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pmid: "40093672"
title: "Superando a resistência aos antibióticos"
authors: "Rocha GR, Lemos FFB, Silva LGO, Luz MS, Correa Santos GL, Rocha Pinheiro SL, Calmon MS, de Melo FF"
journal: "World journal of gastroenterology"
pubdate: "2025 Mar 14"
doi: "10.3748/wjg.v31.i10.102289"
source: "PMC Full Text"

Superando a resistência aos antibióticos

Autores

Rocha GR, Lemos FFB, Silva LGO, Luz MS, Correa Santos GL, Rocha Pinheiro SL, Calmon MS, de Melo FF

Periodico

World journal of gastroenterology (2025 Mar 14)

Conteudo

Superando a infecção por Helicobacter pylori resistente a antibióticos: Desafios atuais e abordagens emergentes
Estudos recentes têm demonstrado um aumento notável na resistência global do Helicobacter pylori (H. pylori), com a resistência à claritromicina ultrapassando 15% em diversas áreas. No entanto, a monitorização epidemiológica inadequada, especialmente em países em desenvolvimento, e a ausência de métodos de teste uniformes levam a discrepâncias entre regiões e a uma possível subestimação dos níveis de resistência. A complexidade do tratamento do H. pylori é impulsionada pelo seu genoma altamente dinâmico, propenso a mutações frequentes que contribuem para a resistência fenotípica. O curso de ação usual no tratamento empírico envolve o uso de uma combinação de vários fármacos simultaneamente, levando a uma pressão de seleção significativa para resistência e potenciais efeitos colaterais. O surgimento de cepas de H. pylori resistentes a múltiplos fármacos está intimamente ligado a falhas no tratamento de primeira linha, destacando a necessidade de prevenir o desenvolvimento adicional de resistência através do uso de terapia empírica inicial ideal ou regimes guiados por teste de suscetibilidade a antibióticos, exigindo uma coleção de amostras mistas e múltiplos isolados para uma avaliação precisa. O surgimento de novos tratamentos, como os bloqueadores de ácido competitivos de potássio, oferece uma abordagem promissora para diminuir o uso de antimicrobianos, mantendo a eficácia em comparação com as terapias tradicionais com inibidores da bomba de prótons. Além disso, o uso de probióticos está sob investigação para identificar cepas e formulações específicas que possam mitigar os efeitos adversos associados à terapia.
Ponto Central: O aumento da resistência a antibióticos no Helicobacter pylori (H. pylori) tornou-se uma preocupação global e levou à redução da eficácia das terapias convencionais. Cepas resistentes de H. pylori, frequentemente mapeadas de forma inadequada pela vigilância regional, frequentemente exigem múltiplas tentativas de erradicação, impondo encargos financeiros consideráveis e efeitos adversos, contribuindo para o desenvolvimento de resistência secundária. Este estudo teve como objetivo fornecer uma revisão abrangente do panorama atual dos mecanismos e da prevalência da resistência do H. pylori e resumir alternativas terapêuticas promissoras em avaliação. Essas estratégias podem melhorar a eficácia do tratamento, melhorando os resultados dos pacientes neste cenário desafiador.
INTRODUÇÃO
O Helicobacter pylori (H. pylori) é uma bactéria microaerófila, gram-negativa, que comumente coloniza a mucosa gástrica humana, com uma prevalência estimada de aproximadamente 44% em adultos e 35% em crianças e adolescentes em todo o mundo. A descoberta do H. pylori em 1983 por Warren e Marshall e suas pesquisas subsequentes revelando sua associação com gastrite crônica e úlcera péptica impactaram profundamente o campo da patologia gastroduodenal e revolucionaram o manejo clínico dessas condições.
Embora a maioria dos indivíduos positivos para H. pylori seja assintomática, a presença da bactéria invariavelmente leva à inflamação persistente da mucosa gástrica (gastrite crônica), o que aumenta o risco de desenvolver anormalidades funcionais e estruturais, além de neoplasias. Assim, a infecção por H. pylori pode culminar em condições como doença ulcerosa péptica, gastrite atrófica, adenocarcinoma gástrico e linfoma do tecido linfoide associado à mucosa gástrica. Uma vez que a erradicação do H. pylori pode reduzir os sintomas dispépticos, interromper a progressão de lesões pré-neoplásicas, diminuir o risco de câncer e induzir a regressão do linfoma do tecido linfoide associado à mucosa em estágio inicial, o tratamento da infecção é benéfico e, portanto, recomendado tanto para indivíduos sintomáticos quanto assintomáticos.

A atividade das enzimas hidrogenase, catalase, superóxido dismutase e urease permite que a bactéria sobreviva e prospere no estômago. Embora o H. pylori possa elicitar uma resposta imune robusta, sendo linfócitos, eosinófilos, macrófagos e células dendríticas os tipos celulares mais identificados, a bactéria também desenvolveu mecanismos para evadir a detecção imunológica e manter sua colonização. Por exemplo, a citotoxina vacuolante A, uma toxina formadora de poros presente em muitas cepas bacterianas e um importante determinante da patogenicidade do H. pylori, demonstrou inibir a maturação de macrófagos, a proliferação de células T e o processo de apresentação de antígenos. Esta atividade imunomoduladora, combinada com um arsenal significativo de enzimas essenciais para sua colonização bem-sucedida da mucosa gástrica, pode contribuir significativamente para a evasão das defesas do hospedeiro e para a persistência a longo prazo da infecção.

Assim, uma vez que os adultos são positivos para H. pylori, a infecção geralmente persiste por toda a vida, a menos que seja abordada com terapia específica ou até que ocorra gastrite atrófica grave. De fato, a capacidade do H. pylori de não apenas estar no muco gástrico aderido às células epiteliais gástricas, mas também de habitar o ambiente intracelular (e ser inacessível a muitos antibióticos) confere à bactéria um mecanismo intrínseco de resistência antimicrobiana relativa. Portanto, erradicar o H. pylori geralmente exige a combinação de diferentes antibióticos e medicamentos adjuvantes que são convencionalmente administrados em 14 dias. Além disso, embora sua alta plasticidade genética seja frequentemente examinada para explicar a capacidade do H. pylori de infectar com sucesso os hospedeiros e causar doenças, ela também desempenha um papel crítico no desenvolvimento de cepas altamente resistentes. Essa adaptabilidade permite que a bactéria adquira eficientemente resistência em desenvolvimento aos antimicrobianos, mesmo quando outros fatores, como a transferência horizontal de genes, são considerados.
Clarithromycin, amoxicillina, tetraciclina, nitroimidazóis, levofloxacino, rifabutina e furazolidona estão entre os antibióticos que podem ser eficazes contra H. pylori. Para evitar o uso excessivo de antibióticos, as estratégias para erradicação empírica de H. pylori são categorizadas em abordagens de primeira linha, segunda linha e resgate, que devem considerar o perfil local de resistência antimicrobiana. Quando se busca um uso racional de medicamentos, o teste de suscetibilidade antimicrobiana (TSA) é uma estratégia razoável que permite terapia personalizada quando viável. No entanto, a disponibilidade limitada desses métodos dificulta sua adoção generalizada, necessitando de avaliações de custo-efetividade em diferentes áreas.

De fato, de 2006 a 2016, as taxas de resistência à claritromicina, metronidazol e levofloxacino aumentaram em todas as regiões da Organização Mundial da Saúde (OMS). Vários estudos estão sendo realizados atualmente para avaliar diferentes abordagens para otimizar o tratamento empírico nesse contexto. Por exemplo, opções alternativas podem incluir o uso de novos fármacos antissecretores para aumentar a eficácia do tratamento e reduzir a necessidade de múltiplos antibióticos, encurtando a duração de regimes terapêuticos bem estabelecidos e diminuindo a administração concomitante de fármacos. Em última análise, os objetivos são melhorar a efetividade, aumentar a adesão do paciente (simplificando os regimes terapêuticos ou minimizando eventos adversos) e mitigar a pressão de seleção de antibióticos.

FUNDAMENTOS DO TRATAMENTO DE H. PYLORI

Os regimes terapêuticos para a infecção por H. pylori consistem em uma combinação de antibióticos com um potente supressor ácido. Para garantir a eficácia bactericida dos antimicrobianos, é importante elevar o pH gástrico com fármacos antissecretores, como inibidores da bomba de prótons (IBPs), como omeprazol e lansoprazol, ou bloqueadores ácidos competitivos de potássio (P-CABs), como vonoprazana e tegoprazana. Além disso, a terapia de primeira linha frequentemente inclui bismuto. Embora os mecanismos dos sais de bismuto não sejam totalmente compreendidos, eles oferecem vantagens, incluindo propriedades antibacterianas por meio da inibição de diferentes enzimas (como urease, fumarase, álcool desidrogenase e fosfolipase) e um efeito citoprotetor na mucosa gástrica, facilitando a cicatrização de úlceras e impedindo que H. pylori se fixe nas células epiteliais gástricas.
De acordo com o consenso de Maastricht VI/Florença (2022), a terapia quádrupla contendo bismuto (BQT), que inclui um IBP, bismuto, tetraciclina e metronidazol, é recomendada como terapia empírica de primeira linha globalmente. Em regiões onde a resistência à claritromicina é inferior a 15%, outra opção de primeira linha é a terapia tríplice com claritromicina, consistindo em um IBP, claritromicina e amoxicilina. No entanto, em áreas com resistência à claritromicina alta (≥ 15%) ou desconhecida, se a BQT não estiver disponível, o tratamento de primeira linha preferencial é a terapia quádrupla concomitante sem bismuto (não-BQT), que inclui um IBP, claritromicina, amoxicilina e metronidazol administrados concomitantemente. Após a falha das terapias de primeira linha, os tratamentos de segunda linha e de resgate devem ser orientados pelos padrões locais de resistência. Opções alternativas incluem terapias baseadas em levofloxacino (compreendendo um IBP, levofloxacino, amoxicilina, com ou sem bismuto), terapia dupla com IBP e amoxicilina em altas doses, e terapias baseadas em rifabutina.

