pmid: "38388872"
title: "Vonoprazan: Uma Revisão em Infecção por Helicobacter pylori."
authors: "Shirley M"
journal: "Drugs"
pubdate: "2024 Mar"
doi: "10.1007/s40265-023-01991-5"
source: "PMC Full Text"
Vonoprazan: Uma Revisão em Infecção por Helicobacter pylori.
Autores
Shirley M
Periodico
Drugs (2024 Mar)
Conteudo
Vonoprazana: Uma Revisão na Infecção por Helicobacter pylori
O tratamento para a erradicação da infecção por Helicobacter pylori, uma causa importante de úlcera péptica e um fator de risco significativo para câncer gástrico e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa, é indicado sempre que a infecção é identificada. No entanto, as taxas de sucesso do tratamento com os regimes atuais baseados em inibidores da bomba de prótons (IBP) recomendados pelas diretrizes ainda são subótimas, sendo um fator potencial associado à falha do tratamento a supressão ácida inadequada. A vonoprazana (Voquezna®) é um bloqueador ácido competitivo de potássio de primeira classe com potencial para fornecer supressão ácida potente e sustentada. Após ensaios clínicos realizados principalmente na Ásia (apoiados pela experiência pós-comercialização da Ásia) e o ensaio de fase III PHALCON-HP realizado nos EUA e na Europa, a vonoprazana é agora aprovada nos EUA para uso em combinação com amoxicilina (terapia dupla) ou amoxicilina e claritromicina (terapia tripla) para o tratamento da infecção por H. pylori em adultos. Os regimes de terapia dupla e tripla baseados em vonoprazana foram geralmente bem tolerados no PHALCON-HP. Além disso, a vonoprazana apresenta vantagens como início de ação rápido e ausência de efeito alimentar, tornando os regimes de terapia dupla e tripla baseados em vonoprazana alternativas valiosas à terapia tripla padrão baseada em IBP no tratamento da infecção por H. pylori.
Informação Suplementar
A versão online contém material suplementar disponível em 10.1007/s40265-023-01991-5.
Resumo em Linguagem Simples
A infecção pela bactéria Helicobacter pylori é uma causa importante de úlcera péptica e foi identificada como um fator de risco significativo para câncer gástrico. Os tratamentos atualmente recomendados para a infecção por H. pylori geralmente envolvem uma combinação de antibióticos com um supressor ácido, como um inibidor da bomba de prótons (IBP). No entanto, as taxas de sucesso do tratamento com os regimes atuais baseados em IBP recomendados pelas diretrizes ainda são subótimas. A vonoprazana (Voquezna®), de uma nova classe de medicamentos conhecidos como bloqueadores ácidos competitivos de potássio, tem o potencial de fornecer supressão ácida potente e sustentada. Com base nos achados de um ensaio pivotal (PHALCON-HP) realizado nos EUA e na Europa, a vonoprazana é agora aprovada nos EUA para o tratamento da infecção por H. pylori em adultos quando usada em combinação com amoxicilina, ou amoxicilina e claritromicina. Além da eficácia e tolerabilidade demonstradas dos regimes baseados em vonoprazana, a vonoprazana tem início de ação rápido e pode ser tomada com ou sem alimentos. Assim, os regimes de terapia dupla e tripla baseados em vonoprazana apresentam alternativas valiosas à terapia tripla padrão baseada em IBP no tratamento da infecção por H. pylori.
Informação Suplementar
A versão online contém material suplementar disponível em 10.1007/s40265-023-01991-5.
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Vonoprazan: considerações clínicas na infecção por H. pylori em adultos
Os regimes de terapia dupla e tripla baseados em vonoprazan não são inferiores à terapia tripla baseada em lansoprazol em pacientes infectados com cepas de H. pylori não resistentes à claritromicina ou amoxicilina, com base nas taxas de erradicação no ensaio PHALCON-HP. Além disso, os regimes baseados em vonoprazan são superiores à terapia tripla baseada em lansoprazol em pacientes com uma cepa de H. pylori resistente à claritromicina e na população geral, com base no PHALCON-HP.
Introdução
A infecção por Helicobacter pylori, uma das infecções bacterianas crônicas mais comuns no mundo, é uma das principais causas de úlcera péptica. Além disso, com a infecção por H. pylori sendo reconhecida como um importante fator de risco para câncer gástrico e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT), recomenda-se que o H. pylori seja erradicado sempre que a infecção for identificada. As opções de tratamento de primeira linha recomendadas são a terapia quádrupla à base de bismuto [tipicamente consistindo em um inibidor da bomba de prótons (IBP), bismuto, tetraciclina e metronidazol] por 10–14 dias ou a terapia tripla composta por um IBP, claritromicina e amoxicilina ou metronidazol por 14 dias. No entanto, as taxas de sucesso do tratamento permanecem abaixo do ideal, com esses regimes (particularmente os de terapia tripla) comumente associados a taxas de erradicação nos EUA de ≤ 80%. Embora a resistência antibiótica e a não adesão do paciente ao tratamento sejam as razões mais comuns para o fracasso da erradicação do H. pylori, a supressão ácida inadequada também tem sido associada ao fracasso do tratamento. Em particular, o breakthrough ácido noturno é uma preocupação, com a duração do breakthrough ácido noturno influenciando significativamente as taxas de erradicação do H. pylori.
