---

pmid: "33782651"
title: "Perspectivas sobre medicamentos à base de quercetina, um flavonoide vegetal, para o novo SARS-CoV-2."
authors: "Saakre M, Mathew D, Ravisankar V"
journal: "Beni-Suef University journal of basic and applied sciences"
pubdate: "2021"
doi: "10.1186/s43088-021-00107-w"
source: "PMC Full Text"

Perspectivas sobre medicamentos à base de quercetina, um flavonoide vegetal, para o novo SARS-CoV-2.

Autores

Saakre M, Mathew D, Ravisankar V

Periodico

Beni-Suef University journal of basic and applied sciences (2021)

Conteudo

Perspectivas sobre medicamentos à base de quercetina, um flavonoide vegetal, para o novo SARS-CoV-2
Contexto
A pandemia mundial de COVID-19 causada pelo SARS-CoV-2 está atualmente ceifando milhares de vidas. Flavonoides abundantemente presentes em frutas e vegetais, especialmente a quercetina, demonstraram ter atividades antivirais.
Texto principal
Este artigo revisa a capacidade do flavonoide vegetal quercetina de combater o novo coronavírus e a possibilidade de desenvolvimento de medicamentos com base nisso. O modo de ação explicando as vias conhecidas através das quais essa molécula obtém sucesso na atividade antiviral, a ação da quercetina na protease principal 3CLpro do SARS-CoV-2, as atividades antivirais de seus derivados em vírus humanos, o efeito da combinação do cofator zinco com a quercetina no tratamento da COVID-19 e a regulação dos genes miRNA envolvidos na patogênese viral são discutidos. A prova desse conceito é fornecida por meio da triagem virtual utilizando dez enzimas-chave do SARS-CoV-2 e avaliando suas interações. Resíduos ativos nas estruturas 3D foram previstos usando CASTp e foram ancorados contra a quercetina. As proteínas-chave 3CLpro, complexo glicoproteína spike/ACE2-BOAT1 humano, RNA polimerase dependente de RNA, peptidase principal, glicoproteína spike, RNA replicase, proteína de ligação ao RNA, protease semelhante à papaína, protease semelhante à papaína do SARS/desubiquitinase e complexo da peptidase principal com uma Ala adicional no N-terminal de cada protômero apresentaram energias de ligação variando entre −6,71 e −3,37 kcal/mol, mostrando que a quercetina é um potencial candidato a fármaco inibindo múltiplas enzimas do SARS-CoV-2.
Conclusão
As propriedades antivirais do flavonoide e os mecanismos moleculares envolvidos são revisados. Além disso, a prova desse conceito é fornecida pela ancoragem das proteínas-chave do SARS-CoV-2 com a quercetina.
Resumo gráfico
Contexto
A doença do coronavírus (COVID-19) é uma doença altamente contagiosa causada por um novo coronavírus relacionado à síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) que não havia sido relatado anteriormente em humanos. Em dezembro de 2019, esta doença foi relatada pela primeira vez em Wuhan, China. Considerando sua disseminação pelo mundo, ultrapassando fronteiras internacionais e afetando uma grande porcentagem da população, a Organização Mundial da Saúde declarou a COVID-19 como uma pandemia. O desenvolvimento de vacinas por instituições como AstraZeneca/Universidade de Oxford (Reino Unido), Institut Pasteur/Merck/Themis (França/EUA/Áustria), Universidade de Hong Kong (China), CureVac (Alemanha), Moderna (EUA), Inovio (EUA), Clover Biopharmaceuticals (China), Novavax (EUA), Universidade de Queensland/CSL (Austrália) e Universidade Sechenov (Rússia, Sputnik V) está em diferentes fases, e algumas estão sendo administradas, mas nenhum protocolo de tratamento específico foi desenvolvido até o momento. É, de fato, a necessidade do momento desenvolver kits de diagnóstico rápido, vacinas, novos terapêuticos e reposicionamento de medicamentos para a COVID-19. Perguntas sobre transmissão viral, modo de ação, imunidade e outros pontos críticos precisam ser respondidas com urgência.

Os coronavírus (CoVs) são vírus envelopados relativamente grandes, com genoma de RNA de fita simples de sentido positivo (29.903 pb) empacotado dentro de uma membrana. A membrana é coberta por espículas de glicoproteínas, conferindo uma aparência de coroa aos coronavírus. Os CoVs são o maior grupo de vírus que são membros da ordem Nidovirales, que inclui as famílias Coronaviridae, Arteriviridae e Roniviridae. A família Coronaviridae é subdividida nos grupos alfa, beta, gama e delta. Seu genoma possui uma extremidade 5' CAP e uma cauda poli-A 3', permitindo que atue como mRNA para a tradução das poliproteínas replicase. As proteínas não estruturais (Nsps) são codificadas por um gene replicase que compreende ~20 kb, e as proteínas estruturais e acessórias são codificadas por cerca de 10 kb do genoma viral.
Para tratar a COVID-19, os pesquisadores estão lutando agressivamente para desenvolver vacinas e medicamentos eficientes, que ainda estão em ensaios clínicos e podem levar algum tempo para chegar ao público. Inicialmente, a hidroxicloroquina e a azitromicina foram reaproveitadas para reduzir a carga viral em pacientes com COVID-19, mas esses medicamentos se mostraram menos eficazes posteriormente. Além disso, estudos de docking molecular também estão em andamento para prever medicamentos adequados para inibir o vírus. Análise de sequência, docking molecular e estudos in vitro sugeriram que medicamentos antivirais como Sofosbuvir, Ribavirina (usado para tratar hepatite C) e Remdesivir (um análogo de nucleotídeo, para tratar a doença do vírus Ebola e infecções pelo vírus Marburg) podem ser usados contra a nova cepa do coronavírus e apresentaram dados promissores. O medicamento antiparasitário ivermectina também foi relatado por inibir a replicação do SARS-CoV-2 in vitro. Mesmo com todos esses relatos independentes, não tem sido fácil determinar se o resultado é a inibição viral completa ou um benefício mínimo com efeitos adversos mais graves. Por exemplo, a hidroxicloroquina é amplamente utilizada para tratar malária, lúpus eritematoso e artrite reumatoide. Mas este medicamento tem efeitos adversos como náuseas, problemas cardíacos, dor de cabeça e cólicas estomacais ocasionais com diarreia leve.

