pmid: "34924893"
title: "Uma Revisão Exploratória de Potenciais Terapias Adjuvantes para o Tratamento de Infecções por Coronavírus."
authors: "Martin BR, Richardson J"
journal: "Journal of chiropractic medicine"
pubdate: "2021 Dec"
doi: "10.1016/j.jcm.2021.12.005"
source: "PMC Full Text"
Uma Revisão Exploratória de Potenciais Terapias Adjuvantes para o Tratamento de Infecções por Coronavírus.
Autores
Martin BR, Richardson J
Periodico
Journal of chiropractic medicine (2021 Dec)
Conteudo
Uma Revisão Exploratória de Potenciais Terapias Adjuvantes para o Tratamento de Infecções por Coronavírus
Objetivo
O objetivo desta revisão exploratória foi examinar vitamina D, zinco, vitamina A, sabugueiro (Sambucus nigra), alho (Allium sativum), alcaçuz (Glycyrrhiza glabra), urtiga (Urtica dioica), N-acetilcisteína, quercetina e selênio como potenciais terapias adjuvantes para o tratamento de infecções por coronavírus.
Métodos
Foi realizada uma busca no PubMed por artigos publicados de 2005 a 2021. As palavras-chave pesquisadas foram “zinco”, “vitamina A”, “vitamina D”, “Sambucus nigra”, “Allium sativum”, “Glycyrrhiza glabra”, “Urtica dioica”, “N-acetilcisteína”, “quercetina”, “selênio” e “coronavírus”.
Resultados
Foram selecionados 47 artigos para esta revisão. Os achados incluíram que vitamina D, zinco, vitamina A, S. nigra, A. sativum, G. glabra, U. dioica, N-acetilcisteína, quercetina e selênio demonstraram produzir efeitos anti-inflamatórios, imunoestimuladores ou antivirais que podem potencializar as ações de terapêuticas padrão para o tratamento de infecções por coronavírus. Especificamente em relação aos efeitos contra a COVID-19, encontramos artigos de pesquisa relacionados apenas aos efeitos da vitamina D, zinco, G. glabra, quercetina e selênio.
Conclusão
Identificamos suplementos não farmacêuticos (vitamina D, zinco, vitamina A, S. nigra, A. sativum, G. glabra e U. dioica) que podem ter potencial para fornecer suporte para aqueles com infecções por coronavírus. No entanto, estudos clínicos rigorosos precisam ser realizados antes que quaisquer recomendações clínicas possam ser feitas.
Introdução
O coronavírus (CoV) é um vírus de RNA de fita simples. Por ser um vírus de sentido positivo, o RNA em seu genoma codifica a fita senso, permitindo que ele traduza rapidamente proteínas. O CoV é um vírus envelopado de tamanho considerável, pertencente à ordem Nidovirales, família Coronaviridae e subfamília Coronavirinae. O CoV é categorizado nos gêneros Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus e Deltacoronavirus. As espécies Alphacoronavirus e Betacoronavirus são os principais coronavírus que infectam a população humana. No entanto, os pesquisadores levantaram a hipótese de que o estudo de tratamentos para outros coronavírus, como as espécies Gammacoronavirus e Deltacoronavirus, pode ser aplicável no desenvolvimento de estratégias terapêuticas para infecções humanas. Os vírus da subfamília Coronavirinae são capazes de infectar aves e mamíferos, o que permite o potencial de infecções zoonóticas. A doença do coronavírus que se tornou pandemia a partir de 2019 (COVID-19) é um exemplo de infecção zoonótica que afetou majoritariamente a população humana; é causada pelo vírus SARS-CoV-2. As espécies de Betacoronavirus incluem SARS-CoV, SARS-CoV-2 e MERS-CoV.
De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos Estados Unidos, o CoV recebeu esse nome com base na aparência do vírion sob microscopia eletrônica, que se assemelha a uma coroa ou halo. A coroa do vírion é caracterizada por projeções em forma de lança ao redor do envelope. As glicoproteínas spike, denominadas proteínas S, são uma das 4 proteínas estruturais que o genoma do SARS-CoV-2 codifica. As outras 3 proteínas são nucleocapsídeo (que protege o material genético), envelope e proteínas de membrana.