Estudos que investigam o papel da supressão ácida no tratamento da infecção por H. pylori indicaram que a supressão ácida profunda e sustentada é crítica para o tratamento bem-sucedido. Um estudo descobriu que o tempo com pH intragástrico acima de pH 4 e a obtenção de períodos prolongados (contínuos) com pH > 6 foram significativamente associados a taxas de erradicação mais altas. Outro estudo, em pacientes tratados com um regime de terapia tripla à base de IBP, descobriu que o pH mediano de 24 horas foi significativamente mais alto em pacientes com erradicação bem-sucedida do que em pacientes sem erradicação. Diante desses achados, a supressão ácida mais eficaz tem sido alvo como uma maneira potencial de melhorar as taxas de erradicação no tratamento da infecção por H. pylori. Nesse contexto, surgiu o desenvolvimento de bloqueadores ácidos competitivos de potássio (PCABs) e evidências de que os agentes dessa classe de medicamentos estão associados a uma supressão ácida mais potente e sustentada em comparação com os IBPs.
Vonoprazana (Voquezna®), o primeiro PCAB da classe, foi avaliado como parte de regimes combinados para o tratamento da infecção por H. pylori e recebeu sua primeira aprovação em 2014, no Japão. Com base nos resultados do ensaio clínico randomizado, controlado por ativo, de fase III PHALCON-HP realizado nos EUA e Europa, e após uma reformulação para resolver um problema relacionado a traços de impurezas de nitrosamina detectados em lotes comerciais iniciais, a vonoprazana agora é aprovada nos EUA para uso em combinação com amoxicilina, ou amoxicilina e claritromicina, para o tratamento da infecção por H. pylori em adultos. Este artigo revisa dados sobre eficácia, segurança e tolerabilidade desses regimes de terapia tripla e dupla baseados em vonoprazana no tratamento da infecção por H. pylori em adultos, com foco na bula dos EUA. Dados farmacológicos da vonoprazana também são resumidos. A vonoprazana também foi aprovada nos EUA para uso (como monoterapia) na cicatrização e manutenção da cicatrização e alívio da azia associada a todos os graus de esofagite erosiva em adultos e em outras partes do mundo para outros distúrbios relacionados ao ácido; no entanto, a discussão do uso da vonoprazana nessas outras indicações está além do escopo deste artigo.
Propriedades Farmacodinâmicas da Vonoprazana
A vonoprazana é um potente inibidor da bomba de prótons gástrica H+/K+-ATPase. Ela se liga à H+/K+-ATPase de forma não covalente e reversível, bloqueando a ligação do potássio por inibição competitiva. Por meio dessa ação, a vonoprazana causa supressão rápida, profunda e sustentada da secreção de ácido gástrico, resultando em elevação do pH intragástrico. O aumento do pH intragástrico melhora a estabilidade dos antibacterianos utilizados no tratamento da infecção por H. pylori. Além disso, o pH intragástrico elevado ajuda a promover a replicação bacteriana de H. pylori, aumentando a suscetibilidade das bactérias aos agentes antibacterianos que requerem crescimento bacteriano ativo para eficácia ideal. Vale ressaltar que há evidências de que um pH externo na faixa estreita de pH 6 a pH 7 é necessário para a sensibilidade ideal de H. pylori a antibióticos dependentes de crescimento, como amoxicilina, claritromicina e tetraciclina.
Vonoprazan se liga à H+/K+-ATPase com alta afinidade, com valores de Ki relatados de 10 nmol/L e 3 nmol/L em pH 7 e pH 6,5, respectivamente. Além disso, vonoprazan é capaz de se ligar à H+/K+-ATPase tanto quando a enzima está em estado ativo quanto inativo. A supressão ácida causada por vonoprazan é dose-dependente, com base em dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo de fase I conduzidos no Japão e no Reino Unido em indivíduos saudáveis do sexo masculino que receberam vonoprazan 10–40 mg uma vez ao dia por 7 dias. Os dados farmacodinâmicos foram semelhantes nos estudos japonês e britânico. As elevações no pH intragástrico tiveram início rápido (ocorrendo dentro de 2–3 h após a primeira dose) e foram mantidas durante o intervalo de dosagem de 24 h. No dia 7, as taxas de tempo de manutenção (HTRs) médias de pH intragástrico > 5 em 24 h com vonoprazan 20 mg e 40 mg, respectivamente, foram de 73,2% e 98,6% no estudo japonês e de 78,6% e 85,0% no estudo britânico. Além disso, as HTRs médias de pH > 5 noturno no dia 7 com as respectivas doses foram de 55,9% e 97,2% no estudo japonês e de 66,9% e 77,5% no estudo britânico. Em um estudo separado em indivíduos saudáveis dos EUA, a HTR de pH intragástrico > 6 em 24 h no dia 7 foi significativamente (p < 0,0001) maior com vonoprazan 20 mg uma vez ao dia (62,5%) do que com lansoprazol 30 mg uma vez ao dia (16,4%).