A capacidade de muitos extratos vegetais de combater várias infecções virais elevou as expectativas sobre eles serem os futuros agentes antivirais. Os efeitos antimicrobianos dos extratos vegetais devem-se principalmente aos metabólitos secundários, como taninos, alcaloides e flavonoides. Entre os metabólitos secundários, os flavonoides são os que apresentam a maior atividade antiviral. Os flavonoides são caracterizados como o maior grupo de polifenóis naturais e a classe de compostos mais difundida em vegetais, frutas e bebidas à base de plantas. Pelo menos 8000 compostos com estrutura flavonoide são conhecidos, entre os quais muitos são responsáveis pelas belas cores das flores, frutas e folhas.
Os flavonoides impactam positivamente as variáveis associadas à aterosclerose, incluindo a reatividade vascular, o aumento da contagem de plaquetas e a oxidação das lipoproteínas. Condições antioxidantes, antitrombóticas, anti-inflamatórias e hipolipidêmicas, desenvolvidas com o consumo de uma dieta rica em flavonoides, reduzem a mortalidade cardiovascular. Os flavonoides também possuem efeitos antibacterianos e anti-inflamatórios. Assim, recentemente, a pesquisa terapêutica e nutricional tem focado bastante nos flavonoides. A quercetina é um dos flavonoides naturais essenciais presente na maioria das frutas, vegetais e em algumas folhas de plantas. Ela previne doenças cardiovasculares e é utilizada no tratamento de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson. Esta molécula também oferece proteção contra câncer, apoptose, artrite, úlcera, gastrite, diabetes, infecções na bexiga e possui atividades antibacterianas e antivirais. A ampla atividade antiviral da quercetina tem sido bem demonstrada por diversas investigações científicas, sendo considerada um composto muito eficaz contra muitas doenças virais humanas. Nesta revisão, discutimos o modo de ação e as propriedades antivirais da quercetina. Também focamos na previsão de suas ações biológicas, incluindo a inibição de enzimas-chave do SARS-CoV-2, e especulamos sobre a possibilidade de uma abordagem combinatória de medicamentos, combinando quercetina com íons de zinco.

Perspectivas da quercetina como medicamento para o nCoV

Quercetina e seus modos de ação

A quercetina é abundantemente encontrada em frutas como maçã e frutas cítricas, e em vegetais como cebola, brócolis, couve e tomate. Além disso, folhas de mamão, folhas de chá verde e preto, trigo sarraceno, sementes e grãos contêm quantidades consideráveis de quercetina. A quercetina compreende dois anéis benzênicos (A e B) ligados por um anel de carbono característico C (C6–C3–C6) com uma estrutura esquelética de benzopirona. Este flavanol vegetal é um antioxidante com múltiplos grupos OH na periferia, e neutraliza os radicais livres potencialmente danosos através da doação de átomos de hidrogênio. Dessa forma, a quercetina justifica sua propriedade antioxidante. A quercetina atua como um forte agente redutor e protege os tecidos do corpo contra o estresse oxidativo, e sua atividade antioxidante aumenta a taxa de sobrevivência celular. Sua atividade pró-oxidante promove a apoptose em células cancerígenas, prevenindo assim a proliferação tumoral. Ensaios de inibição do crescimento tumoral relataram que a proliferação das linhagens celulares K562 (leucemia mieloide crônica humana), HT-29 (adenocarcinoma de cólon humano) e adenocarcinoma de mama humano foi inibida pela quercetina. A quercetina é um potencial sequestrador de espécies reativas de oxigênio e um forte antioxidante que quelata íons metálicos.
Outro modo de ação possível proposto é sua interação com várias enzimas ao direcionar os resíduos de aminoácidos-chave nos sítios ativos. A atividade anti-inflamatória da quercetina é atribuída à inibição da enzima ciclooxigenase, responsável pela síntese de prostanoides, incluindo tromboxano e prostaglandinas. Além disso, a quercetina, juntamente com os monoglicosídeos de quercetina, reduz o desenvolvimento da aterosclerose ao inibir a enzima 15-lipoxigenase, que modifica a lipoproteína de baixa densidade por oxidação. Estudos de modelagem por homologia, docking molecular e in vivo mostraram que as propriedades antivirais da quercetina ocorrem por meio da inibição de enzimas-chave da replicação e empacotamento viral, reduzindo a carga viral nas células hospedeiras. Camundongos que receberam tratamento oral com quercetina foram encontrados protegidos contra infecções virais por MengoM, Col. SK, MM, encefalomiocardite intraperitoneal e MengoM,L. Este estudo mostrou que a ação dos macrófagos é necessária para que a quercetina seja eficaz, em vez do timo.
Atividades antivirais da quercetina e seus derivados
A quercetina interfere na replicação viral em vários estágios. Através da inibição da PI-3 quinase, a quercetina bloqueia a endocitose em vírus. A transcrição do genoma viral é interrompida pela inibição da RNA polimerase dependente de RNA e, ao promover a clivagem do eIF4G, a tradução das proteínas virais é interrompida. Além disso, por meio de respostas antivirais aumentadas associadas à mitocôndria, verificou-se que a quercetina aumenta a eliminação viral. Tudo isso reduz as respostas pró-inflamatórias.
No vírus da leucemia murina de Rauscher (RLV) e no vírus da imunodeficiência humana (HIV), foi demonstrado que a quercetina era competente para inibir as transcriptases reversas virais. A ação supressiva do fator de necrose tumoral (TNF) contra o vírus da encefalomiocardite (EMCV) e o vírus da estomatite vesicular (VSV) foi significativamente aumentada pela quercetina. O TNF induz a expressão da 2',5'-oligoadenilato sintetase (sistema RNase L é uma via de imunidade inata que responde a um padrão molecular associado a patógenos) em combinação com a quercetina.
A quercetina também inibe os rinovírus (RV) causadores do resfriado comum, reduzindo a replicação do RNA de fita negativa e positiva e a tradução das proteínas do capsídeo. Além disso, a quercetina inibe a infecção por várias cepas de vírus influenza, interagindo com a subunidade HA2 da glicoproteína hemaglutinina dos vírus, que desempenha um papel importante nos estágios iniciais da infecção. Este flavonóide reduziu significativamente a infecção pelo vírus herpes simplex 1 (HSV-1) em linhagens celulares (Raw 264.7) ao inibir a expressão de proteínas do HSV, como glicoproteína D e proteína de célula infectada (ICP0) e genes como ICP0, UL13 e UL52. Da mesma forma, estudos em linhagens celulares comprovaram as propriedades antivirais da quercetina contra o herpesvírus equino 1 e o vírus da encefalite japonesa.
Frequentemente, a quercetina e seus derivados se complementam em suas atividades antivirais. A quercetina em combinação com a quercitrina apresenta boa atividade anti-dengue tipo 2 e citotoxicidade reduzida. Formas substituídas da quercetina apresentam atividade antiviral aumentada. A quercetina e seu derivado quercetina 3-O-glicosídeos (Q3G) mostram boas atividades anti-vírus Mayaro e anti-influenza A. Além disso, este derivado glicosídico apresenta eficácia antiviral contra o vírus Ebola, tanto in vitro quanto in vivo. O Q3G afeta a entrada viral mais especificamente na etapa mediada por glicoproteína no ciclo de vida viral. Os resultados de ELISA revelaram que o Q3G inibe a replicação do Zika vírus de forma dependente da dose, conforme evidenciado pela redução na expressão da proteína não estrutural 1.

