pmid: "32894370"
title: "Câncer gástrico: uma revisão abrangente das estratégias de tratamento atuais e futuras."
authors: "Sexton RE, Al Hallak MN, Diab M, Azmi AS"
journal: "Cancer metastasis reviews"
pubdate: "2020 Dec"
doi: "10.1007/s10555-020-09925-3"
source: "PMC Full Text"

Câncer gástrico: uma revisão abrangente das estratégias de tratamento atuais e futuras.

Autores

Sexton RE, Al Hallak MN, Diab M, Azmi AS

Periodico

Cancer metastasis reviews (2020 Dec)

Conteudo

Câncer Gástrico: Uma Revisão Abrangente das Estratégias de Tratamento Atuais e Futuras
O câncer gástrico continua sendo um grande problema clínico não resolvido, com mais de 1 milhão de novos casos em 2018 em todo o mundo. É o quarto câncer mais comum em homens e o sétimo câncer mais comum em mulheres. Uma grande fração dos casos de câncer gástrico tem sido associada a uma variedade de infecções patogênicas, incluindo, mas não se limitando a, Helicobacter pylori (H. pylori) ou vírus Epstein-Barr (EBV). Estratégias estão sendo buscadas para prevenir o desenvolvimento do câncer gástrico, como a erradicação de H. pylori, que tem ajudado a prevenir uma proporção significativa do câncer gástrico. Atualmente, os tratamentos têm ajudado a controlar esta doença e a sobrevida em 5 anos para tumores em estágio IA e IB tratados com cirurgia está entre 60% e 80%. No entanto, pacientes com tumores em estágio III submetidos à cirurgia apresentam uma taxa de sobrevida em 5 anos desanimadora, entre 18% e 50%, dependendo do conjunto de dados. Esses números indicam a necessidade de estratégias de tratamento mais eficazes e orientadas molecularmente. Esta revisão discute o perfil molecular dos tumores gástricos, o sucesso e os desafios com os alvos terapêuticos disponíveis, juntamente com biomarcadores mais recentes e alvos emergentes.
Contexto
O câncer gástrico é uma doença mortal com estatísticas de sobrevida global ruins em todo o mundo. A maioria dos novos diagnósticos de câncer gástrico por ano ocorre principalmente em países asiáticos e sul-americanos. Nos Estados Unidos, há uma projeção de 27.000 novos casos a serem diagnosticados em 2020. Foi apenas recentemente que os pesquisadores começaram a entender quão heterogêneo o câncer gástrico realmente é. Existem três subtipos principais de câncer gástrico, de acordo com o sistema de Classificação de Lauren, e quatro subtipos de acordo com o sistema de classificação da OMS. O sistema de Classificação de Lauren foi desenvolvido na década de 1960 e utiliza componentes celulares estruturais da doença para separar os pacientes em três subtipos: bem diferenciado (não-cárdia/intestinal), pouco diferenciado (cárdia/difuso) e doença mista. A Classificação de Lauren foi refinada posteriormente para incluir a adição de um novo subtipo, o câncer gástrico sólido, bem como a inclusão de marcadores moleculares nos critérios de diagnóstico, como o status de HER2. O outro sistema de classificação importante utilizado é o sistema da Organização Mundial da Saúde (OMS), que aprofunda os critérios de Lauren. Os subtipos da OMS incluem papilífero, tubular, em anel de sinete e misto.
Em todo o mundo, incluindo os Estados Unidos, a classificação de Lauren é comumente utilizada como ferramenta diagnóstica para o câncer gástrico devido à sua relativa simplicidade e ao seu estabelecimento de longo prazo na comunidade médica. Os desfechos gerais da doença têm sido bem estudados e geralmente diferem com base no subtipo da doença. Focaremos no sistema de classificação de Lauren neste artigo pelos motivos mencionados. O câncer gástrico bem diferenciado (intestinal) é predominantemente encontrado em indivíduos de idade mais avançada, >70 anos, na maioria do sexo masculino, e os pacientes apresentam tumores de maior tamanho. Este subtipo tem prognósticos globalmente melhores do que o subtipo pouco diferenciado (difuso). O subtipo pouco diferenciado apresenta estatísticas de sobrevida ruins e é comumente encontrado em mulheres mais jovens. O subtipo misto está presente em um subconjunto muito menor de pacientes, geralmente do sexo masculino, e é conhecido por ser altamente invasivo e metastático. A sobrevida global para o câncer de estômago permanece em 31% nos Estados Unidos e 25% em todo o mundo. Há muitas razões para as baixas taxas de sobrevida. A maioria dos casos é diagnosticada em estágio avançado da doença, levando a desfechos globalmente ruins, que se apresentam com metástases, alta heterogeneidade intratumoral e resistência quimioterápica. Embora o diagnóstico do câncer gástrico baseado no subtipo possa ser bastante ambíguo devido aos vários sistemas de classificação e terminologias diferentes para esta doença usados em todo o mundo, é claro que o câncer gástrico continua sendo uma doença letal que não está sendo controlada de forma significativa com as opções de tratamento atuais ou estratégias de detecção precoce.
O Desenvolvimento do Câncer Gástrico é Atribuído a uma Variedade de Causas
Uma grande maioria dos novos casos de câncer gástrico pode ser atribuída a uma variedade de infecções patogênicas, incluindo, mas não se limitando a, Helicobacter pylori (H. pylori) ou vírus Epstein-Barr (VEB). Esses dois patógenos principais influenciam a progressão da doença por meio de vários mecanismos intracelulares.
Helicobacter Pylori
Infecção por H. pylori é a infecção patogênica mais comumente associada ao desenvolvimento de câncer gástrico. Estima-se que essa bactéria ocorra em mais da metade da população mundial, e recentemente foi classificada como carcinógeno classe I. Essa infecção leva a um padrão previsível e gradual de progressão da doença em uma pequena porcentagem da população infectada (2%) que, se detectada precocemente, pode ser revertida. Uma forma pela qual a infecção por H. pylori pode induzir um efeito carcinogênico é por meio de ilhas de patogenicidade cag (conhecidas como proteína CagA). Essa proteína patogênica influencia o desenvolvimento de úlceras pépticas, e 100% dos pacientes asiáticos infectados por uma cepa de H. pylori e 70% dos pacientes dos Estados Unidos infectados por uma cepa de H. pylori expressam a proteína CagA. A CagA é primeiramente integrada à célula através do sistema de secreção tipo IV e torna-se patogênica ao ativar uma cascata de sinalização, seja SHP2, Abl ou quinases Src, dentro da célula de câncer gástrico, dependendo de suas modificações pós-traducionais. O sítio de fosforilação dentro da proteína CagA é denominado motivo EPIYA (resíduos de glutamato-prolina-isoleucina-tirosina-alanina) e pode variar dependendo da cepa de H. pylori. Esse polimorfismo da proteína CagA influencia o desenvolvimento de câncer gástrico, especialmente com o genótipo EPIYA-ABD encontrado na demografia do Leste Asiático, e isso pode ser uma razão significativa pela qual a população coreana apresenta uma das maiores taxas de incidência de câncer gástrico em todo o mundo. H. pylori também pode secretar peptidoglicano na célula hospedeira, o que causa regulação positiva de várias citocinas pró-inflamatórias, como IL-8 e COX, levando à inflamação crônica e ao desenvolvimento de câncer. Também foi demonstrado que H. pylori secreta a toxina VacA, um composto que pode suprimir as respostas das células T, permitindo a formação de lesões com pouca resistência do sistema imunológico.
A erradicação de H. pylori em pacientes com úlcera gástrica pode reduzir o risco de desenvolvimento de câncer gástrico. Lee et al realizaram uma metanálise de 22 estudos publicados, abrangendo 715 casos incidentes de câncer gástrico em um total de 48.064 indivíduos/340.255 pessoas-ano. Seu objetivo foi avaliar os efeitos, bem como sua modificação pela incidência basal de câncer gástrico e pelo desenho do estudo (ensaio randomizado versus estudo observacional), para entender o benefício da erradicação de H. pylori nos desfechos do câncer gástrico. A partir deste estudo, eles concluíram que indivíduos com erradicação da infecção por H. pylori apresentaram menor incidência de câncer gástrico do que aqueles que não receberam terapia de erradicação (razão de taxa de incidência agrupada = 0,53; intervalo de confiança de 95%: 0,44–0,64). Descrevemos mais adiante como a erradicação de H. pylori é realizada (consulte a Seção intitulada Microbioma Intestinal).
Vírus Epstein Barr
O vírus Epstein-Barr (EBV) também demonstrou influenciar a progressão do câncer gástrico em um subconjunto de casos (10%). O mecanismo de introdução viral e subsequente infecção em uma célula humana é um tanto evasivo, mas existem algumas hipóteses. A principal observação é que o EBV é resistente a infectar células que expressam baixo marcador de cluster de diferenciação 21 (CD21), enquanto células com alto CD21 são vulneráveis à infecção por EBV. Também foi descoberto que os vírions externos de EBV revestidos com IgA podem se ligar ao receptor celular humano de IgA, permitindo que o vírus seja internalizado e integrado à célula via endocitose. Outro meio de integração do EBV é através dos ligantes gH/gL (glicoproteína) excretados por este vírus. Os ligantes gH/gL e gp42 encontrados no vírus também podem se ligar às superfícies de HLA classe II dos linfócitos B. Este sistema tem efeitos diferentes, enquanto a proteína gp42, quando ligada às superfícies dos linfócitos B, inibe a infecção das células epiteliais pelo EBV. Os complexos gH, gL e gB também podem se formar e se fundir à membrana epitelial, causando infecção. Também foi levantada a hipótese de que as interações entre a proteína BMFR2 do EBV e a proteína integrina β2 do hospedeiro levam à fusão e infecção viral.