A proteína S é uma proteína de fusão viral classe I. As proteínas de fusão permitem que o vírus envelopado invada a célula hospedeira, o que é alcançado pela ligação da proteína aos receptores de membrana. Várias espécies de Alphacoronavirus interagem com o receptor aminopeptidase N, enquanto coronavírus da síndrome respiratória aguda grave, incluindo SARS-CoV-2, usam o receptor da enzima conversora de angiotensina (ECA). Quando a glicoproteína S se liga ao receptor hospedeiro, enzimas protease do hospedeiro a clivam em S1 e S2. O fragmento S1 é liberado e estabiliza a subunidade S2. A subunidade S2 é a principal proteína de fusão, formando uma haste de suporte. A proteína S medeia a atividade enzimática da hemaglutinina esterase, que é uma proteína de superfície encontrada no vírion. A hemaglutinina esterase interage com o ácido siálico, permitindo a entrada do vírus na célula hospedeira, auxiliada pela proteína S.
A replicação da sequência de RNA dos CoVs ocorre dentro do citoplasma do organismo infectado por meio da ligação à RNA polimerase, que sintetiza fitas de mRNA. A proteína M controla a replicação e transcrição do vírus. Uma proteína transmembrana conhecida como proteína E promove a formação e desprendimento do vírus. A hemaglutinina esterase medeia a disseminação viral através da mucosa.
Os vírus patogênicos têm a capacidade de infectar e se reproduzir em um hospedeiro, sobrecarregando as defesas do corpo, resultando em doença. Uma vez que as células são invadidas e a replicação começa, surge a possibilidade de doenças crônicas e agudas dos sistemas hepático, gastrointestinal, respiratório e neurológico. O processo fisiopatológico é caracterizado por um aumento da expressão do fator nuclear κB (NF-κB), que é um fatorVírus patogênicos têm a capacidade de infectar e se reproduzir em um hospedeiro ao sobrepujar as defesas do organismo, resultando em doença. Uma vez que as células são invadidas e a replicação se inicia, surge a possibilidade de doenças crônicas e agudas dos sistemas hepático, gastrointestinal, respiratório e neurológico. O processo fisiopatológico é caracterizado por uma expressão aumentada do fator nuclear κB (NF-κB), que é um fator de transcrição inflamatório que regula positivamente a cascata do ácido araquidônico e a produção e liberação de eicosanoides. A ativação do NF-κB potencializa a liberação dos mediadores inflamatórios interleucina (IL)-1, IL-6 e IL-8, proteína quimiotática de monócitos (MCP)-1 e fator de necrose tumoral α (TNF-α). A família IL-1 estimula a liberação de outras citocinas inflamatórias. A interleucina-6 é o principal mediador que amplifica um estado inflamatório sistêmico. A interleucina-8 está envolvida na resposta inflamatória inespecífica ao ativar neutrófilos e recrutar células T para o local da inflamação. A proteína quimiotática de monócitos-1 promove a geração de várias substâncias químicas que intensificam o processo inflamatório. O TNF-α ativa o NF-κB, potencializando a síntese de eicosanoides pró-inflamatórios. A síntese e liberação do inibidor do ativador de plasminogênio (PAI)-1, que é um pró-coagulante, está correlacionada com um caso grave de infecção por coronavírus. O inibidor do ativador de plasminogênio-1 está envolvido na formação de um trombo, que se mostrou uma complicação das infecções por CoV, incluindo a COVID-19.
O hospedeiro primário do SARS-CoV-2 suspeita-se ser de origem animal. A fonte da infecção não foi estabelecida, mas os casos preliminares foram rastreados até Wuhan, China. O hospedeiro típico do SARS-CoV-2 e da COVID-19 são os quirópteros, mais comumente conhecidos como morcegos. Os morcegos são capazes de atuar como o reservatório primário de várias espécies de CoV. Existem várias características dos morcegos que podem torná-los um agente ideal para aumentar a taxa de transmissão de coronavírus14: eles vivem próximos uns dos outros, têm uma longa vida útil e são capazes de migrar por grandes distâncias.
Uma vez que o vírus é disseminado de um reservatório animal para um humano, pode ser transmitido a outras pessoas por meio de gotículas respiratórias, que entram em contato direto ou indireto com as membranas mucosas da cavidade oral ou nasal. O coronavírus pode ser aerosolizado em ambientes fechados, o que potencializa sua propagação. O vírus SARS-CoV-2 tem como alvo o receptor ACE-2, que é expresso no revestimento epitelial do trato respiratório e na mucosa do intestino delgado.
Como o trato respiratório e o revestimento gastrointestinal contêm receptores ACE-2, os sinais e sintomas manifestados estão associados a esses sistemas. Consequentemente, a COVID-19 é caracterizada por tosse, dispneia, febre, fadiga, cefaleia, calafrios, faringite, mialgias, mal-estar, anosmia e ageusia. Diarreia e náuseas também podem estar presentes. Na maioria dos casos, a infecção é leve e transitória. Complicações da COVID-19 podem ocorrer devido ao dano aos alvéolos pulmonares, aumentando a suscetibilidade do indivíduo a pneumonia, síndrome do desconforto respiratório agudo ou parada respiratória. As populações com maior risco de desenvolver infecção grave resultando em complicações são pessoas mais velhas, pessoas imunocomprometidas e pessoas com condições pré-existentes. Há um potencial para inflamação excessiva que pode sobrecarregar o corpo, causando falência de múltiplos órgãos ou morte.