Proteínas-alvo da quercetina em vírus humanos e suas funções
N.º Vírus Proteínas-alvo da quercetina Função da proteína-alvo Referência
1. Rinovírus Proteína do capsídeo Protege principalmente o ácido nucleico viral da digestão por nucleases
2. Vírus da estomatite vesicular (VSV) e vírus da encefalomiocardite (EMCV) 2',5'-oligoadenilato sintetasea Sistema RNase L é uma via de imunidade inata que responde a um padrão molecular associado a patógenos
3. Vírus influenza A Subunidade HA2 da hemaglutinina A subunidade HA2 é parte da hemaglutinina responsável pela fusão vírus-célula hospedeira
4. Vírus herpes simplex 1 gD e ICP0 gD é um componente estrutural do envelope do HSV essencial para a entrada do vírus nas células hospedeiras. ICP0 é crucial para o vírus progredir na infecção lítica e para a reativação a partir da latência
5. Vírus Eloab - -
6. Vírus Zikab Proteína não estrutural 1 NS1 é conhecida por ser uma molécula de interação com o hospedeiro envolvida na replicação viral, patogênese e evasão imune
7. SARS-CoV 3CLpro Protease principal do coronavírus desempenha papel chave na replicação e empacotamento viral
8. Enterovírus 71 Protease EV71 Desempenha um papel importante na replicação e empacotamento viral
9. Vírus dengue 2 Complexo protease viral não estrutural 2B e 3 (NS2B-NS3) Essencial para a síntese do precursor da poliproteína antes da montagem do complexo viral
aProteína superexpressa; bO quercetina 3-βO-D-glicosídeo foi usado no estudo
A quercetina 7-ramnosídeo (Q7R) e outros análogos estruturais, quercetina, apigenina, luteolina e catequina, demonstraram ter atividade supressora contra o vírus da diarreia epidêmica suína. A propriedade antiviral foi através da interferência na replicação em estágio inicial do vírus. Da mesma forma, a quercetina 3-ramnosídeo também foi encontrada para suprimir a replicação do vírus influenza A. As proteínas-alvo da quercetina em vírus humanos comuns, que levam às suas propriedades antivirais, estão resumidas na Tabela 1.
A quercetina tem como alvo a protease principal 3CLpro do SARS-CoV-2.
A protease semelhante à 3C (3CLpro) é uma proteína de cisteína conhecida como protease principal em coronavírus. Essa enzima é essencial para a clivagem e o processamento de poliproteínas virais em proteínas efetoras, facilitando a replicação e o empacotamento do vírus nas células hospedeiras. Os genomas do SARS-CoV e SARS-CoV-2 apresentam apenas similaridade de sequência moderada (79,0%), porém o gene da 3CLpro é >95,0% similar e, portanto, os inibidores da 3CLpro do SARS-CoV seriam medicamentos promissores para o nCoV. A quercetina apresentou >80,0% de atividade inibitória in vitro, com valor de IC50 de 73 μM, sobre a proteína 3CLpro recombinante expressa em Pichia pastoris.
Estudos de docking molecular, bioensaios baseados em SPR/FRET (Ressonância de Plasmon de Superfície / Transferência de Energia por Ressonância de Fluorescência) e estudos de mutagênese revelaram que o derivado da quercetina Q3G atua como um potencial inibidor da 3CLpro do SARS-CoV. A modelagem molecular e estudos de mutação mostraram que Gln189 é um dos resíduos de aminoácidos determinantes no bolsão catalítico da 3CLpro do SARS-CoV, onde o Q3G interage principalmente, levando à inibição enzimática.
Estudos recentes de docking molecular e triagem in silico de medicamentos fitoterápicos também sugeriram que a quercetina é um dos potenciais inibidores da 3CLpro do SARS-CoV-2. Um estudo de medicina tradicional chinesa relatou que a quercetina do extrato de Toona sinensis possui uma potente propriedade anti-SARS-CoV que inibe a entrada celular viral, adsorção e penetração nas células-alvo. A quercetina também inibe potencialmente a atividade da protease 3CLpro do enterovírus EV71, desacelerando a replicação viral. Estudos de modelagem molecular e docking previram que a quercetina se insere no bolsão de ligação ao substrato da 3CLpro do EV71, bloqueando o reconhecimento do substrato, a atividade proteica e, consequentemente, a replicação do vírus. Essas investigações indicam que a quercetina eficaz para suprimir a 3CLpro do SARS-CoV também pode ter como alvo a 3CLpro do SARS-CoV-2. Atualmente, outras proteínas virais do SARS, como PLpro, proteínas não estruturais (NSPs) e RNA polimerase dependente de RNA, são alvo em docking molecular com quercetina e em estudos in vitro. A quercetina é relatada como potencialmente capaz de se ligar ao complexo protease NS2B-NS3 do vírus da dengue 2 (DENV-2).
A Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou a quercetina como segura para consumo humano, pois sua citotoxicidade é muito baixa (os números de código nacional de medicamentos 65448-3085 e 65448-3005). As pesquisas e ensaios clínicos estão em andamento para estabelecer a quercetina como um potencial medicamento contra o SARS-CoV-2. Até o momento, existem dois ensaios clínicos registrados de quercetina para COVID-19, registrados em http://www.clinicaltrials.gov. O estudo “O possível efeito da quercetina na profilaxia e tratamento da COVID-19” (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT04377789), iniciado em 20 de março de 2020 com 50 participantes inscritos, considera as propriedades antioxidantes e antivirais da quercetina e a possibilidade de desenvolvimento de medicamentos sem efeitos adversos.
Combinação de quercetina com íons de zinco
Embora o zinco seja um cofator essencial para muitas enzimas celulares, descobriu-se que ele bloqueia a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) de vários vírus. Níveis mais elevados de zinco intracelular aumentam o pH intracelular, afetando a atividade da RdRp e diminuindo a replicação viral. Estudos in vitro mostraram que os íons Zn2+ podem inibir a RdRp do SARS-CoV (nsp12) na ligação ao molde e na etapa de alongamento. Além disso, os íons de zinco podem bloquear a etapa de iniciação da síntese de RNA do vírus da arterite equina (EAV). Ademais, o mesmo estudo relatou que a combinação de íons de zinco e o ionóforo de zinco piritiona inibiu eficientemente a replicação de coronavírus e arterivírus em culturas celulares. Em outra investigação, experimentos in vitro e in vivo mostraram que os íons de zinco podem bloquear a replicação do vírus da hepatite E ao inibir a atividade da RdRp viral. Os íons de zinco carregados necessitam de um transportador para o influxo para a célula, e a quercetina atua como um ionóforo que medeia o influxo de zinco para as células através da membrana plasmática. Ao correlacionar esses resultados, é evidente que a combinação de quercetina e zinco é uma estratégia potencial contra o SARS-CoV-2, conferindo maior eficácia antiviral com menor citotoxicidade. A quercetina possivelmente desempenha um papel duplo, inibindo diretamente a 3CLpro viral e apoiando indiretamente o bloqueio da RdRp ao atuar como ionóforo para o influxo de zinco.