Influências Não Patogênicas

Outros fatores podem contribuir para o câncer gástrico, incluindo alterações familiares ou hereditárias e exposições ambientais. As causas familiares de câncer gástrico representam uma pequena proporção de todos os casos, 10% do total de casos, enquanto 3% dessa população tem câncer gástrico causado por mutações germinativas no gene da E-caderina (CDH1). Este tipo de câncer gástrico é denominado câncer gástrico difuso hereditário (HDGC). Dentro das famílias, a ausência de CDH1 funcional contribui para taxas de incidência de até 50%. Normalmente não há medidas preventivas além da gastrectomia total profilática antes do aparecimento da doença nesses casos. Fatores de estilo de vida e ambientais influenciam uma proporção menor de casos de câncer gástrico. Estes incluem dieta inadequada, tabagismo e ingestão de sal. Uma alta ingestão de carnes vermelhas e processadas tem sido associada a um aumento estatisticamente significativo no desenvolvimento de câncer gástrico. Vários fatores também podem influenciar a progressão do câncer gástrico, incluindo comer um lanche noturno, engolir comida quente e ter perturbações nos genes do ritmo circadiano, ou seja, não ter um horário de sono regular. Embora a maioria das pessoas que realizam essas atividades não desenvolva câncer gástrico, uma pequena proporção pode se beneficiar da mudança de alguns aspectos de seu estilo de vida. O tabagismo também aumenta o risco de desenvolver câncer gástrico, particularmente o subtipo difuso ou de cárdia, que aumenta com o tempo e a duração do tabagismo.
Embora existam diversas maneiras pelas quais o câncer gástrico pode se desenvolver, fica claro que mais trabalho é necessário para entender não apenas como tratar essa doença mortal, mas também como superar a resistência aos quimioterápicos, comumente observada na maioria dos casos. Neste artigo, focaremos e discutiremos as abordagens atuais dos pesquisadores para essas questões críticas.
Tratamento do Câncer Gástrico Baseado no Estadiamento da Doença
Até o momento, não existe uma terapia padrão-ouro utilizada no câncer da junção gastroesofágica (câncer da JGE)/câncer gástrico. As opções de tratamento são selecionadas principalmente com base no estadiamento da doença, na presença de biomarcadores e no regime de preferência do médico. O sistema de estadiamento do câncer do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (cTNM) aprimorou substancialmente as decisões sobre o tratamento do câncer gástrico; a mais recente 8ª edição foi introduzida em 2017. Esse sistema de estadiamento descreve a invasão do tumor através das camadas da parede do estômago (T), o envolvimento linfonodal (N) e a presença ou não de metástases à distância (M).
Intervenção Cirúrgica
Para a doença em estágio inicial, há maior ênfase na ressecção do tumor do que na quimioterapia sistêmica. Pacientes com doença em estágio inicial (Estágio II ou inferior) são submetidos a procedimentos de ressecção para remover a malignidade. O tipo de cirurgia depende da localização do tumor e da profundidade da invasão, podendo também variar entre as instituições, mas, em geral, inclui ressecção endoscópica da mucosa, esofagectomia distal, gastrectomia subtotal ou total. Devido à alta prevalência de pacientes idosos com câncer gástrico nos Estados Unidos, é crucial que médicos e cirurgiões otimizem a intervenção cirúrgica para prolongar a qualidade de vida do paciente, considerando as comorbidades que possam estar presentes. Um estudo publicado recentemente mostrou que pacientes idosos com câncer gástrico submetidos a gastrectomia assistida por laparoscopia apresentaram menor risco de complicações, como comprometimento respiratório.
Terapias Citotóxicas
Apesar de a cirurgia ser a única abordagem curativa no tratamento do câncer gástrico, a adição de quimioterapia, seja pré (neoadjuvante), pós (adjuvante) ou perioperatoriamente, trouxe benefício de sobrevida. Um estudo de grande escala avaliou 206 pacientes com câncer gástrico e constatou que pacientes nos Estágios II e III tiveram taxas de sobrevida mais altas com terapia adjuvante em comparação com a cirurgia isoladamente. Nos Estados Unidos, há diversas opções para o tratamento do câncer gástrico metastático, incluindo agentes de primeira linha em monoterapia citotóxica (antimetabólitos, inibidores de microtúbulos, análogos de pirimidina) ou combinações em dupla ou tripla terapia, conforme será discutido abaixo.
Para doença localmente avançada (T2–4 clinicamente ou linfonodo positivo), as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam a administração de quimiorradioterapia pré-operatória ou quimioterapia perioperatória. Desde 2005, tem havido um aumento na administração de quimioterapia pré-operatória. Com base nos resultados do estudo MAGIC (quimioterapia perioperatória com o regime ECF; epirrubicina, cisplatina e infusão contínua de 5-fluorouracila) e do estudo SWOG INT-0116 (regime de MacDonald: quimiorradioterapia pós-operatória usando 5FU como radiossensibilizador), constatou-se que a abordagem multimodal para o câncer gástrico localmente avançado melhorou a sobrevida global em comparação com a cirurgia isolada. Desde a década de 1970, a terapia do câncer gástrico tem melhorado continuamente com regimes quimioterápicos administrados em combinações duplas ou triplas. Uma linha do tempo das estratégias de tratamento recentes a seguir detalhará o progresso que alcançamos no tratamento do câncer gástrico nos últimos anos. Um regime de tratamento inicial foi o FAMTX, utilizado na década de 1990, e consiste em fluorouracila, doxorrubicina e metotrexato. O FAMTX foi substituído pelo regime ECF (epirrubicina, cisplatina e fluorouracila) após o estudo MAGIC demonstrar melhora na sobrevida em 5 anos de 36% com ECF perioperatório em comparação com 23% em pacientes tratados apenas com cirurgia (razão de risco para morte, 0,75; intervalo de confiança de 95%, 0,60–0,93; P = 0,009), além de melhora na sobrevida livre de progressão com quimioterapia perioperatória (razão de risco para progressão, 0,66; intervalo de confiança de 95%, 0,53–0,81; P < 0,001). O regime ECF foi utilizado até que um estudo comparativo direto com o regime EOX (epirrubicina, oxaliplatina e capecitabina) mostrou que capecitabina e oxaliplatina não eram inferiores a 5FU e cisplatina (ECF vs EOX), com menos eventos adversos de grau 3 ou superior observados em EOX em comparação com ECF. Mais recentemente, o regime perioperatório preferencial tornou-se o FLOT (docetaxel, 5FU, leucovorina e oxaliplatina) após os resultados positivos do estudo de fase III FLOT4-AIO. Neste estudo, o trio FLOT foi administrado por 8 semanas (ciclo de 2 semanas) antes e depois da cirurgia e comparado ao braço controle de ECF ou ECX de forma randomizada. Após incluir 716 pacientes com adenocarcinoma gástrico e da junção gastroesofágica ressecável, com acompanhamento mediano de 43 meses, o estudo atingiu seu desfecho primário, alcançando uma melhora significativa na mediana de sobrevida global (50 vs. 35 meses, HR 0,77, IC 95% 0,63–0,94) a favor do FLOT.
Na prática clínica, o FLOT tornou-se o regime padrão perioperatório para pacientes com câncer gástrico e gastroesofágico ressecável (T2 ou superior e/ou linfonodos positivos) que apresentam bom status de desempenho e não possuem comorbidades concorrentes. Para aqueles com status de desempenho abaixo do ideal ou condições médicas que possam limitar a capacidade de tolerar o FLOT, tendemos a utilizar FOLFOX ou CAPOX no perioperatório. Esforços estão em andamento para aprimorar o FLOT. Por exemplo, um estudo de fase II, RAMSES, que adicionou Ramucirumabe ao FLOT, demonstrou uma maior taxa de margem negativa microscópica (R0) (97% vs 83%), porém nenhum benefício foi observado na resposta patológica completa (27% vs 30%). O estudo de fase III confirmará se a adição de Ramucirumabe proporcionará alguma vantagem na sobrevida. Em tumores HER2 positivos, também há um trabalho extenso para melhorar os desfechos com a adição de terapia direcionada ao HER2. O estudo PETRARCA mostrou que a adição tanto de Trastuzumabe quanto de Pertuzumabe ao FLOT no perioperatório melhorou significativamente a taxa de resposta patológica completa (35% vs 12%), com melhora no desfecho de linfonodos negativos (68% vs 39%). No entanto, devido ao aumento de toxicidades ao adicionar ambos os agentes anti-HER2, incluindo diarreia graus 3/4 (41% vs 5%) e leucopenia (23% vs 13%), este estudo não está sendo levado para a fase III.
No cenário metastático, a quimioterapia de primeira linha consiste em um agente à base de platina, geralmente oxaliplatina, e um composto citotóxico como 5FU, principalmente os regimes FOLFOX ou CAPOX com ou sem Trastuzumabe (se HER2 estiver superexpresso). A superexpressão de HER2 é encontrada em 4–54% de todos os casos de câncer gástrico e o teste é recomendado pelas diretrizes da NCCN em todos os pacientes com câncer gástrico metastático, seja por imunohistoquímica (IHC), ensaios de hibridização in situ (ISH) ou hibridização fluorescente in situ (FISH). Uma vez que a doença progride, Ramucirumabe (anticorpo monoclonal anti-VEGFR-2) mais Paclitaxel é o regime preferido. Pembrolizumabe (anticorpo monoclonal anti-PD-L1) começou a ter um papel importante no paradigma de tratamento do câncer gástrico desde maio de 2017, quando o FDA anunciou sua aprovação para Pembrolizumabe em todos os tumores sólidos com alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) ou deficiência de reparo de incompatibilidade (dMMR) que progrediram em linhas anteriores de terapia e não têm outras opções de tratamento satisfatórias alternativas. Mais tarde, em setembro de 2017, o FDA aprovou Pembrolizumabe para câncer gástrico que é microssatélite estável (MSS)/ proficiente em reparo de incompatibilidade (pMMR) como tratamento de terceira linha (após falha de pelo menos 2 linhas anteriores de terapia) se o tumor estiver expressando PD-L1 com escore positivo combinado (CPS; o número de células coradas para PD-L1 incluindo células tumorais, linfócitos, macrófagos dividido pelo número total de células tumorais viáveis, multiplicado por 100) de 1% ou mais, com base no ensaio KEYNOTE 059. Subsequentemente, o FDA anunciou sua mais recente aprovação para Pembrolizumabe em junho de 2020, para todos os tumores sólidos com alta carga mutacional tumoral (TMB-H), adicionando outra oportunidade para pacientes com câncer gástrico receberem imunoterapia. Irinotecano (inibidor da topoisomerase I) com ou sem 5FU e TAS-102 também pode ser usado como terapia de terceira linha ou além, dependendo dos tratamentos anteriores, no entanto, é sempre preferível inscrever esses pacientes em ensaios clínicos se disponíveis.

Os avanços nos regimes quimioterápicos melhoraram constantemente a taxa de sobrevida em 5 anos do câncer gástrico nos Estados Unidos para 31%. Este é um grande aumento em relação à taxa de sobrevida de 15% observada anteriormente na década de 1970. Mundialmente, a taxa de sobrevida em 5 anos permanece em 25%. Embora haja uma variedade de opções de tratamento disponíveis para pacientes com câncer gástrico, a maioria dos pacientes sucumbe rapidamente à doença devido à alta heterogeneidade inter e intra tumoral e a maioria dos diagnósticos ocorre em estágio avançado da doença e é acompanhada por altas taxas de resistência quimioterápica. É claro que há muito trabalho a ser feito para aumentar as taxas de sobrevida para esta doença mortal.
Terapias Alvo
Mesmo com o benefício adicional à sobrevida global (OS) ao utilizar os agentes alvo disponíveis atualmente no câncer gástrico (Trastuzumabe, Ramucirumabe e Pembrolizumabe), há um consenso de que são necessárias melhorias adicionais. Nesta seção, forneceremos uma visão geral das novas terapias-alvo e pequenas moléculas inibidoras que estão sob investigação pré-clínica ou clínica.

Inibidores de Tirosina Quinase (TKIs)

A categoria mais ampla de terapias-alvo atualmente investigadas são os inibidores de tirosina quinase (TKIs), como Imatinibe (Glivec/STI571), Vandetanibe e Sunitinibe. Os inibidores de tirosina quinase atuam inibindo a fosforilação ou desfosforilação da cascata de proteínas tirosina quinase. Atualmente, mais de 90 tirosina quinases estão codificadas no genoma humano. Os inibidores de tirosina quinase mais comuns visam cascatas amplas de fosforilação que controlam grandes processos de sobrevivência celular, como HER2, EGFR, VEGF e MET.

Embora uma variedade de TKIs esteja sendo investigada clinicamente, os resultados são menos encorajadores para o câncer gástrico. Por exemplo, o Imatinibe, um potente inibidor de BCR/ABL, c-KIT e PDGFR, eficaz no tratamento da leucemia mieloide crônica (LMC) e tumores estromais gastrointestinais (GISTs), em um estudo clínico de fase II para câncer gástrico metastático não mostrou eficácia clínica ou resposta. O Sunitinibe, um inibidor de VEGF, utilizado como monoterapia, não apresentou benefício clínico significativo, com sobrevida global de 6,8 meses, comparável ao tratamento padrão. Não está claro por que o Sunitinibe, um inibidor multiquinase, é ineficaz na redução da carga da doença no câncer gástrico. Mutações de KIT, sequestro lisossômico e vias de efluxo de fármacos foram identificadas como causas da ineficácia do Sunitinibe em tumores estromais gastrointestinais (GISTs), o que pode ser o caso no câncer gástrico. O Ramucirumabe, um anticorpo anti-VEGFR2, demonstrou benefício clínico ao melhorar os desfechos do câncer gástrico e é utilizado como tratamento padrão para esta doença, conforme mencionado anteriormente. O Vandetanibe, um inibidor multiquinase de VEGFR, foi testado em um ensaio clínico de fase I em combinação com Docetaxel, mas devido ao baixo recrutamento de pacientes, o estudo foi encerrado precocemente. Um ensaio de fase I separado mostrou que o Vandetanibe em combinação com Paclitaxel, Carboplatina e 5-Fluorouracil apresentou eficácia e resultou em progressão livre de doença de 3,7 anos em estágios iniciais da doença, em comparação ao tratamento padrão. Este fármaco ainda tem um longo caminho a percorrer no processo de ensaios clínicos para compreender completamente seu impacto no câncer gástrico. Além dos agentes antiangiogênicos, vários TKIs pré-clínicos também estão sendo investigados no câncer gástrico. O AZD4547, um composto que inibe a atividade de FGFR2, demonstrou induzir resposta antitumoral em linhagens celulares de câncer gástrico, xenógrafos de linhagens celulares e modelos PGDGX. O Tucatinibe, um inibidor oral de HER2, demonstrou sensibilizar células de câncer gástrico que eram resistentes à inibição de HER2 pelo Trastuzumabe e melhorou a sobrevida de pacientes com câncer gástrico avançado.
É claro que mais trabalho investigativo é necessário para identificar subconjuntos de pacientes com câncer gástrico que se beneficiariam da terapia com TKIs ou para identificar novos alvos acionáveis que trariam maior benefício clínico para a população de pacientes como um todo. Os TKIs claramente não são um tipo de terapia única para todos e, devido à modesta eficácia dos TKIs no câncer gástrico, pesquisas sobre as populações de câncer gástrico sensíveis a TKIs são necessárias para maximizar a eficácia.

