pmid: "40543051"
title: "Eficácia e Segurança da Terapia Dupla com Vonoprazan e Amoxicilina em Alta Dose para Tratamento de Resgate da Infecção por Helicobacter pylori: Um Ensaio Clínico Randomizado Multicêntrico."
authors: "Zhang J, Wang X, Song S, Zhu X, Lv T, Wang L, Lei L, Wang Y, Lei Y, Wang Y, Zhu X, Zhang L, Chen M, Shi Y"
journal: "United European gastroenterology journal"
pubdate: "2025 Oct"
doi: "10.1002/ueg2.70070"
source: "PMC Full Text"

Eficácia e Segurança da Terapia Dupla com Vonoprazan e Amoxicilina em Alta Dose para Tratamento de Resgate da Infecção por Helicobacter pylori: Um Ensaio Clínico Randomizado Multicêntrico.

Autores

Zhang J, Wang X, Song S, Zhu X, Lv T, Wang L, Lei L, Wang Y, Lei Y, Wang Y, Zhu X, Zhang L, Chen M, Shi Y

Periodico

United European gastroenterology journal (2025 Oct)

Conteudo

Eficácia e Segurança da Terapia Dupla com Vonoprazano e Amoxicilina em Alta Dose para o Tratamento de Resgate da Infecção por Helicobacter pylori: Um Ensaio Clínico Randomizado Multicêntrico

RESUMO

Contexto
A terapia dupla com vonoprazano e amoxicilina demonstrou eficácia favorável no tratamento inicial da infecção por Helicobacter pylori (H. pylori). Este estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e a segurança da terapia dupla com vonoprazano e amoxicilina em alta dose (VHA) para o tratamento de resgate do H. pylori.

Métodos
Este foi um ensaio clínico aberto, multicêntrico, de não inferioridade e randomizado, conduzido em quatro instituições no centro e noroeste da China. Um total de 688 pacientes infectados por H. pylori que haviam falhado em tratamentos anteriores foram randomicamente designados (1:1) para receber terapia dupla VHA ou terapia quádrupla contendo bismuto à base de tetraciclina e furazolidona (TFEB) por 14 dias. As taxas de erradicação, as taxas de eventos adversos (EA) e a adesão do paciente foram comparadas entre os dois grupos.

Resultados
As taxas de erradicação nos grupos VHA e TFEB foram de 73,8% e 76,2% (p = 0,481), respectivamente, pela análise por intenção de tratar (ITT); 81,9% e 85,6% (p = 0,215), respectivamente, pela análise ITT modificada (MITT); e 82,1% e 85,6% (p = 0,248), respectivamente, pela análise por protocolo (PP). A terapia VHA permaneceu não inferior à TFEB nas análises ITT, MITT e PP. A incidência geral de EA no grupo VHA foi significativamente menor em comparação com o grupo TFEB (13,4% vs. 28,5%, p < 0,001). A adesão dos pacientes foi semelhante entre os dois grupos. Um histórico de múltiplas falhas prévias de erradicação foi um fator de risco independente (2 falhas: OR = 0,566, p = 0,032; ≥ 3 falhas: OR = 0,335, p < 0,001) que reduziu a eficácia da terapia de resgate para H. pylori.

Conclusão
A terapia dupla VHA por 14 dias foi não inferior à terapia quádrupla contendo bismuto, com menor incidência de eventos adversos e boa adesão, podendo representar uma alternativa eficaz para o tratamento de resgate do H. pylori.

Registro do Ensaio
Este ensaio foi registrado no ClinicalTrials.gov (Nº NCT06168084)