Existem vários medicamentos usados para o tratamento de CoVs, incluindo o SARS-CoV-2. O tocilizumabe é um medicamento antirreumático e imunossupressor que demonstrou reduzir a gravidade das infecções por CoV ao regular negativamente a IL-6 e o PAI-1. A cloroquina e a hidroxicloroquina impediram a capacidade do vírus de entrar nas células hospedeiras em estudos in vitro. No entanto, sua eficácia clínica tem sido altamente debatida. A combinação de lopinavir e ritonavir demonstrou alguns benefícios em estudos in vitro, e uma revisão sistemática revelou uma redução na mortalidade geral e nas taxas de intubação. Infelizmente, esses antivirais devem ser usados durante a fase inicial de replicação para ter um resultado clínico positivo. A ribavirina requer uma dose muito alta para diminuir a replicação viral, o que pode aumentar o risco de efeitos adversos. Para aumentar sua eficácia, recomenda-se usar a ribavirina em conjunto com outras terapias. Atualmente, o remdesivir parece ser o agente mais eficaz para prejudicar a replicação do CoV. Ele demonstrou potente atividade antiviral em ensaios in vitro. Até o momento, não houve ensaios clínicos com remdesivir, e existem preocupações relacionadas à sua segurança e eficácia para o tratamento de doenças humanas.
Várias vacinas estão atualmente disponíveis para combater o SARS-CoV-2. As eficácias gerais das vacinas BioNTech/Pfizer, Moderna, AstraZeneca/Oxford e Janssen são de 95%, 94,1%, 66,7% e 66,9%, respectivamente. No entanto, o número de casos está atualmente aumentando devido a variações do vírus original. Um estudo descobriu que a variante Delta é 60% mais infecciosa e que é moderadamente resistente às vacinas, especialmente em pessoas que receberam apenas uma dose única. Além disso, os cidadãos dos EUA estão hesitantes em se vacinar, devido ao medo dos potenciais efeitos colaterais, à falta de confiança no governo e em suas políticas e às atitudes negativas circulando nas redes sociais.
Devido à ausência de um medicamento antiviral altamente eficaz, à formação de novas variantes virais, à potencial resistência às vacinas e à falta de disposição de alguns indivíduos em se vacinar, o uso de terapêuticas não farmacêuticas como adjuvantes pode ter o potencial de melhorar os desfechos clínicos das infecções. Certos extratos naturais têm a capacidade de melhorar o funcionamento imunológico. Por exemplo, a vitamina A demonstrou regular a ativação de células T. Outros nutracêuticos podem reduzir a produção de pró-oxidantes e a inflamação, o que pode melhorar a sintomatologia associada a uma infecção.
No entanto, neste momento, não se sabe quais produtos não farmacêuticos podem ter efeito em indivíduos infectados por um coronavírus. Portanto, o objetivo desta revisão exploratória é identificar e discutir produtos não farmacêuticos para o tratamento da infecção por coronavírus.
Métodos
Resultados da Busca
Tabela 1
Palavras-chave Triados Elegíveis Referências “Vitamina D” e “coronavírus” e “ensaio” 86 21 33-53 “Vitamina D” e “coronavírus” e “metanálise” 24 10 54-63 “Zinco” e “coronavírus” e “ensaio” 65 2 64, 65 “Zinco” e “coronavírus” e “metanálise” 2 0 Nenhuma “Vitamina A” e “coronavírus” 34 1 66 “Vitamina A” e “coronavírus” e “metanálise” 1 0 Nenhuma “Sabugueiro (Sambucus nigra)” e “coronavírus” 5 1 4 “Sabugueiro (Sambucus nigra)” e “coronavírus” e “metanálise” 0 0 Nenhuma “Alho (Allium sativum)” e “coronavírus” 27 2 67, 68 “Alho (Allium sativum)” e “coronavírus” e “metanálise” 0 0 Nenhuma “Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)” e “coronavírus” 40 2 69, 70 “Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)” e “coronavírus” e “metanálise” 0 0 Nenhuma “Urtiga (Urtica dioica)” e “coronavírus” 5 3 71-73 “Urtiga (Urtica dioica)” e “coronavírus” e “metanálise” 0 0 Nenhuma “N-acetilcisteína” e “coronavírus” e “ensaio” 10 0 Nenhuma “Quercetina” e “coronavírus” e “ensaio” 14 2 74, 75 “Selênio” e “coronavírus” e “ensaio” 12 3 76-78
Os parâmetros de busca foram um intervalo de datas de janeiro de 2005 a agosto de 2021; excluímos revisões de literatura, revisões narrativas e comentários, e artigos não em inglês, bem como artigos que utilizavam fórmulas fitoterápicas ou suplementos em combinação com outros suplementos ou medicamentos ou administração intravenosa.