Terapias de Remodelação da Estrutura Celular
Outra categoria de terapias-alvo atualmente investigadas são os inibidores dos componentes do citoesqueleto. Foi descoberto nos cânceres gástricos pouco diferenciados (difusos) que a inibição dos componentes do citoesqueleto poderia induzir apoptose e aumentar a morte celular. Este conceito não é novo, pois inibir componentes do citoesqueleto, como microtúbulos, com compostos de taxol é relativamente eficaz no manejo desta doença. Componentes do citoesqueleto, como tubulinas, miosina, cinesinas e dinaminas, são alguns dos alvos sendo explorados. T900607 é um inibidor de tubulina, que se liga irreversivelmente aos sítios de ligação da colchicina, atualmente em investigação em ensaios clínicos de Fase I para câncer da junção gastroesofágica (JGE). Este tratamento não apresentou toxicidades limitantes de dose, mas houve algumas toxicidades cardíacas. Não está claro se este regime será mais eficaz do que os compostos de taxol, como paclitaxel ou docetaxel, mas mais investigação é necessária. Proteínas associadas a microtúbulos (MAPs) também se mostraram uma estratégia anticâncer eficaz em investigações pré-clínicas. Por exemplo, FAM83 é uma MAP e foi encontrada superexpressa no câncer gástrico, e o knockdown desta proteína levou à regressão tumoral. Eg5, uma proteína envolvida na formação do fuso, pode ser inibida com compostos como monastrol, e esta estratégia de tratamento é potente em elicitar uma resposta mesmo em células resistentes ao taxol devido ao aumento do efluxo de drogas ou outras mutações da tubulina. Este fenômeno também foi observado com inibição de MAP4, MAP2 e tau. Encontrar outras formas de direcionar a divisão celular, além dos compostos de taxol derivados naturalmente que são propensos a mecanismos de resistência celular, é um novo foco de pesquisa e pode ser um caminho promissor a ser seguido no câncer gástrico.

Direcionamento de Proteínas de Reparo de Danos ao DNA
Proteínas de reparo de danos ao DNA são mutadas em um subconjunto de pacientes com câncer gástrico. Por exemplo, mutações em ATM, BRCA1, BRCA2 e ATR são encontradas em aproximadamente 14–20% da população com câncer gástrico, de acordo com o banco de dados público do TCGA. Mutações nessas proteínas de reparo de DNA permitem que uma célula normal repare porções danificadas do DNA de maneira ineficaz, o que faz com que a célula adquira mais mutações que, em última análise, levam a um fenótipo cancerígeno. Agentes alquilantes, como mostardas nitrogenadas, são administrados com a esperança de direcionar proteínas de reparo de DNA, mas há pouca eficácia observada e vários mecanismos de resistência que emergem foram identificados.
Inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) são uma nova forma de atingir o maquinário de reparo do DNA, e esta classe de compostos está sob investigação clínica no câncer gástrico. A PARP é uma proteína essencial envolvida em diversos processos celulares, incluindo a ligação à cromatina e o recrutamento de várias proteínas de resposta a danos no DNA (como XRCC1/ATM/MRE11) para os locais de dano no DNA, a fim de que a célula execute efetivamente os processos de reparo. A inibição da PARP tem sido uma estratégia terapêutica em vários tipos de câncer, incluindo ovário, mama e próstata. Os inibidores de PARP atuam bloqueando a resposta a danos em fita simples de DNA por meio da inibição da PARP1. Cânceres com mutações nas proteínas BRCA e nas proteínas de reparo de DNA de fita dupla são sensíveis à inibição de PARP por letalidade sintética. Os inibidores de PARP Olaparibe, rucaparibe e niraparibe estão sendo testados no câncer gástrico em contextos pré-clínicos e clínicos. Recentemente, o Olaparibe foi testado em uma coorte asiática de câncer gástrico para identificar se pacientes com deficiências de ATM eram sensíveis à inibição de PARP. Infelizmente, o desfecho primário não foi alcançado, ou seja, a sobrevida global não foi estatisticamente significativa. Esses resultados se correlacionam com outro ensaio clínico que determinou que Olaparibe e paclitaxel versus paclitaxel isolado não foi benéfico para a sobrevida global dos pacientes, mas houve uma tendência estatística de benefício em pacientes com baixa atividade de ATM. Como terapia de agente único, os inibidores de PARP parecem ter benefício geral abaixo do ideal, mas há um ensaio de fase II em andamento testando a terapia padrão Ramucirumabe com Olaparibe. Há uma clara justificativa científica para justificar essa combinação, uma vez que foi descoberto que agentes miméticos de hipóxia podem sensibilizar as células aos inibidores de PARP devido ao seu efeito supressor nas vias de recombinação homóloga em células de câncer gástrico. É claro que mais trabalho é necessário para elucidar o mecanismo de inibição de PARP, seja em monoterapia ou em terapia combinada no câncer gástrico, pois houve sucessos mínimos em comparação com cânceres de mama ou ovário.
Outros compostos pré-clínicos envolvidos no reparo celular também estão sendo testados, incluindo MHY440 e APG-115. MHY440, um inibidor da topoisomerase, demonstrou eficácia ao inibir a via de resposta a danos no DNA e aumenta a morte apoptótica de maneira dependente de ROS. APG-115, um inibidor de MDM2-p53, foi testado em um painel de linhagens celulares de câncer gástrico e descobriu-se que aumenta a radiossensibilidade em células gástricas com p53 do tipo selvagem, induzindo apoptose e diminuindo células proliferativas via Ki-67. O cloridrato de BCI é outro composto que inibe alostericamente a Dusp6, uma via de feedback negativo que media proteínas associadas à ERK, o que impede a desfosforilação normal e a subsequente ativação da ERK2. Embora a Dusp6 não esteja diretamente relacionada ao reparo do DNA, foi demonstrado que a inibição da Dusp6 pode superar a resistência à cisplatina, um agente citotóxico que danifica o DNA por reparo, sugerindo que essa proteína pode ter algumas funções alternativas envolvidas no reparo do DNA. A inibição da junção de extremidades não homólogas (NHEJ) com o composto AZD7648 mostrou atividade potente e sensibilizou linhagens celulares de câncer de pulmão à radiação, quimioterapia e tratamento com Olaparibe, podendo ser uma nova via que vale a pena explorar no câncer gástrico. Futuras investigações pré-clínicas e clínicas são necessárias para determinar se há benefício de sobrevida com esses compostos.
Imunoterapia
A modulação imunológica também está sendo explorada no câncer gástrico. Uma análise de painel imune foi realizada em uma coorte de pacientes com câncer gástrico, e a expressão de PD-L1 correlacionou-se com pior sobrevida global em pacientes com câncer gástrico em estágio avançado (Estágio II/III). PD-L1 é um marcador de superfície celular cancerígena que, quando superexpresso, evita a identificação mediada por células T e, assim, faz com que os tumores gástricos escapem da detecção pelo sistema imunológico. O teste em populações individuais de pacientes com câncer gástrico levou à constatação de que uma grande porcentagem de pacientes chilenos pode ser candidata à imunoterapia, de acordo com o estudo FORCE1. Isso pode estar relacionado à prevalência da carcinogênese do câncer gástrico associada ao vírus Epstein-Barr, que leva à doença com instabilidade de microssatélites nessa região. Embora o vírus Epstein-Barr seja a causa da doença em uma pequena porcentagem de pacientes com câncer gástrico em todo o mundo, descobriu-se que essa doença apresenta melhores desfechos de sobrevida em comparação com pacientes Epstein-Barr negativos, e esses pacientes podem se beneficiar ainda mais da imunoterapia e apresentar estatísticas de sobrevida em 5 anos ainda melhores. O tratamento do câncer gástrico com o inibidor de PD-L1 pembrolizumabe (Keytruda) foi aprovado para uso em terceira linha no câncer gástrico com base nos resultados do estudo de fase II KEYNOTE-059, onde as taxas de resposta aumentaram para 11,6% em comparação com 2,3% no braço controle. Cerca de 40% dos pacientes com tumores gástricos com alta expressão de PD-L1 apresentam taxas mais baixas de doença metastática, de acordo com uma análise recente, mas como esses pacientes têm piores desfechos de sobrevida global, a imunoterapia pode ser uma opção de tratamento melhor para essa população de pacientes. Mais trabalho precisa ser feito para identificar subpopulações mais vulneráveis de pacientes gástricos com tumores com alta expressão de PD-L1 para inibição de PD-L1, devido à vasta heterogeneidade do câncer gástrico, que exploraremos mais adiante em seções subsequentes.
Além da imunoterapia com PD-L1, existem outras opções de tratamento, incluindo a inibição de PD1. PD1 é um marcador encontrado em células T imunes que varrem em busca de cânceres, que se liga à PD-L1 em outras células, causando destruição quando ligado. A expressão de PD-L1, conforme discutimos acima, é altamente expressa em células malignas, e essa vigilância imune protege o corpo de malignidades. A inibição de PD1 com nivolumabe também está sendo testada clinicamente e, em um estudo de fase 3, descobriu-se que houve aumento da sobrevida com essa imunoterapia ao longo de um período de 12 meses, indicando que esta pode ser outra opção imunoterapêutica para pacientes com câncer gástrico. Descobriu-se ainda que a inibição de PD1 potencializou o efeito de Ramucirumabe, um tratamento padrão usado no câncer gástrico, em um estudo clínico de fase I/II. Além de direcionar o eixo PD1/PD-L1, há pesquisa pré-clínica tentando direcionar o sistema imunológico por meio de outros marcadores, incluindo terapia com células T CAR, terapia com linfócitos infiltrantes de tumor (TIL), interferons e interleucinas.
Interferons, uma classe de glicoproteínas excretadas em resposta a infecção viral ou bacteriana, como o interferon gama (IFN-y), foram identificados como regulados positivamente na mucosa gástrica após infecção por H. pylori. Descobriu-se que o IFN-y propaga a carcinogênese por meio da regulação positiva da sinalização de NF-kB. Interleucinas, ou citocinas excretadas principalmente pelos leucócitos, como a interleucina-6 (IL-6), são proteínas secretoras pró-inflamatórias que alimentam o crescimento e a progressão do câncer gástrico por meio de vários mecanismos de sinalização parácrina. A inibição da IL-6 com o anticorpo monoclonal tocilizumabe induziu apoptose direcionada pela quimioterapia em modelos de câncer gástrico. Mais trabalhos estão sendo realizados para compreender o papel das interleucinas no câncer gástrico, como IL-32, IL17A e IL-11, mas mais estudos são necessários não apenas para entender, mas também para identificar terapias-alvo que possam ser utilizadas em pacientes com câncer gástrico, pois esta é uma estratégia racional e viável para um subgrupo de pacientes, como aqueles com associação ao EBV e instabilidade de microssatélites (MSI).

Utilizar e manipular a terapia com receptor de células T para reconhecer e atacar o câncer gástrico é uma nova estratégia em uso. A terapia com receptor de antígeno quimérico (Car T), um tipo novo de terapia explorada principalmente em várias neoplasias hematológicas, está agora sendo investigada em tumores sólidos, como o câncer gástrico. Em um estudo clínico recente, constatou-se que as células Car T direcionadas à claudina 18.2 ou EpCAM, receptores específicos no câncer gástrico, mostraram-se potentes no direcionamento do câncer gástrico, bem como do adenocarcinoma ductal pancreático, em investigações clínicas pré-clínicas e de Fase I, abertas. Os linfócitos infiltrantes do tumor (TILs) são células presentes em tumores gástricos malignos e são usados principalmente como ferramenta prognóstica no câncer gástrico para prever respostas à quimioterapia adjuvante, mas podem ser utilizados como opção terapêutica. Foi demonstrado em neoplasias sólidas, como o melanoma, que TILs específicos que reconhecem células malignas são extraídos do tumor, tratados com a citocina IL-2, e aqueles que são reativos às células tumorais são expandidos e reinfundidos no corpo. Esse processo está sendo investigado em ensaios clínicos de Fase II para diversas neoplasias sólidas, incluindo o câncer gástrico, com a infusão de TILs autólogos e tratamento concomitante com fludarabina e ciclofosfamida.

Adaptar as opções imunoterapêuticas ao câncer gástrico é um ramo emergente de pesquisa. Há muitas informações sugerindo que um grupo seleto de pacientes com câncer gástrico poderia se beneficiar dessa terapia. Devida à conhecida heterogeneidade dos casos de câncer gástrico, mais estudos são necessários para explorar subpopulações de câncer gástrico a fim de encontrar esses grupos vulneráveis.