Resumo
Resuma o conhecimento estabelecido sobre este assunto
A terapia dupla VHA demonstrou eficácia significativa no tratamento de primeira linha do H. pylori.
A TQB (terapia quádrupla contendo bismuto) continua sendo o regime de resgate recomendado na maioria das diretrizes.
A TQB pode apresentar desafios como maiores eventos adversos e risco potencial de resistência secundária no H. pylori.
Quais são as descobertas significativas e/ou novas deste estudo?
A terapia dupla VHA foi não inferior à TQB e pode representar uma alternativa eficaz para o tratamento de resgate do H. pylori.
Um histórico de múltiplas falhas prévias de erradicação foi um fator de risco independente que reduziu a eficácia da terapia de resgate para H. pylori.
Helicobacter pylori (H. pylori) é um patógeno infeccioso que afeta mais de 40% da população global. A infecção por H. pylori está associada a muitas doenças gastrointestinais, como gastrite crônica, úlcera péptica, linfoma gástrico e câncer gástrico. Em princípio, o tratamento de erradicação é necessário para todo paciente com infecção por H. pylori.
Desde que as taxas de resistência ao metronidazol, claritromicina e levofloxacino aumentaram significativamente nos últimos 10 anos, os regimes de tratamento tradicionais que contêm esses antibióticos apresentaram eficácia reduzida. Consequentemente, um número crescente de pacientes necessita de terapia de resgate (tratamento após falha na erradicação de H. pylori). Aproximadamente 15% dos pacientes chineses apresentam falha na erradicação primária de H. pylori. A suplementação com bismuto tem ganhado aceitação crescente para melhorar as taxas de erradicação, sendo a terapia quádrupla contendo bismuto (BQT) um exemplo principal. Na China, BQTs contendo dois antibióticos de baixa resistência, como amoxicilina, tetraciclina e furazolidona, são recomendadas para tratamento de resgate empírico. Entre esses regimes, a BQT à base de tetraciclina e furazolidona é uma opção comumente utilizada e eficaz. Recentemente, a terapia dupla em alta dose (HDDT), incluindo inibidores da bomba de prótons (IBPs) em alta dose e amoxicilina em alta dose, foi recomendada por várias diretrizes como regime de segunda linha por sua boa eficiência e menos eventos adversos.
O vonoprazan, o primeiro bloqueador ácido competitivo de potássio (PCAB), demonstra supressão ácida mais rápida, robusta e prolongada do que os IBPs em dose padrão. Como potencial substituto dos IBPs, o vonoprazan pode melhorar ainda mais a eficácia da HDDT. Vários ensaios clínicos randomizados (ECRs) demonstraram que a terapia dupla com vonoprazan e amoxicilina em alta dose (VHA), a HDDT baseada em vonoprazan, não é inferior à BQT e até superior à HDDT baseada em rabeprazol no tratamento de primeira linha. No entanto, nenhum estudo de alta qualidade investigou a aplicação da terapia dupla VHA no tratamento de resgate de H. pylori. Portanto, conduzimos um ensaio clínico randomizado multicêntrico para avaliar a eficácia e segurança do regime de terapia dupla VHA por 14 dias em comparação com a BQT à base de tetraciclina e furazolidona para o manejo de pacientes com experiência prévia de tratamento e infecção persistente por H. pylori.
Métodos
Desenho do Estudo e Questões Éticas
Este estudo foi desenhado como um ensaio clínico randomizado, multicêntrico, aberto, de não inferioridade e registrado no ClinicalTrials.gov (No. NCT06168084). O protocolo do estudo segue a Declaração de Helsinque e foi aprovado pelos Comitês de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Universidade Médica da Quarta Força Militar (No. KF20232236‐F‐2). O consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes antes da inclusão. Todos os autores tiveram acesso aos dados do estudo e revisaram e aprovaram o manuscrito final.
População do Estudo
Pacientes infectados por H. pylori que haviam falhado no tratamento prévio pelo menos uma vez, provenientes de ambulatórios de quatro centros médicos no centro e noroeste da China, entre junho de 2023 e junho de 2024, foram triados para elegibilidade.

Os critérios de inclusão foram: (1) participantes com idade entre 18 e 70 anos; (2) pacientes com experiência prévia de tratamento e infecção persistente por H. pylori; e (3) pacientes com potencial reprodutivo foram obrigados a usar contracepção durante o estudo e por 30 dias após.

Os critérios de exclusão foram: (1) erradicação prévia de H. pylori com regimes à base de tetraciclina/furazolidona ou terapia dupla de vonoprazana-amoxicilina; (2) contraindicações aos medicamentos do estudo ou uso de IBP/ARH2/PCABs nas 2 semanas anteriores ou antibióticos/bismuto (> 3 vezes/semana) nas 4 semanas anteriores ao teste de H. pylori; (3) uso atual de corticosteroides sistêmicos, AINEs, anticoagulantes ou antiplaquetários (exceto aspirina < 100 mg/dia); (4) comorbidades graves, incluindo doenças cardiopulmonares/endócrinas, disfunção orgânica, sangramento ativo, anemia ferropriva, malignidade (incluindo linfoma MALT) ou transtornos psiquiátricos; (5) condições gastrointestinais, como cirurgia gastrointestinal superior prévia, displasia gástrica grave ou disfagia; (6) gravidez/lactação; (7) abuso de drogas ou álcool no último ano; (8) participação simultânea em outro ensaio clínico ou recusa do consentimento informado.