Propriedades Farmacocinéticas de Vonoprazan
Vonoprazan apresenta farmacocinética independente do tempo. Após administração oral, vonoprazan é rapidamente absorvido, atingindo concentrações plasmáticas máximas aproximadamente 1–3 h após a dosagem. Com base em ensaios clínicos com dosagem uma vez ao dia em indivíduos saudáveis, a exposição a vonoprazan é aproximadamente proporcional à dose na faixa de 10–40 mg, com concentrações no estado de equilíbrio atingidas até o dia 3–4. Não há efeito alimentar clinicamente relevante na farmacocinética de vonoprazan, e o medicamento pode ser administrado independentemente das refeições. Com a dosagem duas vezes ao dia de vonoprazan 20 mg, a exposição plasmática média no estado de equilíbrio é aproximadamente 1,8 vezes maior do que no dia 1. No estado de equilíbrio com dosagem duas vezes ao dia, vonoprazan apresenta um volume aparente de distribuição oral de 782,7 L. A ligação de vonoprazan às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 85–88%.
Vonoprazan sofre metabolismo extenso, sendo que os metabólitos resultantes não possuem atividade farmacológica. Com base em estudos in vitro, o metabolismo de vonoprazan é mediado principalmente pela CYP3A4, com envolvimento também de CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e sulfo- e glicuronosil-transferases. Vonoprazan tem uma meia-vida de eliminação de aproximadamente 7 h. A depuração oral aparente no estado de equilíbrio com dosagem duas vezes ao dia é de 81,3 L/h. Após administração oral de uma dose radiomarcada de vonoprazan, aproximadamente 67% e 31% da dose foram recuperados na urina e nas fezes, respectivamente, principalmente como metabólitos.
Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de vonoprazan com base no sexo, idade (< 65 vs ≥ 65 anos), raça (asiáticos vs não asiáticos) ou status de metabolizador do CYP2C19.
Interações Medicamentosas Potenciais
Em um estudo de fase I aberto, randomizado, cruzado de quatro vias em indivíduos japoneses saudáveis do sexo masculino, a administração duas vezes ao dia de vonoprazana 20 mg com amoxicilina 750 mg e claritromicina 400 mg foi associada a um aumento de 85% na exposição à vonoprazana e um aumento de 45% na exposição à claritromicina [com base na área sob a curva de concentração plasmática versus tempo (AUC) do tempo 0 a 12 h (AUC12h), mas sem efeito na exposição à amoxicilina, em comparação com a administração de cada componente isoladamente.
Observando o metabolismo da vonoprazana pela CYP3A4 (Seção 3 acima), indutores fortes ou moderados de CYP3A podem diminuir a exposição à vonoprazana, potencialmente reduzindo sua eficácia, com modelagem sugerindo uma exposição à vonoprazana aproximadamente 80% menor quando coadministrada com um indutor forte de CYP3A4 (por exemplo, rifampicina) e uma exposição à vonoprazana aproximadamente 50% menor quando administrada com um indutor moderado de CYP3A4 (por exemplo, efavirenz); recomenda-se, portanto, evitar o uso concomitante de indutores fortes ou moderados de CYP3A com vonoprazana. Além disso, a coadministração de inibidores de CYP3A e vonoprazana tem o potencial de aumentar a exposição à vonoprazana, conforme observado no estudo de fase I discutido acima com a coadministração de vonoprazana com amoxicilina e claritromicina (um inibidor forte de CYP3A). Da mesma forma, em um estudo de fase I aberto, com delineamento sequencial em indivíduos saudáveis do sexo masculino, uma dose única de vonoprazana 40 mg administrada com claritromicina 500 mg duas vezes ao dia por 7 dias foi associada a um aumento de 58% na AUC da vonoprazana do tempo 0 ao infinito (AUC∞) em comparação com vonoprazana administrada isoladamente.
Como um inibidor fraco de CYP3A, a vonoprazana também pode aumentar a exposição de medicamentos metabolizados pela CYP3A4, potencialmente aumentando o risco de eventos adversos associados a esses medicamentos. Além disso, a importância potencial dessa interação provavelmente será aumentada com a coadministração de claritromicina (um inibidor forte de CYP3A), por exemplo, com o uso da terapia tripla com vonoprazana, amoxicilina e claritromicina.
Com base em estudos in vitro, a vonoprazana é um inibidor de CYP2C19. O uso concomitante de vonoprazana com medicamentos que são substratos de CYP2C19 pode afetar a exposição dos medicamentos coadministrados. Por exemplo, a coadministração de vonoprazana com clopidogrel, que é metabolizado ao seu metabólito ativo em parte pela CYP2C19, pode reduzir as concentrações plasmáticas do metabólito ativo do clopidogrel, reduzindo sua eficácia na inibição plaquetária. Da mesma forma, a coadministração com vonoprazana pode aumentar a exposição de medicamentos que são substratos de CYP2C19 (por exemplo, citalopram, cilostazol).
Devido aos seus efeitos sobre o pH intragástrico (Seção 2), o vonoprazana pode causar alterações na exposição de medicamentos que dependem do pH gástrico para absorção (por exemplo, rilpivirina, atazanavir, nelfinavir, erlotinibe, dasatinibe, nilotinibe, micofenolato de mofetila, cetoconazol, itraconazol), potencialmente afetando sua segurança e/ou eficácia. A redução da acidez intragástrica causada pelo vonoprazana também leva a aumentos nos níveis de cromogranina A, o que pode causar resultados falso-positivos em testes diagnósticos para tumores neuroendócrinos.
