pmid: "33808574"
title: "Fatores dietéticos e protetores para interromper ou mitigar a progressão de autoimunidade, COVID-19 e suas doenças metabólicas associadas."
authors: "Ricordi C, Pacifici F, Lanzoni G, Palamara AT, Garaci E, Della-Morte D"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2021 Mar 19"
doi: "10.3390/ijms22063134"
source: "PMC Full Text"
Fatores dietéticos e protetores para interromper ou mitigar a progressão de autoimunidade, COVID-19 e suas doenças metabólicas associadas.
Autores
Ricordi C, Pacifici F, Lanzoni G, Palamara AT, Garaci E, Della-Morte D
Periodico
International journal of molecular sciences (2021 Mar 19)
Conteudo
Fatores Dietéticos e Protetores para Parar ou Mitigar a Progressão da Autoimunidade, da COVID-19 e de Suas Doenças Metabólicas Associadas
A COVID-19 é, sem dúvida, a pior pandemia que enfrentamos desde o surto do vírus H1N1. Mesmo que a vacinação contra a infecção por SARS-CoV-2 esteja se tornando cada vez mais disponível, uma abordagem mais viável para a prevenção e terapia da COVID-19 ainda é necessária. Evidências de uma ligação patológica entre doenças metabólicas e formas graves de COVID-19 estimularam uma reflexão crítica e novas considerações. Em particular, uma resposta imune anormal observada em certos pacientes com infecção por SARS-CoV-2 sugeriu possíveis fatores de risco predisponentes comuns com doenças autoimunes, como o Diabetes Tipo 1 (DT1). A suplementação correta com fatores dietéticos pode ser fundamental para prevenir e neutralizar tanto o comprometimento metabólico subjacente quanto as complicações da COVID-19. Um conjunto de agentes pode inibir a tempestade de citocinas e a hipercoagulabilidade que caracterizam a infecção grave por COVID-19: vitamina D3, ácidos graxos poli-insaturados ômega-3, polifenóis como pterostilbeno, polidatina e honokiol, que podem ativar as vias anti-inflamatórias e antioxidantes das sirtuínas, quercetina, vitamina C, zinco, melatonina, lactoferrina e glutationa. Esses agentes podem ser altamente benéficos para indivíduos que apresentam respostas imunes alteradas. Nesta revisão, discutimos os efeitos antivirais e metabólicos desses fatores dietéticos e propomos sua combinação para potenciais aplicações na prevenção e tratamento da COVID-19. Estudos rigorosos serão fundamentais para validar protocolos preventivos e terapêuticos que possam auxiliar a mitigar a progressão da doença após a infecção por SARS-CoV-2.
- Introdução: COVID-19, Doença Metabólica e Diabetes
Em janeiro de 2020, um novo betacoronavírus conhecido como Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (SARS-CoV-2) foi identificado na China e considerado o agente patogênico responsável por uma doença semelhante à pneumonia denominada Doença do Coronavírus 19 (COVID-19). A COVID-19 se espalhou rápida e dramaticamente pelo mundo, causando 117 milhões de casos confirmados no momento em que este artigo foi escrito.
O SARS-CoV-2 é um vírus de RNA de fita simples que codifica 4 principais proteínas estruturais: spike (S), envelope (E), membrana (M) e nucleocapsídeo (N). A proteína S é composta pelas subunidades S1 e S2 e desempenha um papel relevante na infecção viral, mediando tanto a adesão quanto a fusão entre a partícula viral e a célula hospedeira. A proteína S é clivada proteoliticamente por proteases do hospedeiro (como furina, tripsina, catepsina) no sítio S1/S2, o que promove a ligação da subunidade S1 a um receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2). Após a infecção, indivíduos com respostas imunes desequilibradas apresentam uma superprodução de citocinas pró-inflamatórias (fator de necrose tumoral [TNF] alfa, IL-6 e IL-1β), descrita como tempestade de citocinas, o que leva a um risco aumentado de hiperpermeabilidade vascular, falência de múltiplos órgãos e, eventualmente, morte.
Além dos pulmões, os receptores ECA2 são amplamente expressos em outros órgãos, incluindo pâncreas (células beta), tecido adiposo, fígado e rins, todos altamente relacionados ao metabolismo, sugerindo assim uma relação entre a COVID-19 e doenças metabólicas, como o diabetes. No entanto, mesmo que a mortalidade seja dramaticamente aumentada em pacientes com doenças metabólicas (Figura 1), estudos que analisam o efeito direto do SARS-CoV-2 na função das células beta e na perda da homeostase metabólica são escassos. Recentemente, um ensaio clínico unicêntrico em pacientes com COVID-19 foi proposto pela Universidade de Milão, Itália, com o objetivo de testar se a infecção por SARS-CoV-2 e a COVID-19 são prejudiciais à função das células beta. Dados importantes são esperados deste ensaio.
A grande maioria dos estudos clínicos demonstrou o impacto tremendo da COVID-19 em pacientes com diabetes. Embora a maioria dos estudos clínicos na área de COVID-19 e diabetes tenha se concentrado no diabetes tipo 2, dados emergentes sugerem que o diabetes tipo 1 (DT1) pode interagir com o SARS-CoV-2 e levar a doenças autoimunes devido à destruição das células beta mediada por autoanticorpos. Em um estudo de vigilância multicêntrico realizado nos EUA, a cetoacidose diabética mostrou ser o desfecho adverso mais relevante em indivíduos infectados pelo SARS-CoV-2 em comparação com o grupo não infectado.