Microambiente Tumoral
O câncer gástrico é uma doença conhecida por sua alta heterogeneidade intra e intertumoral. Um aspecto dessa heterogeneidade está no microambiente tumoral, que é altamente infiltrado por fibroblastos associados ao câncer (CAFs), células imunes e componentes estromais. Os CAFs são células fusiformes que podem controlar a sinalização para outras células, como as proteínas de ativação de fibroblastos (FAP). Também foi demonstrado que os CAFs controlam a sinalização de células de câncer gástrico especificamente induzindo migração, invasão e proliferação das células cancerígenas, além de regular interações dentro do estroma. Discutimos algumas das maneiras pelas quais os CAFs podem influenciar o câncer gástrico e formas pelas quais a segmentação desse subgrupo de células está sendo alcançada.

Fibroblastos Associados ao Câncer e Modulação Imune

Os CAFs podem regular o comportamento das células tumorais gástricas através do controle de componentes imunes. Conforme encontrado na caracterização genômica de células únicas, os tumores gástricos apresentam alto nível de heterogeneidade em relação às células imunes (macrófagos, células dendríticas e células T reguladoras), todas proeminentes no microambiente tumoral gástrico. Foi demonstrado que a presença de certas populações celulares no microambiente imune desempenha um papel benéfico na melhora da sobrevida em pacientes ocidentais. Uppal et al. demonstraram que a alta expressão de células imunes, como CD3+ ou FOXP3, correlacionou-se com melhora na sobrevida global, e essa tendência não foi encontrada em pacientes orientais. Essa discrepância pode ser outra razão pela qual a taxa de sobrevida nos Estados Unidos é maior do que em outros países. Não apenas a alta infiltração de células imunes se correlaciona com a sobrevida global, mas a presença de alterações de células imunes dentro de um tumor também pode prever a sensibilidade de um paciente à quimioterapia. Jiang et al. descobriram que pacientes com câncer gástrico em estágio II e III com alta expressão de CD3+, CD8+, CD45RO+ e outros marcadores imunes podiam sensibilizar o tumor à quimioterapia adjuvante melhor do que aqueles com baixa expressão de infiltração imune. Além disso, constatou-se que os cânceres gástricos induzidos por H. pylori precisam de um ambiente imunossupressor, no qual o processo tumoral gradual pode progredir de pré-malignidade para tumor maligno. Esse ambiente imunossupressor é atribuído a perturbações no microambiente tumoral e células específicas do sistema imune, e a secreção de várias proteínas e fatores de sinalização imune está presente no subgrupo infiltrativo imune de pacientes com câncer gástrico. Embora esse subgrupo não seja encontrado na classificação da OMS ou de Lauren, alguns pacientes com câncer gástrico apresentam alta infiltração de células imunes em seus tumores.
Trombospondina-4, uma proteína que promove interações célula-célula e célula-matriz, foi encontrada expressa em células estromais sem expressão de citoqueratina, o que se correlacionou com maior invasão, metástase e pior prognóstico clínico geral. A IL-6, uma citocina pró-inflamatória excretada pelos CAFs através do estroma tumoral, promove o progresso do câncer gástrico pela via de sinalização JAK2/STAT3, intensifica a transição epitélio-mesenquimal (EMT) e a migração de células de câncer gástrico. O ácido lático, um metabólito secundário encontrado como subproduto do efeito Warburg, demonstrou promover a polarização de macrófagos por meio da sinalização angiogênica via HIF1a e é altamente proeminente no microambiente do câncer gástrico. Níveis elevados de glicose sérica foram associados à ativação e ao aumento da incidência de carcinogênese gástrica induzida por H. pylori em humanos, além de terem a capacidade de estimular CAFs vizinhos a participar do efeito Warburg. Um mecanismo de feedback recíproco pode ocorrer entre as células tumorais do câncer gástrico e os CAFs, modulando o sistema imunológico. Os CAFs demonstraram perpetuar o câncer gástrico por meio da sinalização de IL-33, que ativa a via ERK1/2 de maneira dependente de ST2L, enquanto as células de câncer gástrico podem induzir ainda mais a sinalização de IL-33 por meio da secreção de TNF-a. Uma melhor compreensão desse equilíbrio intrincado entre o sistema imunológico e o microambiente gástrico é necessária para encontrar alvos mais adequados que possam combater o crescimento e o desenvolvimento do câncer gástrico.
Fibroblastos Associados ao Câncer e Interações Estromais
Não apenas os CAFs estão envolvidos na sinalização imunológica, mas também podem controlar alterações estromais. O estroma que envolve e/ou circunda as células gástricas malignas foi identificado como importante para determinar o prognóstico do câncer gástrico. Foi constatado, por meio de meta-análise, que a razão tumor-estroma (TSR) foi um forte fator prognóstico no câncer gástrico, e pacientes com alta proporção de estroma em relação ao tumor apresentaram melhores taxas de sobrevida em 5 anos.
O estroma contribui para a progressão do câncer gástrico de maneira não relacionada à sinalização imunológica. Por exemplo, a expressão de SALM3, uma molécula de adesão sináptica, foi encontrada superexpressa nas células tumorais e nos fibroblastos em tecidos de pacientes e em bancos de dados públicos, e foi correlacionada a uma pior sobrevida dos pacientes. ADAMTS-2, uma pró-colágeno e N-proteinase, está presente tanto no tumor quanto no estroma e é um marcador prognóstico independente de sobrevida. Os CAFs também sinalizam para as células do câncer gástrico por meio do fator de crescimento de hepatócitos (HGF), que promove cânceres gástricos não amplificados para MET por meio do aumento da proliferação, invasão e metástase. KLF-5, uma proteína de dedo de zinco, foi encontrada expressa no estroma tumoral, regulando os CAFs ao promover a secreção de CCL5, contribuindo para uma pior sobrevida global, correlacionando-se com características clinicopatológicas. O Lumican, uma proteína da matriz extracelular, também foi encontrado secretado por CAFs gástricos e se correlaciona com fatores prognósticos ruins por meio da sinalização pelas vias integrina-B1/FAK. A alta expressão de TEM1 encontrada nos CAFs gástricos também pode contribuir para a progressão, metástase e contribuir para uma pior sobrevida global. Estes não são os únicos exemplos do eixo de sinalização entre CAFs/células de câncer gástrico, mas ilustram a funcionalidade do microambiente tumoral em potencializar e perpetuar a progressão do câncer gástrico de maneira independente do sistema imunológico.
Fibroblastos Associados ao Câncer e Angiogênese
Angiogênese, ou formação de vasos sanguíneos, é outra parte importante do microambiente tumoral gástrico. Os CAFs podem estimular condições angiogênicas ou hipóxicas através de vários mecanismos de sinalização. A formação de vasos sanguíneos em cânceres é patologicamente anormal, resultando em condições hipóxicas das quais os tumores dependem para crescer. A hipóxia, um estado de condições celulares anóxicas, leva à proliferação e perpetuação do câncer gástrico através da sinalização de HIF-a, VEGF, FGF e PDGF. Os CAFs podem estimular a angiogênese através do eixo de sinalização VEGF/IL-6, mas também podem secretar outros fatores de sinalização para angiogênese, incluindo, mas não se limitando a, CCL-5, CXCL-12, EGF, MMP-3 e MAPK. Sun et al. encontraram desregulação de várias proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) em coortes do banco de dados TCGA e GEO de câncer gástrico, e esses fatores podem sinalizar para marcadores angiogênicos. Não apenas as BMPs estão super-reguladas, mas também um estudo recente descobriu que a Gremlina1 (GREM1), um estimulador de BMPs, estava super-regulada em cânceres gástricos, correlacionando-se com pior sobrevida. Formas comuns de visar a angiogênese são através de inibidores de VEGF (como Ramucirumabe). Não apenas os inibidores de VEGF são diretamente responsáveis pela regulação negativa da angiogênese, mas a literatura sugere que outros compostos não específicos para a inibição de VEGF podem regular negativamente a angiogênese. Bae et al. sugeriram que a metformina pode inibir o ciclo de retroalimentação indireta entre CXCL8 e PTPRD (receptor delta de proteína tirosina fosfatase). A regulação negativa de PTPRD é observada no câncer gástrico, levando a piores sobrevidas globais, enquanto esse eixo demonstrou promover angiogênese. Um novo composto, derivados de salicilato de 5,6,7-trimetoxiflavonoide, demonstrou inibir potentemente não apenas o VEGF, mas também o HIFa, e pode ser eficaz na alteração das condições angiogênicas e hipóxicas do microambiente tumoral. O trióxido de arsênio, um remédio comumente utilizado na cultura chinesa, demonstrou inibir a angiogênese do câncer gástrico através da regulação da expressão de FOXO3a, regulação negativa de VEGF e MMP9. GX1, um peptídeo inovador, demonstrou inibir a angiogênese via ligação ao TGM2 nas células endoteliais do câncer gástrico. Um estudo recente mostrou que visar células estromais através da inibição de PDGF-B com o inibidor de tirosina quinase Imatinibe causou uma diminuição nas células estromais e sensibilizou as células cancerosas à quimioterapia.

Embora novas vias estejam sendo exploradas para a inibição da angiogênese no câncer gástrico além dos conhecidos inibidores de VEGF/HIF1a, mais trabalho precisa ser feito para entender a segurança e eficácia destes, enquanto também aprimoramos nosso conhecimento sobre outros fatores estromais específicos do câncer gástrico.
Microbioma Intestinal
Não apenas os mecanismos de sinalização clássicos são responsáveis pelo crescimento e progressão do câncer gástrico, mas outros fatores ambientais além de dieta inadequada, tabagismo e consumo de álcool também podem influenciar essa doença. O microbioma consiste em uma variedade de bactérias, predominantemente gram-negativas (Bacteroidetes) e gram-positivas (Firmicutes), que residem no trato digestivo. Curiosamente, as células bacterianas superam as células humanas no corpo por um fator de 10. As funções normais do microbioma intestinal incluem a proteção imune inata do hospedeiro contra patógenos invasores, secretando moléculas de defensina ou citocinas. Várias funções metabólicas ocorrem no microbioma, incluindo a produção de vitaminas, a síntese de todos os aminoácidos e o metabolismo de carboidratos, muitos dos quais não podem ser digeridos normalmente. Essas funções metabólicas levam, em última análise, a um suprimento de piruvato, um componente essencial da energia celular via ciclo do TCA, bem como ao catabolismo lipídico. A microbiota disfuncional tem sido associada a um aumento na obesidade. Finalmente, o microbioma intestinal pode se comunicar com o cérebro, por meio de moléculas sinalizadoras, permitindo que o cérebro secrete hormônios e neurotransmissores como gama-aminobutirato (GABA), serotonina, norepinefrina e dopamina. A literatura sugere que alterações em qualquer uma das funções normais da microbiota podem contribuir para doenças patogênicas, incluindo doença inflamatória intestinal (IBD), síndrome do intestino irritável (IBS), doenças metabólicas como diabetes tipo II e distúrbios neurocognitivos como a doença de Parkinson (PD). Curiosamente, o uso de probióticos, transplante de microbiota fecal (FMT), intervenção dietética e antibióticos estão sendo estudados em pacientes com PD. Devido ao papel abundante que o microbioma intestinal desempenha na saúde de um indivíduo, não é incorreto supor que o desenvolvimento do câncer gástrico possa ser impactado pela composição da microbiota.
O Microbioma Intestinal e o Câncer Gástrico
O microbioma intestinal difere entre os indivíduos e descobriu-se que pacientes com câncer gástrico apresentam diferenças ainda maiores na composição do microbioma em comparação com indivíduos saudáveis. Muitos dos estudos realizados foram conduzidos em populações asiáticas, onde o câncer gástrico é predominante. Em uma coorte asiática de 276 pacientes, foram encontradas bactérias específicas desreguladas, muitas das quais não são comumente estudadas, como Bacteroides uniformis e Sphingobium yanoikuyae, identificadas por sequenciamento metagenômico shotgun em amostras de pacientes chineses. Bacteroides uniformis degrada o composto isoflavonoide genisteína nas fezes humanas. Uma metanálise recente mostrou que a ingestão de genisteína reduziu as incidências de câncer, especialmente de mama e próstata, e o alto consumo de soja em países asiáticos está correlacionado com a regulação negativa dessas malignidades. Sphingobium yanoikuyae é uma bactéria Gram-negativa encontrada em menor quantidade no intestino de pacientes com câncer gástrico. Sua função principal é degradar poluentes como bifenil, naftaleno, fenantreno, tolueno e antraceno, que são poluentes encontrados no ambiente, como no cigarro.
Este estudo de coorte de 276 também encontrou um enriquecimento de outras bactérias, como Streptococcus anginosus, Peptostreptococcus stomatis, Parvimonas micra, Slackia exigua e Dialister pneumosintes. Streptococcus anginosus é uma bactéria Gram-positiva que faz parte do microbioma intestinal normal e foi encontrada como causadora de massas intra-abdominais e peritonite primária (infecções orais). S. anginosus desempenha um papel no metabolismo da glicose e da lactose, dos quais as células do câncer gástrico dependem para energia. Peptostreptococcus stomatis e Slackia exigua são bactérias Gram-positivas encontradas na cavidade oral humana e produzem uma variedade de produtos finais da fermentação, incluindo ácidos acético, butírico, isobutírico, isovalérico e isocaproico. Esses produtos finais causam lesão celular e induzem o desenvolvimento de câncer gástrico, sendo encontrados como bactérias proeminentes em infecções. Parvimonas micra é uma bactéria Gram-positiva encontrada em abundância em infecções periodontais e tem sido associada a várias doenças, incluindo artrite séptica e carcinoma de cólon. Descoberta como capaz de distinguir o câncer gástrico de estados displásicos precoces, esta bactéria pode ser um alvo bacteriano importante para estudo. Por fim, Dialister pneumosintes é uma bactéria Gram-negativa encontrada em abscessos cerebrais e identificada como patógeno endodôntico. Uma lista abrangente de micróbios envolvidos no desenvolvimento do câncer gástrico pode ser encontrada na Tabela 1.
Discutimos acima os mecanismos pelos quais o H. pylori impacta o desenvolvimento do câncer gástrico. Foi descoberto ainda que o H. pylori foi regulado negativamente na coorte de 276 pacientes destacada em Liu et al. Embora seja contra-intuitivo que o H. pylori esteja em menor abundância no intestino devido ao seu papel carcinogênico no desenvolvimento do câncer gástrico, sua sinalização pró-inflamatória é necessária e proeminente principalmente durante os estágios iniciais da carcinogênese. É incorreto pensar que o H. pylori é o único patógeno conhecido por contribuir para o câncer gástrico, mas faltam estudos do microbioma correlacionados ao câncer gástrico em países ocidentais.