Considerando os menores efeitos colaterais, muitos pesquisadores tentaram a possibilidade de desenvolver medicamentos contra o nCoV a partir de produtos naturais. Um segundo estudo sobre o complexo de zinco e quercetina no tratamento da COVID-19, registrado em http://www.clinicaltrials.gov, “O estudo da terapia quádrupla com zinco, quercetina, bromelina e vitamina C nos desfechos clínicos de pacientes infectados pela COVID-19” (Identificador ClinicalTrials.gov: NCT04468139), iniciado em 20 de junho de 2020, utiliza uma terapia quádrupla de zinco, quercetina, bromelina e vitamina C em pacientes com COVID-19. A formulação funciona por meio da interação entre quercetina e zinco para bloquear a RdRp do SARS-CoV-2 com a assistência do agente anti-inflamatório bromelina e do antioxidante e impulsionador imunológico vitamina C.
A quercetina regula genes de microRNA
Os pequenos RNAs não codificantes chamados miRNAs desempenham papéis críticos na biologia do desenvolvimento e demonstram silenciar a replicação viral de maneira específica à sequência. Poucos estudos correlacionando quercetina e miRNAs colocaram os miRNAs diretamente no efeito defensivo. Os dados disponíveis sugerem que a quercetina regula a expressão de miRNAs que respondem a doenças específicas, particularmente para cânceres. Por exemplo, a expressão diferencial de múltiplos miRNAs foi observada em tecidos de tumores pulmonares quando uma dieta rica em quercetina foi administrada. Curiosamente, o consumo mais frequente de alimentos ricos em quercetina foi fortemente associado à expressão de miRNAs pertencentes à família de miRNA let-7. O tratamento com quercetina resultou na regulação positiva do miRNA let-7c, que inibe a progressão do câncer de pâncreas pela ativação pós-transcricional do gene Numb-like (NumbL). Em outra investigação, quercetina e quercetina-3-O-galactosídeo, quando aplicadas em proporção igual, reduziram a expressão do miRNA oncogênico miRNA-27a em células de câncer renal 786-O. Esses estudos mostraram que a quercetina também pode induzir a expressão de genes de miRNA, especialmente em células cancerígenas.
Múltiplos caminhos pelos quais a quercetina exerce suas propriedades antivirais
Nos últimos tempos, as terapias baseadas em miRNA chamaram a atenção dos pesquisadores e algumas investigações in silico precisas estão sendo iniciadas para ligar o genoma do SARS-CoV-2 ao miRNoma humano, para entender o papel dos miRNAs nas infecções por SARS-CoV-2. Uma investigação baseada em estudos computacionais especulou que o miR-27b desempenha um papel regulatório importante na infecção por SARS-CoV-2, e tem uma forte correlação com a ACE2. Entre os miRNAs analisados, o miR-27b foi único com um gene alvo no genoma indiano do SARS-CoV-2 que estava ausente nas cepas de outros países. Análises computacionais previram que os genes Envelope, ORF6 e ORF1ab são alvos de diferentes miRNAs maduros humanos. Uma análise baseada em hibridização in silico previu que 22 miRNAs potenciais de cinco genomas do SARS-CoV-2 estão conectados com 12 miRNAs humanos. Hsa-mir-1267, hsa-mir-1-3p e hsa-mir-5683 são miRNAs candidatos humanos relatados como compartilhados entre todos os cinco miRNAs virais do SARS-CoV-2. Infelizmente, faltam evidências sugerindo que a quercetina pode regular a expressão de miRNAs candidatos que estão envolvidos na neutralização da infecção viral. Nesta sessão, estamos hipotetizando e correlacionando que a quercetina pode estar regulando miRNAs candidatos humanos que possivelmente têm como alvo genomas do SARS-CoV-2. Os possíveis múltiplos caminhos pelos quais a quercetina exerce suas propriedades antivirais são apresentados na Fig. 1. Estudos detalhados in vitro e in vivo são necessários para validar os miRNAs candidatos envolvidos na expressão gênica do SARS-CoV-2 e para demonstrar a participação da quercetina em sua regulação.
Prova de conceito
Métodos
Em 2020, acessamos o Google Scholar, Web of Science e PubMed para identificar publicações com a string de busca: “quercetina*”, “flavonoide*”, “COVID-19*”, “proteínas-chave*”, “nCoV*”, “fitomedicina*”, “design de fármacos*”, “antiviral*”, “fitocomposto*”, “triagem virtual*”, “miRNA*”, “zinco*”, etc.
Para fornecer a prova do nosso conceito de que a quercetina poderia ser um fármaco potencial contra o novo coronavírus, seguimos a metodologia de docking molecular. Estruturas tridimensionais de dez proteínas-chave do coronavírus foram recuperadas do PDB. Protease principal do 2019-nCoV (IDs PDB: 6LU7, 6Y84, 6YB7), domínio de ligação ao receptor da glicoproteína spike de superfície do 2019-nCoV (proteína S, ID PDB: 6M17), glicoproteína spike do 2019-nCoV (ID PDB: 6VXX), enzima RNA replicase do 2019-nCoV (ID PDB: 6W9Q), proteína de ligação ao RNA do 2019-nCoV (ID PDB: 6W4B), protease semelhante à papaína do 2019-nCoV (ID PDB: 6W9C), protease semelhante à papaína/desubiquitinase do coronavírus SARS (ID PDB: 3E9S), RNA polimerase dependente de RNA do 2019-nCoV (IDs PDB: 7BTF, 6M71, 6NUR), peptidase principal do coronavírus SARS (ID PDB: 2A5I) e peptidase principal do coronavírus SARS com uma Ala adicional no N-terminal de cada protômero (ID PDB: 2GTB) foram as proteínas utilizadas no estudo. As cadeias de cada proteína/complexo proteico foram identificadas conforme descrito no PDB. Os sítios ativos das proteínas foram identificados usando a página web CASTp3.0. As estruturas 3D das proteínas e do ligante foram carregadas no software de docking molecular AutoDock 4.2. Os sítios ativos identificados foram fornecidos no AutoDock, e a grade de docking foi configurada de acordo, e o docking foi realizado.
Resultados
Docking molecular de várias proteínas do coronavírus com o ligante quercetina
