenina em certos contextos. Como os reguladores epigenéticos são alvos desejáveis no campo da oncologia clínica, foram desenvolvidos inibidores de EZH2, incluindo GSK2816126 e tazemetostat/EPZ-6438; inibidores de KDM1A, incluindo GSK2879552 e pargilina; e inibidores de PRMT5, incluindo GSK3235025/EPZ015666 e PJ-68. No entanto, os mecanismos de ação desses medicamentos experimentais sobre a transcrição dependente de β-catenina necessitam de maior esclarecimento para identificar biomarcadores para a seleção de pacientes. O PKF118-310 é um composto promissor a ser otimizado para o tratamento de pacientes com fibrose e câncer dependentes de β-catenina.
Inibidores de β-catenina direcionados a complexos mediadores
Os complexos mediadores que montam fatores de transcrição, cofatores e outros reguladores da síntese de mRNA mediada pela RNA polimerase II estão envolvidos na transcrição dependente de β-catenina de alvos oncogênicos, incluindo CCND1 e MYC (Fig. 3). A β-catenina se liga ao MED12, que se associa com MED13, ciclina C (CCNC) e CDK8/19 para formar o módulo quinase do complexo mediador. Como CDK8 e CDK19 são componentes-chave do complexo mediador, CCT251545 e cortistatina A foram caracterizados como inibidores de CDK8/19 que suprimem a transcrição dependente de β-catenina e a tumorigênese in vivo de câncer colorretal, câncer de mama e leucemia mieloide aguda. CDK8/19 fosforila componentes do complexo mediador (CCNC, MED12, MED13, MED14 e MED26), reguladores epigenéticos (BCL9, BPTF, BRD9, KDM3A, MLL2, SETD1A e SIRT1) e fatores de transcrição ou cofatores (ATF7, FOXC1, KLF12 e STAT1). Além disso, os complexos mediadores estão envolvidos na transcrição dependente de β-catenina e na transcrição dependente de outros fatores de transcrição. Devido aos efeitos alvo desconhecidos associados às várias funções da CDK9/18 e dos complexos mediadores, a aplicação de inibidores de CDK9/18 para o tratamento de pacientes com câncer impulsionado por WNT foi suspensa no estágio pré-clínico.
Inibidores de β-catenina direcionados a produtos transcricionais
ABCB1, BAMBI, CD44, CLDN1, CTLA4, FZD7, JAG1, LGR5, NOTCH2, NRCAM, RNF43, TNFRSF19 e ZNRF3 são genes-alvo representativos da β-catenina que codificam proteínas transmembrana (Fig. 1C). Por exemplo, a isoforma CD44v6, que funciona como um regulador positivo da sinalização canônica de WNT, CXCL12 (SDF1), FGF2, HGF, OPN e VEGF em CSCs, está envolvida em características fenotípicas malignas, incluindo a EMT, invasão e metástase de células tumorais, resistência terapêutica e recorrência. FZD7 é um receptor de sete transmembranas, que transduz a sinalização canônica e não canônica de WNT de maneira dependente do contexto, enquanto LGR5 é um receptor de sete transmembranas, que transduz a sinalização de RSPO e potencializa a sinalização de WNT através dos receptores FZD. Outros produtos da sinalização de β-catenina do tipo transmembrana também estão envolvidos em vários aspectos fisiopatológicos de doenças humanas.