Com relação à terapia baseada em AST, os métodos tradicionais baseados em cultura são limitados por restrições técnicas, interpretação subjetiva, tempo de execução prolongado e a necessidade de procedimentos invasivos (endoscopia prévia), que nem sempre é necessária para o diagnóstico, exceto em casos de alto risco de câncer. Métodos moleculares, como PCR, fornecem confiabilidade na identificação de mutações específicas que causam resistência, mas geralmente dependem de procedimentos endoscópicos. Métodos não invasivos emergentes de AST, como PCR em tempo real em amostras fecais, estão sendo investigados como alternativas. Mais avaliações são necessárias para determinar as vantagens gerais e a relação custo-efetividade do tratamento personalizado guiado por AST em comparação com tratamentos empíricos antes de emitir recomendações clínicas generalizadas.

FATORES QUE LEVAM À FALHA DA TERAPIA DE ERRADICAÇÃO
Mecanismos genéticos de resistência a antibióticos
H. pylori possui inerentemente um genoma altamente dinâmico, caracterizado por sequências cromossômicas extensivamente repetitivas que facilitam mutações frequentes, mesmo na ausência de múltiplas linhagens coexistentes dentro de um único hospedeiro. Além disso, essa fluidez genética está intimamente ligada à alta correlação entre resistência fenotípica e genotípica em diferentes cepas da bactéria. Compreender a base genética da resistência do H. pylori pode levar a tratamentos mais eficazes, pois a identificação direcionada de genes associados à resistência permite uma terapia personalizada das cepas resistentes da bactéria, o que pode otimizar os resultados e reduzir o desenvolvimento de resistência a antibióticos.
A resistência à claritromicina em H. pylori está ligada às estruturas através das quais os macrolídeos atuam, nomeadamente a subunidade 50S ribossômica. A2142G, A2143G e A2142C são as principais substituições de nucleotídeos na molécula de rRNA 23S, responsáveis por mais de 90% das H. pylori resistentes à claritromicina. Essas mutações pontuais estão localizadas no loop da peptidil transferase, uma área crítica para a ligação dos antibióticos macrolídeos, e suas alterações comprometem a capacidade do fármaco de atuar efetivamente, levando a um tratamento menos eficaz da bactéria. Apesar disso, as mutações pontuais A2115G, G2212A, G2141A, A2144T e T2289C também são atualmente conhecidas por impedir a ação da claritromicina contra a bactéria. Além disso, acredita-se que os sistemas de bomba de efluxo, especificamente o cluster de genes HP0605-HP0607, também podem piorar a resistência de H. pylori quando a bactéria já apresenta alterações no rRNA 23S.

Em relação às fluoroquinolonas, H. pylori desenvolve resistência principalmente através de mutações nos genes que codificam as topoisomerases bacterianas tipo II, especificamente a DNA girase, que é crucial para a replicação do DNA e serve como alvo desses fármacos. A resistência geralmente surge de alterações nas subunidades A da DNA girase, codificadas pelo gene gyrA. A região determinante de resistência a quinolonas dentro desse gene é particularmente suscetível a mutações que alteram a estrutura da proteína alvo e a afinidade de ligação à enzima, especialmente nos códons 91 e 87. No entanto, a resistência a quinolonas também pode se desenvolver através de mutações nas subunidades B da DNA girase, codificadas pelo gene gyrB.

A resistência ao metronidazol em H. pylori surge principalmente de interrupções na ativação do fármaco, que ocorre através de reações redox dentro da bactéria realizadas por enzimas, como a NADPH nitroredutase insensível ao oxigênio. Essa interação desencadeia a produção de espécies reativas de oxigênio e outros intermediários redutores que levam a danos severos ao DNA e citotoxicidade. Apesar de prejudicar a sobrevivência da bactéria, também aumenta a taxa de mutação, resultando em maior resistência de H. pylori ao metronidazol em comparação com outros antibióticos. RdxA é um dos genes responsáveis por codificar enzimas redutase e é um local primário para mutações, que podem levar à inativação dessas enzimas e à interrupção da ativação do metronidazol dentro da célula bacteriana. No entanto, várias mutações em rdxA são sinais de desenvolvimento, em vez de estarem associadas à resistência, limitando a confiabilidade dos métodos moleculares para detectar resistência ao metronidazol. Outro gene, frxA, também desempenha um papel semelhante na resistência ao metronidazol, particularmente quando combinado com outras mutações, embora sua contribuição específica para a resistência não seja tão claramente consensual quanto a de rdxA.
Em relação aos beta-lactâmicos, os mecanismos de resistência do H. pylori dependem de mutações em alguns genes críticos. A amoxicilina e outros fármacos desta classe têm como alvo as proteínas ligadoras de penicilina no periplasma bacteriano, formando um complexo estável que interrompe a reticulação do peptideoglicano na parede celular. Ao contrário de muitos outros patógenos gram-negativos, onde a produção de beta-lactamase é central para o desenvolvimento de resistência, o H. pylori depende principalmente de mutações no gene pbp1A que podem ocorrer em múltiplos sítios. Essas mutações reduzem a afinidade das proteínas ligadoras de penicilina pelos beta-lactâmicos, diminuindo significativamente a eficácia do antibiótico. Além disso, acredita-se que alterações genéticas nas proteínas porinas, especialmente hopB e hopC, também contribuam para a resistência a múltiplos beta-lactâmicos, especialmente quando ocorrem em sinergia entre si e com mutações no pbp1A.

A tetraciclina é um antibiótico de amplo espectro que inibe a síntese proteica bacteriana ligando-se à subunidade 30S dos ribossomos e bloqueando a ligação do aminoacil-tRNA. Mecanismos de resistência à tetraciclina foram documentados em outras bactérias, geralmente envolvendo bombas de efluxo específicas para o antibiótico. No H. pylori, no entanto, bombas de efluxo específicas para a tetraciclina raramente são relatadas, com referências apenas a um homólogo da bomba de efluxo tetA(P) e outros sistemas de efluxo multidrogas como potenciais mecanismos de resistência. A resistência à tetraciclina em H. pylori é mais comumente associada a mutações nos genes codificadores do rRNA 16S, particularmente nas posições 926-928 e 965-967, que interrompem o sítio de ligação do antibiótico e diminuem sua eficiência.

Por fim, a furazolidona e a rifampicina são consideradas antibióticos alternativos para o tratamento de resgate. A furazolidona é uma nitrofurano e compartilha semelhanças com o metronidazol, causando danos ao DNA da bactéria, mas também necessitando de ativação por reações de redutase dentro da bactéria, como a flavodoxina piruvato oxidoredutase, codificada pelo gene porD. Mutações neste gene são consideradas os principais contribuintes para o aumento da resistência à furazolidona pelo H. pylori, embora a maioria das pesquisas sobre este mecanismo seja antiga e escassa. A rifampicina funciona ligando-se à subunidade β da RNA polimerase dependente de DNA, codificada pelo gene rpoB, interrompendo severamente a transcrição do RNA e a síntese proteica. A resistência à rifampicina é tipicamente associada a mutações na região determinante de resistência à rifampicina do gene rpoB, embora a resistência também possa surgir de mutações fora desta região.
Resistência a múltiplos fármacos e heterorresistência
A resistência a múltiplos fármacos (MDR) (ou seja, resistência a três ou mais antibióticos de diferentes classes) em H. pylori apresenta um desafio significativo no manejo clínico. Boyanova et al relataram que os padrões mais comuns de MDR em H. pylori podem ser resistência à claritromicina, metronidazol e fluoroquinolona. A MDR pode ser desenvolvida através do acúmulo de mutações genéticas que conferem resistência a um único fármaco. No entanto, outros contribuintes diretos estão intrinsecamente relacionados à manifestação da MDR, incluindo a regulação positiva dos sistemas de bombas de efluxo de múltiplos fármacos e a formação de biofilme.

A expressão de vários genes está associada a fenótipos de efluxo ativo que levam à MDR em H. pylori, protegendo as bactérias dos efeitos tóxicos dos antibióticos. Os principais genes envolvidos incluem HP0605 (hefA), HP1174 (gluP), HP1181 e HP1184. Especificamente, a regulação positiva de gluP pela atividade da enzima spoT pode estimular a formação de biofilme em H. pylori. Notavelmente, quando comparadas às células planctônicas (de vida livre), as células formadoras de biofilme também exibem expressão significativamente maior de outros genes de proteínas de bombas de efluxo, incluindo hefA, HP1181 (ambos relacionados à MDR) e HP1165 (relacionado à resistência à tetraciclina) e aqueles que codificam transportadores transmembrana ABC.

Certas cepas de H. pylori podem formar biofilmes na mucosa gástrica, compostos por células mortas e substâncias poliméricas extracelulares, incluindo proteoglicanos relacionados à manose e DNA extracelular. Em vários patógenos e situações, a matriz do biofilme atua como uma barreira robusta e inespecífica que protege as comunidades bacterianas dos efeitos antimicrobianos diretos, auxiliando a transferência horizontal de genes e promovendo a superexpressão de mecanismos de resistência. Consequentemente, estudos mostraram que H. pylori formador de biofilme exibe níveis aumentados de concentração bactericida mínima para amoxicilina, metronidazol, tetraciclina e eritromicina em comparação com as contrapartes planctônicas. Além disso, quando as células do biofilme são submetidas à mesma concentração antimicrobiana que as células planctônicas, elas apresentam suscetibilidade diminuída à claritromicina. Embora os mecanismos não sejam totalmente compreendidos, a formação de biofilme parece contribuir significativamente para a MDR observada em cepas de H. pylori. Portanto, visar a inibição do biofilme poderia ser uma estratégia promissora no combate a essas infecções resistentes.