Eficácia Terapêutica do Vonoprazana
Os dados iniciais de ensaios clínicos que suportam a eficácia de regimes baseados em vonoprazana no tratamento da infecção por H. pylori foram derivados de estudos realizados no Japão, incluindo um ensaio randomizado, duplo-cego, de fase III que avaliou a eficácia de um regime de vonoprazana, amoxicilina e claritromicina versus terapia tripla com lansoprazol, amoxicilina e claritromicina em 650 pacientes H. pylori-positivos com histórico de úlceras gástricas ou duodenais. Para apoiar a avaliação regulatória pelo FDA dos EUA, a eficácia de regimes de terapia dupla e tripla baseados em vonoprazana no tratamento da infecção por H. pylori foi subsequentemente avaliada no ensaio randomizado, controlado ativo, de fase III PHALCON-HP, conduzido nos EUA e Europa. Dado o foco deste artigo no uso do vonoprazana de acordo com a bula dos EUA (incluindo o uso com as combinações de medicamentos, doses e duração do tratamento aprovadas) (Seção 6), esta seção foca no ensaio PHALCON-HP.
Ensaio PHALCON-HP
Desenho do ensaio randomizado, controlado ativo, multicêntrico, de fase III PHALCON-HP em adultos sem tratamento prévio com infecção por H. pylori, com informações adicionais disponíveis na Tabela 1. Os resultados de eficácia são relatados na figura animada (disponível online). BGD diferença entre grupos, pts pacientes *Desfechos primário e secundário avaliados na semana 6 (4 semanas após a última dose do medicamento do estudo), embora devido a desafios operacionais causados pela pandemia de Covid-19, resultados obtidos entre 27 e 141 dias após a última dose foram permitidos para inclusão no conjunto de análise completa. **Entre pacientes que, no início do estudo, estavam infectados com cepas de H. pylori que não eram resistentes à claritromicina ou amoxicilina.
O desenho do estudo PHALCON-HP está resumido na Fig. 1. No estudo, 1046 adultos virgens de tratamento com infecção por H. pylori foram randomizados 1 ꞉ 1 ꞉ 1 para terapia dupla aberta com vonoprazana (vonoprazana 20 mg duas vezes ao dia mais amoxicilina 1000 mg três vezes ao dia), ou terapia tripla duplo-cega com vonoprazana ou lansoprazola (vonoprazana 20 mg ou lansoprazola 30 mg, mais amoxicilina 1000 mg e claritromicina 500 mg) duas vezes ao dia, com todos os medicamentos do estudo administrados por via oral por 14 dias. Pacientes elegíveis apresentavam pelo menos uma das seguintes condições clínicas: dispepsia com duração ≥ 2 semanas; dispepsia funcional; diagnóstico recente/novo de úlcera péptica não sangrante; histórico de úlcera péptica não tratada anteriormente para infecção por H. pylori; ou necessidade de tratamento de longo prazo com anti-inflamatório não esteroidal em dose estável. A presença de infecção por H. pylori foi confirmada na triagem por um teste respiratório de ureia com 13C (UBT) positivo. Os critérios de exclusão incluíram: câncer gástrico; úlcera gástrica ou duodenal com sangramento atual ou recente; ou sangramento gastrointestinal clinicamente significativo nas 4 semanas anteriores à randomização.
No total, 992 pacientes (94,8% de todos os pacientes randomizados) foram incluídos no conjunto de análise completo (FAS), composto por todos os pacientes randomizados que tiveram infecção por H. pylori confirmada por histologia e/ou cultura de biópsia obtida no início do estudo após um UBT com 13C positivo na triagem. Os dados demográficos e as características basais foram bem equilibrados entre os três grupos de tratamento. No FAS, 41,5% dos pacientes eram dos EUA e 58,5% da Europa (Bulgária, República Tcheca, Hungria, Polônia e Reino Unido). Para a grande maioria (98,0%) dos pacientes, a condição clínica qualificadora foi dispepsia (dispepsia com duração ≥ 2 semanas ou dispepsia funcional confirmada). Dados de resistência a antibióticos estavam disponíveis para 293, 308 e 306 pacientes nos grupos de terapia dupla com vonoprazana, terapia tripla com vonoprazana e terapia tripla com lansoprazola, respectivamente. Nos três grupos, 19,1–23,7% dos pacientes apresentavam cepas de H. pylori resistentes à claritromicina, 1,0–1,6% apresentavam cepas resistentes à amoxicilina e 67,2–71,2% apresentavam cepas resistentes ao metronidazol (com alguns pacientes apresentando cepas resistentes a mais de um antibiótico). Para as análises de eficácia, pacientes sem dados de resistência a antibióticos foram classificados como tendo cepas não resistentes à claritromicina e amoxicilina.