Como proteínas transmembrana expressas em células tumorais são alvos apropriados para o desenvolvimento de fármacos baseados em peptídeos, anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-fármaco (ADCs), anticorpos biespecíficos (bsAbs) e células T modificadas com receptor de antígeno quimérico, fármacos direcionados a CD44v6, FZD7 e LGR5 estão em desenvolvimento como inibidores funcionais da β-catenina. Células CAR-T CD44v6 e ADCs anti-LGR5 estão em estágios pré-clínicos, enquanto o ensaio clínico de fase I do ADC anti-CD44v6 (bivatuzumabe mertansina) para pacientes com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço foi encerrado devido a toxicidades cutâneas graves no alvo. Um inibidor de CD44v6 baseado em peptídeo (AMC303) está em um ensaio clínico de fase I para o tratamento de pacientes com tumores sólidos avançados (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT03009214); o mAb anti-FZD7 (vantictumabe), que reage de forma cruzada com FZD1, FZD2, FZD5 e FZD8, está em ensaios clínicos de fase I para pacientes oncológicos, conforme mencionado acima (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01957007 e NCT01973309); o mAb anti-LGR5 (BNC101) também está em um ensaio clínico de fase I para pacientes oncológicos (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02726334). Fármacos baseados em anticorpos ou peptídeos são opções promissoras para o tratamento de doenças humanas impulsionadas pela β-catenina; no entanto, é necessária uma avaliação adicional dos benefícios, custos e toxicidades no alvo antes da aplicação clínica.
7. Prevenção e tratamento em múltiplas camadas de doenças relacionadas à β-catenina
A medicina clínica, particularmente a oncologia clínica, está caminhando para a medicina personalizada baseada em genômica devido ao desenvolvimento de tecnologias de sequenciamento de nucleotídeos. Espera-se que essa medicina personalizada evolua ainda mais para a medicina de precisão baseada em ômica e em registros clínicos, com custos relativamente baixos devido ao aumento das despesas médicas em sociedades envelhecidas. Plataformas de teste baseadas em genômica, incluindo MSK-IMPACT, FoundationOne e Oncomine Comprehensive Panel, e triagem de fármacos baseada em organoides ou PDX são ferramentas úteis para a prescrição de terapêuticas direcionadas; no entanto, ainda existem necessidades médicas não atendidas para pacientes com câncer refratário impulsionado por mutações de ganho de função em oncogenes não enzimáticos, incluindo CTNNB1 e KRAS, ou mutações de perda de função em genes supressores de tumor, incluindo APC e TP53.
A sinalização da β-catenina está envolvida na ativação de miofibroblastos e subsequente fibrose de órgãos (Fig. 2A), enquanto a ativação da sinalização da β-catenina e NF-κB está envolvida na cancerização de campo no fígado associada ao HBV, HCV e outras etiologias, e na cancerização de campo no estômago associada à infecção por H. pylori (Fig. 2B). Vacinas contra o HBV e H. pylori estão disponíveis para a prevenção de infecções associadas ao câncer. A erradicação do HCV e H. pylori são escolhas ótimas para a prevenção de primeira linha do CHC e do câncer gástrico, respectivamente (Fig. 2C); no entanto, a erradicação do patógeno nem sempre é bem-sucedida e pode ocorrer tarde demais para reverter o processo de cancerização de campo. Inibidores da β-catenina são esperados para serem aplicáveis na prevenção de fibrose de órgãos, na prevenção de segunda linha do CHC e no tratamento de câncer impulsionado pela β-catenina (Fig. 2C). Embora a β-catenina, sem atividade enzimática intrínseca, seja difícil de ser alvo no desenvolvimento de fármacos, várias classes de inibidores experimentais da β-catenina (Fig. 3) estão em estágios pré-clínicos ou ensaios clínicos para o tratamento de pacientes com doenças relacionadas à β-catenina. A estratégia de prevenção e tratamento em múltiplas camadas de doenças humanas relacionadas à β-catenina é realista no presente e necessária para a implementação da medicina de precisão no futuro.

Financiamento
Este estudo foi financiado em parte por uma bolsa de auxílio para o Projeto Knowledgebase do Fundo de M. Katoh.

Disponibilidade de dados e materiais
Não aplicável.

Contribuições dos autores
MK analisou as literaturas, concebeu e escreveu o estudo, e produziu as figuras.

Aprovação ética e consentimento para participação
Não aplicável.

Consentimento para publicação
Não aplicável.

Interesses concorrentes
O autor declara que não possui interesses concorrentes.