Randomização e Tratamento

Pacientes elegíveis em cada centro foram randomizados em dois grupos em uma proporção de 1:1 usando uma sequência de randomização em blocos gerada por computador (gerada por um terceiro independente e oculta em envelopes opacos, selados e numerados sequencialmente, armazenados por assistentes de pesquisa independentes em cada centro, a serem abertos somente após a inclusão) para tratamento de 14 dias: (i) grupo VHA (vonoprazana 20 mg duas vezes ao dia e amoxicilina 1000 mg três vezes ao dia); ou (ii) grupo TFEB (tetraciclina 500 mg três vezes ao dia, furazolidona 100 mg duas vezes ao dia, esomeprazol 40 mg duas vezes ao dia e tartarato de bismuto coloidal 220 mg duas vezes ao dia). Vonoprazana, esomeprazol e tartarato de bismuto coloidal foram administrados 30 min antes do café da manhã e do jantar, enquanto a furazolidona 30 min após o café da manhã e o jantar. Tetraciclina e amoxicilina foram administradas 30 min após as 3 refeições.

As informações sobre os medicamentos são as seguintes: vonoprazana (Takeda Pharmaceutical, Tianjin, China), amoxicilina (Zhongnuo Pharmaceutical, Shijiazhuang, Província de Hebei, China), esomeprazol (Jiangxi Shanxiang Pharmaceutical, Ganzhou, Província de Jiangxi, China), tartarato de bismuto coloidal (Shanxi Shuangyan Pharmaceutical, Datong, Província de Shanxi, China), tetraciclina (Guangdong Huanan Pharmaceutical, Dongguan, Província de Guangdong, China) e furazolidona (Yunpeng Pharmaceutical, Linfen, Província de Shanxi, China).