Desfechos de eficácia no PHALCON-HP centraram-se na taxa de erradicação de H. pylori. A erradicação foi baseada em um teste 13C-UBT negativo no teste de cura, com diferentes desfechos avaliando o efeito do tratamento em diferentes populações de análise. De acordo com o protocolo original, a visita de teste de cura estava programada para a semana 6 (ou seja, 4 semanas após a última dose dos medicamentos do estudo). No entanto, devido aos extensos desafios operacionais causados pela pandemia global de COVID-19, a janela da visita de teste de cura foi modificada, permitindo a inclusão de dados de 27–141 dias após a última dose dos medicamentos do estudo nas análises de eficácia. Pacientes sem resultado do 13C-UBT no teste de cura foram considerados falhas de tratamento (ou seja, infecção por H. pylori não erradicada). Os desfechos primário e secundários no PHALCON-HP foram analisados hierarquicamente. O desfecho primário foi a taxa de erradicação de H. pylori entre pacientes infectados com cepas de H. pylori na linha de base que não eram resistentes à claritromicina ou amoxicilina, com avaliação da não inferioridade dos regimes com vonoprazana em relação à terapia tripla com lansoprazol, com uma margem de não inferioridade de 10%. Desfechos secundários pré-definidos avaliaram a taxa de erradicação de H. pylori primeiramente em pacientes com uma cepa resistente à claritromicina na linha de base e, em segundo lugar, na população geral (FAS), com avaliação da superioridade dos regimes com vonoprazana em relação à terapia tripla com lansoprazol.
Eficácia dos regimes de terapia dupla e tripla com vonoprazana no tratamento da infecção por Helicobacter pylori no estudo PHALCON-HP
População de pacientes Taxa de erradicação de H. pylori [n/N (%)] Terapia dupla com vonoprazana Terapia tripla com vonoprazana Terapia tripla com lansoprazol Pacientes FAS sem cepas resistentes à claritromicina ou amoxicilinaa 208/265 (78,5)b 222/262 (84,7)c 201/255 (78,8) Pacientes FAS com cepa resistente à claritromicina 39/56 (69,6)** 48/73 (65,8)** 23/72 (31,9) Todos os pacientes FAS 250/324 (77,2)* 273/338 (80,8)** 226/330 (68,5)
Consulte o texto para detalhes dos regimes; a FAS incluiu todos os pacientes randomizados que tiveram infecção por H. pylori confirmada por histologia e/ou cultura
BGD diferença entre grupos, FAS conjunto completo de análise
*p < 0,05, **p < 0,001 vs terapia tripla com lansoprazol
aConjunto de análise do desfecho primário
bBGD vs terapia tripla com lansoprazol = − 0,3% (IC 95% − 7,4 a 6,8); não inferioridade demonstrada (p = 0,007)
cBGD vs terapia tripla com lansoprazol = 5,9% (IC 95% − 0,8 a 12,6); não inferioridade demonstrada (p < 0,001)
O desfecho primário foi alcançado no estudo PHALCON-HP, com os regimes de terapia dupla e tripla com vonoprazan sendo ambos não inferiores à terapia tripla com lansoprazol em relação às taxas de erradicação de H. pylori em pacientes com cepas não resistentes à claritromicina ou amoxicilina (Tabela 1). Nesses pacientes, as taxas de erradicação de H. pylori com terapia dupla com vonoprazan, terapia tripla com vonoprazan e terapia tripla com lansoprazol foram, respectivamente, 78,5%, 84,7% e 78,8%; as taxas correspondentes para o subgrupo de pacientes em centros nos EUA foram 76,1%, 79,6% e 78,4%. Nas análises de desfecho secundário, os regimes de terapia dupla e tripla com vonoprazan foram ambos superiores à terapia tripla com lansoprazol com base nas taxas de erradicação de H. pylori, tanto em pacientes que apresentavam uma cepa de H. pylori resistente à claritromicina quanto na população geral (FAS) (Tabela 1). Além disso, foram realizadas análises nas quais os desfechos primário e secundário foram avaliados usando as populações correspondentes no conjunto por protocolo, com critérios para o conjunto por protocolo incluindo ter tomado ≥ 75% de cada medicamento do estudo e ter um resultado de 13C-UBT de uma visita de teste de cura entre 28 e 56 dias após o término do tratamento. Os achados dessas análises por protocolo foram consistentes com os achados baseados nas populações FAS.
Tolerabilidade do Vonoprazan
Eventos adversos emergentes do tratamento ocorrendo em ≥ 2% dos pacientes em qualquer grupo de tratamento no estudo de fase III PHALCON-HP.
O vonoprazan, usado em combinação com amoxicilina com ou sem claritromicina, é geralmente bem tolerado em adultos com infecção por H. pylori. No estudo PHALCON-HP (Seção 4), eventos adversos emergentes do tratamento (TEAEs) foram relatados em 29,9%, 34,1% e 34,5% dos pacientes nos grupos de terapia dupla com vonoprazan, terapia tripla com vonoprazan e terapia tripla com lansoprazol, respectivamente. Em todos os grupos, a maioria dos TEAEs foi de gravidade leve a moderada. Os TEAEs ocorrendo em ≥ 2% dos pacientes em qualquer um dos grupos de terapia à base de vonoprazan incluíram diarreia, disgeusia, cefaleia, infecção vulvovaginal micótica, infecção por SARS-CoV-2, hipertensão e nasofaringite (Fig. 2). TEAEs graves foram incomuns, ocorrendo em 1,4%, 1,7% e 0,9% dos pacientes nos grupos de terapia dupla com vonoprazan, terapia tripla com vonoprazan e terapia tripla com lansoprazol, respectivamente; nenhum TEAE grave foi considerado relacionado ao tratamento. Nos respectivos grupos, três (0,9%), oito (2,3%) e quatro (1,2%) pacientes apresentaram TEAEs que levaram à descontinuação do tratamento. Três pacientes morreram durante o estudo, um em cada um dos grupos de terapia tripla com vonoprazan e lansoprazol devido à COVID-19, e um no grupo de terapia tripla com vonoprazan por parada cardíaca súbita.