Além disso, em 2017, o estudo TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young) já relatou que indivíduos com infecção respiratória, como aquelas causadas por influenza sazonal ou um coronavírus, apresentaram um risco aumentado de autoimunidade das células beta, sugerindo uma possível relação bidirecional entre doenças metabólicas e a pandemia de COVID-19. De acordo com isso, foi recentemente relatado que tanto células endócrinas derivadas de células-tronco pluripotentes humanas (hPSC) quanto ilhotas humanas adultas primárias permitem a entrada do SARS-CoV-2. Além disso, em células endócrinas derivadas de hPSC, foi demonstrado um aumento significativo na expressão de quimiocinas, semelhante ao observado em autópsias de pacientes com COVID-19.
Uma redução nos fatores de proteção associada à evolução de dietas ocidentais não saudáveis pode representar um substrato fisiopatológico comum que pode ligar o diabetes à COVID-19. A restauração desses fatores por meio de dietas mais saudáveis poderia ajudar a desenvolver estratégias preventivas, reduzindo fatores de risco que podem afetar a progressão ou gravidade da doença, em doenças autoimunes (ex.: DM1), virais (ex.: induzidas por coronavírus) e crônicas relacionadas à idade.
Como estamos enfrentando uma pandemia causada por um vírus altamente contagioso, e como a vacinação só recentemente se tornou disponível, cujos efeitos a longo prazo ainda precisam ser definidos, há uma necessidade crítica de melhorar nosso conhecimento sobre como nutrientes selecionados e substâncias protetoras podem afetar a suscetibilidade, progressão e desfecho da COVID-19.
2. Dieta e Substâncias Protetoras
Recentemente, a Organização Mundial da Saúde (OMS) sugeriu como nutrição adequada e substâncias protetoras selecionadas podem modular e melhorar a capacidade do sistema imunológico tanto para mitigar a progressão e gravidade da doença quanto para se recuperar de infecções virais, como a COVID-19. Um estudo recente sugeriu que diferenças dietéticas entre países europeus podem afetar a mortalidade relacionada à COVID-19. Especificamente, países com maior consumo de antioxidantes ou produtos alimentícios com atividade anti-ECA (como repolho ou leite fermentado) apresentaram taxas de mortalidade mais baixas em comparação com países com menor consumo. Portanto, uma dieta inadequada pode predispor uma pessoa a reações hiperinflamatórias e hiperimunes, aumentando assim o risco de progressão grave da doença na COVID-19. Com base nessas descobertas, estamos promovendo a iniciativa "Fit4Pandemic" ( (acessado em 15 de março de 2021)), para ajudar a fortalecer nossas defesas imunológicas, evitando respostas hiperimunes e hiperinflamatórias. Os fatores protetores selecionados incluem vitamina D, vitamina C (lipossomal), ácidos graxos ômega-3 (ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA)), zinco e polifenóis (polidatina e pterostilbeno) combinados com uma dieta mediterrânea saudável e anti-inflamatória, e programas de exercícios físicos para melhorar a aptidão física.
Embora ensaios clínicos randomizados (ECRs) sejam necessários para validar as recomendações propostas, as moléculas em consideração já demonstraram modular a inflamação e prevenir a hipercoagulação. Além disso, apresentaram propriedades antioxidantes, antienvelhecimento e antimicrobianas, todas abordando complicações típicas da COVID-19. Profissionais de saúde da linha de frente e vários indivíduos em risco de infecção estão seguindo as sugestões de senso comum acima mencionadas para manter seus sistemas imunológicos "em forma", mas em nenhuma circunstância podem ser consideradas intervenções terapêuticas.
2.1. Vitamina D3
Vários efeitos benéficos da vitamina D3 foram demonstrados além do seu papel bem estabelecido na manutenção da homeostase óssea. Um papel relevante foi encontrado em pacientes com DM1, pois níveis significativamente mais baixos de vitamina D3 foram observados em indivíduos com DM1 em comparação com controles. Em modelos pré-clínicos de DM1, a suplementação de vitamina D3 melhorou a glicemia de jejum, a secreção de insulina e suprimiu a apoptose de células beta. Além disso, a suplementação de vitamina D3 atenuou a inflamação e reduziu o recrutamento de células T, levando a uma diminuição no processo autoimune, sugerindo um possível papel em doenças imunomediadas e inflamatórias. Em consonância com essa descoberta, a administração de vitamina D3 reduziu a ativação de células Th1 (especialmente Th17, que desempenha um papel central na resposta autoimune do DM1), levando a uma redução na morte de células beta (Tabela 1).
Níveis reduzidos de vitamina D3 também foram associados a infecções respiratórias, e desfechos mais adversos foram relacionados ao aumento das tempestades de citocinas induzidas pela hipovitaminose D. Portanto, foi proposta uma ligação entre níveis baixos de vitamina D3 e COVID-19. Além disso, a hipovitaminose D foi significativamente correlacionada com maior gravidade dos desfechos da COVID-19. Ademais, níveis baixos de vitamina D3 foram associados a anosmia e ageusia, que foram relatadas como características precoces da infecção por SARS-CoV-2. Embora ECRs sejam necessários para investigar profundamente o mecanismo que liga a pandemia de COVID-19 à hipovitaminose D, o efeito benéfico da suplementação de vitamina D3 na infecção respiratória já foi relatado, sugerindo que a profilaxia com vitamina D3 pode ser útil contra a infecção por coronavírus.