Referências
Genética molecular e terapia direcionada de doenças humanas relacionadas ao WNT (Revisão)
Contatos dinâmicos: Rearranjando junções aderentes para impulsionar a remodelação epitelial
Além da β-catenina: Perspectivas para uma rede maior de cateninas no núcleo
Oncoproteína MUC1-C como alvo no câncer de mama: Ativação de vias de sinalização e abordagens terapêuticas
O terminal C da MUC16 ativa a via de sinalização Wnt através de sua interação com a β-catenina para promover tumorigênese e metástase
Sinalização Wnt e seu impacto no desenvolvimento e câncer
Papel da proteína scaffold PDZ NHERF1/EBP50 na biologia do câncer: Da regulação da sinalização à relevância clínica
Via de sinalização WNT e rede de sinalização de células-tronco
As muitas faces e funções da β-catenina
SPDEF induz quiescência de células de câncer colorretal alterando os alvos transcricionais da β-catenina
Proteólise desregulada pelas proteínas F-box SKP2 e β-TrCP: Inclinando a balança do câncer
USP7 é um ativador WNT específico de tumor para câncer colorretal mutado em APC ao mediar a desubiquitinação da β-catenina
Trimetilação e acetilação da β-catenina na Lisina 49 representam elementos-chave na pluripotência de ESC
Proteínas Wnt sinergizam para ativar a sinalização da β-catenina
Análise abrangente de genes-alvo da β-catenina em linhagens celulares de carcinoma colorretal com sinalização Wnt/β-catenina desregulada
Análise integrativa de ChIP-seq/microarranjo identifica uma assinatura alvo de CTNNB1 enriquecida em células-tronco intestinais e câncer de cólon
A β-catenina regula a indução da estria primitiva por meio de interações colaborativas com SMAD2/SMAD3 e OCT4
ALDH1A1 regulada pela β-catenina é um alvo em esferoides de câncer de ovário
A sinalização intrínseca da β-catenina no melanoma impede a imunidade antitumoral
Alvo de células-tronco cancerosas no câncer de próstata resistente à castração
Envolvimento da Claudina-1 na via de sinalização β-catenina/Tcf e sua regulação positiva frequente em cânceres colorretais humanos
CTLA-4 é um alvo direto da sinalização Wnt/β-catenina e é expresso em tumores de melanoma humano
Não equivalência dos ligantes Wnt e R-spondina durante a autorrenovação de células-tronco intestinais Lgr5+
No inverno da vida: sinalização Wnt no melanoma e no envelhecimento
A invasividade modulada pela sinalização Wnt-β-catenina-Tcf-4 depende da expressão de osteopontina no câncer de mama
MUC1 impulsiona a transição epitélio-mesenquimal no carcinoma renal por meio da via Wnt/β-catenina e interação com o promotor de SNAIL
Telomerase: Regulador central de todas as características do câncer
A β-catenina regula a atividade do NF-κB via TNFRSF19 em células de câncer colorretal
A via Wnt/Tcf1 restringe o ciclo de células-tronco embrionárias por meio da ativação do locus Ink4/Arf
Sinalização Wnt/catenina na fisiologia de células-tronco adultas e doenças
Fibrose hepática
Mecanismos de fibrose: Tradução terapêutica para doença fibrótica
Sinalização da β-catenina e seus papéis na homeostase hepática, lesão e tumorigênese
Sinalização WNT canônica e não canônica em células-tronco cancerosas e seus nichos: Heterogeneidade celular, reprogramação ômica, terapia direcionada e plasticidade tumoral
Análise integrada de mutações somáticas e alterações focais no número de cópias identifica genes e vias-chave no carcinoma hepatocelular
Panorama mutacional e significado em 12 tipos principais de câncer
Caracterização molecular abrangente do adenocarcinoma gástrico
Genômica clínica integrativa do câncer de próstata avançado
Gravidez, aldosteronismo primário e mutações adrenais de CTNNB1
Análises genômicas identificam subtipos moleculares de câncer de pâncreas
Caracterização genômica abrangente de carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço
Caracterização genômica integrada do carcinoma esofágico