Nº Proteína ID PDB e cadeia Melhor energia de ligação (kcal/Mol) Resíduos de interação com ligação H Estrutura proteica no PDB Observações 1 Protease principal do 2019-nCoV (3CLpro) 6LU7.A, 6Y84.A, 6YB7.A − 6,71 LYS88, TYR101, LYS137, GLY138, ASP289, GLY143, CYS145 Polioproteína não estrutural 1ab. Enzima-chave que medeia a replicação e transcrição viral. Os resíduos do sítio ativo de estruturas individuais do PDB foram previstos separadamente usando CASTp, cada estrutura foi ancorada separadamente e os resíduos de interação foram identificados. 2 Domínio de ligação ao receptor (RBD) da glicoproteína spike do 2019-nCoV / complexo humano ACE2-BOAT1 6M17.E − 5,56 SER349, LEU441, ASN450 A enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) é o receptor celular humano para o coronavírus da SARS (SARS-CoV) por interação com o domínio de ligação ao receptor (RBD) da glicoproteína Spike de superfície (proteína S) do SARS-CoV-2 3 Glicoproteína spike do 2019-nCoV 6VXX.A − 5,19 ASP88, ASP198, ILE233, ILE235 Proteína homotrímera 4 RNA replicase do 2019-nCoV 6W9Q.A − 5,89 LEU45, THR109 Proteína não estrutural 9 5 Proteína de ligação ao RNA do 2019-nCoV 6W4B.A − 5,44 PRO58, THR68 Proteína não estrutural 9 6 Protease semelhante à papaína do 2019-nCoV 6W9C.A − 4,18 GLN30 Enzima hidrolase, Homo 3-mer - A3 7 Protease semelhante à papaína / desubiquitinase do coronavírus da SARS 3E9S.A − 3,37 LYS158, ASP165, THR169 A replicação do coronavírus da SARS requer o processamento proteolítico da polioproteína replicase por duas cisteína proteases, uma protease semelhante à quimotripsina (3CLpro) e uma protease semelhante à papaína (PLpro) 8 RNA polimerase dependente de RNA do 2019-nCoV 7BTF.A, 6M71.A, 6NUR.A − 5,41 TYR619, CYS622, ASP623, ASP761, SER841 Proteína não estrutural 12, catalisa a síntese de RNA viral e, portanto, desempenha um papel central no ciclo de replicação e transcrição do vírus COVID-19. Os resíduos do sítio ativo de estruturas individuais do PDB foram previstos separadamente usando CASTp; cada estrutura foi ancorada separadamente e os resíduos de interação foram identificados. 9 Peptidase principal do coronavírus da SARS 2A5I.A − 5,12 TYR54, GLU55, ASP187 Enzima hidrolase 10 Peptidase principal do coronavírus da SARS com uma Ala adicional no N-terminal de cada protômero 2GTB.A − 5,20 THR111, ASP153
Docking molecular de proteínas-chave com quercetina. a Protease principal do 2019-nCoV (ID PDB: 6LU7). b Protease principal do 2019-nCoV (ID PDB: 6Y84). c Protease principal do 2019-nCoV (ID PDB: 6YB7). d Domínio de ligação ao receptor da glicoproteína spike de superfície do 2019-nCoV (ID PDB: 6M17). e Glicoproteína spike do 2019-nCoV (ID PDB: 6VXX). f Enzima RNA replicase do 2019-nCoV (ID PDB: 6W9Q). g Proteína de ligação ao RNA do 2019-nCoV (ID PDB: 6W4B). h Protease semelhante à papaína do 2019-nCoV (ID PDB: 6W9C). i Protease semelhante à papaína / desubiquitinase do coronavírus da SARS (ID PDB: 3E9S). j RNA polimerase dependente de RNA do 2019-nCoV (ID PDB: 7BTF). k Peptidase principal do coronavírus da SARS (ID PDB: 2A5I). l Peptidase principal do coronavírus da SARS com uma Ala adicional no N-terminal de cada protômero (ID PDB: 2GTB)
As energias de ligação de algumas conformações-chave da proteína alvo com a quercetina foram registradas (Tabela 2). A principal protease ou 3CLPro do novo coronavírus é uma enzima chave que medeia a replicação viral e a transcrição e foi identificada como um potencial alvo de drogas por muitos pesquisadores. Três conformações disponíveis no PDB foram acopladas independentemente com a quercetina e descobriu-se que todas as conformações se acoplam ao ligante. Os resíduos que interagiram foram LYS88, TYR101, LYS137, GLY138, ASP289, GLY143 e CYS145 com a energia de acoplamento de − 6,71 kcal/Mol (Fig. 2a–c).
A enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)-complexo B°AT1 na superfície da célula humana reconhece o SARS-CoV pela interação com o domínio de ligação ao receptor (RBD) da glicoproteína spike de superfície e, portanto, o RBD também é um potencial alvo de drogas. O acoplamento do RBD com a quercetina mostrou boa interação em SER349, LEU441 e ASN450 com a energia de ligação de − 5,56 kcal/Mol (Fig. 2d). Da mesma forma, a glicoproteína spike do novo coronavírus é um alvo promissor de drogas, e essa proteína também foi acoplada com a quercetina. Os resíduos ASP88, ASP198, ILE233 e ILE235 foram encontrados interagindo com a quercetina com uma boa energia de ligação de − 5,19 kcal/Mol (Fig. 2e). A ACE2 é uma proteína transmembrana localizada nas células epiteliais alveolares do pulmão. Ela atua como uma monocarboxipeptidase que cliva um único resíduo C-terminal da angiotensina II, produzindo angiotensina. A ACE2 foi identificada como um receptor para as proteínas spike (proteína S) do SARS-CoV-2 para penetrar nas células hospedeiras. Prevê-se que a infecção por SARS-CoV-2 pode ser introvertida inibindo a interação entre a proteína S e a ACE2 do hospedeiro. Portanto, a quercetina pode prevenir a entrada do SARS-CoV-2 nas células ao prejudicar a ligação da proteína S viral ao receptor ACE2. Um estudo in vitro mostrou que a quercetina e seus derivados inibem 42–48% da atividade da ACE2 humana recombinante. Seus resultados inferiram que a quercetina com um IC50 de 4,48 μM foi encontrada como o inibidor mais potente da ACE2 humana recombinante entre os outros polifenóis testados. Nossos estudos de acoplamento auxiliam estudos in vitro e in vivo ao prever os resíduos alvo que se ligam à quercetina.
De acordo com Liu et al., a inibição da ACE2 pode ser indesejável porque a ACE2 funcional inibe a inflamação ao reduzir a ativação da via do receptor tipo 1 da angiotensina II. O SARS-CoV-2 usa a ACE2 como receptor para entrar nas células, e a proteólise resultante da ACE2 contribui para o dano pulmonar. Interromper as interações da proteína S e ACE2 pode prevenir a entrada do SARS-CoV-2 nas células, mas inibir a atividade da ACE2 pode ser prejudicial para a recuperação da infecção. A análise de acoplamento molecular também mostrou que a quercetina tem alta afinidade de ligação à proteína spike viral. A quercetina está listada como um dos ligantes com maior pontuação para a interface do receptor S-ACE2, e isso passou por revisão regulatória nos EUA.
A enzima-chave da replicase do RNA do novo coronavírus também foi ancorada com quercetina. A proteína interagiu com a quercetina nos resíduos LEU45 e THR109, com uma energia de ligação de − 3,89 kcal/mol (Fig. 2f). O maquinário enzimático da replicase em coronavírus é um complexo proteico pesado, e qualquer modificação nesse complexo poderia desativar a multiplicação e a transcrição do vírus.