Tentativas de Ter como Alvo o Microbioma Intestinal

Devido às alterações globais do microbioma encontradas em pacientes com câncer gástrico, é necessário encontrar formas de ter como alvo ou reduzir essas perturbações para identificar se existe benefício terapêutico. O H. pylori é um patógeno bacteriano bem conhecido que foi identificado como uma causa direta de câncer gástrico através do desenvolvimento de úlceras. Essa presença bacteriana aumenta a abundância do desenvolvimento de cânceres gástricos não-cárdia (bem diferenciados) em 5,9 vezes. Devido a essa descoberta significativa, a erradicação do H. pylori no estágio displásico da doença está sendo tentada para minimizar o risco de desenvolvimento de câncer gástrico. Vários medicamentos podem ser prescritos para a erradicação do H. pylori, incluindo inibidores da bomba de prótons (IBPs), bismuto, metronidazol e uma variedade de antibióticos (claritromicina, amoxicilina e tetraciclina). A erradicação antibiótica do H. pylori encontra preocupações com o desenvolvimento de resistência aos antibióticos, portanto, pesquisas estão sendo feitas para explorar outras opções de ter como alvo o microbioma intestinal, longe dessas opções de antibióticos. O teste do consumo de probióticos, bactérias vivas e leveduras está sendo investigado quanto à eficácia terapêutica. Estudos em câncer de cólon descobriram que probióticos, como a ingestão de leite fermentado contendo lactobacilos, podem ajudar a mitigar a infecção por H. pylori, bem como prevenir profilaticamente o desenvolvimento de câncer gástrico. Não apenas os probióticos estão sendo investigados como uma medida protetora contra o câncer gástrico. Um estudo recente descobriu que o consumo de Lactobacillus spp. e Bifidobacterium spp. pode diminuir as toxicidades observadas com compostos padrão de tratamento, como o 5-FU, no câncer colorretal. Também foi descoberto que os probióticos podem aumentar os níveis de antioxidantes e prevenir danos celulares epiteliais na mucosite intestinal. Embora o Lactobacillus seja um probiótico popular sob investigação, existem outras espécies bacterianas que têm efeitos anticancerígenos no câncer gástrico, incluindo a Propionibacterium freudenreichii. Essa bactéria foi encontrada para inibir a proliferação celular da linhagem celular de câncer gástrico HGT-1.
Não apenas as espécies bacterianas são os únicos organismos sob investigação, mas também a pesquisa sobre o benefício terapêutico de leveduras, ou seja, Saccharomyces, para prevenir úlceras gástricas está em investigação. Muitos dos estudos visam eliminar a bactéria H. pylori dentro do intestino, mas uma abordagem de um único eixo provavelmente não é a resposta, pois o microbioma intestinal é globalmente perturbado e essas perturbações podem influenciar uma série de fatores que contribuem para o desenvolvimento da doença. Embora o uso de probióticos medicinalmente seja uma nova via de investigação, mais pesquisas são necessárias.

Biomarcadores do Câncer Gástrico: Foco em RNA Não Codificantes Pequenos

Devido à natureza mortal do câncer gástrico, existem várias tentativas de descobrir biomarcadores para detecção precoce, seja baseados no sangue ou outros meios de detecção, além dos biomarcadores clássicos, CEA ou CA 19–9, que exploraremos a seguir. O antígeno carcinoembrionário (CEA) é um marcador biológico, glicoproteína, encontrado no sangue e faz parte da família CD66. A detecção de CEA é usada clinicamente no diagnóstico de cânceres gástricos. CA 19–9 é outro antígeno tumoral comumente usado em várias malignidades gastrointestinais. Este biomarcador é encontrado no soro e é usado para monitorar o crescimento ou regressão de malignidades e está sendo investigado para detecção precoce de malignidades em cânceres gastrointestinais. Pequenos RNAs não codificantes, como microRNAs, longos RNAs não codificantes e RNAs piwi estão atualmente sendo investigados no câncer gástrico como novas vias para detecção de biomarcadores.

Biomarcadores Baseados em MicroRNA: Um foco importante dos estudos de biomarcadores