Diagnóstico de Infecção por H. pylori
A infecção por H. pylori foi diagnosticada pelo teste respiratório de ureia com 13C/14C (13C/14C‐UBT), teste rápido da urease (TRU), teste de antígeno fecal para H. pylori (HpSAT) ou exame histológico. Um resultado positivo em qualquer um desses testes confirmou a infecção atual por H. pylori. A erradicação bem-sucedida foi confirmada por resultados negativos no 13C/14C‐UBT pelo menos 4 semanas após o tratamento ou, nos casos em que os participantes apresentaram resultado positivo no TRU ou confirmação histológica de infecção por H. pylori, mas resultados negativos no 13C/14C‐UBT pré-tratamento, por resultados negativos no HpSAT.
Acompanhamento e Desfechos
Todos os participantes foram informados sobre possíveis reações adversas a medicamentos e instruções detalhadas sobre a medicação antes do tratamento, e foram solicitados a registrar todos os eventos adversos e a ingestão diária de medicamentos. O acompanhamento foi realizado ao final do tratamento e 4 semanas depois, via WeChat ou chamadas telefônicas. Os eventos adversos foram categorizados como leves (desconforto que não interferiu nas atividades normais), moderados (desconforto suficiente para causar interferência nas atividades normais) ou graves (desconforto grave que exigiu a descontinuação da terapia). A adesão do paciente foi avaliada sistematicamente por meio de duas abordagens complementares: (1) perguntar sobre a contagem de comprimidos restantes após 14 dias de tratamento durante o acompanhamento telefônico e (2) diários de medicação relatados pelo paciente. Boa adesão foi definida como tomar ≥ 80% dos medicamentos prescritos.
O desfecho primário deste estudo foram as taxas de erradicação de H. pylori nas análises por intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP). Todos os participantes inscritos foram incluídos na análise ITT; apenas aqueles com boa adesão e que realizaram a medida do desfecho foram incluídos na análise PP. Além disso, pacientes que tomaram < 80% da medicação, mas realizaram a medida do desfecho, foram incluídos na análise ITT modificada (MITT).
Os desfechos secundários foram a incidência de eventos adversos e a adesão em ambos os grupos.
Cálculo do Tamanho Amostral e Análise Estatística
O tamanho amostral foi calculado utilizando o PASS 2020. De acordo com estudos anteriores, assumimos que as taxas de erradicação de H. pylori eram de 80% tanto para a terapia dupla com VHA quanto para a terapia quádrupla com TFEB no tratamento de resgate. Definimos a margem de não inferioridade em 10% (VHA foi considerado não inferior ao TFEB padrão se o limite inferior do intervalo de confiança de 95% para a diferença de tratamento não excedesse uma redução de 10% na eficácia) com α unilateral de 0,05 e poder de 90%, e consideramos uma taxa de abandono de 20%. Este cálculo resultou em um tamanho amostral necessário de 688 participantes (344 por grupo).
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o SPSS 26.0. Variáveis contínuas com distribuição normal foram apresentadas como média ± desvio padrão (média ± DP) e comparadas por meio de testes t, variáveis com distribuição não normal como mediana (intervalo interquartil [IIQ]) e analisadas pelo teste U de Mann-Whitney. Variáveis categóricas foram apresentadas como números e porcentagens e comparadas pelo teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. A não inferioridade comparativa da terapia dupla VHA e da terapia quádrupla TFEB foi avaliada por meio de teste de hipótese (teste unilateral) e derivação de um intervalo de confiança (IC) de 95% bilateral. A análise univariada foi realizada para explorar as variáveis significativas que afetam a taxa de erradicação do H. pylori, seguida por uma regressão logística binária multivariada. Um valor de p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados
Inclusão dos Pacientes e Características Basais
Como mostrado na Figura 1, um total de 688 participantes foram aleatoriamente designados para o regime de VHA ou TFEB por 14 dias. Entre os grupos VHA e TFEB, 310 e 306 indivíduos foram incluídos na análise MITT, respectivamente, após exclusão daqueles perdidos durante o acompanhamento, que recusaram a avaliação do desfecho, violaram os protocolos de medicação ou interromperam o tratamento devido a eventos adversos intoleráveis. Além disso, 2 pacientes no grupo VHA e 1 no grupo TFEB foram excluídos da análise PP por baixa adesão.
Fluxograma de inclusão dos participantes.
Não foi encontrada diferença significativa nas características basais, incluindo dados demográficos, tempo até a terapia de resgate (intervalo entre o último tratamento falhado e a terapia de resgate), número de tentativas de erradicação prévias falhadas e terapias antibióticas prévias entre os dois grupos (Tabela 1).
Características basais dos participantes.
Variáveis Grupo VHA Grupo TFEB valor p Idade (anos), mediana (IIQ) 50,0 (41,0–59,0) 51,0 (40,0–59,0) 0,265 Sexo (masculino/feminino) 172/172 147/197 0,056 IMC (kg/m2), mediana (IIQ) 22,65 (20,53–24,78) 22,98 (20,80–25,15) 0,419 Histórico familiar de câncer gástrico 20 (5,8%) 29 (8,4%) 0,182 Tabagismo 63 (18,3%) 59 (17,2%) 0,690 Consumo de álcool 35 (10,2%) 36 (10,5%) 0,900 Etnia 0,129 Han 333 (96,8%) 339 (98,5%) Outros 11 (3,2%) 5 (1,5%) Nível de escolaridade 0,701 Ensino médio ou menos 194 (56,4%) 189 (54,9%) Ensino superior ou mais 150 (43,6%) 155 (45,1%) Tamanho da família 0,427 < 4 pessoas 215 (62,5%) 225 (65,4%) ≥ 4 pessoas 129 (37,5%) 119 (34,6%) Renda familiar mensal 0,265 < 4000 yuan chinês 24 (7,0%) 32 (9,3%) ≥ 4000 yuan chinês 320 (93,0%) 312 (90,7%) Tempo para terapia de resgate 0,100 < 6 meses 123 (35,8%) 144 (41,9%) ≥ 6 meses 221 (64,2%) 200 (58,1%) Número de tentativas anteriores de erradicação 0,526 1 244 (70,9%) 232 (67,4%) 2 67 (19,5%) 71 (20,6%) ≥ 3 33 (9,6%) 41 (11,9%) Terapias antibióticas anteriores (pessoa‐tempo) 0,554 Amoxicilina + claritromicina 304 (60,8%) 324 (61,7%) Amoxicilina + metronidazol 42 (8,4%) 41 (7,8%) Claritromicina + tinidazol 34 (6,8%) 28 (5,3%) Amoxicilina + levofloxacino 9 (1,8%) 9 (1,7%) Amoxicilina + tetraciclina 17 (3,4%) 10 (1,9%) Amoxicilina + furazolidona 17 (3,4%) 24 (4,6%) Claritromicina + metronidazol 4 (0,8%) 9 (1,7%) Outrosa 73 (14,6%) 80 (15,2%)
Abreviação: IMC, índice de massa corporal.
Outros se referem a terapias antibióticas com menos de 5 pessoa‐tempo em ambos os grupos, bem como terapias antibióticas não especificadas.
Taxas de Erradicação de H. pylori
As taxas de erradicação de H. pylori e as diferenças entre os grupos são apresentadas na Tabela 2. Na análise ITT, as taxas de erradicação foram de 73,8% (254/344) no grupo VHA e 76,2% (262/344) no grupo TFEB. As taxas de erradicação nas análises PP para os grupos VHA e TFEB foram de 82,1% (254/310) e 85,6% (261/305), respectivamente. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos (p = 0,481, p = 0,248 para as análises ITT e PP, respectivamente).