Em vírus de RNA, as proteínas de ligação ao RNA desempenham um papel importante no controle de muitos processos celulares, desde a replicação até a tradução. A ancoragem da proteína de ligação ao RNA 6W4B do novo coronavírus com quercetina mostrou interação ativa nos resíduos PRO58 e THR68, com uma boa energia de ligação de − 5,44 kcal/mol (Fig. 2g).

Em coronavírus, o complexo poliproteico da replicase precisa ser inicialmente processado proteoliticamente para ganhar funcionalidade. Isso é feito por duas cisteíno proteases: uma protease semelhante à quimotripsina ou protease principal (3CLpro) e uma protease semelhante à papaina (PLpro). Além disso, a PLpro inibe a via de sinalização do interferon tipo I por meio da interação com o complexo STING-TRAF3-TBK1, levando à redução da imunidade. Assim, esse complexo proteico pode ser um alvo farmacológico potencial. A ancoragem da protease semelhante à papaina do 2019-nCoV com quercetina mostrou boa interação no resíduo GLN30, com uma energia de ligação de − 2,18 kcal/mol (Fig. 2h). No AutoDock, as energias de ligação tendem a ser menores quando a ancoragem é realizada com ligantes menores, como a quercetina. Da mesma forma, também foi tentada a ancoragem com a protease semelhante à papaina/enzima desubiquitinase do coronavírus da SARS. Essa interação também mostrou boa interação nos resíduos LYS158, ASP165 e THR169, com uma energia de ligação de − 3,37 kcal/mol (Fig. 2i).
RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) é um complexo proteico muito importante para a replicação do coronavírus na célula hospedeira, e é aceito como um potencial alvo farmacológico. Estruturas químicas de compostos medicinais tradicionais chineses que apresentaram bons escores de docking com a RdRp do SARS-CoV-19 foram encontradas com boa atividade antiviral. Xu et al. relataram que ASP760 e ASP761 são os principais resíduos de aminoácidos que constituem o domínio catalítico da RdRp. Neste estudo, três conformações desta enzima foram separadamente acopladas com quercetina, e TYR619, CYS622, ASP623, ASP761 e SER841 apresentaram boa interação com uma energia de ligação de −5,41 kcal/mol (Fig. 2j). Assim, para alterar a conformação das proteínas virais alvo e inibi-las, a ligação da quercetina pode ocorrer em qualquer sítio ativo da proteína viral, e não necessariamente nos sítios que interagem com as proteínas humanas. Esses resultados mostram que a quercetina é um forte inibidor da RdRp viral, e estudos adicionais in vitro e in vivo podem comprovar o potencial dessa molécula maravilhosa. Visar o sítio ativo ASP761 da RdRp pela quercetina poderia ser uma opção terapêutica potencial para a inibição da replicação do SARS-CoV-2. Aftab et al. também utilizaram uma abordagem computacional e previram que ASP761 também se liga fortemente ao fármaco antiviral Galidesivir (um análogo de nucleotídeo, para tratamento da doença do vírus Ebola, doença do vírus Marburg e vírus Zika), o que mostra que a quercetina possui um potencial semelhante ao do Galidesivir. O Galidesivir também está em ensaio clínico de fase 1 no Brasil para COVID-19 (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT03891420).