Panorama mutacional do câncer metastático revelado pelo sequenciamento clínico prospectivo de 10.000 pacientes
sFRP2 no microambiente envelhecido impulsiona a metástase do melanoma e a resistência à terapia
Os Wnts da mudança: Como os Wnts regulam a troca de fenótipo no melanoma
A haploinsuficiência da β-catenina promove a tumorigênese mamária em um modelo de câncer de mama basal positivo para ErbB2
Evolução clonal divergente do câncer de próstata neuroendócrino resistente à castração
Mutações regulatórias recorrentes e funcionais no câncer de mama
Helicobacter pylori adapta-se à infecção crônica e doença gástrica via adesão mediada por BabA responsiva ao pH
A adesina HopQ de Helicobacter pylori envolve-se em uma interação de aumento de virulência com CEACAMs humanas
Vida no estômago humano: Estratégias de persistência do patógeno bacteriano Helicobacter pylori
Virulência de Helicobacter pylori e patogênese do câncer
Envolvimento dos receptores Toll-like na imunidade induzida por Helicobacter pylori
Modelagem do desenvolvimento humano e doenças em organoides gástricos derivados de células-tronco pluripotentes
CD44 desempenha um papel funcional na proliferação de células epiteliais induzida por Helicobacter pylori
Wnt/β-catenina, uma via oncogênica alvo de H. pylori na carcinogênese gástrica
R-spondina estromal orquestra células-tronco epiteliais gástricas e homeostase das glândulas
Clonagem, expressão e localização cromossômica de Wnt-13, um novo membro da família de genes Wnt
O mRNA de WNT2B2, super-regulado no câncer gástrico primário, é um regulador positivo da via de sinalização WNT-β-catenina-TCF
Nova regulação da sinalização Wnt no nível da membrana proximal
Natureza encontra criação: Genética molecular do câncer gástrico
Hipometilação somática do DNA em gastrite de alto risco associada a H. pylori e câncer gástrico: Hipometilação somática aumentada associa-se a câncer em estágio avançado
Adenocarcinoma gástrico
Tentativas precoces de erradicar Helicobacter pylori após ressecção endoscópica de neoplasia gástrica melhoram significativamente as taxas de sucesso da erradicação
Infecção por Helicobacter pylori e resistência a antibióticos: Uma alta prioridade da OMS?
Um aumento significativo na relação pepsinogênio I/II é um biomarcador confiável para a erradicação bem-sucedida de Helicobacter pylori
Eficácia da erradicação de Helicobacter pylori na prevenção do câncer gástrico primário em pessoas saudáveis assintomáticas: Uma revisão sistemática e meta-análise comparando razão de risco com diferença de risco
Imunoterapias combinadas contra o câncer adaptadas ao microambiente tumoral
Mecanismos patogênicos no carcinoma hepatocelular associado a HBV e HCV
Regulação específica do estágio da via WNT/β-catenina melhora a diferenciação de hESCs em hepatócitos
O módulo RSPO-LGR4/5-ZNRF3/RNF43 controla a zoneamento e o tamanho do fígado
A sinalização Wnt regula a reparação hepatobiliar após lesão hepática colestática em camundongos
A geração autofágica de células-tronco semelhantes ao câncer Axin2+ promove hepatocarcinogênese na cirrose hepática
Geração e caracterização de linhagens de células-tronco hepáticas de rato e seu enxerto em um modelo de insuficiência hepática em ratos
RSPOs facilitaram a ativação de HSC e promoveram fibrogênese hepática
Inibidor seletivo da sinalização Wnt/β-catenina/CBP melhora a fibrose hepática induzida pelo vírus da hepatite C em modelo de camundongo
Modelagem de um subconjunto de carcinoma hepatocelular humano em camundongos através da coexpressão de Met e β-catenina mutada em ponto
Um adenovírus oncolítico inovador direcionando a sinalização Wnt inibe eficazmente o crescimento de células-tronco semelhantes ao câncer via metástase, apoptose e autofagia em modelos de CHC
Glecaprevir/pibrentasvir: Primeira aprovação global
Combinação de dose fixa de sofosbuvir/velpatasvir para o tratamento da infecção crônica pelo vírus da hepatite C