2.2. Ácidos Graxos Ômega-3 (EPA e DHA)
A suplementação crônica com altas doses de ácidos graxos poli-insaturados (PUFAs) ômega-3 foi associada tanto à melhora do controle glicêmico e da sensibilidade à insulina quanto à redução do risco de desenvolvimento de diabetes. Curiosamente, o estudo DAISY (Diabetes Autoimmunity Study in the Young) demonstrou que a suplementação com PUFAs iniciada a partir de 1 ano de idade reduziu significativamente o risco de autoimunidade das ilhotas em parentes de indivíduos com DM1 (Tabela 2). A explicação do efeito imunomodulador dos PUFAs observado no DM1 foi recentemente analisada em profundidade em um modelo pré-clínico de DM1, mostrando que a suplementação dietética com PUFAs (ácido docosahexaenoico (DHA) e ácido eicosapentaenoico (EPA) reverteu o diabetes autoimune. Em humanos, células mononucleares do sangue periférico expostas a DHA e EPA mostraram um aumento na redução de células T reguladoras em Th1, particularmente células Th17, e um aumento na ativação de Th2.
Os efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores dos PUFAs podem afetar a progressão da COVID-19 e a gravidade da doença. De fato, foi relatado que altas doses de DHA e EPA podem diminuir tanto a IL-6 quanto a IL-1β, proteínas que desempenham um papel central nas tempestades de citocinas induzidas pela COVID-19. Além disso, modelos pré-clínicos de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), uma complicação bem conhecida da COVID-19, demonstraram que uma dieta enriquecida com ômega-3 resultou em infiltração pulmonar reduzida de neutrófilos e menor permeabilidade pulmonar (Tabela 2). A administração oral de aspirina foi sugerida para melhorar o efeito anti-inflamatório dos PUFAs ômega-3 e aumentar a liberação de resolvinas, os metabólitos ativos dos PUFAs ômega-3 que promovem a resolução da fase inflamatória aguda. No entanto, estudos clínicos, especialmente ECRs que relatem o efeito benéfico dos PUFAs ômega-3 na COVID-19, ainda são escassos. Até onde sabemos, houve apenas um ensaio clínico que avaliou o efeito do EPA (em 240 indivíduos hospitalizados positivos para SARS-CoV-2), mas os resultados ainda não foram relatados. Os principais desfechos analisados neste ensaio são as funções respiratórias (como saturação de oxigênio), o estado inflamatório (com foco nos níveis de IL-6) e as taxas de mortalidade. Um estudo adicional em 100 pacientes afetados pela COVID-19 relatou menor mortalidade naqueles tratados com altas doses de DHA e EPA.
A modulação bem descrita dos mecanismos inflamatórios pelos PUFAs ômega-3 em diferentes níveis, incluindo a membrana celular e a síntese hormonal, poderia apoiar ainda mais seu papel na prevenção da progressão da doença em infecções virais como a COVID-19 (Tabela 2).
2.3. Pterostilbeno, Polidatina e Honokiol
Pterostilbeno, polidatina e honokiol são polifenóis que têm sido amplamente utilizados por suas propriedades benéficas anti-inflamatórias e antioxidantes. Esses agentes são usados há séculos, especialmente na medicina oriental. O pterostilbeno e a polidatina são principalmente precursores do resveratrol, o polifenol conhecido por seus poderosos efeitos antioxidantes, cardioprotetores e neuroprotetores (assim como o chamado "paradoxo francês", a observação paradoxal de uma taxa menor de doença arterial coronariana em franceses, apesar do alto aumento no consumo de ácidos graxos saturados, provavelmente devido ao maior consumo de vinho tinto, que contém resveratrol). Assim como o resveratrol, esses agentes ativam as sirtuínas e têm sido extensivamente estudados no campo do antienvelhecimento. Descobertas recentes e surpreendentes sugerem que esses agentes têm o potencial de aumentar a secreção de insulina e proteger contra infecções virais.
Uma análise de agentes em uma biblioteca de mais de 200.000 compostos naturais identificou o pterostilbeno como um dos inibidores mais potentes da capacidade da proteína S do SARS-CoV-2 de se ligar aos receptores ACE2. A polidatina demonstrou ligar-se diretamente à protease principal (Mpro) do SARS-CoV-2, inibindo assim a entrada viral nas células.
Pterostilbeno e polidatina também podem ter efeitos benéficos em doenças metabólicas. Em um modelo pré-clínico de Diabetes tipo 2 (DT2), descobriu-se que o pterostilbeno melhora o controle glicêmico, a dislipidemia e a lesão hepática. Outros estudos confirmaram esse efeito protetor do pterostilbeno tanto in vitro quanto in vivo. Da mesma forma, a administração oral de 50 mg/kg de polidatina em ratos diabéticos aumentou significativamente a tolerância à glicose e a secreção de insulina. O tratamento com polidatina permitiu a preservação da viabilidade celular, a redução do acúmulo de ROS (Espécies Reativas de Oxigênio) e o aumento de marcadores celulares antioxidantes, antiapoptóticos e funcionais. Em última análise, levou à inibição do dano oxidativo e à função das células β.