A coexistência de subpopulações com diferentes níveis de resistência a antibióticos dentro de um único paciente é denominada heterorresistência. Na infecção por H. pylori, esse fenômeno pode ser percebido dentro de uma única biópsia (heterorresistência intranicho) ou em diferentes locais de biópsia (heterorresistência internicho). A heterorresistência pode surgir de infecção simultânea com múltiplas cepas de H. pylori com perfis de resistência distintos ou dentro de uma única cepa monoclonal devido à pressão antibiótica ou mutações espontâneas.
Devido às variações na frequência de heterorresistência entre populações diversas e áreas geográficas, a prevalência geral desse fenômeno em H. pylori não está bem definida, com taxas relatadas variando de 7% a 60% para claritromicina e de 14% a 61% para metronidazol. Dada a importância dessas frequências, é tanto custo-efetivo quanto recomendado que procedimentos endoscópicos destinados ao TSA incluam a coleta de amostras combinadas do antro e do corpo, bem como a recuperação de múltiplos isolados de cada sítio de biópsia. Consequentemente, obtém-se um perfil de sensibilidade aos antimicrobianos mais preciso, levando a ajustes mais precisos no regime antibiótico.
Fatores do hospedeiro que contribuem para o fracasso terapêutico
A manutenção da supressão ácida intragástrica em pacientes positivos para H. pylori é essencial para aliviar os sintomas de úlcera péptica e melhorar a eficácia dos antibióticos. Como o citocromo P450 2C19 (CYP2C19) é responsável por cerca de 80% da biotransformação dos IBPs de primeira geração, como omeprazol, lansoprazol e pantoprazol, os polimorfismos do CYP2C19 impactam significativamente a farmacocinética, a biodisponibilidade e a eficácia clínica desses fármacos. As manifestações fenotípicas dos polimorfismos do CYP2C19 incluem metabolizador ultrarrápido (UM), normal (NM) (anteriormente referido como extensivo), intermediário e metabolizadores lentos (PM).
A distribuição dos fenótipos do CYP2C19 mostra diferenças étnicas e geográficas significativas, com quase um terço da população global exibindo uma variação considerável, ou seja, sendo PM ou UM. Notavelmente, uma metanálise recente concluiu que pacientes com fenótipos UM ou NM do CYP2C19 submetidos a regimes de erradicação contendo IBPs de primeira geração (omeprazol, pantoprazol ou lansoprazol) apresentam uma probabilidade 2,14 vezes significativamente maior de falha na erradicação do H. pylori em comparação com aqueles com fenótipos intermediário ou PM. Assim, as diretrizes farmacogenéticas recomendam considerar um aumento de 50% a 100% na dosagem desses IBPs para otimizar a eficácia terapêutica tanto em UM quanto em NM do CYP2C19. Quanto ao impacto dos polimorfismos do CYP2C19 na taxa de erradicação do H. pylori com IBPs de nova geração, como rabeprazol e esomeprazol, alguns estudos indicam menor interferência, mas as evidências disponíveis são inconsistentes e classificadas como fracas ou moderadas.
Não existem diretrizes internacionais bem estabelecidas quanto ao uso de testes genéticos de CYP2C19 no cenário pré-tratamento. Os testes genéticos de CYP2C19 apresentam limitações significativas em termos de sensibilidade, pois não são projetados para detectar todas as variantes possíveis do gene CYP2C19, incluindo alelos raros com deleções no locus gênico. Além disso, de acordo com ensaios clínicos randomizados (ECRs), os fenótipos de CYP2C19 não impactam o efeito de supressão ácida dos PCABs, como vonoprazana e tegoprazana, que são predominantemente metabolizados pela CYP3A4, conforme avaliação in vitro. Consequentemente, considerando que esses fármacos são atualmente recomendados como alternativas aos IBPs em regimes farmacológicos de primeira linha, a utilidade clínica do teste de CYP2C19 antes do tratamento é incerta, exigindo uma avaliação adicional de custo-efetividade em diversas populações de pacientes.
Além disso, a baixa adesão aos regimes terapêuticos concebivelmente aumenta o risco de erradicação malsucedida de H. pylori. Eventos adversos medicamentosos, como náusea, diarreia, fadiga e dor abdominal, embora geralmente leves, são comuns, relatados por 26% a 74% dos pacientes, e devem ser considerados devido ao seu impacto na adesão terapêutica e no bem-estar do paciente. Reforçar a adesão à medicação pode melhorar significativamente as taxas de erradicação de H. pylori em países em desenvolvimento. Por fim, a adesão ao tratamento é impactada pelo custo e pela complexidade, ressaltando a necessidade crítica de regimes terapêuticos mais acessíveis e simplificados.
PADRÕES DE RESISTÊNCIA GLOBAIS E REGIONAIS
O aumento da resistência de H. pylori aos antibióticos representa um desafio significativo para a saúde global, com padrões de resistência variando marcadamente entre as regiões. Metanálises documentaram um aumento substancial da resistência antibiótica em todo o mundo. Uma metanálise de 2018 indicou a resistência ao metronidazol como o padrão de resistência mais comum, ultrapassando 15% em todas as regiões da OMS, enquanto a resistência à claritromicina excedeu 15% na maioria das regiões da OMS, exceto nas Américas. Uma metanálise mais recente, de 2024, indicou que a resistência primária agrupada à claritromicina (de 2013 a 2023) ultrapassou 15% em todas as regiões, variando de 16,0% [intervalo de confiança (IC) de 95%: 11,7%–20,8%] nas Américas a 28,9% (IC 95%: 26,6%–31,2%) na Ásia (Figura 1A). Notavelmente, em crianças, a resistência à claritromicina é o padrão de resistência predominante, com uma prevalência global de 38,2%, significativamente maior do que a observada em adultos (25,6%). No entanto, descobertas recentes mostram variabilidade substancial quanto à resistência em crianças infectadas por H. pylori.
Distribuição da resistência primária à claritromicina e ao levofloxacino, ao metronidazol e à amoxicilina por continente (2013-2023). A: Distribuição da resistência primária à claritromicina e ao levofloxacino por continente (2013-2023), de acordo com uma metanálise de Yu et al; B: Distribuição da resistência primária ao metronidazol e à amoxicilina por continente (2013-2023), de acordo com uma metanálise de Yu et al.

A amoxicilina e a tetraciclina geralmente apresentam taxas de resistência mais baixas (< 10%) na maioria das regiões, tornando-as opções mais confiáveis nos protocolos de tratamento nessas áreas. No entanto, a resistência à amoxicilina é consideravelmente maior na África, com 70,4% (IC95%: 64%-76,4%), onde a resistência ao metronidazol também é notavelmente frequente, com 84,2% (IC95%: 78,9%-88,9%) (Figura 1B). Apesar de serem altamente heterogêneos, esses achados estão alinhados com pesquisas anteriores e destacam a necessidade contínua de melhorar os esforços na gestão de antimicrobianos e no monitoramento das tendências de resistência aos antibióticos na África.

Na Índia, uma metanálise recente abrangendo estudos de 2000 a 2023 identificou a prevalência de resistência à claritromicina em 35,6% (com tendência decrescente), ao metronidazol em 77,7% (estável) e ao levofloxacino em 32,8% dos pacientes (com tendência crescente). Assim, os regimes contendo metronidazol são inadequados como tratamento de primeira linha na maioria das regiões da Índia, e a amoxicilina, a tetraciclina e a furazolidona estão sendo consideradas como opções. Da mesma forma, na China, a resistência antimicrobiana é de 36,7%, 69%, 29,4% e 1,4% para claritromicina, metronidazol, levofloxacino e amoxicilina, respectivamente. Isso mostra que a amoxicilina pode ser importante para o tratamento e que o bismuto é essencial para regimes contendo metronidazol e claritromicina na China, devido à sua capacidade de superar a resistência.

Na Austrália, a prevalência de resistência à claritromicina tem sido superior a 20,0% desde 2010, com um aumento médio de 3,7% ao ano, enquanto tendências estáveis foram observadas para a resistência ao metronidazol (35,3%). Em Portugal, uma metanálise de 2018 identificou resistência à claritromicina em 42% e ao metronidazol em 25% dos pacientes. As taxas de resistência à claritromicina e ao levofloxacino são superiores a 25% na Turquia e a 30% nos Estados Unidos. Nos estudos citados, a resistência à tetraciclina e à amoxicilina apresentou taxas baixas.
Nas Américas, tendências constantes de aumento na resistência à claritromicina (1,85%-32,20%) e à levofloxacina (9,20%-58,10%) foram observadas no México entre 1997 e 2017. No Brasil, um estudo multicêntrico identificou resistência à claritromicina em 16,9% e ao metronidazol em 13,5% dos pacientes internados entre 2012 e 2015. Em estudos subsequentes no Nordeste do Brasil, a prevalência de resistência à claritromicina detectada foi de 14,4%-14,5%, enquanto na região Sul a resistência à claritromicina variou de 8,7%-19,1% e à levofloxacina de 16,4%-22,5%. No entanto, a avaliação recente da resistência em H. pylori é escassa na América Latina, o que limita uma determinação representativa do perfil nesses territórios. Por exemplo, a resistência em H. pylori não é investigada no Brasil desde 2020, período marcado pela pandemia de síndrome respiratória aguda grave causada pelo coronavírus 2, na qual houve consumo indiscriminado de antibióticos, incluindo macrolídeos. Em 2022, um estudo no Equador encontrou resistência à claritromicina em 33,6% dos casos. Além disso, no continente africano, estudos realizados no Egito relataram taxas de resistência à claritromicina variando de 28,7% a 52,8% entre pacientes positivos para H. pylori entre 2021 e 2022. Ainda assim, existem lacunas significativas no perfil de resistência recente em outros países africanos.

A indisponibilidade econômica de recursos para detectar perfis de resistência e mecanismos subjacentes leva a várias limitações quanto à vigilância epidemiológica em países em desenvolvimento. Adicionalmente, a falta de protocolos padronizados de teste e dados de acompanhamento em algumas regiões complica ainda mais a avaliação precisa da resistência aos antibióticos, levando a uma potencial subestimação ou disparidades regionais nos níveis de resistência relatados. Além disso, a maioria dos estudos apresenta altos níveis de heterogeneidade, complicando a avaliação precisa da resistência aos antibióticos e potencialmente contribuindo para a subestimação das disparidades regionais nas taxas de resistência.