Efeitos dos Nutracêuticos nos Mediadores Pró-inflamatórios e Anti-inflamatórios
Tabela 2
Nutracêutico Número de Estudos NF-κB IL-1 IL-6 IL-8 IL-10 MCP-1 TNF-α PAI-1 Vitamina D 30 ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ N/D Zinco 2 ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ N/D Vitamina A 1 ↓ ↓ ↓ N/D ↑ ↓ ↓ ↓ Sabugueiro (Sambucus nigra) 1 ↓ ↑ ↑↓ ↑ ↑ N/D ↓ N/D Alho (Allium sativum) 2 ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ N/D ↓ ↓ Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) 2 ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ N/D Urtiga (Urtica dioica) 3 ↓ ↓↑ ↓↑ ↑ N/D N/D ↓↑ N/D NAC 0 ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ Quercetina 2 ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓ Selênio 3 ↓ ↓ ↓ ↓ ↑ ↓ ↓ ↓
↑, aumenta a atividade; ↓, inibe a atividade; ↓↑, regula a atividade; IL, interleucina; MCP, proteína quimiotática de monócitos; NAC, N-acetilcisteína; N/D, sem dados; NF-κB, fator nuclear-κB; PAI, inibidor do ativador de plasminogênio; TNF-α, fator de necrose tumoral-α.
Dosagens e Desfechos Clínicos da Suplementação em Ensaios
Tabela 3
Nutracêutico Dosagem Desfecho Clínico Vitamina D 1000 UI, uma vez/dia Melhora mínima nos sintomas; maior duração da infecção 5000 UI, uma vez/dia Redução da gravidade e duração encurtada da infecção 20 000 UI, duas vezes/semana Redução da taxa de mortalidade 21 280 UI na admissão e 10 640 UI nos dias 3 e 7 e semanalmente até a alta Redução significativa na admissão à UTI
Taxa de mortalidade 5%, comparada a 20% com cuidado padrão
Taxa de mortalidade 0%, comparada a 7,6% com cuidado padrão 40 000 UI, uma vez/semana Redução da taxa de mortalidade 50 000 UI por 5 dias Recuperação total 80 000 UI na admissão Redução da gravidade dos sintomas
Taxa de mortalidade 17,5%, comparada a 55,6% com terapia padrão 200 000 UI na admissão Taxa de admissão à UTI 15,83%, comparada a 20,83% com cuidado padrão
Taxa de mortalidade 6,67%, comparada a 5% com cuidado padrão Zinco 23 mg, três vezes/dia Sintomas pioraram 23-46 mg a cada dia Sintomas pioraram 115-161 mg, divididos em múltiplas doses ao dia Os sintomas começaram a diminuir até a resolução em 10 d64 138 mg, divididos em múltiplas doses ao dia Os sintomas começaram a diminuir até a resolução em 19 d64 150 mg, divididos em múltiplas doses ao dia Os sintomas começaram a diminuir até a resolução em 14 d64
UTI, unidade de terapia intensiva.
Selecionamos os seguintes suplementos: vitamina D, zinco, vitamina A, sabugueiro (Sambucus nigra), alho (Allium sativum), alcaçuz (Glycyrrhiza glabra), urtiga (Urtica dioica), N-acetilcisteína (NAC), quercetina e selênio. Uma revisão narrativa da literatura foi realizada em outubro de 2020 usando o banco de dados computadorizado PubMed. Pesquisamos estudos publicados em inglês entre 2005 e 2021. As palavras-chave relevantes foram “zinco”, “vitamina A”, “vitamina D”, “Sambucus nigra”, “Allium sativum”, “Glycyrrhiza glabra”, “Urtica dioica”, “N-acetilcisteína”, “quercetina”, “selênio” e “coronavírus”. Os parâmetros de busca são fornecidos na Tabela 1. O único recurso acadêmico utilizado foi o PubMed. Os estudos selecionados para esta revisão avaliaram a potencial atividade inibitória dos terapêuticos contra infecções por CoV e estavam disponíveis como artigos de texto completo gratuitos. Revisões de literatura, revisões hipotéticas, revisões narrativas, artigos de comentário e estudos avaliando fórmulas de ervas ou nutracêuticos administrados por via intravenosa in vivo foram excluídos.