O honokiol foi identificado como o composto natural mais potente com atividade antitrombótica. A hipercoagulabilidade é uma das complicações mais importantes da COVID-19, pois pode levar a tromboembolismo e danos a vários órgãos. O honokiol pode ter um valor significativo, seja usado para prevenção ou tratamento em indivíduos afetados pelo SARS-CoV-2. Curiosamente, o honokiol induziu um efeito renoprotetor em camundongos BTBR ob/ob com DT2 ao ativar a SIRT3.
Logo após essa evidência, foi possível descobrir uma infinidade de vias moleculares, incluindo vias relacionadas a vírus e ao metabolismo. Como todos esses polifenóis ativam as sirtuínas – uma família de NAD-histona desacetilase composta por 7 proteínas – também é possível que a ativação das sirtuínas represente uma via central que leva a efeitos benéficos. A ação combinada desses agentes poderia ter efeitos sinérgicos na ativação das sirtuínas. A síntese e a atividade das proteínas sirtuínas diminuem com a idade, e essa diminuição leva a uma série de ineficiências no corpo humano que contribuem para a perda progressiva da autonomia pessoal. As sirtuínas podem ser ativadas por restrição calórica e atividade física, o que duplicou a expectativa de vida em sistemas modelo pré-clínicos. No entanto, as sirtuínas também podem ser ativadas por compostos naturais derivados de plantas, como pterostilbeno, polidatina e honokiol, resultando em um aumento semelhante na expectativa de vida. O efeito das sirtuínas na longevidade é mediado pela regulação da homeostase metabólica no nível celular, com consequente redução do estresse oxidativo e da inflamação. Por um lado, essas observações destacam um papel subestimado das sirtuínas na fisiopatologia da COVID-19; por outro lado, as sirtuínas podem ser moduladas por meio de ativadores para o tratamento da COVID-19, como foi proposto recentemente.
2.4. Quercetina, Vitamina C, Zinco, Melatonina
Infecção por SARS-CoV-2 foi relatada por induzir a superativação do inflamassoma Nlrp3, levando a tempestades de citocinas responsáveis por danos teciduais e complicações graves da COVID-19. O inflamassoma Nlrp3 é um complexo proteico multimérico com papel central na ativação do sistema imunológico inato contra patógenos. A ativação do Nlrp3 também está associada a diversos distúrbios metabólicos, como DM2, além de doenças neurológicas crônicas, como Alzheimer e Parkinson. Recentemente, compostos naturais foram relatados como tendo reduzido a liberação de citocinas ao controlar a ativação do Nlrp3.
Entre estes, a quercetina, um flavonóide encontrado em vários vegetais e frutas, produziu um importante efeito anti-inflamatório e antioxidante. Em modelos animais, a administração de quercetina levou a uma redução na ativação do Nlrp3 e nos processos inflamatórios relacionados, resultando em melhorias em diversas condições patológicas. Curiosamente, a quercetina também mostrou robusta atividade antiviral contra vírus respiratórios e vários outros, atuando em diferentes níveis: entrada viral, montagem viral e atividade de protease. De acordo com essas descobertas, a quercetina foi proposta como uma possível abordagem terapêutica contra a infecção por SARS-CoV-2 (Figura 2).
A melatonina é uma molécula hormonal produzida principalmente durante a noite, com maior liberação no período de meio da escuridão. A melatonina demonstrou ter efeito anti-inflamatório ao ativar moléculas como a Sirtuína 1 e ao reduzir a ativação do fator pró-inflamatório NF–kB, que promove a liberação de várias citocinas inflamatórias. Em um modelo de lesão pulmonar induzida por ventilador em ratos, a administração de agonista do receptor de melatonina atenuou a ativação do NF–kB e levou a uma diminuição na secreção de TNFα, IL-1β e IL-6. Como essas citocinas inflamatórias são liberadas em grandes quantidades após a infecção por SARS-CoV-2, é plausível que a melatonina possa ter um papel protetor contra uma infecção grave por COVID-19. Além disso, descobriu-se que a melatonina fortalece o sistema imunológico ao reduzir a ativação do Nlrp3 e ao promover a proliferação e maturação de células imunológicas, incluindo células natural killer, granulócitos e monócitos (Figura 2). A produção de melatonina diminui com a idade; portanto, os benefícios da melatonina contra a infecção por SARS-CoV-2 podem ser maximizados na população idosa, que é a mais afetada por complicações graves da COVID-19.
Vitamina C, também conhecida como ácido ascórbico, é um nutriente essencial com propriedades antivirais relevantes. Em um modelo murino de infecção pelo vírus influenza, a administração de vitamina C reduziu tanto a mortalidade quanto a patologia pulmonar. Um efeito benéfico do ácido ascórbico também foi relatado em síndromes do desconforto respiratório agudo relacionadas a vírus. Com base nessas observações, um ensaio clínico foi proposto para analisar o efeito da suplementação de vitamina C na redução da mortalidade hospitalar de pacientes com pneumonia induzida pela infecção por SARS-CoV-2. Além disso, a quercetina e a vitamina C podem ser combinadas para produzir um efeito sinérgico contra a COVID-19. O uso de vitamina C como suplemento preventivo contra a COVID-19 tem uma forte fundamentação, conforme relatamos anteriormente.