Os microRNAs são pequenos RNAs não codificantes com entre 18 e 25 nucleotídeos que podem modular a transcrição gênica tanto pré quanto pós-transcricionalmente. Descobriu-se que o MicroRNA-21 estava superexpresso em uma pequena coorte de câncer gástrico (50 normais/50 pacientes com câncer gástrico) no soro e nas células mononucleares do sangue periférico, sugerindo seu potencial como biomarcador. Avaliações séricas descobriram que existem diferenças distintas nos perfis de microRNA de pacientes asiáticos e ocidentais. Devido à prevalência de diferentes subtipos de câncer gástrico nessas regiões, as diferenças são esperadas. MicroRNAs específicos da urina também estão sob investigação e foram encontrados desregulados em pacientes com câncer gástrico em comparação com sujeitos controle normais. Descobriu-se que miR-6807–5p e miR-6856–5p foram biomarcadores independentes do status de H. pylori, distinguindo entre controles saudáveis e pacientes em estágio I, e puderam ser normalizados para quase zero após a remoção do tumor.
Um foco dentro do nosso laboratório é estudar e identificar como direcionar microRNAs relacionados ao câncer gástrico. Descobrimos que a inibição de XPO1 no câncer gástrico com o fármaco Selinexor (XPOVIO), recentemente aprovado pela FDA para Mieloma Múltiplo, tem o potencial de expressar diferencialmente um subconjunto de microRNAs e piwi-RNAs (piRNAs) relacionados ao estômago. Descobrimos na linhagem celular SNU-1 que o miR-1246 e o miR-1275 são significativamente regulados positivamente (2,24 vezes, 2,18 vezes) após o tratamento com Selinexor, indicando seus prováveis papéis como microRNAs supressores de tumor (dados não publicados). Isso se correlaciona com os achados de Shi et al., que descobriram que o miR-1246 é altamente expresso em compartimentos exossomais via ELAV1 em pacientes com câncer gástrico e possui atividade supressora de tumor que poderia ser usada como um biomarcador diagnóstico precoce para câncer gástrico. Mei et al. descobriram que o miR-1275 tem um papel supressor de tumor no câncer gástrico e sua regulação positiva é indicativa de diminuição da metástase através da regulação negativa de vimentina/E-caderina. Nosso grupo está atualmente aprofundando isso, mas são necessários estudos pré-clínicos para entender como usar microRNAs não apenas como um biomarcador precoce de detecção, mas também para usar os microRNAs circulantes para monitorar as respostas dos pacientes ao tratamento e melhorar as opções terapêuticas para quimioterápicos comuns, como agentes à base de platina e 5-fluorouracil.
Outros RNAs Pequenos: Uma Nova Via de Detecção de Biomarcadores
RNAs longos não codificantes (lncRNAs) são pequenas moléculas de RNA de 1000 a 10.000 nucleotídeos que estão envolvidas no controle de processos celulares, incluindo seu envolvimento na remodelação da cromatina e na regulação pós-transcricional. Essa classe de pequenos RNAs não codificantes pode aumentar ou reprimir a transcrição gênica com base em sinais celulares. Vários lncRNAs foram encontrados perturbados no câncer gástrico, incluindo o CASC15. O CASC15 foi encontrado regulado positivamente no câncer gástrico e está correlacionado com o estágio tumoral do paciente, e a alta expressão foi considerada um fator de risco para câncer gástrico através do controle de genes como TUG1 e TINCR. Uma análise bioinformática de RNAs longos não codificantes descobriu que o LINC00982 era um inibidor do câncer gástrico, enquanto o LL22NC03-N14H11.1 era um marcador pró-proliferação no câncer gástrico em uma coorte asiática. A identificação desses RNAs longos não codificantes foi encontrada em tumores gástricos e bancos de dados, mas são necessários trabalhos futuros para desenvolver ensaios para a detecção desses lncRNAs no sangue.
PiwiRNAs (piRNAs) são pequenos RNAs não codificantes (21–35 nucleotídeos) que estão envolvidos na regulação de funções gênicas e na resposta a infecções virais. Um perfil recente de piRNAs em todo o transcriptoma descobriu que uma variedade de genes codificadores de proteínas eram regulados por piRNAs associados ao câncer gástrico em uma grande porcentagem dos genes codificadores de proteínas (~65%). Isso foi confirmado em outros estudos que encontraram um papel importante para os piRNAs no câncer gástrico. Este novo campo está sendo atualmente estudado por sua potencial aplicabilidade como biomarcador, mas mais trabalho é necessário antes que um piRNA candidato seja encontrado.
Autofagia e Medicamentos de Nova Geração
Autofagia é um processo celular natural dedicado a conservar recursos celulares durante momentos de estresse. Os principais participantes na autofagia incluem Becn1, proteínas do tipo ATG, UVRAG, p62, parkin e lamp2. Essas proteínas trabalham juntas para induzir autofagia na presença de sinais celulares distintos, como autofagia induzida por glucagon ou privação celular (sinalização dependente de mTOR ou independente de mTOR) (Ver Figura 1).
Beclin-1 é uma proteína homóloga à Bcl-2 (domínio BH3) e atua como uma molécula-chave na mediação da autofagia. A estrutura da Beclin consiste em três domínios estruturais: domínio BH3 (localizado na extremidade N-terminal), domínio coiled-coil e domínio conservado. Devido à estrutura homóloga às proteínas do tipo Bcl-2, a Beclin está envolvida tanto na autofagia quanto na apoptose. Por meio da apoptose, a sinalização da Beclin-1 pode inibir a apoptose através da interação com TRAIL ou Bid. A alta expressão dessa proteína também demonstrou proteger contra quimioterapia, irradiação, imunoterapia e outros inibidores de pequenas moléculas, como agentes angiogênicos. Por meio de uma cascata de sinalização, a Beclin-1 está associada à membrana do retículo endoplasmático através da interação e primeiro se associa com ATG14, VSP15 e VPS34 (complexo PI3K-III), iniciando a cascata da autofagia via um fagóforo, que começa a isolar organelas ou componentes celulares danificados com a membrana celular e se funde completamente com a membrana para formar um corpo isolado ou autofagossomo. Após a iniciação do autofagossomo, a entidade é ativada pela fosforilação de ULK1/2 e começa a se fundir com o lisossomo para degradação. Dependendo do tipo de sinal que se liga ao complexo PI3K-III, pode haver inibição da degradação lisossômica, como a ligação com Rubicon ou UVRAG. A Beclin-1 também pode ser iniciada dentro das proteínas do complexo PI3K-III através da fosforilação de outras quinases, incluindo AMPK, SAPK e PGK1. Os eventos de fosforilação dependem dos sinais de estresse individuais, como estresse celular ou privação de glutamina. A expressão de Beclin-1 foi encontrada elevada em doenças em estágio inicial, enquanto doenças em estágio tardio exibem menor expressão de Beclin-1 e correlacionam-se com infiltração de citocinas inflamatórias no tumor, sendo hipotetizado que seja mediada pela sinalização de IFN-y. A Beclin-1 também foi encontrada superexpressa em tumores do tipo intestinal (bem diferenciados) e foi correlacionada a mau prognóstico. É claro que o papel da Beclin-1 permanece elusivo, pois sua expressão varia entre o estágio da doença e o subtipo, sendo necessária mais investigação para elucidar completamente seu papel no câncer gástrico.
A inibição da Beclin-1 foi demonstrada com compostos como o Spautin-1, um inibidor do complexo PI3KCIII/VSP34, que tem como alvo a autofagia induzida pela Beclin-1 (Tabela 2). Xestosponging B também pode interromper interações entre o carregamento de carga na membrana INS (1, 4, 5) P3 e a Beclin-1. Esses compostos foram testados pré-clinicamente em câncer gástrico e demonstraram algum benefício terapêutico em linhagens celulares de câncer gástrico. De acordo com o banco de dados TCGA, não foram encontradas mutações de Beclin-1 (BECN1) na coorte de câncer gástrico, sugerindo que direcionar a Beclin-1 não é apenas viável, mas essa estratégia pode ser inicialmente recebida com menor resistência terapêutica devido ao seu status de tipo selvagem. Como afirmamos anteriormente, tumores gástricos do tipo intestinal apresentam alta expressão de Beclin-1 em comparação com outros subtipos, e seria interessante observar se a população de câncer gástrico com alta expressão de Beclin-1 receberia algum benefício terapêutico desses compostos pré-clínicos.
Proteínas ATG
Esta família de proteínas é altamente conservada entre humanos e leveduras e elas se ligam à Beclina-1 para induzir o autofagossomo, podendo ser subdivididas em vários grupos, o que foi extensivamente revisado em Wesselborg et al. A partir dessas várias subdivisões, descobriu-se que existe um subconjunto de genes ATG envolvidos na ubiquitinação, incluindo Atg12, Atg7, Atg16, Atg8, Atg4, Atg2 e Atg5 em Saccharomyces cerevisiae, todos os quais formam inter-relações epistáticas durante a autofagia. Durante a autofagia, essas várias proteínas ATG formam subunidades de multicomplexos de serina treonina quinase que se conjugam dentro da membrana (seja no citoplasma ou na membrana do retículo endoplasmático) para iniciar a formação de autofagossomos para o encapsulamento de substratos do autofagossomo, como organelas danificadas ou infecções virais. A proteína 1 de cadeia leve 3 associada a microtúbulos ou LC3, que faz parte da família de proteínas Atg8, é comumente usada em pesquisas como um marcador autofágico. A LC3 funciona principalmente para conjugar fosfolipídios durante a indução da autofagia. A proteína LC3 é clivada durante esse processo, através da clivagem de uma glicina C-terminal, e está envolvida no fechamento do autofagossomo. A clivagem é normalmente visualizada via Western Blot através de duas bandas distintas indicativas de indução autofágica. As proteínas do complexo ULK, como ULK1 e ULK2, são serina treonina quinases, que são um ativador precoce da autofagia, e são homólogas às proteínas Atg1 em Saccharomyces cerevisiae. Anteriormente, pensava-se que a autofagia mediada por AMPK estava ligada apenas através da cascata de fosforilação do mTOR. Descobriu-se que existe uma via alternativa de indução autofágica através da fosforilação do complexo ULK1/Atg13/FIP200 pela AMPK, inibindo a via de indução autofágica do mTOR. As fosfoinositídeo 3-quinases classe III ou PI3Ks são outro membro da família de proteínas ATG. A única PI3K classe III conhecida é a Vps34, que significa proteína de ordenação vacuolar. Esta proteína é responsável pela ativação do mTOR, que descreveremos abaixo, e é um principal sensor celular para a disponibilidade de nutrientes. Vários membros da família de proteínas Atg foram encontrados como superexpressos no câncer gástrico. A ULK1 foi encontrada como superexpressa no câncer gástrico tanto em pacientes quanto em modelos de linhagens celulares, e demonstrou-se correlacionar com as taxas de recidiva do câncer. Isto pode ser devido à resposta autofágica ser um mecanismo de sobrevivência para as células do câncer gástrico. As proteínas LC3 foram encontradas como superexpressas no citoplasma em uma pequena coorte gástrica e a inibição do processo autofágico levou a uma sensibilização à terapia com PD-L1.
p62
P62/SQSTM1 (Sequestosome-1) é uma proteína envolvida tanto na autofagia quanto no sistema ubiquitina-protease (UPS). Embora a p62 esteja principalmente envolvida na agregação de proteínas marcadas por ubiquitina, durante eventos autofágicos a p62 é normalmente encontrada regulada negativamente. Embora possa ser usada para medir a autofagia dentro de uma célula, existem outros fatores que podem causar flutuações na expressão de p62, incluindo a sinalização de mTOR ou a ativação transcricional de Nrf2. A p62 foi considerada um marcador prognóstico no câncer gástrico, nos adenocarcinomas tubulares e gástricos, sendo encontrada expressa no núcleo ou no citoplasma. Kim et al. descobriram que altos níveis de p62 citoplasmática e baixos níveis de p62 nuclear estão correlacionados com pior prognóstico e sobrevida. Curiosamente, a p62 possui uma sequência de exportação nuclear (NES), o que significa que sua localização subcelular é controlada por uma interação com XPO1 (formalmente conhecido como CRM1 ou proteína de manutenção da região do cromossomo-1). A retenção nuclear de p62 pode ser uma razão pela qual a terapia inibidora de XPO1 mostra eficácia como terapia de agente único, como nosso laboratório já mostrou anteriormente, e tem o potencial de sinergizar com vários compostos citotóxicos que normalmente são ineficazes para elicitar uma resposta terapêutica devido à autofagia. O sequestro de p62 no núcleo também pode causar sensibilização a agentes imunoterápicos, como inibidores de PD-L1.
mTOR Dependent Signaling Pathways
A sinalização de mTOR é uma cascata de serina/treonina quinases que fazem parte da família das quinases relacionadas à fosfatidilinositol quinase (PIKK). Principalmente, a sinalização envolvida nessa via influencia a síntese de proteínas, a proliferação celular, a síntese de lipídios, as respostas imunológicas e a autofagia. Os dois principais componentes da sinalização de mTOR são mTORC1 e mTORC2. Essas proteínas são compostas por subunidades multiproteicas, que incluem uma subunidade catalítica e outros fatores associados. Por exemplo, mTORC1 se associa a proteínas como Raptor, Deptor e mLST8, enquanto mTORC2 se associa a Rictor, mSIN1 e Protor-1. As vias de sinalização que o mTOR ativa ou pelas quais é ativado incluem a sinalização da insulina, via a via IGF-1/AKT, a sinalização PI3K/AKT, a sinalização AMPK, a sinalização por hipóxia, a sinalização por aminoácidos, a sinalização Wnt e a sinalização por citocinas via TNFa ou IFNy. Em células normais, a sinalização de mTOR está presente principalmente para detectar condições celulares perigosas, como privação de nutrientes, e regular funções celulares, como proliferação, conforme necessário. A estimulação da sinalização de mTOR induz a fosforilação/inativação de Atg13, ULK1 e ULK2.
Muitos tipos de malignidades apresentam mutações ou regulação positiva de mTORC1, resultando na falha da formação do complexo ULK1-Atg13-FIP200 ou na regulação positiva da atividade de mTOR. A regulação positiva de mTORC2 também foi observada, inibindo diretamente o mTORC1 e, consequentemente, todas as cascatas de sinalização downstream. Dependendo do tipo de tumor, a autofagia desempenha um papel pró ou anticarcinogênico, que normalmente depende do estágio da doença; a autofagia tem um papel antipatogênico nos estágios iniciais e é normalmente protetora durante a doença avançada. A desregulação do mTORC1 também pode interferir na sinalização normal da proteína associada à morte 1 (DAP1), da proteína 2 de interação com fosfoinositídeos de domínio de repetição WD (WIPI2) e na sinalização para o ortólogo Atg18. No câncer gástrico, verificou-se que mTOR está ativo em aproximadamente 60% dos pacientes e pode ser um fator prognóstico desfavorável. Curiosamente, descobriu-se que alguns pacientes com câncer gástrico pouco diferenciado (subtipo difuso) são sensíveis à inibição de mTOR usando modelos celulares derivados de PDX. Dentro do subtipo intestinal, normalmente iniciado pela sinalização de H. pylori, a exposição de células gástricas normais à proteína VacA causa indução de autofagia nos estágios iniciais da malignidade (pré-maligno para tumor primário), enquanto a exposição prolongada através da sequência de patogenicidade impede a indução normal de autofagia por meio da interrupção da formação normal de autolisossomos. É claro que a autofagia desempenha um papel complexo no desenvolvimento do câncer gástrico e mais trabalho é necessário para elucidar completamente esse papel.
Uma variedade de inibidores de mTOR existe e está sendo testada no câncer gástrico. Os mais notáveis incluem everolimo e temsirolimo. De acordo com o estudo GRANITE-1, o everolimo demonstrou algum benefício clínico em comparação ao placebo e foi aprovado pela FDA para tratar câncer gástrico avançado que não respondeu a inibidores de VEGF (como sunitinibe). Embora tenha sido aprovado, sabe-se que o everolimo induz autofagia em uma variedade de tumores. Devido à natureza elusiva do processo autofágico no câncer, a regulação positiva da autofagia pode conferir resistência ao everolimo em populações distintas de linfoma de células do manto (LCM) e, portanto, a regulação negativa da autofagia pode superar essa resistência. Com base nessa lógica, alguns grupos encontraram maneiras de inibir a autofagia no câncer gástrico usando compostos como a hidroxicloroquina. A hidroxicloroquina inibe a autofagia por meio de alterações no pH intracelular, que causam perturbações no lisossomo e não permitem a fusão do autofagossomo ao lisossomo. Descobriu-se que a inibição da sinalização hipóxica, via VEGFR2, em combinação com a hidroxicloroquina pode potencializar o efeito terapêutico e, assim, matar células de câncer gástrico. A salidrosídeo, um ingrediente natural derivado da espécie Rhodiola rosea, diminuiu a fosforilação da PI3K e, assim, induziu autofagia. A indução da autofagia causou um efeito protetor nas células gástricas, e a adição de hidroxicloroquina causou apoptose induzida por células. Em modelos experimentais, a discrepância entre subtipos gástricos e os papéis da autofagia foi observada. Descobriu-se que em duas linhagens celulares distintas de câncer gástrico difuso, MGC803 (adenocarcinoma mucoide pouco diferenciado primário) e SGC7901 (subtipo deprimido 3–4 de acordo com a classificação de Bormann), a inibição da autofagia causou apoptose celular após o tratamento com o composto natural B-Elemeno (um inibidor de PI3K/mTOR) e knockdown de Beclina 1, 3-metiladenina ou cloroquina.
Como tem sido amplamente demonstrado o efeito protetor da autofagia nas células de câncer gástrico, há publicações igualmente mostrando que a indução de autofagia causa apoptose. O ácido chichórico, que inibe a fosforilação de AMPK, induziu a expressão de clivagem de LC3II e causou estresse significativo no RE, levando à prevenção da progressão do câncer gástrico. O perillaldeído, um óleo encontrado na Perilla frutescens, também demonstrou inibir a fosforilação de AMPK e induzir autofagia e redução do crescimento celular em células de câncer gástrico de camundongo. Embora a inibição de AMPK tenha demonstrado induzir apoptose anticâncer, isso nem sempre é o caso. Compreender o papel da autofagia no câncer gástrico e identificar subgrupos distintos de pacientes que se beneficiariam da inibição de mTOR isoladamente ou com a adição de um inibidor de autofagia é necessário para melhorar o benefício terapêutico e os resultados de sobrevida global.
Vias de Sinalização Independentes de mTOR
A autofagia dentro do câncer também pode ser ativada por mecanismos independentes de mTOR causados por sinalização induzida por estresse, como jejum, danos ao DNA e hipóxia. O bem estudado supressor tumoral p53 (proteína tumoral 53) demonstrou induzir autofagia de maneira dependente de DRAM. O modulador de autofagia regulado por danos ao DNA 1 (DRAM) é um fator de transcrição que se localiza no lisossomo e está localizado em uma via downstream da sinalização de p53. Após a indução de danos ao DNA, inibição do sistema ubiquitina-proteassoma e regulação positiva de p53, pela fosforilação de MDM2, ocorre a ativação do fator de transcrição DRAM. O DRAM inibe a VRK1 (quinase serina/treonina 1 relacionada à vaccinia) causando parada do ciclo celular e sinalização para autofagia via ativação da formação de autofagossomos. Este efeito é potencializado pela acetilação da HDAC. Mrakovcic et al. descobriram que a acetilação do DNA induziu a morte celular autofágica mediada por p53 através da ativação da fosforilação de p53/DRMA e p53/AMPK/ULK1, enquanto a desacetilação reverteu esse fenótipo. Sinais de jejum podem ativar a sinalização de MAPK via Jnk (quinase N-terminal c-Jun) que pode ativar a autofagia através da fosforilação de BCL2 e, assim, da associação de Beclin-1 com quinases de Classe III, como Vsp34 e indução do autofagossomo. A hipóxia pode induzir PERK ou FOXO3, que causa a indução do autofagossomo. Um fator comum encontrado na autofagia independente de mTOR é o acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS).