A principal peptidase do coronavírus SARS desempenha um papel essencial no ciclo de vida do vírus e é um alvo primário para o desenvolvimento de agentes anti-SARS. A principal peptidase do coronavírus SARS interagiu com a quercetina nos resíduos TYR54, GLU55 e ASP187, com uma energia de ligação de −5,12 kcal/mol (Fig. 2k). A conformação da principal peptidase do coronavírus SARS com uma Ala adicional no N-terminal de cada protômero foi adicionalmente acoplada com quercetina, e esta também apresentou interação nos resíduos THR111 e ASP153, com uma energia de ligação de −5,20 kcal/mol (Fig. 2l).

Assim, demonstra-se que a quercetina é uma molécula farmacológica potencial para o tratamento da COVID-19 em humanos. Todas as dez proteínas-chave que experimentamos mostraram boa interação em múltiplos resíduos de aminoácidos, com energias de ligação satisfatórias. As próximas etapas na formulação do fármaco, começando com experimentos in vitro e in vivo em modelos animais, precisam ser iniciadas com urgência.

Conclusão
A COVID-19 é atualmente a pior pandemia do mundo, exigindo instantaneamente moléculas terapêuticas e vacinas. A quercetina tem muitos benefícios à saúde, incluindo proteção contra várias doenças virais, doenças cardiovasculares, osteoporose e múltiplos cânceres. Este composto pleiotrópico possui grupos funcionais que interagem com diferentes alvos celulares e interrompem várias vias celulares. Estudos anteriores que estabeleceram as atividades antivirais da quercetina abrirão caminho para o desenvolvimento de formulações naturais eficazes, seguras e acessíveis para o tratamento e profilaxia do novo coronavírus. Esta revisão focou principalmente na perspectiva de desenvolver medicamentos à base de quercetina para SARS-CoV-2, com base em sua capacidade de inibir as enzimas-chave do vírus. O papel comprovado do zinco na supressão da RdRp, levando à inibição da replicação viral, sugere seu valor terapêutico contra a infecção por SARS-CoV-2. Mecanismos subjacentes à expressão de genes de miRNA candidatos no processo de infecção e os papéis da quercetina em sua regulação precisam ser avaliados usando sistemas in vitro e in vivo. Alguns ensaios clínicos sobre o uso de quercetina para o tratamento da COVID-19 estão em andamento, mas ainda são necessários trabalhos extensos urgentemente para formular medicamentos à base de quercetina. Além disso, este artigo fornece prova de conceito ao mostrar a ancoragem de proteínas-chave do SARS-CoV-2 com a quercetina. Todas as proteínas-chave experimentadas por ancoragem molecular se ancoraram em múltiplos resíduos com energias de ligação satisfatórias, mostrando que a quercetina é uma molécula potencial para medicamentos; mais pesquisas devem ser urgentemente direcionadas para sistemas modelo in vitro e in vivo para permitir o uso de medicamentos à base de quercetina o mais rápido possível.

Abreviaturas
COVID-19
Doença do coronavírus 2019
SARS-CoV-2
Síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2
CASTp
Atlas Computadorizado de Topografia de Superfície de Proteínas
3CLpro
Protease semelhante à 3C
RdRp
RNA polimerase dependente de RNA

Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

Contribuições dos autores
MS conduziu a revisão da literatura, consolidou os achados e escreveu parte do manuscrito; DM e RV realizaram a ancoragem molecular, analisaram os dados e escreveram parte do manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito.

Financiamento
Nenhum.

Disponibilidade de dados e materiais
Não há dados adicionais associados a este estudo.

Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Este artigo não contém nenhum estudo com participantes humanos ou animais realizado por qualquer um dos autores. Todos os autores consentem em participar da publicação.

Consentimento para publicação
Não aplicável.

Interesses concorrentes
Os autores declaram que não há interesses concorrentes.

Referências
Um novo coronavírus associado a doença respiratória humana na China
Pesquisa e desenvolvimento de agentes terapêuticos e vacinas para COVID-19 e doenças relacionadas ao Coronavírus humano
Tradução de mRNA viral e celular em células infectadas por coronavírus
Hidroxicloroquina e azitromicina como tratamento da COVID-19: resultados de um ensaio clínico não randomizado e aberto
Anti-HCV, inibidores de nucleotídeos, reaproveitamento contra a COVID-19
O medicamento aprovado pela FDA ivermectina inibe a replicação do SARS-CoV-2 in vitro
Efeito antiviral de flavonoides em vírus humanos
Atividade antiviral de flavonas e potencialização por ascorbato
Contribuição para as cores das flores de flavonoides, incluindo antocianinas: uma revisão
Flavonoides: uma visão geral
Química e atividades biológicas dos flavonoides: uma visão geral
Visões gerais da importância biológica da quercetina: um flavonoide bioativo
A quercetina protege contra a vasoconstrição exacerbada induzida por diabetes em ratos: efeito na inflamação de baixo grau
Quercetina e câncer: novos insights sobre seus efeitos terapêuticos em células de câncer de ovário
Efeito terapêutico da quercetina na artrite induzida por colágeno
Propriedades antibacterianas da quercetina
O flavonoide quercetina melhora a patologia da doença de Alzheimer e protege a função cognitiva e emocional em camundongos modelo de doença de Alzheimer transgênico triplo idoso
Efeito melhorador cognitivo da quercetina em um modelo de doença de Parkinson em ratos induzido por 6-hidroxidopamina
Quercetina para prostatite crônica/síndrome de dor pélvica crônica
Sementes de tomate (Lycopersicon esculentum): novos flavonóis e efeito citotóxico
Ingestão de flavonol e flavona na dieta e suas principais fontes alimentares em adultos chineses
MicroRNAs como alvos moleculares da quercetina e seus derivados subjacentes aos seus efeitos biológicos: uma estratégia pré-clínica
Atividades antioxidantes da quercetina e seus complexos para aplicação medicinal
Alvos moleculares da genisteína e seus flavonoides relacionados para exercer efeitos anticancerígenos
Flavonoide dietético quercetina e benefícios associados à saúde - uma visão geral
Flavonoides: uma revisão dos prováveis mecanismos de ação e aplicações potenciais
Mecanismo de ação antiviral da quercetina contra infecção por cardiovírus em camundongos
Quercetina inibe a replicação do rinovírus in vitro e in vivo
Efeitos inibitórios diferenciais de vários flavonoides nas atividades da transcriptase reversa e da DNA e RNA polimerase celular
Quercetina potencializa a atividade antiviral induzida por TNF
Quercetina como agente antiviral inibe a entrada do vírus influenza A (VIA)
O efeito anti-HSV-1 da quercetina depende da supressão de TLR-3 em células Raw 264.7
Avaliação in vitro do potencial antiviral do ácido trans-cinâmico, quercetina e morina contra o herpesvírus equino 1
Atividade antiviral da baicaleína e quercetina contra o vírus da encefalite japonesa
Avaliação das atividades antivirais do extrato de Houttuynia cordata Thunb., quercetina, quercetrina e cinanserina na infecção por coronavírus murino e vírus da dengue
Síntese e atividade antiviral de quercetinas substituídas
Quercetina e quercetina 3-O-glicosídeos de Bauhinia longifolia (Bong.) Steud. mostram atividade anti-vírus Mayaro
Estudo anti-inflamatório, antiviral e quantitativo da quercetina-3-O-β-D-glucuronídeo em Polygonum perfoliatum L