O zinco, um micronutriente essencial encontrado em vários tipos de alimentos, tem um papel bem estabelecido nas funções do sistema imunológico. Como a depleção de zinco estimula processos pró-inflamatórios que causam danos teciduais, níveis baixos de zinco estão associados à insuficiência respiratória aguda em idosos e à infecção aguda do trato respiratório inferior em crianças. Além disso, a depleção de zinco foi observada em doenças que são as principais comorbidades observadas em pacientes com COVID-19. Suplementos de zinco podem, portanto, ser benéficos para prevenir a patogênese da COVID-19 ou inibir sua progressão para uma doença grave, como sugerido anteriormente.
2.5. Lactoferrina e Glutationa
A lactoferrina é uma proteína encontrada principalmente no leite, em várias secreções exócrinas (como a saliva) e em certos tipos de células, incluindo neutrófilos. A lactoferrina demonstrou atividade antimicrobiana relevante e capacidade de potencializar os sistemas de defesa imunológica contra vários patógenos, incluindo vírus. Durante a pancreatite autoimune, são produzidos anticorpos direcionados à lactoferrina, o que sugere que a autoimunidade desempenha um papel no ataque ao pâncreas. Autoanticorpos contra a lactoferrina também são observados frequentemente no DM1, sugerindo o possível envolvimento da deficiência de lactoferrina no desenvolvimento do DM1. Devido às suas propriedades imunomoduladoras e anti-inflamatórias, a lactoferrina também foi sugerida para uso em abordagens terapêuticas contra a COVID-19. A lactoferrina lipossomal foi estudada, pois os lipossomas potencializam a função da lactoferrina ao reduzir sua depuração. Em um estudo conduzido com 75 pacientes sintomáticos não hospitalizados positivos para COVID-19, suplementos de lactoferrina lipossomal resultaram em melhorias na recuperação de parâmetros como cansaço, dor muscular, paladar e olfato (Tabela 3).
A glutationa é um antioxidante que combate o estresse oxidativo e melhora a função das células imunológicas. Foi relatado que os níveis de glutationa são drasticamente reduzidos em jovens com DM1 mal controlado, pois ela é consumida em uma taxa aumentada. Mais recentemente, um estudo mostrou que não apenas a glutationa total, mas também suas outras formas (ou seja, reduzida, oxidada e ligada a proteínas) estavam reduzidas em indivíduos com DM1. Esses achados sugerem que a depleção de glutationa aumenta o dano oxidativo decorrente do diabetes; além disso, a alteração de proteínas glutatioladas e vias relacionadas pode contribuir para as complicações do diabetes. Além de sua atividade antioxidante, que potencializa a função de várias células do sistema imunológico, a glutationa também apresenta atividade antiviral que leva a uma redução da carga viral. Vários fatores podem contribuir para a depleção de glutationa, incluindo idade (os níveis de glutationa diminuem significativamente com a idade), sexo (a glutationa ativa reduzida é menor em homens do que em mulheres) e condições crônicas (por exemplo, obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares). Notavelmente, esses fatores também são os principais fatores de risco para COVID-19 grave e estão associados a um prognóstico ruim. Em um estudo realizado com pacientes com COVID-19 de leve a grave, os níveis de glutationa estavam significativamente reduzidos naqueles com sintomas mais graves em comparação com os pacientes com sintomas leves. Além disso, foi observado um aumento nas ERO e na relação ERO/glutationa. Esses achados preliminares sugerem que a depleção de glutationa pode ter um impacto substancial na progressão da COVID-19 (Tabela 4).
2.6. Curcumina e Piperina
A curcumina é um polifenol com atividades antioxidante e anti-inflamatória bem estabelecidas. Devido a essas propriedades, o efeito da administração de curcumina foi relatado no diabetes. Em particular, em um modelo de camundongos para DM1 induzido pela administração de estreptozotocina, o pré-tratamento com curcumina atenuou significativamente os níveis séricos de citocinas pró-inflamatórias e manteve o estado euglicêmico. Além disso, em ilhotas pancreáticas isoladas tratadas com citocinas pró-inflamatórias, o pré-tratamento com curcumina aumentou a viabilidade das ilhotas. Com base em sua atividade anti-inflamatória, vários estudos analisaram o potencial envolvimento da curcumina contra a COVID-19. Um estudo computacional conduzido por Jena e colegas demonstrou que a curcumina pode interagir com a proteína spike do vírus SARS-CoV-2, potencialmente prevenindo a infecção viral. Além disso, verificou-se que a curcumina também interfere na atividade de várias proteases para a clivagem da proteína spike, levando a uma redução da entrada viral. Curiosamente, o tratamento com curcumina leva a uma diminuição significativa da liberação de IL-6 e TNF-α induzida pelo vírus influenza A. Esses dois mediadores inflamatórios são ativadores-chave da tempestade de citocinas da COVID-19; portanto, a curcumina pode ser benéfica para inibi-la. A suplementação com curcumina foi proposta para melhorar os desfechos na COVID-19.
Piperina é um composto polifenólico ativo, encontrado na pimenta-preta, que exerce um potente efeito anti-inflamatório. Foi demonstrado que a piperina reduziu significativamente a liberação de citocinas pró-inflamatórias, como a IL-6, em um modelo de artrite reumatoide. Com base nessas descobertas, foi proposto um ensaio clínico randomizado cego para avaliar o impacto da cosuplementação de curcumina/piperina nos principais desfechos da COVID-19. O ensaio visa potencializar a atividade anti-inflamatória desses compostos fenólicos para neutralizar os sintomas clínicos e a gravidade da infecção pelo SARS-CoV-2.