Nefrite tubulointersticial aguda também foi relatada durante o tratamento com vonoprazana. Outros eventos adversos relatados na farmacovigilância pós-comercialização em pacientes recebendo vonoprazana (fora dos EUA) incluem choque anafilático, urticária, erupção cutânea medicamentosa, lesão hepática, insuficiência hepática, icterícia, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica; no entanto, a frequência de tais eventos ou qualquer relação causal com a vonoprazana não foi estabelecida.
Dosagem e Administração de Vonoprazana
A vonoprazana é aprovada nos EUA para uso em combinação com amoxicilina, ou amoxicilina e claritromicina, para o tratamento da infecção por H. pylori em adultos. A dosagem recomendada para o regime de terapia dupla é vonoprazana 20 mg duas vezes ao dia e amoxicilina 1000 mg três vezes ao dia por 14 dias. A dosagem recomendada para o regime de terapia tripla é vonoprazana 20 mg, amoxicilina 1000 mg e claritromicina 500 mg, cada um administrado duas vezes ao dia por 14 dias. Tanto o regime de terapia dupla quanto o de terapia tripla também estão disponíveis como produtos co-embalados aprovados pelo FDA dos EUA (Voquezna® Dual Pak® e Voquezna® Triple Pak®, respectivamente), com os medicamentos fornecidos nas dosagens recomendadas. Para ambos os regimes, todos os componentes devem ser tomados por via oral e podem ser tomados com ou sem alimentos. Não são recomendados ajustes de dosagem para nenhum dos regimes em pacientes com insuficiência renal leve a moderada (TFGe ≥ 30 mL/min) ou insuficiência hepática leve (Classe A de Child-Pugh). Nenhum dos regimes deve ser utilizado em pacientes com insuficiência renal grave (TFGe < 30 mL/min) ou insuficiência hepática moderada a grave (Classe B ou C de Child-Pugh). A amamentação não é recomendada durante o tratamento com qualquer um dos regimes à base de vonoprazana, embora o leite materno possa ser extraído e descartado durante e por 2 dias após o tratamento com qualquer um dos regimes.
Ambos os regimes são contraindicados com o uso concomitante de produtos contendo rilpivirina e em pacientes com hipersensibilidade conhecida à vonoprazana, amoxicilina ou outros antibacterianos β-lactâmicos; o regime de terapia tripla é adicionalmente contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida à claritromicina ou outros antibacterianos macrolídeos.
A informação de prescrição local deve ser consultada para obter detalhes completos sobre a administração dos regimes de terapia dupla e tripla à base de vonoprazana, incluindo informações adicionais sobre advertências e precauções, potenciais reações adversas, potenciais interações medicamentosas, uso em populações específicas e contraindicações associadas aos componentes antibacterianos dos regimes.
Lugar da Vonoprazana no Manejo da Infecção por H. pylori
Observando a associação estabelecida da infecção por H. pylori com doenças graves (incluindo câncer gástrico e linfoma MALT), há consenso de que o tratamento visando a erradicação de H. pylori é indicado em todos os pacientes nos quais a infecção ativa por H. pylori é identificada (Seção 1).
A eficácia dos regimes baseados em vonoprazana no tratamento da infecção por H. pylori foi demonstrada em diversos ensaios clínicos realizados no Japão e em outras partes da Ásia. Além disso, várias metanálises foram realizadas (principalmente com base em dados de estudos na Ásia), geralmente mostrando taxas de erradicação favoráveis para regimes baseados em vonoprazana em comparação com regimes baseados em IBP. O ensaio PHALCON-HP (Seção 4.1) foi conduzido para avaliar melhor a eficácia de dois regimes baseados em vonoprazana no tratamento da infecção por H. pylori em populações ocidentais, com o objetivo de apoiar a avaliação regulatória pela FDA dos EUA, observando em particular que fatores como diferenças nas taxas de resistência a antibióticos entre áreas geográficas, bem como possíveis diferenças na farmacocinética de medicamentos entre diferentes populações, têm o potencial de influenciar os resultados dos ensaios e as avaliações de risco-benefício.
No ensaio PHALCON-HP, tanto os regimes de terapia dupla quanto tripla baseados em vonoprazana foram não inferiores à terapia tripla baseada em IBP em pacientes infectados com cepas de H. pylori que não eram resistentes à claritromicina ou amoxicilina e foram superiores à terapia tripla baseada em IBP em pacientes com cepas resistentes à claritromicina e na população geral do estudo. Embora superiores ao regime de terapia tripla baseada em IBP na população geral, as taxas de erradicação com os regimes baseados em vonoprazana permaneceram abaixo de 90%, um limiar considerado como alvo para tratamento empírico. De fato, uma limitação do ensaio PHALCON-HP foi que o regime comparador (ou seja, terapia tripla baseada em lansoprazol) não é considerado o padrão de atendimento quando a informação de suscetibilidade não está disponível ou quando a resistência à claritromicina foi identificada, sendo geralmente recomendado um regime de terapia quádrupla à base de bismuto nessas circunstâncias. Apesar dessa limitação, e aceitando que o ensaio foi projetado principalmente para avaliar o impacto do componente de supressão ácida do regime (ou seja, vonoprazana versus o IBP lansoprazol), a superioridade dos regimes baseados em vonoprazana sobre o regime de terapia tripla baseada em IBP na população geral do ensaio apoia a proposição de que a supressão ácida gástrica aprimorada proporcionada pela vonoprazana pode melhorar a eficácia dos antibióticos usados para erradicação de H. pylori.