As ROS resultam do acúmulo de diferentes espécies químicas, incluindo ânions superóxido (O2−), peróxido de hidrogênio (H202) e radicais hidroxila (HO) dentro das mitocôndrias. As ROS podem induzir autofagia de maneira independente de mTOR através da introdução de danos ao DNA celular. Os danos ao DNA induzem a regulação positiva de p53 dentro do núcleo, causando a regulação positiva de BAX, regulação negativa de BCL2 e liberação de Beclin1 para induzir autofagia. As ROS também podem sinalizar para a ativação de proteínas ATG, ATG4 e ATG5, o que causa a regulação positiva de ATG8/LC3 e, assim, autofagia. Além disso, as ROS podem ativar a sinalização RAS/RAF para induzir autofagia através da sinalização ERK/JNK. No câncer gástrico, descobriu-se que direcionar as ROS elicita um efeito antitumoral nas células de câncer gástrico de maneira ambígua, como foi descoberto para direcionar a autofagia como um todo. Por exemplo, o análogo da curcumina WZ26 demonstrou ter efeitos antiproliferativos ao induzir estresse do RE e, assim, autofagia ativada por ROS através da via mitocondrial da JNK. Wogonina, uma flavona O-metilada, demonstrou eliciar sinergia com paclitaxel e cisplatina em linhagens de células de câncer gástrico. Embora os autores tenham analisado apenas a apoptose como meio de morte celular, uma publicação deste composto no adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) mostrou que a wogonina é um inibidor da autofagia mediada por ROS, o que levou à morte celular por apoptose.