Ocorrência precoce e recorrência de carcinoma hepatocelular em cirrose relacionada ao HCV tratada com antivirais de ação direta
Taxa inesperadamente alta de recorrência tumoral precoce em pacientes com CHC relacionado ao HCV submetidos a terapia livre de interferon
A resposta virológica sustentada por agentes antivirais diretos reduz a incidência de carcinoma hepatocelular em pacientes com infecção por HCV
Deriva desenvolvimental impulsionada pela idade na patogênese da fibrose pulmonar idiopática
Remodelação tecidual na fibrose pulmonar
A segmentação do nicho vascular capilar pulmonar promove reparo alveolar pulmonar e melhora a fibrose
O estresse endotelial induzido por ERO contribui para a fibrose pulmonar por meio de pericitos e sinalização Wnt
Macrófagos alveolares derivados de monócitos conduzem a fibrose pulmonar e persistem no pulmão ao longo da vida
A inibição da sinalização de Wnt/β-catenina/proteína de ligação a CREB (CBP) reverte a fibrose pulmonar
A inibição da sinalização de Wnt/β-catenina suprime a fibrose pulmonar induzida por bleomicina ao atenuar a expressão de TGF-β1 e FGF-2
Padrões distintos de alterações do genoma somático em adenocarcinomas pulmonares e carcinomas de células escamosas
Um nicho produtor de Wnt impulsiona o potencial proliferativo e a progressão no adenocarcinoma pulmonar
A segmentação terapêutica de R-Espondina derivada de tumor atenua a sinalização de β-catenina e a tumorigênese em múltiplos tipos de câncer
Uma metanálise da expressão imuno-histoquímica anormal de β-catenina como fator prognóstico no câncer de pulmão: A localização é mais importante
Significado prognóstico da expressão de β-catenina em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas: Uma metanálise
ALKoma: Um subtipo de câncer com um alvo compartilhado
O panorama transcricional e o perfil mutacional do adenocarcinoma pulmonar
Tratamentos direcionados novos e emergentes no câncer de pulmão de células não pequenas avançado
Terapêuticas visando a rede de sinalização de FGF em doenças humanas
A inibição da via Wnt por meio da segmentação dos receptores Frizzled resulta em diminuição do crescimento e tumorigenicidade de tumores humanos
Triagens CRISPR em todo o genoma revelam um circuito de sinalização Wnt-FZD5 como uma vulnerabilidade farmacologicamente alvo de tumores pancreáticos mutantes em RNF43
Resultados iniciais de um estudo de fase 1a/b de OMP-131R10, um anticorpo anti-RSPO3 inovador, em tumores sólidos avançados e câncer colorretal metastático (CCR) previamente tratado
Segmentação da via Wnt em cânceres humanos: Segmentação terapêutica com foco em OMP-54F28
Dependência de Wnt de cânceres geneticamente definidos revertida pela inibição de PORCN
A inibição farmacológica de porcupine induz regressão da fibrose cutânea experimental ao visar a sinalização Wnt
A secreção de Wnt dependente do fator de crescimento transformador β controla a formação de miofibroblastos e a progressão da fibrose miocárdica na miocardite autoimune experimental
Segmentação do câncer impulsionado por Wnt por meio da inibição de Porcupine pelo LGK974
O novo inibidor de tankirase (AZ1366) aumenta a atividade da irinotecana em tumores que apresentam tankirase elevada e resistência à irinotecana
Um novo inibidor de pequena molécula de tankirase suprime o crescimento de tumor colorretal impulsionado por mutação de APC
Identificação de NVP-TNKS656: O uso de relações estrutura-eficiência para gerar um inibidor de tankirase altamente potente, seletivo e oralmente ativo
A inibição da tankirase estabiliza a Axina e antagoniza a sinalização Wnt
A sinalização Wnt/β-catenina induzida pela proteína de fusão SS18-SSX é um alvo terapêutico no sarcoma sinovial
O inibidor de pequena molécula de Wnt/β-catenina CWP232228 inibe preferencialmente o crescimento de células-tronco semelhantes a câncer de mama