Os dados atualmente disponíveis sobre os mecanismos e a prevalência da resistência do H. pylori à claritromicina, metronidazol, levofloxacina, tetraciclina, amoxicilina, rifampicina e padrões de MRD (multirresistência), em níveis global e continental, estão resumidos na Tabela 1.
Padrão de resistência Principais mecanismos de resistência Prevalência de resistência por região (2013-2023) África Américas Ásia Europa Geral Claritromicina Substituições de nucleotídeos que interrompem o sítio de ligação do antibiótico no rRNA 23S (mutações A2142G, A2143G, A2142C, A2115G, G2212A, G2141A, A2144T e T2289C); sistemas de bomba de efluxo (HP0605-HP0607) 24,6% (16,4-33,9)¹ 16,0% (11,7-20,8)¹ 28,9% (26,6-31,2)¹ 21,3% (18,1-24,6)¹ 26,7% (24,7-28,8)¹ Metronidazol Inativação parcial das enzimas redutase necessárias para a atividade do metronidazol (mutações principalmente no gene rdxA e possivelmente no gene frxA) 84,2% (78,9-88,9)¹ 48,1% (43,2-53,1)¹ 66,1% (62,1-69,9)¹ 29,9% (24,0-36,1)¹ 59,6% (55,2-63,9)¹ Levofloxacino Sítio de ligação do antibiótico interrompido na DNA girase (mutações principalmente no gene gyrA, mas também no gene gyrB) 14,3% (0-49,9)¹ 25,0% (5,2-52,8)¹ 31,4% (28,3-34,6)¹ 13,3% (10,4-16,4)¹ 26,2% (23,5-28,9)¹ Amoxicilina Afinidade reduzida às PBPs (mutações no gene pbp1A); alterações nas proteínas porinas (hopB e hopC) 70,4% (64,0-76,4)¹ 4,8% (2,8-7,3)¹ 2,8% (2,0-3,7)¹ 0% (0-0,2)¹ 2,6% (1,8-3,5)¹ Tetraciclina Sítio de ligação do antibiótico interrompido no rRNA (mutações nos genes codificadores do rRNA 16S); bomba de efluxo tetA[P] (HP1165) e outros sistemas de efluxo multidroga 1% (0,1-2,5)¹ 1,1% (0-4,2)¹ 2,2% (1,3-3,2)¹ 0% (0-0)¹ 1,5% (0,9-2,3)¹ Rifampicina Trocas de aminoácidos que interrompem o sítio de ligação do antibiótico na subunidade β da RNA polimerase dependente de DNA (mutações no gene rpoB) 0%³ (Argélia) 0%-23,0%³ (Colômbia), 7,0%-19,0%³ (Nova York, Estados Unidos) 14,4%³ (Irã), 5,4%-73,2%³ (China) 11,4%³ (Bélgica), 8,3%³ (Bulgária), 1,2%³ (França), 33,3%³ (Espanha) Indisponível Padrões de multirresistência Acúmulo de genes de resistência a fármacos únicos; regulação positiva de sistemas de bomba de efluxo multidroga (hefA, gluP, HP1181 e HP1184); formação de biofilme 1,6%³ (Egito), 15,7%³ (Camarões) 12,5%³ (Chile) 10,0% (7-14)² (crianças no Leste Asiático), 14,7%² (Índia), 24,9%³ (China) 1,4%² (Portugal), 0,8%³ (Áustria), 2,4%³ (Espanha) 6,0%² (crianças)
¹ Prevalência de resistência primária agrupada de 2013-2023 de acordo com uma metanálise de Yu et al.
² Prevalência de resistência a múltiplos antibióticos de acordo com metanálises realizadas entre 2013 e 2023.
³ Taxas derivadas de estudos primários realizados entre 2013 e 2023 (dados indisponíveis de metanálises). PBPs: Proteínas de ligação à penicilina.
MELHORANDO AS ABORDAGENS FARMACOLÓGICAS EMPÍRICAS
Com o aumento da resistência antibiótica levando à falha na erradicação do H. pylori, avaliar as abordagens de tratamento mais eficazes é essencial. De acordo com o consenso global de Taipei, um regime empírico altamente eficaz é geralmente preferido em relação a uma abordagem guiada por suscetibilidade devido ao custo e conveniência. No entanto, a terapia guiada por AST pode ser usada como opção de primeira linha quando disponível. Essa abordagem pode ser particularmente benéfica em ambientes onde os dados sobre padrões locais de resistência não estão atualizados. Portanto, uma avaliação mais aprofundada é necessária para comparar a eficácia e a relação custo-efetividade das terapias guiadas por AST versus abordagens empíricas sob uma perspectiva mais ampla de saúde pública. Além disso, para evitar falha na erradicação, é essencial considerar a inclusão de medicamentos que melhorem a eficácia e a adesão, se estiverem acessíveis.
Novos agentes antissecretores
Os IBPs têm sido empregados no tratamento da dispepsia desde a década de 1980, com a primeira geração incluindo omeprazol, lansoprazol e pantoprazol. No entanto, as limitações nos efeitos dos IBPs na erradicação do H. pylori destacaram a necessidade de abordagens terapêuticas mais eficazes, impulsionando o desenvolvimento de gerações mais novas de IBPs e agentes farmacêuticos adicionais destinados a melhorar os desfechos terapêuticos.
Gerações subsequentes de IBPs, como rabeprazol, esomeprazol, ilaprazol, anaprazol, tenatoprazol e dexlansoprazol, foram introduzidas como opções alternativas para o tratamento do H. pylori. McNicholl e colaboradores realizaram uma meta-análise para comparar a eficácia de esomeprazol e rabeprazol em relação aos IBPs de primeira geração (omeprazol, lansoprazol e pantoprazol) na efetividade do tratamento do H. pylori. A análise indicou que os regimes contendo esomeprazol e rabeprazol alcançaram taxas de erradicação mais altas em comparação com aqueles com IBPs de primeira geração. No entanto, os autores alertaram que esses achados não devem ser generalizados devido a variações nos regimes terapêuticos e diferenças no metabolismo dos pacientes relacionadas a polimorfismos do CYP2C19. Notavelmente, as diferenças de eficácia foram mínimas em metabolizadores lentos e significativas em metabolizadores normais.
Esses achados ressaltam que identificar um único IBP como o mais eficaz para regimes de erradicação pode não ser apropriado, e a escolha do IBP deve ser adaptada às circunstâncias clínicas individuais. É importante notar que a eficácia geral das gerações mais novas de IBPs permanece comparável na erradicação do H. pylori, conforme demonstrado por Zhu e colaboradores e Jin e colaboradores, que não encontraram diferenças significativas entre anaprazol e rabeprazol e ilaprazol e esomeprazol, respectivamente.
Os avanços na farmacoterapia também introduziram o vonoprazano, um P-CAB, como uma nova opção na terapia de erradicação do H. pylori. O vonoprazano atua ligando-se iônica, reversível e competitivamente à bomba H+/K+-ATPase, responsável pela secreção de ácido gástrico. Esse mecanismo inibe a secreção ácida de forma mais eficiente e por mais tempo do que os IBPs, devido ao alto pKa do vonoprazano, que promove um maior acúmulo do fármaco no ambiente gástrico.

Nesse contexto, um ECR conduzido por Bunchorntavakul e Buranathawornsom, envolvendo 118 pacientes, avaliou dois grupos de tratamento: um recebeu vonoprazano 20 mg, amoxicilina 1 g e claritromicina 500 mg, enquanto o outro recebeu omeprazol 20 mg, amoxicilina 1 g e claritromicina 500 mg. O estudo concluiu que o grupo do vonoprazano não foi inferior ao grupo do omeprazol e demonstrou taxas de erradicação ligeiramente superiores.

Além disso, Chey et al conduziram um ECR envolvendo 1.046 pacientes e concluíram que os regimes contendo vonoprazano, incluindo tanto a terapia tripla (vonoprazano/amoxicilina/claritromicina) quanto a dupla (vonoprazano/amoxicilina), alcançaram resultados superiores na população geral do estudo em comparação com a terapia tripla contendo IBP, independentemente da resistência à claritromicina. As taxas de erradicação por intenção de tratar (ITT) foram de 80,8% para vonoprazano na terapia tripla, 77,2% para vonoprazano na terapia dupla e 68,5% para lansoprazol na terapia tripla.

No contexto da terapia quádrupla, um ECR recente conduzido por Yang et al, incluindo 600 pacientes, descobriu que a terapia dupla com vonoprazano, administrada por 14 ou 10 dias, alcançou melhores taxas de erradicação do que uma terapia quádrupla de 14 dias (rabeprazol/bismuto/tinidazol/claritromicina) de acordo com a análise por protocolo (PP). Além disso, a terapia dupla com vonoprazano por 10 dias apresentou menor incidência de eventos adversos do que os tratamentos de 14 dias. Ademais, quando incorporado em terapias quádruplas, o vonoprazano demonstrou resultados significativos. Um estudo randomizado liderado por Lu et al na China, envolvendo 234 pacientes, comparou três grupos de tratamento: vonoprazano 20 mg, amoxicilina 1 g, furazolidona 100 mg e bismuto coloidal 200 mg por 10 ou 14 dias; ou esomeprazol 20 mg, amoxicilina 1 g, furazolidona 100 mg e bismuto coloidal 200 mg por 14 dias. O estudo concluiu que os regimes à base de vonoprazano foram tão eficazes quanto o regime de esomeprazol e proporcionaram custos mais baixos. A Tabela 2 resume os achados relacionados às taxas de erradicação do vonoprazano dos estudos clínicos citados.