Taxas de erradicação de Helicobacter pylori de cada grupo e diferença.
Itens Grupo VHA (n/N) Grupo TFEB (n/N) valor p para diferençaa Diferença em relação ao TFEB valor p para não inferioridadeb Análise ITT 73,8% (254/344) 76,2% (262/344) 0,481 −2,3% 0,010c IC 95% 69,2%–78,5% 71,7%–80,7% −8,8%–4,1% Análise PP 82,1% (254/310) 85,6% (261/305) 0,248 −3,4% 0,013a, c IC 95% 77,9%–86,4% 81,6%–89,5% −9,3%–2,4%

Nota: Os resultados da análise MITT são mostrados na Tabela S1.

Os valores p foram obtidos a partir de comparações bilaterais da diferença entre o grupo VHA e o grupo TFEB RA.

Os valores p foram obtidos a partir de comparações unilaterais de não inferioridade entre o grupo VHA e o grupo TFEB.

O valor p é estatisticamente significativo.
Na análise de não inferioridade, as diferenças nas taxas de erradicação e seus respectivos ICs de 95% entre os grupos VHA e TFEB foram de −2,3% (−8,8%–4,1%) na análise ITT e −3,4% (−9,3%–2,4%) na análise PP. Todos os limites inferiores do IC de 95% excederam a margem de não inferioridade especificada no protocolo de −10%. De acordo com o teste Z unilateral, assumindo que os limites inferiores do intervalo de confiança para a diferença na taxa de erradicação acima fossem iguais a −10%, os valores de p correspondentes foram 0,010 e 0,013, respectivamente.
Eventos Adversos e Adesão
Conforme mostrado na Tabela 3, menos eventos adversos foram observados no grupo VHA em comparação com o grupo TFEB (13,4% vs. 28,5%, p < 0,001). Dentre todos os eventos adversos, náuseas e vômitos (4,4% vs. 17,2%, p < 0,001) e disgeusia (0,9% vs. 4,9%, p < 0,001) ocorreram com mais frequência no grupo TFEB do que no grupo VHA, enquanto as taxas de outros eventos adversos (dor abdominal, distensão abdominal, diarreia, constipação, cefaleia, tontura, zumbido, fadiga e erupção cutânea) foram comparáveis entre os grupos. A descontinuação do tratamento devido a eventos adversos graves ocorreu em 0,9% (3/344) do grupo VHA e 1,7% (6/344) do grupo TFEB (p = 0,505). Notavelmente, os 3 casos no grupo VHA foram descontinuados devido a náuseas e vômitos intoleráveis, distensão abdominal e dor abdominal, respectivamente. No grupo TFEB, todos os 6 casos relataram náuseas e vômitos intoleráveis, com dois também apresentando tontura e um relatando diarreia e outro dor abdominal.
Eventos adversos em cada grupo.
Itens Grupo VHA N = 344 Grupo TFEB N = 344 Valor de p EA totais 46 (13,4%) 98 (28,5%) < 0,001a EA graves 3 (0,9%) 6 (1,7%) 0,505 Náuseas 15 (4,4%) 59 (17,2%) < 0,001a Disgeusia 3 (0,9%) 17 (4,9%) < 0,001a Dor abdominal 7 (2,0%) 9 (2,6%) 0,613 Distensão abdominal 9 (2,6%) 21 (6,1%) 0,025 Diarreia 7 (2,0%) 3 (0,9%) 0,203 Constipação 1 (0,3%) 3 (0,9%) 0,624 Cefaleia 1 (0,3%) 2 (0,6%) 1,0 Tontura 4 (1,2%) 8 (2,3%) 0,244 Zumbido 0 (0%) 1 (0,3%) 1,0 Fadiga 2 (0,6%) 5 (1,5%) 0,451 Erupção cutânea 2 (0,6%) 7 (2,0%) 0,177