3. Conclusões
A COVID-19 é uma doença infecciosa complexa que pode levar a comprometimento grave de múltiplos órgãos e à morte. Idade e comorbidades são os correlatos negativos mais importantes associados aos piores desfechos da COVID-19, incluindo uma alta taxa de mortalidade. Entre as comorbidades, doenças metabólicas como o diabetes desempenham um papel tremendo ao potencializar a cascata inflamatória e hipercoagulativa. Isso é particularmente evidente em pacientes com longo histórico de diabetes e DM1 mal controlado. Os desfechos graves observados em pacientes com DM1 e DM2 podem estar ligados a um estado inflamatório basal elevado e a respostas imunes aberrantes após a infecção por SARS-CoV-2.
Uma das estratégias mais promissoras para prevenção e tratamento baseia-se no controle da inflamação, do estresse oxidativo e das respostas imunes por meio de suplementos específicos de nutrientes e compostos naturais, que são benéficos tanto para as doenças subjacentes quanto para a própria COVID-19. Uma combinação de suplementos e nutrientes que constitui um composto único capaz de atuar em diferentes níveis da fisiopatologia da COVID-19 está atualmente sob investigação. O objetivo de tal combinação é estimular a ativação de vias moleculares: as sirtuínas reduzem a inflamação e o estresse oxidativo; o pterostilbeno, a polidatina e o honokiol reduzem o efeito protrombótico conferido pelo vírus; e o zinco e os ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 modulam a resposta imune e a tempestade de citocinas inflamatórias. Resultados preliminares obtidos de uma variedade de sistemas modelo, bem como de pacientes com COVID-19, mostram-se extremamente promissores. Às vezes, da natureza vem o perigo, mas da natureza também vêm os meios para enfrentá-lo.
Nota do Editor: A MDPI declara-se neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceptualização, C.R. e D.D.-M.; redação—preparação do rascunho original, C.R., F.P., D.D.-M.; redação—revisão e edição, G.L., A.T.P., E.G., D.D.-M.; aquisição de financiamento, D.D.-M. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
Esta revisão foi financiada pelos seguintes Institutos e Bolsas: Evelyn F. McKnight Brain Institute; Fondazione Roma—Diabetes Mellitus, Processos Regenerativos e Reparativos, e Melhora da Função das Células Beta Pancreáticas: Papel das Células-Tronco Mesenquimais da Medula Óssea, MicroRNAs, Macrófagos M2 e Células Supressoras Derivadas Mieloides; Mestrado em Atividade Física e Promoção da Saúde, Universidade de Roma Tor Vergata; The Cure Alliance; North America’s Building Trades Unions; Diabetes Research Institute Foundation.
Conflitos de Interesse
C.R. é consultor científico da Fondazione Barilla Center for Food and Nutrition, Zone Labs e SIRT500 Sagl.
Referências
Comorbidades, sinais e sintomas clínicos, achados laboratoriais, características de imagem, estratégias de tratamento e desfechos em pacientes adultos e pediátricos com COVID-19: Uma revisão sistemática e meta-análise
Progresso atual na terapia com células-tronco para diabetes mellitus tipo 1
Síndrome Respiratória Aguda Grave Coronavírus 2 (SARS-CoV-2): Uma visão geral da estrutura viral e resposta do hospedeiro
Clivagem Proteolítica da Proteína Spike do SARS-CoV-2 e o Papel do Novo Sítio S1/S2
Diabetes de Início Recente na Covid-19
Comorbidade e seu Impacto em Pacientes com COVID-19
Efeitos da Infecção por COVID-19 na Função das Células Beta em Pacientes Euglicêmicos (COBETOX)
COVID-19 em pessoas com diabetes: Compreendendo as razões para piores desfechos
Diabetes tipo 1 desencadeada pela pandemia de covid-19: Um surto potencial?
Diabetes Tipo 1 e COVID-19: Achados Preliminares de um Estudo Multicêntrico de Vigilância nos EUA
Infecções respiratórias estão temporalmente associadas ao início da autoimunidade do diabetes tipo 1: O estudo TEDDY
Uma Plataforma Baseada em Células-Tronco Pluripotentes Humanas para Estudar o Tropismo do SARS-CoV-2 e Modelar a Infecção Viral em Células Humanas e Organoides
HealthyAtHome: Dieta Saudável
A dieta é parcialmente responsável pelas diferenças nas taxas de mortalidade por COVID-19 entre e dentro dos países?
Papel da Vitamina D Além da Função Esquelética: Uma Revisão dos Estudos Moleculares e Clínicos
O papel da deficiência de vitamina D na incidência, progressão e complicações do diabetes mellitus tipo 1
A vitamina D aumenta os níveis de IGF-I e insulina em ratos diabéticos experimentais
A vitamina D induz autofagia das células beta pancreáticas e aumenta a secreção de insulina
Influência da Vitamina D na Autoimunidade das Ilhotas e na Função das Células Beta no Diabetes Tipo 1
O status da vitamina D impacta a mortalidade por infecção por SARS-CoV-2?
Vitamina D para COVID-19: Um caso a ser respondido?