Estudos clínicos citados conduzidos para analisar a eficácia do vonoprazano
Nº de pacientes Grupo com vonoprazan (dias) Erradicação Grupo controle (dias) Erradicação Identificação Ref. 1046 Vonoprazan 20 mg + amoxicilina 1 g + claritromicina 500 mg (14 dias) 80,8%1 Lansoprazol 30 mg + amoxicilina 1 g + claritromicina 500 mg (14 dias) 68,5%1 NCT04167670 118 Vonoprazan 20 mg + amoxicilina 1 g + claritromicina 500 mg (7 dias) 96,7%1 Omeprazol 20 mg + amoxicilina 1 g + claritromicina 500 mg (14 dias) 88,5%1 TCTR20210219007 600 Vonoprazan 20 mg + amoxicilina 1 g (14 dias) 92,5%2 Rabeprazol 20 mg + citrato de potássio e bismuto/tinidazol/claritromicina, pacote combinado 4,2 g (14 dias) 81,5%2 NCT05469685 234 Vonoprazan 20 mg + amoxicilina 1 g + furazolidona 100 mg + bismuto 200 mg (10 dias) 96,2%1 Esomeprazol 20 mg + amoxicilina 1000 mg + furazolidona 100 mg + bismuto 200 mg (14 dias) 93,6%1 NCT04907747
Taxa de erradicação por intenção de tratar.
Taxa de erradicação por protocolo.
Metanálises também destacam a promessa do vonoprazan como tratamento de primeira linha para H. pylori em comparação com os IBPs. Uma metanálise recente conduzida por Liu et al, que incluiu 27 estudos comparando terapias contendo vonoprazan entre si ou com terapias contendo IBPs, indicou que a TQB baseada em vonoprazan alcançou a maior taxa de erradicação agrupada entre as terapias. Além disso, a terapia dupla com vonoprazan (vonoprazan-amoxicilina) não apresentou diferença significativa nas taxas de erradicação em comparação com a TQB contendo IBPs tanto na análise ITT [razão de chances (RC) = 1,02, IC95%: 0,70-1,47] quanto na análise PP (RC = 0,82, IC95%: 0,41-1,62), mas demonstrou um risco significativamente reduzido de eventos adversos (RC = 0,40, IC95%: 0,24-0,68). De forma semelhante, metanálises anteriores indicaram a superioridade geral dos regimes baseados em vonoprazan em comparação com aqueles baseados em IBPs e que a terapia dupla com vonoprazan é tão eficaz quanto a TQB contendo IBPs. Assim, os ECRs e metanálises realizados até o momento reforçam a promessa dos P-CABs no tratamento de H. pylori, posicionando-os como uma opção viável com eficácia e segurança. Quando mais evidências forem coletadas de várias regiões, esses medicamentos poderão ser incluídos em diretrizes futuras em regimes de primeira linha, pois parecem permitir menor uso de antimicrobianos sem comprometer a eficácia.
Regimes antibióticos empíricos otimizados
Melhorar a terapia empírica de primeira linha é essencial para prevenir o desenvolvimento de MDR secundária em cepas de H. pylori, já que o fracasso do tratamento de primeira linha desempenha um papel significativo no surgimento de MDR em H. pylori. No entanto, os níveis crescentes de resistência aos antibióticos dificultam a seleção de terapias que equilibrem eficazmente eficácia, baixa incidência de efeitos adversos e alta adesão do paciente. Nesse contexto, são necessários maiores esforços para desenvolver opções de tratamento que atendam a esses critérios de forma custo-efetiva.
Como evidências sugerem que a resistência à claritromicina provavelmente ultrapassou 15% em todos os continentes, a TQB é amplamente recomendada como o tratamento empírico preferencial em escala global. Assim, a terapia tripla com claritromicina deve ser reservada para áreas com vigilância atualizada de forma confiável que confirme taxas de resistência abaixo de 15%, pois dados desatualizados correm o risco de comprometer a eficácia do tratamento. Em uma metanálise de 2021, Rokkas et al. descobriram que a terapia tripla com vonoprazana e as terapias híbridas reversas, consistindo em um IBP e amoxicilina por 14 dias, com claritromicina mais metronidazol nos primeiros 7 dias, foram as mais eficazes entre oito regimes de primeira linha, enquanto a terapia tripla padrão (IBP) foi a menos eficaz.

Além disso, ECRs mais recentes após o Consenso de Maastricht VI/Florença forneceram evidências mais robustas para diferentes abordagens terapêuticas e alternativas, considerando os altos níveis atuais de resistência antimicrobiana. Na China, um ECR recente descobriu que a terapia dupla com vonoprazana e amoxicilina por 10 dias, com vonoprazana 20 mg duas vezes ao dia, proporcionou menores eventos adversos e eficácia não inferior em comparação com a TQB por 14 dias. Além disso, a baixa adesão (menos de 80% dos medicamentos prescritos tomados) foi significativamente associada à falha do tratamento no grupo de terapia dupla com vonoprazana e amoxicilina, mas não no grupo TQB, o que indica que a duração estendida de 14 dias da TQB pode ser redundante. De fato, pesquisas recentes na China e em Taiwan descobriram que a TQB por 10 dias tem eficácia não inferior à TQB por 14 dias como terapia de primeira linha e apresenta menor incidência e gravidade de efeitos adversos, como tontura e vômito.

Recentemente, o consórcio LEGACy, que incluiu pacientes de países europeus e latino-americanos, demonstrou que a TQB foi o único regime a atingir uma taxa de cura superior a 90,0% (em comparação com 88,7% para regimes não TQB e 75,2% para terapia tripla). Além disso, o ensaio 2024-Hp-EuReg, envolvendo 49.690 pacientes, forneceu uma análise abrangente confirmando ainda mais que a TQB atinge consistentemente taxas de erradicação acima de 90% em todas as regiões europeias. Notavelmente, a TQB em cápsula única por 10 dias provou ser o regime mais consistentemente associado à eficácia ideal.

Em relação à terapia de segunda linha para infecção por H. pylori após falha da terapia tripla com claritromicina, um ECR conduzido em Taiwan relatou que tanto a terapia quádrupla à base de levofloxacino quanto a TQB mostraram taxas de eficácia comparáveis (88%) em um cenário com tendências crescentes de resistência. No contexto de regimes de tratamento de resgate, a terapia tripla contendo rifabutina e a terapia dupla com altas doses de amoxicilina demonstram eficácia semelhante à TQB, mas com menos efeitos colaterais. Além disso, um ensaio multicêntrico recente descobriu que um regime de TQB contendo amoxicilina e tetraciclina alcançou taxas de erradicação ideais como terapia de resgate. Notavelmente, a administração de tetraciclina três vezes ao dia em vez de quatro reduziu os eventos adversos sem comprometer a eficácia.
TERAPIAS PERSONALIZADAS E DIREÇÕES FUTURAS
TSA
A TSA é essencial para garantir terapias eficazes de erradicação bacteriana personalizadas. A TSA pode ser realizada tanto por métodos dependentes de cultura, na maioria das vezes realizados para determinar a concentração inibitória mínima (CIM) de antibióticos, quanto por ensaios moleculares.
TSA dependente de cultura: Dada a possibilidade de heterorresistência internicho, as técnicas dependentes de cultura exigem a coleta de pelo menos duas amostras de biópsia tanto do antro quanto do corpo e envolvem o isolamento de H. pylori, que consome tempo e é trabalhoso. Entre estes, métodos fenotípicos [ex.: diluição em ágar (DA), difusão em disco (DD), microdiluição em caldo (MC) e testes E em gradiente (TEG)] são comumente usados para TSA, embora cada método tenha suas próprias limitações.
A DA compreende a incorporação de diferentes concentrações de antibióticos em placas de ágar, inoculação de cepas de H. pylori e observação do crescimento para determinação da CIM. Apesar de ser meticulosa, esta técnica é considerada o padrão ouro para avaliar a CIM de agentes antimicrobianos e o método de referência para comparar outras abordagens de TSA. No entanto, pontos de corte clínicos de CIM amplamente aceitos ainda não foram estabelecidos para antibióticos além da claritromicina, incluindo amoxicilina, metronidazol, levofloxacino e furazolidona. Os atuais pontos de corte estabelecidos sob o Comitê Europeu de Teste de Sensibilidade Antimicrobiana são baseados em limiares epidemiológicos, o que restringe sua aplicabilidade na prática clínica. Esta limitação afeta a interpretação dos resultados da DA, bem como de outras técnicas orientadas pela CIM, como MC e TEG.
No entanto, MC e TEG oferecem métodos menos meticulosos para determinação da CIM. A MC consiste na inoculação de H. pylori em uma variedade de antibióticos diluídos em série em um meio líquido. Apesar dos desafios associados ao crescimento de H. pylori em caldo, o desenvolvimento de meios suplementados, automação e a possibilidade de testar simultaneamente múltiplos antibióticos tornaram a MC uma técnica promissora. Enquanto isso, o TEG utiliza uma tira plástica com um gradiente exponencial estável de antibióticos, que é aplicada em placas de ágar inoculadas com bactérias. A CIM é determinada através do exame de uma elipse visível de crescimento bacteriano inibido ao redor da tira após um período de incubação. No entanto, apesar de sua praticidade e capacidade de testar um amplo espectro de antibióticos (ex.: amoxicilina, claritromicina, levofloxacino e metronidazol), o TEG enfrenta restrições financeiras que limitam sua aplicação em ambientes clínicos, especialmente em países em desenvolvimento.
Embora métodos quantitativos como AD, BD e GET sejam valiosos para avaliar a suscetibilidade de H. pylori, o DD continua sendo um método de AST qualitativo amplamente utilizado para H. pylori. Nessa técnica, discos de papel saturados com antibióticos são colocados em uma placa de ágar inoculada com a bactéria alvo. Após a incubação, a zona de inibição ao redor de cada disco é medida para avaliar a eficácia do antibiótico em impedir o crescimento bacteriano. Apesar de sua simplicidade e facilidade de execução, o DD não fornece valores precisos de CIM, limitando assim sua capacidade de oferecer informações detalhadas sobre a sensibilidade bacteriana. Coletivamente, todas essas técnicas destacam a necessidade de desenvolvimento contínuo e padronização nos métodos de teste de suscetibilidade para melhorar sua utilidade clínica e acessibilidade.
AST com base molecular: Em contraste com as técnicas fenotípicas, os testes de suscetibilidade a antibióticos com base molecular são projetados para detectar mutações genéticas específicas ou marcadores no genoma de H. pylori associados à resistência a determinados agentes antibacterianos. Atualmente, as técnicas de base molecular mais comumente empregadas são PCR e sequenciamento de nova geração. A PCR é particularmente eficaz para detectar mutações específicas no genoma de H. pylori, enquanto o sequenciamento de nova geração oferece uma visão mais abrangente dos determinantes de resistência e é cada vez mais utilizado para traçar o perfil de resistência a antibióticos em isolados clínicos da bactéria. Embora essas técnicas geralmente exijam biópsia gástrica, a obtenção de espécimes viáveis não é necessária, o que simplifica o processo e reduz o tempo e o trabalho envolvidos nos testes de suscetibilidade. Além disso, os resultados de ASTs moleculares usando amostras fecais mostraram uma correlação estreita com aqueles obtidos de biópsias gástricas, sugerindo que o teste não invasivo é uma alternativa viável.
Apesar dessas vantagens, vários fatores ainda limitam o uso generalizado de métodos de base molecular. Notavelmente, há variabilidade na concordância entre genótipo e fenótipo em diferentes antibióticos. Por exemplo, determinar a suscetibilidade ao metronidazol pode ser altamente complexo, enquanto estudos têm mostrado excelente concordância para claritromicina e levofloxacino. Além disso, os altos custos e a necessidade de infraestrutura tecnológica avançada, que muitas vezes não está disponível em certas regiões, restringem ainda mais a adoção generalizada desses métodos. Consequentemente, ainda existem limitações que impedem que a AST molecular atinja todo o seu potencial.
A ampla variação na suscetibilidade entre cepas de H. pylori e a diferente disponibilidade de TA em diferentes regiões tornam difícil alcançar resultados universalmente aplicáveis a partir de tratamentos baseados em TA, que exigem análise específica sob diferentes populações e contextos clínicos. Metanálises anteriores indicaram que a terapia guiada por TA poderia proporcionar taxas de erradicação mais elevadas quando comparada a terapias empíricas de primeira linha não especificadas. Embora algumas análises tenham sugerido a eficácia superior da terapia guiada por TA em relação à BQT, a heterogeneidade substancial identificada impediu uma conclusão significativa. Ainda assim, não foram encontradas diferenças significativas em cenários de tratamento de segunda ou terceira linha, o que pode ocorrer já que as terapias empíricas subsequentes culminam em uma cobertura progressivamente mais ampla do espectro de cepas resistentes.