O valor de p é estatisticamente significativo.
Trezentos e treze pacientes no grupo VHA e 311 no grupo TFEB tomaram ≥ 80% da medicação prescrita. As taxas de boa adesão foram semelhantes nos dois grupos (91,0% vs. 90,4%, p = 0,793).
Fatores de Risco que Influenciam a Eficácia
Conforme mostrado na Tabela 4, na população de análise PP, os resultados da análise univariada mostraram que a taxa de erradicação foi maior em homens do que em mulheres (87,2% vs. 81,1%, p = 0,041), e diminuiu significativamente com o aumento do número de falhas de erradicação anteriores (p = 0,001). Em contraste, idade, índice de massa corporal (IMC), etnia, estado civil, histórico familiar de câncer gástrico, nível de escolaridade, tamanho da família, renda familiar mensal, tabagismo, consumo de álcool, intervalo até o tratamento de resgate desta vez e ingestão de café, chá, laticínios, vegetais e frutas não foram significativamente associados às taxas de erradicação de H. pylori.
Análise univariada dos fatores que afetam as taxas de erradicação nas populações PP.
Fatores que afetam Taxas de erradicação (n/N) Valor de p Fatores que afetam Taxas de erradicação (n/N) Valor de p Sexo 0,041b Tamanho da família 0,595 Masculino 87,2% (239/274) < 4 pessoas 83,2% (323/388) Feminino 81,1% (275/339) ≥ 4 pessoas 84,9% (191/225) Idade (anos) 0,073 Renda familiar mensal 0,528 < 51a 86,4% (279/323) < 4000 iuanes chineses 80,8% (42/52) ≥ 51a 81,0% (235/290) ≥ 4000 iuanes chineses 85,8% (472/561) IMC (kg/m²) 0,658 Tempo até o tratamento de resgate 0,809 < 24 83,4% (236/403) < 6 meses 83,4% (201/241) ≥ 24 84,8% (178/210) ≥ 6 meses 84,1% (313/372) Etnia 1,000 Tabagismo 0,964 Han 83,9% (505/602) Sim 84,0% (84/100) Outros 81,8% (9/11) Não 83,8% (430/513) Estado civil 0,189 Consumo de álcool 0,158 Sim 83,4% (481/577) Sim 90,2% (55/61) Não 91,7% (33/36) Não 83,2% (459/552) Histórico familiar de câncer gástrico 0,100 Consumo de café 0,318 Sim 92,9% (39/42) Sim 88,7% (47/53) Não 83,2% (475/571) Não 83,4% (467/560) Nível de escolaridade 0,253 Consumo de chá 0,479 Ensino médio ou inferior 82,4% (290/352) Sim 82,3% (158/192) Faculdade ou superior 85,8% (224/261) Não 84,6% (356/421) Consumo de frutas 0,300 Consumo de laticínios 0,712 ≤ 1 unidade por semana 84,1% (159/189) ≤ uma vez por semana 84,0% (273/325) De 2 a 4 unidades por semana 88,0% (110/125) De 2 a 4 dias por semana 85,6% (113/132) ≥ 5 unidades por semana 81,9% (245/299) De 5 a 7 dias por semana 82,1% (128/156) Consumo de vegetais 0,081 Número de falhas de erradicação anteriores 0,001b < 250 g por dia 80,4% (115/143) 1 87,2% (368/422) De 2,0 a 500 g por dia 87,1% (276/317) 2 80,0% (100/125) > 500 g por dia 80,4% (123/153) ≥ 3 69,7% (46/66)
51 é a mediana de idade de todas as populações PP.

O valor de p é estatisticamente significativo.
Further multivariate logistic regression analysis identified a history of multiple prior eradication failures as an independent risk factor reducing the efficacy of H. pylori rescue therapy (Table 5). Compared to patients with only one previous failure, those with two failed attempts exhibited significantly lower success rates (OR = 0.566, 95% CI: 0.337–0.952, p = 0.032), whereas patients with ≥ 3 failures showed a further reduction in efficacy (OR = 0.335, 95% CI: 0.184–0.611, p < 0.001), indicating a dose‐dependent relationship between prior failure frequency and treatment efficacy. Although female sex showed a trend toward higher eradication rates (OR = 0.65), this trend did not reach statistical significance (p = 0.06).
Risk factors for Helicobacter pylori rescue treatment failure.
Fatores de risco β EP Wald Valor de p OR IC 95% do OR Sexo Masculino Ref Feminino −0,431 0,229 3,535 0,06 0,65 0,415–1,018 Número de falhas de erradicação anteriores 1 Ref 2 −0,569 0,265 4,609 0,032a 0,566 0,337–0,952 ≥ 3 −1,094 0,306 12,751 < 0,001a 0,335 0,184–0,611

Nota: Ref: indicador de referência.