Níveis baixos de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) sérica em pacientes hospitalizados com COVID-19 estão associados a maior gravidade da doença
O nível sérico de 25-hidroxivitamina D3 pode estar associado à disfunção olfatória na doença de Parkinson de novo
Disfunções olfativas e gustativas como apresentação clínica de formas leves a moderadas da doença do coronavírus (COVID-19): Um estudo multicêntrico europeu
Vitamina D e Infecções do Trato Respiratório: Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise de Ensaios Clínicos Randomizados
Ácidos Graxos Poli-insaturados e Controle Glicêmico no Diabetes Tipo 2
Ingestão de ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 e autoimunidade das ilhotas em crianças com risco aumentado para diabetes tipo 1
Ácidos graxos poli-insaturados ômega-3 melhoram o diabetes tipo 1 e a autoimunidade
O Potencial Efeito Benéfico da Suplementação de EPA e DHA no Manejo da Tempestade de Citocinas na Doença do Coronavírus
A suplementação com ácido eicosapentaenoico e ácido docosahexaenoico reduz os níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias circulantes em adultos em envelhecimento: Um estudo randomizado e controlado
SARS-CoV-2 e COVID-19: A interleucina-6 (IL-6) é a 'lesão culpada' do início da SDRA? O que existe além do Tocilizumabe? SGP130Fc
Síndrome do desconforto respiratório agudo associada à COVID-19: Uma abordagem diferente para o manejo é justificada?
Potenciais benefícios e riscos da suplementação de ácidos graxos ômega-3 para pacientes com COVID-19
Óleo de peixe parenteral: Uma farmacoterapia adjuvante para a doença do coronavírus 2019?
Resolvinas e ácidos graxos poli-insaturados ômega-3: Implicações clínicas em doenças inflamatórias e câncer
Um Novo Papel Anti-Inflamatório dos Ácidos Graxos Poli-insaturados Ômega-3 na Prevenção e Tratamento da Aterosclerose e do Comprometimento Cognitivo Vascular e Demência
Ensaio Ômega 3 e COVID
Ácidos graxos ômega-3 no sangue e morte por COVID-19: Um estudo piloto
Os estilbenos resveratrol, pterostilbeno e piceídeo afetam o crescimento e a resistência ao estresse em células de mamíferos por meio de um mecanismo que requer o receptor beta de estrogênio e a indução da Mn-superóxido dismutase
Resveratrol: Paradoxo francês revisitado
Efeito do resveratrol e do pterostilbeno no envelhecimento e na longevidade
Investigando o papel antienvelhecimento da polidatina em Caenorhabditis elegans em um chip
Ingredientes ativos antienvelhecimento de ervas e nutracêuticos usados na medicina tradicional chinesa: Mecanismos farmacológicos e implicações para a descoberta de medicamentos
Base molecular para o reposicionamento de medicamentos para estudar a interface da proteína S no SARS-CoV-2 e ACE2 humano por meio de docking, caracterização e dinâmica molecular para candidatos a medicamentos naturais
Inflamassoma NLRP3 e Doenças Inflamatórias
Pterostilbeno Melhora o Controle Glicêmico, a Dislipidemia e a Lesão Hepática em Ratos com Diabetes Tipo 2
Uma revisão da atividade antioxidante do pterostilbeno e da modificação de doenças
A polidatina mitiga o dano às células beta pancreáticas por meio de sua atividade antioxidante
O honokiol inibe a trombose arterial por meio da proteção das células endoteliais e da estimulação da prostaciclina
A manipulação da via da Sirtuína 3 melhora o dano renal no diabetes experimental
Efeito Tandem Proposto da Atividade Física e da Ativação da Sirtuína 1 e 3 na Regulação da Homeostase da Glicose
O papel da família das sirtuínas no envelhecimento e nas patologias associadas à idade
A fonte da juventude: Papel das sirtuínas no envelhecimento e na medicina regenerativa
Polifenóis como Mimetizadores de Restrição Calórica e Indutores de Autofagia na Pesquisa do Envelhecimento
Papéis das Sirtuínas Mitocondriais na Função Mitocondrial, Homeostase Redox, Resistência à Insulina e Diabetes Tipo 2
Doença do coronavírus (COVID-19) e sirtuínas
Infecção por SARS-CoV-2 e superativação do inflamassoma Nlrp3 como gatilho da "tempestade" de citocinas e fator de risco para danos às células-tronco hematopoiéticas
Avanços recentes nos mecanismos de ativação do inflamassoma NLRP3 e seus inibidores
Compostos naturais como reguladores da produção de IL-1beta mediada pelo inflamassoma NLRP3
Quercetina e Vitamina C: Uma terapia experimental e sinérgica para a prevenção e tratamento da doença relacionada ao SARS-CoV-2 (COVID-19)
Ensaios clínicos para o uso de melatonina no combate à COVID-19 são urgentemente necessários
Agonista do receptor de melatonina protege contra lesão pulmonar aguda induzida por ventilador através da regulação positiva da produção de IL-10
O papel da melatonina no aumento imunológico: Aplicação potencial no câncer
A longa história da vitamina C: Da prevenção do resfriado comum ao auxílio potencial no tratamento da COVID-19
O impacto potencial da suplementação de zinco na patogênese da COVID-19
Zinco na infecção e inflamação
Zinco e infecções do trato respiratório: Perspectivas para a COVID-19 (Revisão)