Um antagonista de pequena molécula da interação β-catenina/TCF4 bloqueia a autorrenovação de células-tronco cancerígenas e suprime a tumorigênese
A inibição combinada de β-catenina e Bcr-Abl tem como alvo sinérgico blastos e progenitores de leucemia mieloide crônica em crise blástica resistentes a inibidores de tirosina quinase in vitro e in vivo
Identificação e caracterização de genes da família JMJD2 in silico
Desmetilases de histonas KDM4/JMJD2: Reguladores epigenéticos em células cancerígenas
Papel pró-crescimento da desmetilase de histonas JMJD2C em células de câncer de cólon HCT-116 e identificação de curcuminoides como inibidores de JMJD2
A remoção contínua da metilação do promotor H3K9 pelas desmetilases Jmjd2 é vital para a autorrenovação de CEs e o desenvolvimento inicial
Jmjd2c facilita a montagem de complexos essenciais de proteína-potenciadora no início da diferenciação de células-tronco embrionárias
Antagonistas de pequena molécula do complexo proteico oncogênico Tcf/β-catenina
Identificação e caracterização de PKF118-310 como um inibidor de KDM4A
Antagonistas de pequena molécula do complexo Tcf4/β-catenina inibem o crescimento de células de CHC in vitro e in vivo
Antagonistas de pequena molécula da via de sinalização Wnt/β-catenina têm como alvo células iniciadoras de tumor de mama em um modelo murino Her2/Neu de câncer de mama
O bloqueio da sinalização Wnt canônica melhora a fibrose dérmica experimental
Espectros de mutação de histona metiltransferases com domínios SET canônicos e terapia direcionada a EZH2
EZH2 promove a expansão de células-tronco semelhantes a câncer colorretal ativando a sinalização p21cip1-Wnt/β-catenina
Direcionar KDM1A atenua a via de sinalização Wnt/β-catenina para eliminar células-tronco semelhantes resistentes a sorafenibe no carcinoma hepatocelular
Direcionar a metiltransferase PRMT5 elimina células-tronco de leucemia na leucemia mieloide crônica
Moduladores, modificadores e mediadores epigenéticos na etiologia e progressão do câncer
Direcionamento de histona metiltransferases e desmetilases em ensaios clínicos para terapia do câncer
As marcas moleculares do controle epigenético
Direcionamento do epigenoma do câncer para terapia
O Mediador é um transdutor da sinalização Wnt/β-catenina
Superpotenciadores no controle da identidade celular e doença
O complexo Mediador: Um coordenador mestre da transcrição e do desenvolvimento da linhagem celular
Descoberta de inibidores potentes, biodisponíveis por via oral, de moléculas pequenas da sinalização WNT a partir de uma triagem de via baseada em células
Uma sonda química seletiva para explorar o papel de CDK8 e CDK19 em doenças humanas
A inibição da quinase do Mediador ativa ainda mais genes associados a super-realçadores na LMA
Identificação de substratos da quinase do Mediador em células humanas usando cortistatina A e fosfoproteômica quantitativa
CD44v6 é um marcador de células-tronco cancerígenas constitutivas e reprogramadas que impulsionam a metástase do câncer de cólon
CD44 funciona na sinalização Wnt regulando a localização e ativação de LRP6
Invasão tecidual e metástase: Perspectivas moleculares, biológicas e clínicas
Novas estratégias terapêuticas para atingir células leucêmicas que sequestram nichos contínuos compartimentalizados de células-tronco hematopoiéticas
A expressão variável de FZD7 em cânceres colorretais indica regulação pelo microambiente tumoral
A expressão de Frizzled 7 é regulada positivamente por SIRT1 e β-catenina em células de câncer de mama
A superexpressão de FZD7 promove a proliferação de células de glioma ao regular positivamente TAZ
O receptor LGR5 promove adesão célula-célula em células-tronco e células de câncer de cólon via a via IQGAP1-Rac1
Amadurecimento dos anticorpos na terapêutica do câncer
Estratégias e desafios para a próxima geração de conjugados anticorpo-fármaco
Anticorpos biespecíficos
Eliminação de tumores grandes em camundongos por anticorpos biespecíficos codificados por mRNA