O valor de p é estatisticamente significativo.
Discussão
Até onde sabemos, este é o primeiro ECR multicêntrico avaliando a eficácia e segurança da terapia dupla com VHA no tratamento de resgate da infecção por H. pylori em comparação com a TQB. Neste estudo, a terapia dupla com VHA por 14 dias de vonoprazana 20 mg duas vezes ao dia e amoxicilina 1000 mg três vezes ao dia como regime de resgate resultou em taxas de erradicação de 73,8% (análise ITT), 81,9% (análise MITT), 82,1% (análise PP), demonstrando não inferioridade à TQB baseada em tetraciclina e furazolidona.
A amoxicilina tem sido consistentemente a mais eficaz para H. pylori, com dependência de pH e dependência de tempo. Primeiro, um pH gástrico elevado pode aumentar a estabilidade e biodisponibilidade ideais da amoxicilina. Além disso, a supressão ácida prolongada induz o H. pylori a entrar em um estado replicativo, aumentando sua suscetibilidade à amoxicilina que tem como alvo a síntese da parede celular. Como uma alternativa potente aos IBPs, a vonoprazana mantém o pH intragástrico > 5 consistentemente em uma dose diária de 40 mg, independente do genótipo CYP2C19, criando um microambiente ideal para a monoterapia com amoxicilina. Em segundo lugar, o tempo acima da concentração inibitória mínima (CIM) da amoxicilina pode ser maximizado administrando-se três ou quatro vezes ao dia. Estas são as bases teóricas para a alta eficiência da terapia dupla com vonoprazana e altas doses de amoxicilina.
Um estudo anterior de nossa equipe mostrou que a taxa de erradicação da TDH de 14 dias (esomeprazol 40 mg e amoxicilina 1000 mg três vezes ao dia) como tratamento de resgate para H. pylori foi de 81,3% na análise PP. Em comparação com nosso regime anterior de TDH usando dose ultra-alta de esomeprazol, a terapia dupla com VHA em dose dupla padrão de vonoprazana alcançou eficácia semelhante. A substituição dos IBPs por vonoprazana na TDH pode reduzir o uso de supressores ácidos gástricos e melhorar a relação custo-efetividade. Um estudo recente no sudoeste da China relatou uma taxa de erradicação de 87,5% (105/120) com a mesma terapia dupla com VHA de 14 dias (vonoprazana 20 mg duas vezes ao dia mais amoxicilina 1000 mg três vezes ao dia) como regime de resgate, que é superior ao nosso resultado de análise PP de 82,1% (254/310). Essa discrepância pode ser atribuída a variações regionais na resistência do H. pylori à amoxicilina ou a variações na demografia dos pacientes. Um estudo de braço único com amostra pequena da China mostrou que o regime de resgate VAS de 14 dias (vonoprazana 20 mg duas vezes ao dia, amoxicilina 750 mg três vezes ao dia e Saccharomyces boulardii [S. boulardii] 250 mg duas vezes ao dia) alcançou uma excelente taxa de erradicação de 92,3% (60/65) na análise PP. Se a suplementação com S. boulardii pode aumentar significativamente a eficácia da terapia dupla com VHA ainda precisa ser confirmada com ensaios clínicos randomizados cuidadosamente desenhados.
Eventos adversos e adesão do paciente também são aspectos importantes na avaliação de regimes de erradicação do H. pylori. Em nosso estudo, as taxas de boa adesão de ambos os grupos foram acima de 90%, em parte devido ao fato de que quase todas as consultas de acompanhamento foram realizadas pelo WeChat, a rede social mais conveniente e prevalente na China. A incidência geral de eventos adversos no grupo VHA foi significativamente menor do que no grupo TFEB (p < 0,001), assim como os eventos adversos de náusea, vômito e disgeusia. Esses sintomas podem ser atribuídos ao uso de agentes de bismuto e a uma quantidade relativamente maior de antibióticos no regime TFEB. Além disso, o número de eventos adversos graves no grupo TFEB foi o dobro do grupo VHA, embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa na incidência. A suplementação com probióticos pode reduzir a incidência de eventos adversos associados à disbiose microbiana no grupo TFEB. Esses achados ressaltam ainda mais a necessidade de investigar novos regimes de terapia dupla.
Exploramos ainda mais os fatores que podem afetar os resultados da erradicação de resgate por meio de análise univariada e análise de regressão logística binária multivariada. Neste estudo, um histórico de múltiplas falhas de erradicação anteriores foi o fator de risco que afetou o tratamento de resgate de H. pylori. Talvez múltiplas falhas de tratamento tenham aumentado a resistência antibiótica de H. pylori. Além disso, um estudo que investigou fatores iatrogênicos que contribuem para a falha do tratamento de H. pylori sugeriu que o intervalo ideal para a terapia de resgate deve exceder 6 meses. No entanto, nosso estudo não mostrou diferença significativa nas taxas de erradicação entre pacientes recebendo terapia de resgate dentro de 6 meses versus após 6 meses da última falha de erradicação (83,4% vs. 84,1%, p = 0,809).