Resultados
Selecionamos 47 artigos de periódicos dos 325 encontrados durante nossa busca. Os resultados da revisão da literatura revelaram uma variedade de artigos relacionados à natureza antiviral de não farmacêuticos contra infecções por CoV.
Discussão
A pesquisa sobre os efeitos de agentes naturais no tratamento de infecções por CoV foi limitada para todos os nutracêuticos, com exceção da vitamina D. No entanto, o benefício potencial da atividade anti-inflamatória dos nutracêuticos está descrito na Tabela 2, e há alguns estudos discutindo a atividade antiviral dos nutracêuticos contra infecções por CoV. Embora essas vitaminas, minerais e ervas não tenham uma quantidade abundante de pesquisas que apoiem seu uso, essas informações podem auxiliar em estudos adicionais sobre seu efeito na fisiopatologia da infecção iniciada pelo CoV. É possível que o uso de agentes não farmacêuticos possa apoiar outras terapias convencionais e, em última análise, melhorar o curso clínico da doença. A Tabela 3 descreve as pesquisas relacionadas à dosagem de vitamina D e zinco e o desfecho clínico.
Vitamina D
Consideramos se a vitamina D pode atenuar os sintomas associados às infecções por CoV. Como o NF-κB é ativado durante uma infecção por CoV, a vitamina D pode reduzir o processo inflamatório ao inativar o fator de transcrição. A interleucina-6 é a principal IL associada ao processo inflamatório induzido por infecções por CoV. Isso foi proposto como um alvo para tratamento terapêutico. A vitamina D pode mitigar os níveis de IL-6 e atenuar a concentração de outros mediadores inflamatórios que podem contribuir para a gravidade das infecções por CoV, como IL-1, IL-8 e TNF-α, além de aumentar a produção do agente anti-inflamatório IL-10. A inibição direta da MCP-1, que está elevada na infecção por CoV, pela vitamina D não foi demonstrada. No entanto, evidências mostram que a vitamina D pode amenizar as sequelas da atividade da MCP-1 ao diminuir a migração de macrócitos e a expressão de receptores associados à MCP-1 e quimiocinas, reduzindo de forma geral a resposta inflamatória. A vitamina D pode reduzir a atividade de pró-coagulantes, mas não há evidências de que tenha um efeito direto na função fisiológica do PAI-1, que é secretado em maiores concentrações durante uma infecção. Como complicações hemostáticas e trombóticas foram observadas em casos de COVID-19, e anticoagulantes são administrados como parte da terapia padrão, a atividade anticoagulante adicional da vitamina D pode ter um impacto positivo nos resultados do tratamento.
Além disso, a vitamina D pode melhorar a função imunológica, aumentando a resistência a certos patógenos. Uma correlação entre a deficiência de vitamina D e o aumento do risco de desenvolver uma infecção, especialmente do trato respiratório superior, foi estabelecida. Além disso, pessoas com infecções graves apresentam níveis significativamente mais baixos de vitamina D. A suplementação com vitamina D pode reduzir a suscetibilidade a infecções ao melhorar a conversão de monócitos em macrófagos por meio da regulação da expressão gênica. Isso potencializa a fagocitose de antígenos e pode auxiliar na eliminação do patógeno. Além disso, a vitamina D é capaz de regular a liberação de mediadores inflamatórios pelos linfócitos, o que pode diminuir a gravidade de uma infecção.
Encontramos 10 estudos que determinaram o status de vitamina D e a suscetibilidade a infecções, dos quais 7 encontraram uma associação entre a deficiência de vitamina D (na forma de 25-hidroxicolecalciferol) e o potencial de ser infectado pela COVID-19. Nos 3 artigos que não encontraram correlação entre o status de vitamina D e o risco de infecção, 1 registrou um nível significativamente menor de vitamina D quando ajustado por idade e índice de massa corporal, o que indica que fatores adicionais podem influenciar o desenvolvimento de uma infecção. Os outros 2 estudos observaram usuários de vitamina D em comparação com não usuários. Em ambos os artigos, o uso habitual de vitamina D foi reconhecido como redutor da incidência de desenvolvimento de COVID-19. Isso parece plausível, pois os dados coletados por Cereda et al descobriram que apenas 11,7% dos participantes com COVID-19 haviam suplementado com vitamina D nos últimos 3 meses. Consequentemente, os indivíduos selecionados para esses estudos podem ter suplementado com vitamina D no último ano, mas não necessariamente ingerido vitamina D de forma consistente.