Atualmente, há um foco específico na eficácia e viabilidade das terapias personalizadas genotípicas (baseadas em métodos moleculares) na erradicação de H. pylori. Elas demonstraram resultados de erradicação semelhantes às terapias guiadas por cultura (fenotípica) no tratamento de primeira linha e não inferioridade na terapia de terceira linha, conforme relatado por um ECR multicêntrico recente. Embora as terapias guiadas por métodos moleculares consistentemente apresentem taxas de erradicação melhores do que a terapia tripla padrão, uma metanálise de Li et al. mostrou menor eficácia quando comparada à terapia quádrupla empírica (seja BQT ou não BQT), mas os autores enfatizaram o número limitado de ECRs (apenas cinco) com foco nessa comparação na época, evitando conclusões injustificadas. Contudo, as taxas de erradicação agrupadas da terapia personalizada genotípica relatadas no estudo foram notavelmente inferiores às apresentadas em uma metanálise de braço único (79,0% vs 86,9% e 86,0% vs 91,5% pelas análises ITT e PP, respectivamente). Além disso, a adição de bismuto no tratamento personalizado guiado por genótipo pode potencialmente aumentar sua taxa de erradicação.

Além da eficácia, a escolha entre terapia personalizada ou empírica inclui considerar fatores locais, como a taxa de base de resistência antimicrobiana, disponibilidade de recursos (especialmente TAs e bismuto) e custo-efetividade dos TAs. Devido à variabilidade inevitável na avaliação de custo-efetividade em diferentes períodos, locais e restrições amostrais, não é viável fazer generalizações amplas.
Na França, um recente ECR multicêntrico (apresentando uma taxa de 18,7% de resistência à claritromicina) relatou que a terapia tripla guiada por PCR de 14 dias (consistindo em esomeprazol, amoxicilina mais claritromicina ou levofloxacino) foi não inferior e menos dispendiosa do que a terapia não BQT de 14 dias na análise ITT. Na Coreia do Sul, diversos estudos foram realizados para avaliar o custo-efetividade da PCR multiplex baseada em oligonucleotídeos de dupla iniciação, que pode ser usada para detectar mutações no gene do RNA ribossômico 23S relacionadas à resistência à claritromicina. Embora esses estudos tenham se limitado a um único país e focado na mesma ferramenta analítica, os resultados foram inconsistentes, com alguns relatando que a terapia personalizada reduziu os custos médios para erradicação bem-sucedida, enquanto outros mostraram custos médicos mais elevados.
No entanto, como a infecção por H. pylori pode ser diagnosticada com precisão por métodos não invasivos (como teste de antígeno fecal e teste respiratório com ureia), a necessidade de endoscopia e biópsia, geralmente exigida para o TSA, é frequentemente evitável em uma abordagem de "testar e tratar" que utiliza regimes empíricos, prevenindo, em última análise, custos adicionais. Mudando esse paradigma, o desenvolvimento de métodos não invasivos que identifiquem com precisão a resistência antimicrobiana pode ser uma alternativa conveniente no tratamento personalizado em comparação com os TSA convencionais por biópsia. O teste genotípico de resistência à claritromicina em amostras fecais é uma alternativa promissora, apresentando sensibilidade agrupada de 93% (IC 95%: 90%-96%) e especificidade de 98% (IC 95%: 93%-100%), de acordo com uma metanálise de Ren et al.
Apesar de frequentemente mostrarem resultados aprimorados, de acordo com as evidências atuais, os tratamentos personalizados alcançam altas taxas de cura (> 90%) em apenas 40% a 63% dos casos. Embora ensaios robustos tenham demonstrado a consistência da BQT em atingir taxas de erradicação > 90%, sugerindo que a terapia guiada por TSA de rotina pode não melhorar significativamente o sucesso terapêutico geral. No entanto, a indisponibilidade de bismuto em algumas regiões e a complexidade de seu regime tradicional, que requer múltiplos comprimidos diários, representam desafios para a adesão em cenários do mundo real. Além disso, um estudo de coorte retrospectivo na Tailândia envolvendo 1080 pacientes concluiu que a terapia guiada por TSA ofereceu maior eficácia e poderia ser uma estratégia custo-efetiva se iniciada imediatamente após a falha do tratamento de primeira linha. Notavelmente, essa abordagem foi associada a custos reduzidos para medicação subsequente, teste respiratório de ureia pós-tratamento e consultas hospitalares em um cenário do mundo real. No contexto da infecção por H. pylori em crianças, as diretrizes clínicas recentes recomendam o TSA para avaliar a suscetibilidade à claritromicina como estratégia de primeira linha, destacando sua importância na melhora dos resultados do tratamento e na redução da resistência antimicrobiana.
Agentes antibiofilme
Devido às crescentes preocupações com a resistência antimicrobiana, há uma ênfase maior no desenvolvimento de novos tratamentos para H. pylori. As terapias adjuvantes são projetadas para aumentar a eficácia dos tratamentos com antibióticos, seja neutralizando os mecanismos de resistência bacteriana ou alterando a resposta do hospedeiro. Embora os aprimoramentos contínuos nas combinações de fármacos antibacterianos possam oferecer eficácia a curto prazo, seu impacto geralmente diminui com o tempo. Assim, a pesquisa sobre abordagens complementares, incluindo agentes antibiofilme e o uso de probióticos, ainda está em andamento.
A formação de biofilmes de H. pylori diminui a eficácia dos tratamentos convencionais. Nesse sentido, diversos estudos estão sendo desenvolvidos para investigar o uso de agentes antibiofilme como adjuvantes. A maioria dos agentes antibiofilme é originária de produtos naturais, muitos dos quais são metabólitos secundários produzidos por microrganismos, incluindo fitoquímicos, biossurfactantes, peptídeos antimicrobianos e enzimas microbianas. Além disso, certos inibidores de quorum sensing e probióticos foram identificados por apresentarem propriedades antibiofilme. Esses produtos naturais demonstram fortes propriedades antibiofilme e antibacterianas in vitro. Notavelmente, alguns, como a oleorresina de Pistacia vera L., derivados foliares de Casearia sylvestris, Amu-ru 7 e diidrotanshinona I, mostraram eficácia contra cepas de H. pylori resistentes tanto em estudos in vitro quanto in vivo, sugerindo o potencial de mitigar a MDR de H. pylori e criando um efeito complementar contra ela. Por exemplo, a oleorresina de Pistacia vera L. aumenta a eficácia da levofloxacina, auxiliando na supressão da resistência a medicamentos em cepas de H. pylori. Armeniaspirol A é outro agente antibiofilme que pode exibir atividade antibacteriana significativa contra H. pylori, incluindo cepas resistentes a múltiplos fármacos. Além disso, a combinação de armeniaspirol A com omeprazol foi mais bem-sucedida na eliminação de H. pylori in vivo do que a terapia tríplice padrão em um modelo de camundongo com infecção MDR.
Nos últimos anos, nanomateriais têm sido utilizados para eliminar biofilmes de H. pylori e reduzir a resistência a medicamentos. Um estudo recente relatou que a combinação de antibióticos com ramnolipídio, um biossurfactante glicolipídico capaz de desestabilizar biofilmes e potencialmente inibir a adesão bacteriana, preveniu efetivamente a formação de biofilme in vitro. Além disso, nanofármacos formulados com derivados de berberina e ramnolipídios penetraram com sucesso na camada de muco e erradicaram efetivamente os biofilmes de H. pylori em estudos in vitro e in vivo. Ademais, os dados apresentados em um estudo demonstraram que Novos Ultra-NanoClusters de Prata Sintetizados podem representar uma nova estratégia para o tratamento de infecções por H. pylori, isoladamente ou em combinação com metronidazol. Estudos anteriores indicaram que a N-acetilcisteína, um antioxidante que ajuda a degradar o muco, reduz a carga bacteriana e melhora as taxas de erradicação. Atualmente, é a única molécula em ensaios clínicos que demonstrou eficácia contra biofilmes de H. pylori.

Probióticos e terapias adjuvantes

Pesquisas recentes estão focadas no impacto da adição de probióticos à terapia de erradicação do H. pylori. Acredita-se que os probióticos possam influenciar o tratamento principalmente reduzindo os efeitos colaterais associados aos medicamentos, competindo pelos sítios de adesão microbiana e potencializando a resposta imune. No entanto, os resultados de estudos clínicos têm sido inconsistentes.

Por exemplo, um ECR duplo-cego conduzido por Ismail et al. constatou que o uso de Lactobacillus reuteri após a terapia tríplice padrão foi significativamente associado a uma maior taxa de erradicação (diferenças de 22,2% e 24,3% nas análises ITT e PP, respectivamente) e à mitigação de efeitos adversos. No entanto, no cenário da terapia quádrupla, embora algumas pesquisas tenham relatado melhora na eficácia do tratamento com a suplementação de probióticos, vários ECRs duplo-cegos não encontraram uma melhora estatisticamente significativa nas taxas de erradicação com cepas de Lactobacillus reuteri, apesar de um consenso geral sobre sua capacidade de reduzir a frequência de efeitos colaterais.