Conclusão
O câncer gástrico é uma doença heterogênea que afeta um grande número de indivíduos por ano e continua sendo um problema clínico não resolvido. O câncer gástrico impacta de forma muito mais aguda as populações de países em desenvolvimento. A melhoria das condições de higiene e a erradicação do H. pylori melhoraram significativamente as estatísticas do câncer gástrico em países em desenvolvimento. No entanto, ainda há um longo caminho a percorrer para melhorar as sombrias estatísticas de sobrevida do câncer gástrico avançado e metastático. Embora existam muito poucas terapias que proporcionem benefício substancial à sobrevida, muitas terapias e alvos emergentes diferentes estão sendo avaliados em pacientes e são descritos nesta revisão. À medida que a pesquisa avança, espera-se que haja mais progresso na descoberta de opções terapêuticas mais eficazes para melhorar as estatísticas de sobrevida dessa doença mortal.
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Conflito de interesses: Os autores não têm conflito a declarar.
Referências
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IL-32: Uma nova interleucina inflamatória pluripotente, em direção à inflamação gástrica, câncer gástrico e rinossinusite crônica
Direcionamento da interleucina-6 como estratégia para superar a resistência induzida pelo estroma à quimioterapia no câncer gástrico
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A alta expressão de SALM3 em células tumorais e fibroblastos está correlacionada com mau prognóstico em pacientes com câncer gástrico
A superexpressão de ADAMTS-2 em células tumorais e estroma é preditiva de mau prognóstico clínico no câncer gástrico
A comunicação cruzada mediada por HGF entre fibroblastos associados ao câncer e células de câncer gástrico não amplificadas para MET ativa tumorigênese e metástase coordenadas
A regulação negativa de KLF-5 em fibroblastos associados ao câncer inibe a progressão de células de câncer gástrico através do eixo CCL5/CCR5
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A expressão de TEM1 em fibroblastos associados ao câncer está correlacionada com mau prognóstico em pacientes com câncer gástrico
O papel da hipóxia na progressão do câncer, angiogênese, metástase e resistência à terapia
Proteínas morfogenéticas ósseas desreguladas e seus receptores estão associadas à progressão da doença do câncer gástrico
O aumento da expressão de Gremlina1 promove proliferação e transição epitélio-mesenquimal em células de câncer gástrico e está correlacionado com mau prognóstico de pacientes com câncer gástrico
A CXCL8 induzida pela inativação de PTPRD promove angiogênese e metástase no câncer gástrico e é inibida pela metformina
Síntese e avaliação biológica de novos derivados de salicilato de flavonoides 5,6,7-trimetiloxi como potenciais agentes antitumorais
O trióxido de arsênio suprimiu a migração e angiogênese ao direcionar FOXO3a em células de câncer gástrico
O novo peptídeo GX1 inibe a angiogênese ao se ligar especificamente à transglutaminase-2 nas células endoteliais tumorais do câncer gástrico
Assinaturas baseadas no estroma para a classificação do câncer gástrico
Frequência de Firmicutes e Bacteroidetes na microbiota intestinal em crianças e adultos egípcios obesos e com peso normal
Parte 1: O Microbioma Intestinal Humano na Saúde e nas Doenças
Interações entre a Microbiota Intestinal e a Resposta Imune Inata do Hospedeiro contra Patógenos
Metabolismo de macronutrientes pelo microbioma intestinal humano: principais subprodutos da fermentação e seu impacto na saúde do hospedeiro
Microbiota Intestinal e Obesidade: Um Papel para Probióticos
O Microbioma Intestinal e o Cérebro
O Microbioma Intestinal em Distúrbios Gastrointestinais Funcionais em Adultos e Pediátricos
O Papel da Microbiota Intestinal na Obesidade e no Diabetes Mellitus Tipo 2 e Tipo 1: Novas Perspectivas sobre Doenças “Antigas”
Probióticos para a Doença de Parkinson
Nova terapia oncológica direcionada ao microbioma
Alterações da microbiota da mucosa gástrica em diferentes micro-habitats estomacais em uma coorte de 276 pacientes com câncer gástrico
O Microbioma Gástrico é Perturbado no Adenocarcinoma Gástrico Avançado Identificado por Metagenômica Shotgun
Genisteína e Câncer: Estado Atual, Desafios e Direções Futuras
Caracterização da bactéria degradadora de ftalato de dietila Sphingobium yanoikuyae SHJ
Sequenciamento do Genoma de Sphingobium yanoikuyae B1, uma Cepa Degradadora de Hidrocarbonetos Aromáticos Policíclicos
Peptostreptococcus stomatis sp. nov., isolado da cavidade oral humana
Caracterização de Slackia exigua Isolada de Infecções de Feridas Humanas, Incluindo Abscessos de Origem Intestinal
Parvimonas micra: Uma causa rara de artrite séptica em articulação nativa
Bacteremia por Parvimonas micra em um paciente com carcinoma colorretal
Disbiose do microbioma da mucosa na carcinogênese gástrica
Dialister pneumosintes Associado a Abscessos Cerebrais Humanos
A Importância de Dialister pneumosintes na periodontite humana
O papel do microbioma bacteriano gástrico no câncer gástrico e além
Eficácia e Segurança a Longo Prazo da Eradicação do H. pylori para a Prevenção do Câncer Gástrico
Eradicação do Helicobacter pylori: Uma Atualização Clínica
O papel dos probióticos no tratamento e prevenção da infecção por Helicobacter pylori
Probióticos e Câncer de Cólon
Mistura probiótica contendo Lactobacillus spp. e Bifidobacterium spp. Atenua a mucosite intestinal induzida por 5-fluorouracil em camundongos
Evidências que Apoiam o Uso de Probióticos para a Prevenção e Tratamento da Mucosite Intestinal Induzida por Quimioterapia
Leite Fermentado por Propionibacterium freudenreichii Induz Apoptose de Células de Câncer Gástrico Humano HGT-1
Antígeno Carcinoembrionário em Pacientes com Câncer Gástrico
O antígeno carcinoembrionário é o biomarcador preferido para direcionamento in vivo do câncer colorretal
A Significância Clínica de Níveis Elevados de CA 19-9 Sérica
O MicroRNA-21 Circulante é um Potencial Biomarcador Diagnóstico no Câncer Gástrico
Um novo painel de biomarcadores de microRNA urinário para detecção de câncer gástrico
Direcionamento da Proteína Exportadora Nuclear XPO1/CRM1 no Câncer Gástrico
miR-1246 exossômico no soro como um potencial biomarcador para diagnóstico precoce do câncer gástrico
O MicroRNA-1275 inibe a migração e invasão celular no câncer gástrico ao regular vimentina e E-caderina via JAZF1
Dimensionando RNAs longos não codificantes: Os lncRNAs possuem estrutura secundária e terciária?
A alta expressão do LncRNA CASC15 é um fator de risco para o prognóstico do câncer gástrico e promove a proliferação do câncer gástrico
Análise abrangente de bioinformática de lncRNAs no câncer gástrico
A expressão aumentada do RNA longo não codificante LINC00982 regula a proliferação celular e sua relevância clínica em pacientes com câncer gástrico
Perfil de piRNA em todo o transcriptoma no câncer gástrico humano
Um atlas de transcriptomas de RNAs interagentes com PIWI gástricos e sua utilidade para identificar assinaturas de recorrência do câncer gástrico
piRNAs no Câncer Gástrico: Uma Nova Abordagem para a Pesquisa Translacional
A rede Beclin 1 regula a autofagia e a apoptose
Arquitetura do complexo Beclin-1/VPS34: Compreendendo os fundamentos dos alvos terapêuticos
Definições moleculares de autofagia e processos relacionados
Expressão e significado clínico de Beclin-1 em tecidos de câncer gástrico de vários estágios clínicos
Expressão de LC3A, LC3B e Beclin-1 no Câncer Gástrico
Direcionamento da autofagia no câncer
Transdução do sinal de autofagia por proteínas ATG: de hierarquias a redes
Via da autofagia: Mecanismos celulares e moleculares
Regulação da fosforilação da proteína LC3 na autofagia
AMPK → ULK1 → Autofagia
A regulação e função das PI3Ks de Classe III: novos papéis para Vps34
A superexpressão de Ulk1 no câncer gástrico humano está correlacionada com a classificação T dos pacientes e a recidiva do câncer
A superexpressão de Ulk1 no câncer gástrico humano está correlacionada com a classificação T dos pacientes e a recidiva do câncer
A inibição da autofagia aumenta a expressão de PD-L1 no câncer gástrico
Um novo antagonista de ATG4B inibe a autofagia e tem um impacto negativo em tumores de osteossarcoma
Significado prognóstico da expressão de LC3B e p62/SQSTM1 no Adenocarcinoma Gástrico
Autofagia e resistência à quimioterapia: um alvo terapêutico promissor para o tratamento do câncer
Regulação da autofagia por mTOR
Sinalização mTOR em resumo
Complexos ULK-Atg13-FIP200 medeiam a sinalização mTOR para a maquinaria de autofagia
O complexo ULK1.ATG13.FIP200 medeia a sinalização mTOR e é essencial para a autofagia
Sinalização mTOR no Câncer e Inibidores de mTOR na Terapia Direcionada a Tumores Sólidos
Autofagia na transformação maligna e progressão do câncer
Avanços recentes sobre a função da autofagia no câncer
O Status da Expressão Gênica da Via PI3K/AKT/mTOR em Tecidos e Linhagens Celulares de Câncer Gástrico
Implicação prognóstica da expressão de TSC1 e mTOR no carcinoma gástrico
Sinalização mTOR no câncer e Inibidores de mTOR na Terapia Direcionada a Tumores Sólidos
Um subconjunto de câncer gástrico do tipo difuso é suscetível a inibidores de mTOR e inibidores de checkpoint
Modulação da autofagia por Helicobacter pylori e seu papel na carcinogênese gástrica
Everolimus para Câncer Gástrico Avançado Previamente Tratado: Resultados do Estudo Randomizado, Duplo-Cego, Fase III GRANITE-1
Contrapor a Autofagia Supera a Resistência ao Everolimus no Linfoma de Células do Manto
Hidroxicloroquina potencializa os efeitos antitumorais de BC001 no câncer gástrico
Salidrosídeo induz apoptose e autofagia protetora em células AGS de câncer gástrico humano através da via PI3K/Akt/mTOR
A autofagia induzida por B-Elemeno protege as células de câncer gástrico humano de sofrer apoptose
O ácido chicórico (CA) induz autofagia no câncer gástrico ao promover estresse do retículo endoplasmático (RE) regulado por AMPK
Perialdeído ativa a proteína quinase ativada por AMP para suprimir o crescimento do câncer gástrico via indução de autofagia
Modulação adrenérgica da autofagia dependente de AMPK pelo estresse crônico aumenta a proliferação e sobrevivência celular no câncer gástrico
Diálogo e interação entre o sistema ubiquitina-proteassoma e a autofagia
Autofagia induzida por inibidor de histona desacetilase em células tumorais: implicações para p53
Envolvimento da autofagia no câncer de ovário: uma hipótese de trabalho
FOXO3 induz autofagia dependente de FOXO1 ao ativar a via de sinalização AKT1
PERK integra autofagia e respostas ao estresse oxidativo para promover sobrevivência durante o descolamento da matriz extracelular
Os papéis das espécies reativas de oxigênio (ROS) e da autofagia na sobrevivência e morte de células leucêmicas
Geração mitocondrial de ROS para regulação de vias autofágicas no câncer
Morte seletiva de células de câncer gástrico por pequena molécula visando ativação de estresse do retículo endoplasmático mediado por ROS
Efeito inibitório sinérgico de wogonina e baixa dose de paclitaxel em células de câncer gástrico e xenotransplantes tumorais
Wogonina induz autofagia mediada por Beclin-1/PI3K e espécies reativas de oxigênio em células pancreáticas humanas
A composição da microbiota estomacal varia entre pacientes com gastrite não atrófica e pacientes com tipo intestinal de câncer gástrico
A microbiota gástrica é perturbada no adenocarcinoma gástrico avançado identificado por metagenômica shotgun
Interação de Helicobacter pylori com outras espécies da microbiota no desenvolvimento do câncer gástrico
Microbiota gástrica e carcinogênese: o papel de bactérias não-Helicobacter pylori - uma revisão sistemática
Associação entre patógenos orais selecionados e lesões pré-cancerosas gástricas
Aumento da abundância de Clostridium e Fusobacterium na microbiota gástrica de pacientes com câncer gástrico em Taiwan
A cultura de espécies de lactobacilos no carcinoma gástrico
Microbiota e câncer gastrointestinal
Participação da microbiota no desenvolvimento do câncer gástrico
Infecção por Helicobacter pylori altera as comunidades microbianas gástricas e do revestimento da língua
Descoberta de uma pequena molécula visando a morte celular modulada por ULK1 em câncer de mama triplo-negativo in vitro e in vivo
Visando ATG4 na terapia do câncer
Inibidores de mTOR na terapia do câncer
PPT1 promove o crescimento tumoral e é o alvo molecular dos derivados da cloroquina no câncer
Um novo inibidor de autofagia/mitofagia, liensinina, sensibiliza células de câncer de mama à quimioterapia através da fissão mitocondrial mediada por DNM1L
Os moduladores da resposta a proteínas não dobradas GSK2606414 e KIRA6 são potentes inibidores de KIT
Descoberta de GSK2656157: Um inibidor otimizado de PERK selecionado para desenvolvimento pré-clínico
N-acetilcisteína inibe o crescimento da linhagem celular de câncer gástrico de células em anel de sinete (SJ-89) humano induzindo apoptose e parada da síntese de DNA
O inibidor de Bcl-2/Mcl-1 de pequena molécula TW-37 mostra citotoxicidade como agente único em linhagens celulares de neuroblastoma
TW37 aumenta a capacidade pró-apoptótica e antimigratória do gefitinibe no Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas
Papel emergente do S-1 no câncer gástrico
O pequeno composto orgânico HA14–1 impede a interação de Bcl-2 com Bax para sensibilizar células de glioma maligno à indução da morte celular
ABT-737 sinergiza com trióxido de arsênio para induzir apoptose de células de carcinoma gástrico in vitro e in vivo
Efeito anticancerígeno aprimorado de ABT-737 em combinação com naringenina em células de câncer gástrico
Diversos Processos de Ativação Celular da Autofagia.
A autofagia ocorre de maneira dependente e independente de mTOR, bem como através da ativação de espécies de ROS. O câncer gástrico foi encontrado como tendo ativação de autofagia em todas essas maneiras. A modulação da autofagia está sendo investigada tanto com inibição de mTOR, inibição de genes hipóxicos ou compostos indutores de desacetilação (Veja Tabela 2).
Bactéria encontrada no microbioma envolvida no desenvolvimento do câncer gástrico.
Essas bactérias abundantes estão envolvidas no desenvolvimento e perpetuação do câncer gástrico. Essas bactérias foram consideradas relevantes para o câncer gástrico em inúmeros estudos e são encontradas na cavidade oral, bem como no trato gastrointestinal. Muitas dessas bactérias são influenciadas pela presença de H. pylori, um patógeno bem conhecido envolvido na carcinogênese e desenvolvimento do câncer gástrico.
BACTÉRIA FILO EXPRESSÃO LOCALIZAÇÃO RISCO DE CÂNCER GÁSTRICO ENVOLVIMENTO DE H. PYLORI NA ABUNDÂNCIA BACTERIANA
Neisseria Proteobacteria Ausente Trato Gastrointestinal Preventivo Aumenta
Aggregatibacter Proteobacteria Abundante Cavidade Oral Causativo Aumenta
Sphingobium yanoikuyae Proteobacteria Ausente Cavidade Oral Causativo Aumenta
Haemophilias Proteobacteria Abundante Trato Gastrointestinal Causativo Aumenta
Escherichia coli Proteobacteria Abundante Trato Gastrointestinal Causativo Aumenta
Burkholderia flingorum Proteobacteria Abundante Trato Gastrointestinal Causativo Aumenta
Streptococcus anginosus Firmicutes Abundante Cavidade Oral, Trato Gastrointestinal Preventivo/Causativo Diminui
Clostridium Firmicutes Ausente Trato Gastrointestinal Causativo Diminui
Lactobacillus Firmicutes Ausente Trato Gastrointestinal Preventivo/Causativo Diminui
Veillonella Firmicutes Abundante Cavidade Oral Causativo Diminui
Staphylococcus Firmicutes Abundante Trato Gastrointestinal Causativo Diminui
Lachnospiraceae Firmicutes Abundante Trato Gastrointestinal Causativo Diminui
Parvinomas micra Firmicutes Abundante Cavidade Oral Causativo Diminui
Dialister pneumosintes Firmicutes Abundante Cavidade Oral Causativo Diminui
Peptostreptococcus Firmicutes Abundante Cavidade Oral Causativo Diminui
Phorhyromonas Bacteroidetes Abundante Cavidade Oral Causativo Diminui
Alloprevotella Bacteroidetes Abundante Cavidade Oral Causativo Diminui
Nitrospirales Nitrospirae Abundante Trato Gastrointestinal Causativo Indeterminado
A autofagia pode ser direcionada através de uma variedade de inibidores de pequenas moléculas.
Uma pesquisa na literatura encontrou uma variedade de compostos de pequenas moléculas que podem ter como alvo a autofagia em vários estágios do processo. A autofagia pode ser alvo via PI3K/mTOR, Beclin, BCL2, componentes celulares lisossomais ou p62. O direcionamento pode ser benéfico (anticancerígeno) ou prejudicial (pré-cancerígeno) dependendo do subtipo de câncer gástrico e das mutações motoras dentro do tumor. Muitos compostos foram testados em ensaios clínicos em vários tumores sólidos, mas mais trabalho precisa ser feito para elucidar o efeito especificamente no câncer gástrico.
GENE ALVO DA AUTOFAGIA COMPOSTO ENSAIO CLÍNICO VIA CLINICALTRIAL.GOV Beclin-1/PI3KCIII/VSP34 Spautin-1 Não - Pré-clínico Beclin-1/INS (1, 4, 5) P3 Xestosponging B Não - Pré-clínico Beclin-1 Tat-beclin 1 (Tat-BECN1) Não p62/FOXO3A Selinexor Planejado mTOR1/2 Everolimus Sim (22 Estudos GC) mTOR1/2 Temsirolimus Sim (21 Estudos GC) mTOR CC-223 (Onatasertib) PI3K/mTOR BMK120 Sim (Apenas Mama) PI3K/mTOR PX-886 Não PI3K/mTOR XL 147 Sim (Vários Tumores Sólidos) PI3K/mTOR WX-037 Sim (Vários Tumores Sólidos) PDK/mTOR BYL719 Sim (1 GC) PDK/mTOR GDC0032 Sim (1 GC) PDK/mTOR INK1117 Sim (Vários Tumores Sólidos) PI3K/mTOR P7170 Sim (Tumores Sólidos Refratários) PI3K/mTOR BEZ235 Sim (Tumores Sólidos Malignos) PI3K/mTOR XL765 Sim (Vários Tumores Sólidos) P13K/mTOR GDC-0980 Sim (Mama, LNH, Renal, Endométrio) PI3K/mT0R SF1126 Sim (Tumores Metastáticos Avançados) PI3K/mT0R PF-05212384 Sim (Vários Tumores Sólidos) PI3K/mT0R PF-4691502 Sim (Câncer de Mama) PI3K/mT0R VS-558 Não P13K/mTOR OSI-027 Sim (Vários Tumores Sólidos/Linfoma) P13K/mTOR AZD2014 Sim (2 Estudos GC) P13K/mTOR AZD8055 Sim (Vários Tumores Sólidos) P13K/mTOR MK-2206 Sim (2 Estudos GC) PI3K/mT0R AZD5363 Sim (2 Estudos GC) PI3K/mT0R GSK690693 Sim (2 Neoplasias Hematológicas) PI3K/mT0R GDC0068 Sim (2 Estudos GC) PI3K Salidroside Não - Pré-clínico P13K/mTOR B-elemene Não - Pré-clínico P13K/mTOR B-elemene Não - Pré-clínico Fosforilação de AMPK Chichoric acid Não - Pré-clínico Fosforilação de AMPK Perillaldehyde Não - Pré-clínico ULK1 LYN-1604 Não - Pré-clínico ULK1/ULK2 SBI-0206965 Não - Pré-clínico ULK1 MRT68921 HCL Não - Pré-clínico ULK1/ULK2 ULK-101 Não - Pré-clínico ATG4B NSC185058 Não - Pré-clínico ATG4B Flubendazole Não - Pré-clínico Lisossomo DC661 Não - Pré-clínico Lisossomo Lys05 Não - Pré-clínico Lisossomo/PI3K/mTOR Hydroxychloroquine Não - Pré-clínico Autofagossomo/Lisossomo CA-5f Não Lisossomo Eliglustat Sim (Doença de Gaucher) Autofagia/mitofagia Liensinine Não - Pré-clínico PERK GSK2606414 Não - Pré-clínico PERK GSK2656157 Não - Pré-clínico PERK ISRIB (Trans-isomer) Não ERO Acetilcisteína (N-Acetilcisteína) Não - Pré-clínico BCL2 Venetoclax (ABT-199) Sim (Tumores Sólidos/1 GC) BCL-2 TW-37 Não - Pré-clínico BCL-2 BH3I-1 Não BCL-2 S63845 Não - Pré-clínico BCL-2 HA14–1 Não - Pré-clínico BCL-2 Navitoclax (ABT-263) Sim- (Tumores Sólidos) BCL-2 ABT-737 Não - Pré-clínico BCL-2/p53 Pifithrin-u Não - Pré-clínico