Outro fator distintivo entre os estudos foi a medição dos níveis de vitamina D como 25-hidroxicolecalciferol. Todos os 10 estudos avaliaram os níveis de vitamina D dos participantes com COVID-19. Dos 3 estudos que não encontraram associação entre o status de vitamina D e o risco de infecção, 2 consideraram 20 ng/mL como deficiente e 1 usou 10 ng/mL. Um dos estudos que documentou uma associação usou 10 ng/mL como indicação de deficiência, enquanto outros 3 usaram 20 ng/mL e 2 consideraram uma deficiência grave abaixo de 5 ou 10 ng/mL. Indivíduos com deficiência grave apresentaram maior potencial de infecção. A discrepância entre os estudos pode ser amenizada pelas estatísticas obtidas por D'Avolio et al, que observam que os participantes com COVID-19 apresentaram um nível mediano de vitamina D de 22 ng/mL, significando que aqueles que estão infectados podem ter uma deficiência clínica limítrofe de vitamina D. Consequentemente, a análise de participantes infectados com deficiência grave de vitamina D pode ser a diferença crítica nos resultados dos estudos que não encontraram associação entre os níveis de vitamina D e o risco de infecção.
O estudo de Meltzer et al foi o único que não determinou o status de vitamina D com base no soro recebido de participantes ativos. Naquele estudo, os investigadores indicaram que a deficiência de vitamina D estava correlacionada com uma maior incidência de infecção; mas foi um estudo retrospectivo baseado em registros médicos do ano anterior. Indivíduos com deficiência, determinada por níveis de vitamina D < 20 ng/mL de acordo com resultados de exames anteriores, tiveram maior potencial de testar positivo para infecção por SARS-CoV-2 do que aqueles com vitamina D sérica > 20 ng/mL.
Devido à ausência de consenso sobre a associação entre risco de infecção e status de vitamina D, realizamos uma revisão de metanálise. Houve 8 estudos de metanálise revisando a incidência de infecção e vitamina D sérica, e todos os 8 determinaram que indivíduos com níveis mais baixos de vitamina D apresentavam maior suscetibilidade à infecção. Liu et al descobriram que apenas 4 dos 10 estudos analisados relataram correlação da infecção com baixa vitamina D, mas, no geral, concluíram que os dados refletiam uma relação entre deficiência ou insuficiência de vitamina D e o potencial de ser infectado. Os dados coletados por Pereira et al indicaram que 3 estudos registraram que participantes com 25-hidroxicolecalciferol sérico < 20 ng/mL tinham maior potencial de serem infectados, e em 17 estudos, 39% dos participantes com COVID-19 apresentavam deficiência de vitamina D, enquanto 38% dos participantes em 13 estudos tinham níveis insuficientes de vitamina D. A metanálise de Petrelli et al documenta que participantes com deficiência de vitamina D apresentavam risco 50% maior de serem infectados do que aqueles com níveis normais. Pela quantidade de evidências disponíveis, parece haver uma forte associação entre baixa vitamina D sérica e suscetibilidade a desenvolver uma infecção.
Foram 6 estudos analisando os níveis de vitamina D e a gravidade da infecção, e todos os seis indicam que a deficiência de vitamina D estava associada a uma infecção grave. D'Avolio et al descobriram que os participantes com infecção grave apresentavam deficiência de vitamina D, com um valor médio de vitamina D sérica de 11,1 ng/mL, o que parece consistente com os dados de outros estudos. De acordo com Cereda et al, 54,3% da população com deficiência grave de vitamina D apresentava maior probabilidade de ser admitida na unidade de terapia intensiva (UTI). Os dados de De Smet et al são congruentes, concluindo que 59% dos participantes hospitalizados apresentavam deficiência de vitamina D, 30% apresentavam inflamação das células no espaço intersticial dos pulmões e 46% apresentavam danos aos alvéolos, com consolidação e fibrose do tecido pulmonar. Uma possível razão pela qual os indivíduos com deficiência de vitamina D podem ter uma maior incidência de infecção grave é uma redução acentuada de linfócitos e células T CD8, que foi encontrada em pessoas com COVID-19. Essas células são convertidas em células T citotóxicas, que minimizam a propagação de infecções microbianas. Portanto, é plausível que a deficiência de vitamina D possa estar correlacionada com uma infecção grave de COVID.
Das 10 meta-análises, 8 discutiram a deficiência de vitamina D e o potencial de sucumbir a uma infecção grave. Todas as 8 descobriram que níveis baixos de vitamina D estavam correlacionados com infecção grave. Pereira et al avaliaram 25 artigos e determinaram que 65% dos participantes com COVID-19 grave apresentavam deficiência de vitamina D. A análise de Munshi et al observa que indivíduos com níveis insuficientes de vitamina D estavam em risco de infecção grave com mau prognóstico.