Algumas metanálises sugeriram que a adição de probióticos no tratamento do H. pylori pode ser benéfica na terapia tríplice padrão, uma vez que está associada a maiores taxas de erradicação e redução do risco de efeitos adversos do tratamento. Notavelmente, Lau et al. indicaram possíveis benefícios por meio da incorporação de Lactobacillus e Saccharomyces na terapia tríplice padrão. No entanto, esses achados não foram universalmente aceitos, pois outros estudos não encontraram melhora na taxa de erradicação com probióticos.
Nesse contexto, Yang et al realizaram recentemente uma revisão guarda-chuva de revisões sistemáticas com metanálises, que sugeriu que terapias com probióticos foram significativamente associadas a maiores taxas de erradicação e menor risco de efeitos colaterais em comparação com a terapia padrão isolada. No entanto, conforme relatado pelos autores, aspectos metodológicos relacionados a estudos de baixa qualidade e heterogeneidade limitam a aplicabilidade desses achados como recomendações clínicas gerais. Apesar do potencial promissor da suplementação com probióticos, ainda há uma necessidade crítica de ensaios clínicos randomizados multicêntricos de alta qualidade, focados em formulações específicas, para avaliar de forma abrangente seus efeitos em ambientes clínicos. Portanto, dados confiáveis e baseados em evidências podem ser usados para atualizar diretrizes de tratamento e recomendações sobre o uso de probióticos na terapia para H. pylori. A Tabela 3 fornece um resumo integrado das estratégias de tratamento para Helicobacter pylori discutidas, abrangendo regimes antimicrobianos empíricos e guiados por AST, probióticos e agentes antibiofilme, ao mesmo tempo que delineia alternativas emergentes e direções futuras de pesquisa para otimizar os resultados terapêuticos.
Visão geral dos tratamentos atuais, abordagens potenciais e direções futuras na superação da resistência antimicrobiana em Helicobacter pylori
Terapia guiada por AST Terapia empírica Agentes antibiofilme Probióticos Por determinação fenotípica Por determinação molecular BQT Não BQT CLA-TT LEV-TT ou LEV-QT AMX-DT RIF-TT Vantagens Limitações Abordagens emergentes Passos futuros
Gestão de antimicrobianos; o AST pode ser realizado para todos os antibióticos recomendados (vs AST molecular) Gestão de antimicrobianos; confiável para detectar resistência à CLA; não requer o isolamento de espécies viáveis; eficácia não inferior vs BQT; menor custo vs não BQT em alguns ECRs Confiabilidade ideal (> 90% de taxa de cura) independentemente do perfil de resistência na Europa e em alguns países latino-americanos Opção possível quando o bismuto não está disponível Custos reduzidos; menos antibióticos Na terapia de segunda linha, LEV-QT é comparável a BQT em áreas com tendências aumentadas de resistência Boa confiabilidade em geral Boa confiabilidade em geral Pode melhorar as taxas de erradicação em cepas multirresistentes formadoras de biofilme Pode melhorar as taxas de erradicação e reduzir o risco de efeitos colaterais Número limitado de agentes antimicrobianos; correlação limitada com resistência ao MET; disponibilidade Não indicado em regiões com resistência dupla > 15% Indicado apenas se a resistência à CLA for < 15% em dados atualizados Altas tendências de resistência comprometem a eficácia do LEV-TT Altas taxas de resistência na África e em algumas áreas da Ásia Potenciais eventos adversos; custos Atualmente, apenas a NAC mostrou eficácia em ensaios clínicos Aspectos metodológicos relativos a estudos de baixa qualidade; heterogeneidade das cepas
Abordagens emergentes Terapias guiadas por AST contendo vonoprazana; AST não invasiva, incluindo resistência à CLA em amostras de fezes Sc-BQT; BQT de 10 dias (eficácia não inferior e menores eventos adversos vs BQT de 14 dias); BQT e TT contendo vonoprazana; vonoprazana-amoxicilina; BQT com amoxicilina-tetraciclina NAC; ramnolipídios; SUNCs; oleorresina de Pistacia vera L.; derivado de folha de Casearia sylvestris; ARM1 Lactobacillus reuteri; Saccharomyces spp.
Passos futuros Atualizar a vigilância de resistência regional e local, especialmente em países em desenvolvimento; validação do PCR-AST em populações diversas correlacionando mutações detectadas com perfis reais de resistência; identificação de novas mutações e determinantes de resistência por meio de WGS; desenvolvimento e validação de AST molecular não invasiva Avaliação de custo-efetividade entre terapias empíricas e guiadas por AST em ECRs e dados do mundo real; avaliação de terapias contendo vonoprazana por meio de ECRs multicêntricos em diferentes regiões e populações; avaliação do impacto de diferentes terapias antimicrobianas no resistoma da microbiota intestinal por meio de ECRs multicêntricos Avaliação adicional de potenciais agentes em ensaios clínicos de alta qualidade Determinação de cepas e formulações específicas por meio de ECRs multicêntricos de alta qualidade
AMX: Amoxicilina; ARM1: Armeniaspirol A; AST: Teste de sensibilidade antimicrobiana; BQT: Terapia quádrupla contendo bismuto; CLA: Claritromicina; DT: Terapia dupla; LEV: Levofloxacino; MET: Metronidazol; NAC: N-acetilcisteína; Non-BQT: Terapia quádrupla sem bismuto; QT: Terapia quádrupla; RCT: Ensaio clínico randomizado; RIF: Rifabutina; Sc-BQT: Terapia quádrupla contendo bismuto em cápsula única; SUNCs: Nanoaglomerados de Prata Ultra; TT: Terapia tripla; WGS: Sequenciamento completo do genoma.
CONCLUSÃO
Diante das crescentes tendências globais de resistência do H. pylori, particularmente contra claritromicina, metronidazol e levofloxacino, é essencial intensificar os esforços regionais e locais de vigilância da resistência, especialmente em países em desenvolvimento, onde os dados são escassos e os regimes empíricos podem ser inadequados. Além disso, a validação dos métodos atuais de AST baseados em PCR em diversas populações deve ser priorizada por meio do estabelecimento de correlações entre mutações identificadas e fenótipos de resistência confirmados. O sequenciamento completo do genoma também pode desempenhar um papel fundamental na identificação de novas mutações e determinantes de resistência, particularmente em regiões fora da Europa e da Ásia, onde a pesquisa permanece limitada e faltam dados robustos. Embora a BQT seja geralmente recomendada como tratamento de primeira linha, exceto em regiões com taxas de resistência à claritromicina inferiores a 15%, uma avaliação da relação custo-efetividade das estratégias empíricas versus guiadas por AST deve ser conduzida por meio de ECRs e estudos prospectivos do mundo real.
Paralelamente, tratamentos melhores podem ser potencialmente alcançados com a introdução de medicamentos emergentes, incluindo os P-CABs. Estudos específicos por região que avaliem sua eficácia e custo-efetividade serão essenciais para determinar sua aplicabilidade e recomendações futuras nas diretrizes, uma vez que parecem permitir a redução do uso de antimicrobianos sem sacrificar a eficácia. Além disso, esquemas contendo P-CAB podem ser explorados no contexto de terapias guiadas por AST. Ademais, pesquisas em andamento avaliam os benefícios potenciais de agentes antibiofilme e probióticos em ambientes clínicos, com ênfase na identificação de cepas e formulações benéficas específicas.
A avaliação pós-tratamento continua sendo crucial no manejo clínico, e a confirmação da erradicação do H. pylori pode ser obtida por meio de testes não invasivos, como o teste respiratório com ureia e o teste de antígeno fecal. À luz dos desafios associados ao custo e à disponibilidade de AST e P-CABs, juntamente com as limitações significativas dos dados de resistência aos antibióticos devido à vigilância insuficiente, a avaliação pós-tratamento de rotina é indispensável para uma tomada de decisão clínica informada.
Declaração de conflito de interesses: Todos os autores declaram não ter conflitos de interesse relevantes para este artigo.
Procedência e revisão por pares: Artigo convidado; Revisado externamente por pares.
Modelo de revisão por pares: Sigilo simples
Tipo de especialidade: Gastroenterologia e hepatologia
País de origem: Brasil
Classificação do relatório de revisão por pares
Qualidade Científica: Grau A, Grau B, Grau B, Grau C
Novidade: Grau A, Grau B, Grau B, Grau B
Criatividade ou Inovação: Grau A, Grau B, Grau B, Grau C
Significância Científica: Grau A, Grau B, Grau B, Grau B
Revisor P: Çiftçi B; Wang PJ Editor S: Wang JJ Editor L: Filipodia Editor P: Li X
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Evolução do uso, eficácia e segurança da terapia quádrupla contendo bismuto para infecção por Helicobacter pylori entre 2013 e 2021: resultados do registro europeu sobre o manejo de H. pylori (Hp-EuReg)
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Terapia tripla contendo rifabutina versus terapia quádrupla com bismuto para tratamento de resgate de Helicobacter pylori: um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e controlado
Eficácia e segurança da terapia dupla com altas doses de esomeprazol e amoxicilina para tratamento de resgate de Helicobacter pylori: um ensaio clínico multicêntrico, prospectivo, randomizado e controlado
A eficácia da tetraciclina três vezes ao dia foi comparável à de quatro vezes ao dia para tratamento de resgate de Helicobacter pylori: um ensaio clínico multicêntrico de não inferioridade, randomizado e controlado
Teste de sensibilidade a antibióticos baseado em cultura para infecção por Helicobacter pylori: uma revisão sistemática
O teste de sensibilidade molecular para Helicobacter pylori está quase pronto para uso em larga escala
O teste de sensibilidade antimicrobiana para Helicobacter pylori atinge a maturidade
Otimizando o tratamento de Helicobacter pylori: uma revisão atualizada dos tratamentos empíricos e baseados em testes de sensibilidade
Métodos de diluição em ágar e caldo para determinar a concentração inibitória mínima (CIM) de substâncias antimicrobianas
Novas diretrizes de consenso do Clinical and Laboratory Standards Institute para teste de sensibilidade antimicrobiana de bactérias raramente isoladas ou fastidiosas
Necessidade de padronização e harmonização do teste de sensibilidade antimicrobiana para Helicobacter pylori
Detecção de Helicobacter pylori e teste de sensibilidade antimicrobiana
Reavaliação do método de microdiluição em caldo para teste de sensibilidade de Helicobacter pylori
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E-test versus diluição em ágar para teste de sensibilidade a antibióticos de Helicobacter pylori: um estudo de comparação