Eficácia profilática da quercetina 3-β-O-D-glicosídeo contra a infecção pelo vírus Ebola

Atividade antiviral da quercetina-3-β-O-D-glicosídeo contra a infecção pelo vírus Zika

Atividade antiviral da quercetina 7-ramnosídeo contra o vírus da diarreia epidêmica suína

Efeitos inibitórios da quercetina 3-ramnosídeo na replicação do vírus influenza A

Inibição mediada por flavonoides da protease 3C-like do coronavírus SARS expressa em Pichia pastoris

Inibição da replicação do enterovírus 71 e da protease viral 3C pela quercetina

Flavonoide de Carica papaya inibe a protease NS2B-NS3 e previne a montagem viral do Dengue 2

Interação de ligação da quercetina-3-β-galactosídeo e seus derivados sintéticos com a 3CLpro do SARS-CoV: estudos de relação estrutura-atividade revelam características farmacofóricas proeminentes

Khaerunnisa S, Kurniawan H, Awaluddin R, Suhartati S, Soetjipto S (2020) Potencial inibidor da Protease Principal (Mpro) da COVID-19 a partir de vários compostos de plantas medicinais por estudo de docking molecular. Preprints. 10.20944/preprints202003.0226.v1

Análise de docking molecular de produtos naturais selecionados de plantas para inibição da protease principal do SARS-CoV-2

Triagem in silico de medicamentos fitoterápicos chineses com potencial para inibir diretamente o novo Coronavírus de 2019

Medicina tradicional chinesa no tratamento de pacientes infectados com o novo coronavírus de 2019 (SARS-CoV-2): uma revisão e perspectiva

Pequenas moléculas bloqueando a entrada do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave em células hospedeiras

Te Velthuis AJW, van den Worm SHE, Sims AC, Baric RS, Snijder EJ, van Hemert MJ O Zn2+ inibe a atividade da RNA polimerase de coronavírus e arterivírus in vitro e os ionóforos de zinco bloqueiam a replicação desses vírus em cultura de células. PLoS Pathog 11:e1001176. 10.1371/journal.ppat.1001176

Sais de zinco bloqueiam a replicação do vírus da hepatite E ao inibir a atividade da RNA polimerase dependente de RNA viral

Atividade ionófora de zinco da quercetina e epigalocatequina-galato: de células Hepa 1-6 a um modelo de lipossomo

Base estrutural da 3CLpro do SARS-CoV-2 e descoberta de medicamentos anti-COVID-19 a partir de plantas medicinais

Wahedi HM, Ahmad S, Abbasi SW (2020) Compostos naturais à base de estilbeno como candidatos promissores a fármacos contra a COVID-19. J Biomol Struct Dyn:1–10. 10.1080/07391102.2020.1762743

Teste de produtos naturais em ensaios clínicos visando a interação da proteína spike viral do SARS-CoV-2 (Covid-19) com a enzima conversora de angiotensina-2 (ECA2)

Influência da ingestão de alimentos ricos em quercetina na expressão de microRNA em tecidos de câncer de pulmão

A regulação positiva do microRNA let-7c pela quercetina inibe a progressão do câncer de pâncreas por meio da ativação de Numbl

A combinação de quercetina e hiperosídeo tem efeitos anticancerígenos em células de câncer renal por meio da inibição do microRNA-27a oncogênico
Sardar R, Satish D, Birla S, Gupta D (2020) Análises comparativas de genomas de SARS-CoV2 de diferentes localizações geográficas e de outros genomas da família de coronavírus revelam características únicas potencialmente relevantes para a interação hospedeiro-vírus e patogênese. bioRxiv. 10.1101/2020.03.21.001586
Análise computacional de interações mediadas por microRNA na infecção por SARS-CoV-2
Uma abordagem in silico para estudar as possíveis interações de miRNA entre humanos e SARS-CoV2
Estrutura da Mpro do vírus COVID-19 e descoberta de seus inibidores
Base estrutural para o reconhecimento do SARS-CoV-2 pela ACE2 humana de comprimento total
Estrutura, função e antigenicidade da glicoproteína spike do SARS-CoV-2
Protease semelhante à papaina do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave: estrutura de uma enzima desubiquitinante viral
Uma classe não covalente de inibidores da protease semelhante à papaina/desubiquitinase bloqueia a replicação do vírus SARS
Derosa G, Maffioli P, D’Angelo A, Di Pierro F (2020) Um papel para a quercetina na doença do coronavírus 2019 (COVID-19). Phytother Res. 10.1002/ptr.6887
Estruturas cristalinas revelam uma ligação induzida por ajuste de um epóxido de aza-peptídeo semelhante a substrato à peptidase principal do coronavírus SARS
Estruturas cristalinas da peptidase principal do coronavírus SARS inibida por um epóxido de aza-peptídeo semelhante a substrato
Predição da estrutura da protease 3C-like (3CLpro) do SARS-CoV-2 (2019-nCoV): triagem virtual revela velpatasvir, ledipasvir e outros candidatos a reposicionamento de medicamentos
A entrada celular do SARS-CoV-2 depende de ACE2 e TMPRSS2 e é bloqueada por um inibidor de protease clinicamente comprovado
Opções terapêuticas para o novo coronavírus de 2019 (2019-nCoV)
Avaliação da enzima conversora de angiotensina (ECA), seu homólogo ACE2 e neprilisina no metabolismo de peptídeos de angiotensina
A quercetina e seus metabólitos inibem a atividade da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) humana recombinante
Smith M, Smith JC (2020) Reposicionamento de terapêuticas para COVID-19: ancoragem baseada em supercomputador na proteína spike viral do SARS-CoV-2 e na interface proteína spike viral-ACE2 humana. 10.26434/chemrxiv.11871402.v4
A replicase do coronavírus: insights sobre uma maquinaria enzimática sofisticada
A protease semelhante à papaina do coronavírus SARS inibe a via de sinalização do interferon tipo I através da interação com o complexo STING-TRAF3-TBK1
Gao Y, Yan L, Huang Y, Liu F, Zhao Y, Cao L et al (2020) Estrutura da RNA polimerase dependente de RNA do vírus COVID-19. Science:eabb7498. 10.1126/science.abb7498
A estrutura química potencial da RNA polimerase dependente de RNA anti-SARS-CoV-2
Modelo molecular da polimerase do coronavírus SARS: implicações para funções bioquímicas e design de medicamentos
Análise da RNA polimerase dependente de RNA do SARS-CoV-2 como um potencial alvo terapêutico de medicamentos usando uma abordagem computacional