Embora observando que o estudo PHALCON-HP não foi desenhado para comparar os regimes de terapia dupla e tripla baseados em vonoprazan entre si, os dois regimes baseados em vonoprazan apresentaram taxas de erradicação semelhantes em todos os desfechos de eficácia principais investigados no estudo (Tabela 1), sugerindo que o uso da terapia dupla (com amoxicilina em dose elevada) em vez da terapia tripla pode ser apropriado em algumas situações. Serão necessários estudos adicionais para determinar com mais precisão os papéis relativos dos regimes de terapia dupla e tripla baseados em vonoprazan, embora um regime de terapia dupla (com amoxicilina em dose elevada) apresente algumas vantagens potenciais sobre os regimes de terapia tripla (ou quádrupla), incluindo maior simplicidade para os pacientes, menor potencial de interações medicamentosas e/ou eventos adversos, e benefícios em termos de gestão de antibióticos. De fato, um dos principais benefícios potenciais que a supressão ácida mais eficaz dos PCABs em relação aos IBPs pode proporcionar é a possibilidade de alcançar altas taxas de erradicação com regimes mais simples (por exemplo, terapia dupla em vez de tripla). Estudos adicionais nesta área serão de interesse.
Ambos os regimes baseados em vonoprazan aprovados pelo FDA dos EUA para o tratamento da infecção por H. pylori em adultos (ou seja, conforme utilizados no estudo PHALCON-HP) são regimes de 14 dias, alinhando-se com as recomendações das diretrizes que apoiam regimes de 14 dias em detrimento de cursos mais curtos, com evidências de que cursos mais longos estão associados a maiores taxas de sucesso do tratamento. Os regimes de terapia dupla e tripla com vonoprazan foram geralmente bem tolerados no estudo PHALCON-HP (Seção 5), com a maioria dos EATRs relatados com os regimes sendo de gravidade leve a moderada. Não foram relatados EATRs graves relacionados ao tratamento durante o estudo.
Em resumo, a superioridade demonstrada dos regimes baseados em vonoprazan sobre o regime de terapia tripla baseado em IBP na população geral (FAS) no PHALCON-HP fornece um bom suporte para o papel dos regimes baseados em vonoprazan no tratamento da infecção por H. pylori. Além da eficácia e tolerabilidade demonstradas dos regimes de terapia dupla e tripla baseados em vonoprazan, o vonoprazan possui diversas propriedades farmacodinâmicas (Seção 2) e/ou farmacocinéticas (Seção 3) vantajosas. O vonoprazan tem um início de ação rápido e proporciona supressão ácida potente e sustentada; sua farmacocinética não é afetada em nenhuma extensão clinicamente relevante por polimorfismos do CYP2C19; e pode ser tomado independentemente da alimentação. Em conclusão, coletivamente esses achados sugerem que os regimes de terapia dupla e tripla baseados em vonoprazan representam alternativas valiosas à terapia tripla padrão baseada em IBP no tratamento da infecção por H. pylori em adultos.
Seleção de Dados Vonoprazan: 291 registros identificados
Duplicatas removidas 4 Excluídos durante triagem inicial (ex.: comunicados de imprensa; reportagens; não relevantes para medicamento/indicação; estudo pré-clínico; revisões; relatos de caso; não era ensaio randomizado) 150 Excluídos durante a redação (ex.: revisões; dados duplicados; número pequeno de pacientes; ensaios não randomizados/fase I/II) 88 Artigos citados de eficácia/tolerabilidade 17 Artigos citados não sobre eficácia/tolerabilidade 32 Estratégia de busca: EMBASE, MEDLINE e PubMed de 1946 até o presente. Registros/bancos de dados de ensaios clínicos e sites também foram pesquisados para dados relevantes. As palavras-chave foram: Vonoprazan, Takecab, TAK-438, Vonopion, Vonosap, Voquezna, Helicobacter pylori. Os registros foram limitados àqueles em inglês. Buscas atualizadas pela última vez em 18 de dezembro de 2023.
Informações Suplementares
Abaixo está o link para o material eletrônico suplementar.
O manuscrito foi revisado por: E. A. Argueta, Division of Gastroenterology, Rhode Island Hospital, Warren Alpert Medical School of Brown University, Providence, RI, EUA; R. H. Hunt, Division of Gastroenterology and Farncombe Family Digestive Health Research Institute, McMaster University, Hamilton, Ontário, Canadá.
A versão online original deste artigo foi revisada devido a uma ordem retrospectiva de acesso aberto.
Histórico de alterações
5/13/2024
Uma correção a este artigo foi publicada: 10.1007/s40265-024-02042-3
Declarações
Financiamento
A preparação desta revisão não foi apoiada por nenhum financiamento externo.
Autoria e Conflito de interesses
Matt Shirley é funcionário assalariado da Adis International Ltd/Springer Nature e declara não ter conflitos de interesse relevantes. Todos os autores contribuíram para a revisão e são responsáveis pelo conteúdo do artigo.