E-Test ou diluição em ágar para teste de sensibilidade ao metronidazol de Helicobacter pylori: importância da prevalência de resistência ao metronidazol
Resistência a antibióticos, teste de sensibilidade e gestão de antimicrobianos na infecção por Helicobacter pylori
Reavaliação da técnica de difusão em disco para teste de sensibilidade antimicrobiana de rotina para Helicobacter pylori
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Teste de suscetibilidade antimicrobiana para isolados de Helicobacter pylori de crianças e adolescentes brasileiros: comparando diluição em ágar, E-test e difusão em disco
Tecnologias Atuais e Futuras para a Detecção de Bactérias Resistentes a Antibióticos
Resistência Antibiótica do Helicobacter pylori: Base Molecular e Métodos Diagnósticos
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Os métodos moleculares são úteis para o diagnóstico da infecção por Helicobacter pylori e para a predição da sua resistência antimicrobiana?
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Tratamento Empírico vs. Guiado por Suscetibilidade da Infecção por Helicobacter pylori: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
Terapia personalizada para erradicação do Helicobacter pylori: Uma revisão sistemática e metanálise
Terapia Guiada por Suscetibilidade vs. Terapia Quádrupla Contendo Bismuto como Tratamento de Primeira Linha para Infecção por Helicobacter pylori: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
Terapia guiada por teste molecular versus terapia guiada por teste de suscetibilidade na erradicação do Helicobacter pylori em primeira e terceira linhas: dois ensaios multicêntricos, abertos, randomizados e controlados de não inferioridade
Terapia empírica versus terapia personalizada baseada na detecção de resistência genotípica para erradicação do Helicobacter pylori: uma revisão sistemática e metanálise
Terapia Empírica Versus Terapia Personalizada do Helicobacter pylori na Coreia: Resultados do Estudo K-CREATE
Eficácia da terapia personalizada guiada por suscetibilidade genotípica para infecção por Helicobacter pylori: Uma revisão sistemática e metanálise de braço único
Terapia personalizada guiada pela resistência genotípica à claritromicina e levofloxacino detectada por reação em cadeia da polimerase no tratamento de primeira linha da infecção por Helicobacter pylori
Terapia personalizada guiada por suscetibilidade baseada em cultura versus terapia concomitante empírica como tratamento de primeira linha para Helicobacter pylori: Um ensaio clínico randomizado
Terapia tripla guiada por PCR personalizada de 14 dias versus terapia quádrupla concomitante sem bismuto de 14 dias para erradicação de Helicobacter pylori: Um ensaio clínico randomizado de não inferioridade, aberto, multicêntrico
Custo-efetividade de uma estratégia de erradicação personalizada de Helicobacter pylori baseada na presença de uma mutação pontual no RNA ribossômico 23S que causa resistência à claritromicina em pacientes coreanos
Análise de Custo-Efetividade, Eficácia e Segurança da Terapia Personalizada em Pacientes com Infecção por Helicobacter pylori
Comparação da erradicação personalizada de Helicobacter pylori versus terapia quádrupla modificada com bismuto na Coreia: um ensaio clínico randomizado
Custo-Efetividade da Terapia Quádrupla Empírica à Base de Bismuto e da Terapia Personalizada Após Testes de Resistência à Claritromicina para Erradicação de Helicobacter pylori
Papel atual da terapia personalizada no tratamento de infecções por Helicobacter pylori. Uma revisão sistemática, meta-análise e análise crítica
O teste de suscetibilidade isoladamente não alcançará de forma confiável altas taxas de cura de Helicobacter pylori: Uma revisão sistemática e meta-análise
O uso de evidências do mundo real para gerar análise de custo do teste de suscetibilidade antimicrobiana (TSA) em pacientes com falha no tratamento de Helicobacter pylori na Tailândia: Um estudo populacional de grande escala
Diretrizes conjuntas atualizadas da ESPGHAN/NASPGHAN para o manejo da infecção por Helicobacter pylori em crianças e adolescentes (2023)
Resistência Antimicrobiana de Helicobacter pylori: Mecanismos e Implicações Clínicas
Novos regimes terapêuticos contra Helicobacter pylori: uma revisão sistemática atualizada
Resistência a Medicamentos Relacionada a Biofilme de Helicobacter pylori e Novos Desenvolvimentos em seus Agentes Anti-Biofilme
Produtos naturais como inspiração para o desenvolvimento de agentes antibiofilme bacterianos
Inibidores de Biofilme e Quorum Sensing: o caminho até agora
Correlação entre a Atividade Antimicrobiana e os Perfis Metabólicos de Sobrenadantes Livres de Células e Vesículas de Membrana Produzidos por Lactobacillus reuteri DSM 17938
Efeitos in vitro e in vivo do medicamento mongol Amu-ru 7 no crescimento e viabilidade de Helicobacter pylori
Atividade in vitro do gel interno de Aloe vera contra microrganismos cultivados em fases planctônica e séssil
Oleorresina de Pistacia vera L. e levofloxacino é uma combinação sinérgica contra cepas resistentes de Helicobacter pylori
Dihidrotanshinona I é Eficaz contra Helicobacter pylori Resistente a Medicamentos In Vitro e In Vivo
Atividade anti-Helicobacter pylori in vitro e in vivo de derivados de folhas de Casearia sylvestris
Armeniaspirol A: um novo agente anti-Helicobacter pylori
Nanopartículas à base de quitosana como carreadoras de biossurfactante glicolipídico antimicrobiano promissor para melhorar a taxa de erradicação do biofilme de Helicobacter pylori
Preparação e avaliação de nanopartículas lipídico-poliméricas para erradicar o biofilme de H. pylori e prejudicar a resistência antibacteriana in vitro
O Efeito Antibiofilme de um Dispositivo Médico Contendo TIAB em Microrganismos Associados à Infecção de Sítio Cirúrgico
Combinações de antibióticos envolvendo ramnolipídeos melhoram a erradicação do biofilme de Helicobacter pylori in vitro: uma comparação com a terapia tríplice convencional
Nanofármacos auto-montados antibacterianos compostos por derivados de berberina e ramnolipídeos contra Helicobacter pylori
Atividades antimicrobianas e antibiofilme de novos ultra-nanoclusters de prata sintetizados (SUNCs) contra Helicobacter pylori
N-acetilcisteína como terapia adjuvante para erradicação de Helicobacter pylori
Efeitos da N-acetilcisteína na terapia sequencial de primeira linha para infecção por Helicobacter pylori: um ensaio piloto randomizado controlado
Demolição de biofilme e tratamento antibiótico para erradicar Helicobacter pylori resistente: um ensaio clínico
Comparação do efeito da terapia tríplice com claritromicina com ou sem N-acetilcisteína na erradicação de Helicobacter pylori: um ensaio clínico randomizado controlado
Efeito da N-acetilcisteína no Helicobacter pylori
Papel dos probióticos no manejo de Helicobacter pylori
Probiótico contendo Lactobacillus reuteri DSM 17648 como tratamento adjuvante para infecção por Helicobacter pylori: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Um regime de quatro probióticos combinado com um tratamento padrão de erradicação de Helicobacter pylori reduz efeitos colaterais e aumenta as taxas de erradicação
Lactobacillus ruteri comparado com placebo como adjuvante na terapia quádrupla para erradicação de Helicobacter pylori: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo sobre a utilidade do probiótico Lactobacillus reuteri na terapia quádrupla de erradicação contendo bismuto para infecção por Helicobacter pylori
Probióticos melhoram a eficácia da terapia tríplice padrão na erradicação de Helicobacter pylori: uma meta-análise
A eficácia dos probióticos no manejo de Helicobacter pylori: uma revisão sistemática
A suplementação probiótica não melhora a taxa de erradicação da infecção por Helicobacter pylori em comparação com placebo baseado em terapia padrão: uma meta-análise
Os efeitos da suplementação probiótica no tratamento padrão de Helicobacter pylori: uma revisão guarda-chuva de revisões sistemáticas com meta-análises
Detecção molecular de mutações envolvidas na resistência antibiótica de Helicobacter pylori na Argélia
Prevalência, resistência antibiótica e tipagem MLST de Helicobacter pylori em Argel, Argélia
Suscetibilidade antimicrobiana de isolados clínicos de Helicobacter pylori e sua erradicação pela terapia tríplice padrão: um estudo na região centro-oeste da Colômbia
Resistência antimicrobiana de Helicobacter pylori e variantes genéticas em populações de alto e baixo risco de câncer gástrico
Infecções por Helicobacter pylori no Bronx, Nova York: levantamento de suscetibilidade antibiótica e linhagem de cepas por sequenciamento de genoma completo
Prevalência de cepas de Helicobacter pylori multirresistentes entre pacientes com diferentes distúrbios gástricos no Irã
Perfil de resistência antibiótica do Helicobacter pylori a 14 antibióticos: um estudo multicêntrico em Fujian, China
Resistência antimicrobiana do Helicobacter pylori em West Flanders - Bélgica: um estudo observacional transversal
Resistência do Helicobacter pylori a seis antibióticos por dois sistemas de ponto de corte e evolução da resistência na Bulgária
Inquérito sobre a resistência antimicrobiana do Helicobacter pylori na França em 2018 e evolução durante os 5 anos anteriores
Alta resistência primária a antibióticos de cepas de Helicobacter Pylori isoladas de pacientes dispépticos: Um estudo transversal de prevalência na Espanha
Detecção de genes de resistência antimicrobiana de cepas de Helicobacter pylori à claritromicina, metronidazol, amoxicilina e tetraciclina em pacientes egípcios
Resistência de amplo espectro em Helicobacter pylori isolado de biópsias gástricas de pacientes com dispepsia nos Camarões e detecção de multirresistência mediada por effluxo em isolados MDR
Vigilância da resistência antibiótica do Helicobacter pylori na região de Biobío (Chile) em uma década
Resistência antibiótica em Helicobacter pylori entre crianças e adolescentes no Leste Asiático: Uma revisão sistemática e meta-análise
Resistência primária a antibióticos de cepas de Helicobacter pylori isoladas de pacientes com sintomas dispépticos em Pequim: um estudo serial prospectivo
A resistência primária do Helicobacter pylori ainda é baixa no Sul da Áustria
Resistência antimicrobiana do Helicobacter pylori durante um período de 5 anos (2013-2017) no norte da Espanha e sua relação com as terapias de erradicação
Prevalência de Helicobacter pylori multirresistente primário em crianças: Uma revisão sistemática e meta-análise