Embora todas as meta-análises concordassem que as pessoas com deficiência de vitamina D têm maior potencial para uma infecção grave por CoV, havia uma falta geral de informações e algumas discrepâncias em relação ao status da vitamina D e à necessidade de hospitalização, ventilação ou admissão na UTI. Havia 3 estudos incluídos no artigo de Wang et al que indicavam uma maior taxa de hospitalizações, e 2 que mostraram que a duração das internações hospitalares era maior para indivíduos com deficiência de vitamina D. Um estudo na análise realizada por Kazemi et al comparou a conclusão de Wang et al. Os resultados de 4 estudos dos dados coletados por Kazemi et al demonstram uma correlação entre deficiência de vitamina D e comprometimento pulmonar grave, desenvolvimento de desconforto respiratório agudo e necessidade de ventilação. No entanto, em 4 artigos, Kazemi et al não encontram associação entre deficiência de vitamina D e a taxa de admissão na UTI, e nem a análise realizada por Wang et al. A pesquisa de Teshome et al encontrou 1 estudo determinando que os participantes com deficiência de vitamina D tinham maior tendência a serem admitidos na UTI.
Houve 6 artigos que avaliaram os níveis de vitamina D e a incidência de mortalidade. Quatro deles determinaram que havia um risco aumentado de morte em pessoas com deficiência de vitamina D, enquanto os outros 2 não encontraram associação. AlSafar et al concluíram que indivíduos com nível de vitamina D < 12 ng/mL apresentavam risco significativamente maior de mortalidade, enquanto Angelidi et al encontraram uma correlação entre a taxa de mortalidade e níveis de vitamina D < 30 ng/mL.
Como a pesquisa relacionada ao status de vitamina D e mortalidade é limitada e inconsistente, estudos de meta-análise foram avaliados. Das 10 meta-análises, 7 discutiram a associação entre o status de vitamina D e o risco de morte. Seis encontraram uma correlação entre deficiência de vitamina D e aumento do risco de mortalidade, e a outra não encontrou associação. As meta-análises de Pereira et al e Wang et al avaliaram 3 e 15 estudos, respectivamente, e encontraram um risco significativo de mortalidade com deficiência de vitamina D; a revisão de Crafa et al documentou 9 estudos que não encontraram relação entre o status de vitamina D e mortalidade. Kazemi et al avaliaram 13 estudos e determinaram que 9 correlacionavam a deficiência de vitamina D com maior potencial de mortalidade.
A pesquisa de Kazemi et al demonstra que o grau de deficiência influenciou o desfecho da infecção. Para níveis séricos de vitamina D < 10 ng/mL, eles documentam 50% de chance de mortalidade, em comparação com 5% naqueles com níveis séricos de vitamina D > 10 ng/mL, que apresentaram uma taxa de mortalidade de 5%. Em um artigo revisado por Teshome et al, participantes com deficiência de vitamina D tiveram um aumento de sete vezes na incidência de morte. Os dados de Akbar et al mostram 55% de probabilidade de morte com níveis mais baixos de vitamina D, em comparação com 27% de probabilidade de morte com status normal de vitamina D em 6 estudos, e 29% de probabilidade de morte com níveis séricos baixos de vitamina D, em comparação com 12% de probabilidade de morte em pacientes com níveis normais de vitamina D em 8 estudos.
Consequentemente, o status de vitamina D pode ter impacto na taxa de sobrevivência de pessoas com COVID-19, pois há uma infinidade de pesquisas demonstrando que pessoas com deficiência de vitamina D têm maior potencial para desenvolver uma infecção grave. Pessoas com uma infecção mais grave podem ser mais suscetíveis ao desenvolvimento de síndromes respiratórias agudas graves, o que é documentado em vários artigos. No entanto, outros fatores podem ter uma influência mais forte na mortalidade. Existem certas características individuais e comorbidades que podem aumentar a suscetibilidade a infecção grave e morte. Os fatores que podem influenciar o curso da infecção em maior grau do que o status de vitamina D são idade > 50 anos, obesidade, sexo masculino, viver na pobreza, imunossupressão e condições médicas preexistentes, como neoplasia maligna, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença renal terminal.