Aprovação ética, Consentimento para participar, Consentimento para publicar, Disponibilidade de dados e material, Disponibilidade de código
Não aplicável.
Referências
Diretriz clínica do ACG: tratamento da infecção por Helicobacter pylori
Manejo da infecção por Helicobacter pylori: o relatório de consenso Maastricht VI/Florença
Tratamento da infecção por Helicobacter pylori nos Estados Unidos: consequências clínicas e custos da falha do tratamento de erradicação
Atualização da prática clínica da AGA sobre o manejo da infecção refratária por Helicobacter pylori: revisão de especialistas
Os efeitos do breakthrough ácido noturno na erradicação do Helicobacter pylori
A inibição ácida prolongada e profunda é crucial no tratamento do Helicobacter pylori com um inibidor da bomba de prótons combinado com amoxicilina
Evidência de que o grau e a duração da supressão ácida estão relacionados à erradicação do Helicobacter pylori pela terapia tripla
O papel da inibição ácida na erradicação do Helicobacter pylori
Terapia supressora de ácido: um avanço com bloqueadores ácidos competitivos de potássio
Comparação dos efeitos precoces de vonoprazana, lansoprazol e famotidina no pH intragástrico: um estudo crossover de três vias
Efeitos inibitórios de ácido de vonoprazana 20 mg comparados com esomeprazol 20 mg ou rabeprazol 10 mg em indivíduos adultos saudáveis do sexo masculino—um estudo crossover randomizado aberto
Farmacodinâmica e farmacocinética do bloqueador ácido competitivo de potássio vonoprazana e do inibidor da bomba de prótons lansoprazol em indivíduos nos EUA
Vonoprazana: primeira aprovação global
Terapia tripla e dupla com vonoprazana para infecção por Helicobacter pylori nos Estados Unidos e Europa: ensaio clínico randomizado
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Caracterização de um novo bloqueador ácido competitivo de potássio da H,K-ATPase gástrica, 1-[5-(2-fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina monofumarato (TAK-438)
Ensaio clínico randomizado: segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de doses repetidas de TAK-438 (vonoprazana), um novo bloqueador ácido competitivo de potássio, em indivíduos saudáveis do sexo masculino
Os efeitos da acidez variável no crescimento de Helicobacter pylori e na eficácia bactericida da ampicilina
Infecção gástrica por Helicobacter pylori
1-[5-(2-Fluorofenil)-1-(piridin-3-ilsulfonil)-1H-pirrol-3-il]-N-metilmetanamina monofumarato (TAK-438), um novo e potente bloqueador ácido competitivo de potássio para o tratamento de doenças relacionadas ao ácido
A seletividade de ligação da vonoprazana (TAK-438) à H+,K+-ATPase gástrica
O efeito dos alimentos na farmacocinética do bloqueador ácido competitivo de potássio vonoprazana
Metabolismo in vitro de TAK-438, fumarato de vonoprazana, um novo bloqueador ácido competitivo de potássio
Segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica de doses únicas crescentes de TAK-438 (vonoprazana) em indivíduos saudáveis do sexo masculino japoneses/não japoneses
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A superioridade da terapia tripla de primeira linha baseada em vonoprazana com claritromicina: um estudo de coorte prospectivo multicêntrico sobre erradicação de Helicobacter pylori
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Vonoprazana não é inferior ao lansoprazol no tratamento de úlcera duodenal e erradicação de Helicobacter pylori em pacientes asiáticos
Ensaio clínico: terapia tripla de primeira linha para erradicação de Helicobacter pylori com vonoprazana por sete dias versus inibidor de bomba de prótons por 14 dias
Taxas de erradicação de Helicobacter pylori em pacientes virgens de tratamento após terapia dupla de 14 dias com vonoprazana e amoxicilina: um ensaio clínico randomizado multicêntrico na China
Terapia dupla de quatorze dias com vonoprazana e amoxicilina em baixa ou alta dose para erradicação da infecção por Helicobacter pylori: um estudo clínico prospectivo, aberto e randomizado de não inferioridade
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Revisão sistemática com metanálise: a eficácia da terapia tripla baseada em vonoprazana na erradicação de Helicobacter pylori
Eficácia e segurança da vonoprazana versus inibidores da bomba de prótons na terapia de erradicação de Helicobacter pylori de segunda linha: revisão sistemática e metanálise
Revisão sistemática com metanálise: vonoprazana, um potente bloqueador de ácido, é superior aos inibidores da bomba de prótons para erradicação de cepas de Helicobacter pylori resistentes à claritromicina
Eficácia e segurança do regime baseado em vonoprazana para erradicação de Helicobacter pylori: uma metanálise de ensaios clínicos randomizados
Regimes baseados em bloqueadores de ácido competitivo do potássio e inibidores da bomba de prótons para erradicação de primeira linha de Helicobacter pylori: uma metanálise em rede
Eficácia e segurança de regimes baseados em vonoprazana em comparação com regimes baseados em inibidores da bomba de prótons (IBP) como agentes de primeira linha para Helicobacter pylori: uma metanálise de ensaios clínicos randomizados
Relatório de consenso global de Kyoto sobre gastrite por Helicobacter pylori
O papel atual da vonoprazana no tratamento de Helicobacter pylori