Um ensaio clínico randomizado controlado de suplementação de zinco no tratamento de infecção aguda do trato respiratório em crianças tailandesas
Potenciais benefícios à saúde da suplementação de zinco para o manejo da pandemia de COVID-19
Os níveis plasmáticos de lactoferrina se correlacionam positivamente com a resistência à insulina, apesar de uma associação inversa com a adiposidade total em pacientes magros e com obesidade grave
Propriedades antimicrobianas da lactoferrina
Pancreatite relacionada a autoimunidade está associada a autoanticorpos e uma resposta imune celular do tipo Th1/Th2
Alta prevalência de autoanticorpos contra anidrase carbônica II e lactoferrina no diabetes tipo 1: Conceito de exocrinopatia e endocrinopatia autoimune do pâncreas
Estabilidade durante a digestão in vitro de lipossomas carregados com lactoferrina preparados a partir de fosfolipídios derivados da membrana do glóbulo de gordura do leite
Lactoferrina lipossomal como potencial preventivo e cura para a COVID-19
Glutationa e função imunológica
Diabetes tipo 1 mal controlado está associado a alterações na homeostase da glutationa em adolescentes: Aparente resistência à suplementação de N-acetilcisteína
Todas as formas de glutationa estão esgotadas no sangue de crianças obesas e com diabetes tipo 1
Deficiência endógena de glutationa como a causa mais provável de manifestações graves e morte em pacientes com COVID-19
Curso clínico e fatores de risco para mortalidade de pacientes adultos internados com COVID-19 em Wuhan, China: Um estudo de coorte retrospectivo
Infecção pelo novo coronavírus (COVID-19) em humanos: Uma revisão de escopo e meta-análise
Prevalência de comorbidades e seus efeitos em pacientes infectados com SARS-CoV-2: Uma revisão sistemática e meta-análise
A curcumina melhora o diabetes autoimune. Evidências em modelos murinos acelerados de diabetes tipo 1
Novo papel da curcumina na prevenção da morte de ilhotas induzida por citocinas in vitro e da diabetogênese in vivo
Catequina e curcumina interagem com a proteína S do SARS-CoV2 e com a ECA2 da membrana celular humana: Insights de estudos computacionais
A curcumina, um componente tradicional de especiarias, pode ser promissora contra a COVID-19?
A curcumina alivia a ativação de macrófagos e a inflamação pulmonar induzida pela infecção pelo vírus influenza através da inibição da via de sinalização NF-kappaB
Efeitos da suplementação conjunta de curcumina-piperina nos sinais clínicos, duração, gravidade e fatores inflamatórios em pacientes com COVID-19: Um resumo estruturado de um protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado
Efeitos anti-inflamatórios e antiartríticos da piperina em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos estimulados por interleucina 1beta humana e em modelos de artrite em ratos
Impacto da COVID-19 em pacientes com diabetes. A taxa de sobrevivência é drasticamente reduzida em indivíduos com diabetes infectados pelo SARS-CoV-2. Criado com BioRender.com.
Efeitos protetores propostos para melatonina e quercetina contra a infecção por SARS-CoV-2. A melatonina e a quercetina podem atenuar os efeitos deletérios do SARS-CoV-2 ao reduzir a ativação da tempestade de citocinas. Criado com BioRender.com.
Evidências relacionadas a níveis baixos de vitamina D em DM1, infecção respiratória e sua associação putativa com COVID-19.
VITAMINA D3 DM1 Infecção Respiratória Possível Papel na COVID-19 ↓ níveis de vitamina D3suplementação de vitamina D3:✓ ↓ glicemia de jejum✓ ↑ secreção de insulina✓ ↓ processo autoimune ↓ níveis de vitamina D3↑ desfechos adversos↑ tempestade de citocinas ↓ níveis de vitamina D correlacionados com gravidade da COVID-19↓ níveis de vitamina D associados a anosmia e ageusia
↑: aumentado; ↓ reduzido.
Evidências relacionadas à suplementação de PUFA em DM1, infecção respiratória e sua possível associação com COVID-19.
ÁCIDOS GRAXOS ÔMEGA-3 (EPA + DHA) DM1 Infecção Respiratória Possível Papel na COVID-19 Suplementação de PUFA:✓ ↓ resposta inflamatória✓ ↓ autoimunidade Suplementação de PUFA:✓ ↓ infiltração de neutrófilos pulmonares ✓ ↓ permeabilidade pulmonar ↓ SDRA relacionada à COVID-19↓ tempestade de citocinas induzida pela COVID-19
SDRA: síndrome do desconforto respiratório agudo; ↑: aumentado; ↓ reduzido.
Evidências relacionadas ao papel da lactoferrina no DM1 e sua possível associação com a COVID-19.
LACTOFERRINA Função Geral DM1 Possível Papel na COVID-19? ✓ atividade antimicrobiana✓ melhora dos sistemas de defesa imunológica ↑ anticorpos contra lactoferrina Suplementação de lactoferrina↑ recuperação de pacientes (cansaço, dor muscular, paladar e olfato)
↑: aumentado; ↓ reduzido.
Evidências relacionadas ao papel do glutationa no DM1 e sua possível associação com a COVID-19.
GLUTATIONA Funções Gerais DM1 Possível Papel na COVID-19 ✓ melhora da função das células imunológicas✓ atividade antiviral ↓ níveis de glutationa↑ dano oxidativo ↓ níveis de glutationa↑ carga viral
↑: aumentado; ↓ reduzido.