Para ser claro, existem algumas limitações neste estudo. Primeiro, todos os centros deste ensaio estavam localizados no centro ou noroeste da China, e a maioria dos participantes era da província de Shaanxi e suas regiões circunvizinhas. Dada a influência potencial de características regionais—incluindo padrões alimentares (por exemplo, dietas ricas em sal predominantes), variações nos protocolos de tratamento (por exemplo, dosagem/frequência de medicamentos) e possível heterogeneidade local nas cepas de H. pylori—os achados devem ser extrapolados com cautela para outras populações. Segundo, o grupo controle recebeu terapia TFEB empírica sem teste de susceptibilidade antimicrobiana (TSA) prévio. Embora isso espelhe a prática real chinesa devido ao acesso limitado ao TSA, nossas taxas de erradicação subótimas (< 90%) destacam duas descobertas críticas: (1) mesmo em uma população com taxas de resistência historicamente baixas (dados nacionais: amoxicilina 2,41%, tetraciclina 2,53%, furazolidona 1,54%), a terapia de resgate empírica pode falhar em alcançar eficácia ideal; e (2) existem disparidades regionais significativas—notadamente na província de Shaanxi, onde as taxas de resistência tanto para amoxicilina (7,46%) quanto para furazolidona (7,05%) excedem as médias nacionais. Esses achados defendem fortemente a terapia guiada por TSA quando acessível, particularmente para pacientes com experiência prévia de tratamento. Estudos futuros incorporando TSA facilitariam tanto a pesquisa de efetividade comparativa quanto a terapia personalizada. Terceiro, o uso de métodos de teste de H. pylori inconsistentes na avaliação da eficácia terapêutica pode comprometer a precisão e a confiabilidade dos resultados da pesquisa. Quarto, diferenças mundiais nos regimes de BQT podem limitar a aplicabilidade do protocolo TFEB em outros lugares. Quinto, a natureza aberta do desenho do estudo pode ter afetado o relato de eventos adversos pelos participantes na ausência de cegamento. Finalmente, pacientes com alergia à amoxicilina não são adequados para a terapia dupla VHA e foram excluídos do estudo.

Em conclusão, a terapia dupla VHA de 14 dias não é inferior à terapia quádrupla contendo bismuto, com menos reações adversas e boa adesão, e pode representar uma alternativa eficaz para o tratamento de resgate de H. pylori.

Declaração de Ética
O protocolo do estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética do Primeiro Hospital Afiliado da Quarta Universidade Médica Militar (No. KF20232236‐F‐2), Xi'an, China.
Consentimento
Todos os pacientes concordaram em participar deste estudo e forneceram consentimento informado.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Informações de Apoio
Declaração de Disponibilidade de Dados
Os dados que suportam os achados deste estudo estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação razoável.
Referências
Diretriz Clínica do ACG: Tratamento da Infecção por Helicobacter pylori
Prevalência Global da Infecção por Helicobacter pylori entre 1980 e 2022: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
Infecção por Helicobacter pylori
Manejo da Infecção por Helicobacter pylori: O Relatório de Consenso de Maastricht VI/Florença
Taxa Global de Resistência a Antibióticos Primários do Helicobacter pylori nos Últimos 10 Anos: Uma Revisão Sistemática e Metanálise
Eficácia e Segurança de Regimes para Tratamento de Erradicação do Helicobacter pylori na China: Uma Revisão Sistêmica e Metanálise em Rede
Diretriz Clínica Nacional Chinesa sobre Tratamento de Erradicação do Helicobacter pylori
Diretriz Global da Organização Mundial de Gastroenterologia sobre Helicobacter pylori
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