Avançando com as células CAR-T
Células T modificadas com receptores de antígeno quiméricos para terapia do câncer
Células T direcionadas a CD44v6 medeiam efeitos antitumorais potentes contra leucemia mieloide aguda e mieloma múltiplo
Direcionamento de células LGR5+ com um conjugado anticorpo-fármaco para o tratamento do câncer de cólon
Conjugado anticorpo-fármaco direcionado a LGR5 erradica tumores gastrointestinais e previne recorrência
Ensaio de fase I com o imunoconjugado bivatuzumabe mertansina direcionado a CD44v6 em carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço
Resumo 4911: Inibição alostérica das tirosina quinases receptoras c-MET, RON e VEGFR-2 via o co-receptor CD44v6 pelo novo composto AMC303
Resumo 4695: Direcionamento do complexo LGR5 com BNC101 para melhorar a terapia com inibidores de checkpoint no câncer colorretal
A integração de testes genômicos e proteômica funcional na era da medicina personalizada
Desenvolvimento e validação de um teste de perfil genômico do câncer clínico baseado em sequenciamento de DNA massivamente paralelo
Desenvolvimento e validação de um sistema de sequenciamento de próxima geração escalável para avaliar variantes somáticas relevantes em tumores sólidos
Medicina de precisão para o câncer com diagnósticos funcionais de próxima geração
Modelos de câncer personalizados in vitro e in vivo para orientar a medicina de precisão
De camundongos e homens: Xenotransplantes derivados de pacientes na medicina do câncer
Carcinoma hepatocelular da epidemiologia à prevenção: Traduzindo conhecimento para a prática
Eficácia, segurança e imunogenicidade de uma vacina oral recombinante contra Helicobacter pylori em crianças na China: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase 3
Visão geral das funções da β-catenina num relance. (A) Interações proteína-proteína da β-catenina. A β-catenina é uma proteína de suporte que interage com moléculas de adesão (E-caderina, N-caderina e VE-caderina), mucinas do tipo transmembrana (MUC1 e MUC16), reguladores de sinalização (APC, AXIN1, AXIN2 e NHERF1) e reguladores epigenéticos ou transcricionais (BCL9, BCL9L, CREBBP, EP300, FOXM1, LEF1, MED12, SMARCA4, TCF7, TCF7L1 e TCF7L2). A β-catenina está envolvida na adesão celular, sinalização intracelular e transcrição. As funções da β-catenina são reguladas por sua localização, interações proteína-proteína e estabilidade com base em modificações pós-traducionais. (B) Sinalização da β-catenina para o núcleo. Os sinais canônicos de WNT impedem a fosforilação da β-catenina em S33, S37, T41 e S45 para liberar a β-catenina da degradação mediada por ubiquitinação, enquanto as tirosina quinases oncogênicas fosforilam a β-catenina em Y654 para liberar a β-catenina dos complexos de caderina. A β-catenina estabilizada é translocada para o núcleo para ativar a transcrição de genes-alvo de TCF/LEF e a transcrição dependente de outros fatores de transcrição de maneira dependente do contexto celular, com base nos estados epigenéticos e na disponibilidade de reguladores transcricionais nas regiões regulatórias dos genes-alvo. (C) Alvos transcricionais da β-catenina. ABCB1, ALDH1A1, ASCL2, ATF3, AXIN2, BAMBI, CCND1, CD44, CLDN1, CTLA4, DKK1, EDN1, EOMES, FGF18, FGF20, FZD7, GBX1, IL10, JAG1, LEF1, LGR5, MITF, MSX1, MYC, NEUROD1, NKD1, NODAL, NOTCH2, NOTUM, NRCAM, OPN, PAX3, PPARD, PTGS2, RNF43, SNAI1, SP5, TCF7, TERT, TNFRSF19, VEGFA e ZNRF3 são genes-alvo representativos da β-catenina. Os genes-alvo da β-catenina que codificam proteínas transmembrana, incluindo CD44v6, FZD7 e LGR5, são mostrados em vermelho. As proteínas transmembrana reguladas positivamente pela sinalização da β-catenina são alvos racionais de medicamentos baseados em anticorpos, incluindo anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-fármaco, anticorpos biespecíficos e células T modificadas com receptor de antígeno quimérico.
Medicina de precisão da inflamação crônica, fibrose de órgãos e câncer associados à ativação aberrante da sinalização de β-catenina. (A) Inflamação persistente crônica e fibrose. A falha em resolver a inflamação aguda leva à inflamação crônica, remodelação de órgãos e fibrose com subsequente deposição de matriz extracelular. A β-catenina está envolvida na ativação de células semelhantes a miofibroblastos durante a remodelação de órgãos e fibrose. (B) Cancerização de campo no estômago associada à infecção por H. pylori. Décadas de infecção persistente por H. pylori levam à progressão sequencial de gastrite crônica, gastrite atrófica, metaplasia intestinal e câncer gástrico. Durante a gastrite crônica ativa, o H. pylori injeta CagA nas células epiteliais para ativar a sinalização de MET e β-catenina, promovendo a proliferação epitelial. Em um subconjunto de câncer gástrico humano, a cascata canônica de sinalização WNT/β-catenina é ativada aberrantemente devido a mutações de ganho de função no gene CTNNB1 ou mutações de perda de função nos genes APC ou RNF43. A β-catenina está envolvida na gastrite crônica ativa relacionada ao H. pylori e no câncer gástrico. (C) Prevenção e tratamento em múltiplas camadas de doenças humanas relacionadas à β-catenina. Vacinas estão disponíveis para a prevenção de infecções associadas ao câncer por HBV e H. pylori. A erradicação de HCV e H. pylori é uma prevenção ideal de primeira linha da cancerização de campo no fígado e no estômago, respectivamente. Inibidores investigacionais de β-catenina são esperados para serem aplicáveis na prevenção de fibrose de órgãos, prevenção de CHC de segunda linha e no tratamento de câncer impulsionado por β-catenina. A estratégia de prevenção e tratamento em múltiplas camadas de doenças humanas relacionadas à β-catenina é realista para a prática da medicina personalizada no presente e necessária para a implementação da medicina de precisão no futuro. H. pylori, Helicobacter pylori; HBV, vírus da hepatite B; HCV, vírus da hepatite C; RTK, receptor tirosina quinase; IC, ponto de verificação imunológico; mAb, anticorpo monoclonal.
Inibidores investigacionais de β-catenina e mecanismos de ação. Inibidores de β-catenina direcionados são classificados funcionalmente como i) inibidores de β-catenina direcionados a reguladores a montante (AZ1366, ETC-159, G007-LK, GNF6231, ipafricept, NVP-TNKS656, rosmantuzumab, vantictumab, WNT-C59, WNT974 e XAV939), ii) inibidores de β-catenina direcionados a IPPs (CGP049090, CWP232228, E7386, ICG-001, LF3 e PRI-724), iii) inibidores de β-catenina direcionados a reguladores epigenéticos (PKF118-310), iv) inibidores de β-catenina direcionados a complexos mediadores (CCT251545 e cortistatina A), e v) inibidores de β-catenina direcionados a produtos transcricionais [células T modificadas com receptor quimérico de antígeno CD44v6, inibidor de CD44v6 AMC303, anticorpo monoclonal anti-FZD7 com reatividade cruzada com FZD1, FZD2, FZD5 e FZD8 (vantictumab), anticorpo monoclonal anti-LGR5 BNC101 e ADCs anti-LGR5]. AMC303, BNC101, ETC-159, ipafricept, PRI-724, rosmantuzumab, vantictumab e WNT974 estão em ensaios clínicos, enquanto outros inibidores investigacionais de β-catenina estão em estágios pré-clínicos. IPPs, interações proteína-proteína; ADCs, conjugados anticorpo-fármaco; PORCN, porcupine; TNKS, tankirase; mAb, anticorpo monoclonal.