Houve 7 artigos que discutiram o tratamento da CoV com vitamina D. Todos os 7 documentam uma melhora no desfecho clínico das infecções por COVID-19 com o tratamento com diferentes dosagens de vitamina D. Apenas 2 dos estudos foram ensaios clínicos randomizados; 4 foram estudos retrospectivos, e o último foi uma série de casos. Em 4 dos estudos, a suplementação com vitamina D reduziu a gravidade da infecção. Sabico et al usaram 1000 ou 5000 UI de vitamina D na forma de colecalciferol uma vez ao dia, e descobriram que 1000 UI era inadequada para diminuir a gravidade da infecção, enquanto a tosse e a perda de paladar se resolveram 2,9 e 5,5 dias antes no grupo que recebeu 5000 UI por dia. Annweiler et al administraram 80 000 UI de vitamina D3 em dose única a cada 2-3 meses e descobriram que isso diminuiu a gravidade dos sintomas. Entrenas Castillo et al trataram participantes com 21 280 UI de vitamina D como calcifediol na admissão hospitalar e 10 640 UI nos dias 3 e 7, e depois semanalmente até a alta. Dos participantes do grupo controle, 50% foram transferidos para a UTI, enquanto apenas 1 dos participantes que receberam vitamina D necessitou de transferência para a UTI, correspondendo a 2% da amostra. O estudo de Ohaegbulam et al suplementou participantes com 50 000 UI de ergocalciferol ou 1000 UI de colecalciferol a cada dia por 5 dias. Após o quinto dia de tratamento, os participantes que receberam 50 000 UI de ergocalciferol se recuperaram completamente, enquanto o grupo que recebeu 1000 UI de colecalciferol apresentou melhora mínima em seu status de vitamina D, e seus sintomas diminuíram progressivamente, resolvendo-se no dia 13 ou 14.
Houve 5 artigos concluindo que o tratamento com vitamina D reduziu o risco de mortalidade. Semelhante ao estudo de Entrenas Castillo et al, Alcala-Diaz et al usaram dosagens de 21 280 UI de vitamina D na forma de 25-hidroxivitamina D3 na admissão e 10 640 UI nos dias 3 e 7 semanalmente até a alta para um grupo, e cuidados padrão para o grupo controle. As taxas de mortalidade foram registradas em 5% para o grupo que recebeu 25-hidroxivitamina D3 e 20% para aqueles que receberam cuidados padrão. No estudo de Entrenas Castillo et al, a taxa de mortalidade foi de 7,6% para o grupo controle e 0% para o grupo que recebeu calcifediol. Ling et al administraram uma dose de tratamento ou uma dose de manutenção de colecalciferol: 20 000 a 40 000 UI/dia por 1 a 2 semanas; 20 000, 40 000 ou 50 000 UI/semana; 20 000 UI/dia duas vezes por semana; ou 20 000 UI a cada 2 semanas. A maioria dos participantes estava recebendo 40 000 UI semanais ou 20 000 UI duas vezes por semana, correspondendo a 76,7% da amostra. Os investigadores deduzem que a suplementação com vitamina D em alta dose foi positivamente correlacionada com uma redução na mortalidade.
Havia 2 artigos de Annweiler et al. Em um, os indivíduos ou suplementaram com 50.000 UI a cada mês, receberam 80.000 a 100.000 UI de vitamina D3 a cada 2 a 3 meses, ou não suplementaram e receberam 80.000 UI dentro de horas após um diagnóstico de COVID-19. O último grupo foi o grupo controle, que recebeu cuidado padrão. A pesquisa indica que a suplementação consistente com vitamina D3 ocorreu junto com o menor nível de mortalidade, a 6,9%, seguida pela administração de vitamina D3 no diagnóstico, a 18,8%, e cuidado padrão (grupo controle), a 31,3%. Não houve diferença estatística entre as taxas de mortalidade do segundo e terceiro grupos. Consequentemente, os investigadores supõem que a suplementação com alta dose de vitamina D na admissão não é adequada para prevenir a morte. No entanto, deve-se notar que, em geral, os sintomas foram menos graves e a mortalidade foi menor. De outros estudos, parece que a suplementação consistente com vitamina D é necessária para reduzir a taxa de mortalidade.
Em contraste, o outro estudo de Annweiler et al analisou a taxa de mortalidade de participantes que receberam 80.000 UI de vitamina D3 na semana ou mês antes do início da COVID-19, em comparação com um grupo controle que não recebeu vitamina D3. Os indivíduos no grupo que recebeu vitamina D3 receberam consistentemente 80.000 UI a cada 2 a 3 meses. A taxa de mortalidade foi de 55,6% para o grupo controle e 17,5% para o grupo de tratamento. Assim como nos dados anteriores apresentados por Ma et al e Meltzer et al, este estudo pode significar que a suplementação consistente com vitamina D pode ter uma influência positiva sobre o desfecho da COVID-19. Além da ingestão contínua de vitamina D, a administração de uma dose alta no início da COVID-19 pode melhorar ainda mais o curso da doença.
Houve 2 revisões de meta-análise que discutiram o tratamento de participantes com vitamina D; ambas observaram que a suplementação com vitamina D na forma de 25-hidroxicolecalciferol reduziu a incidência de admissão na UTI. Além disso, Kazemi et al determinaram que a duração média da infecção foi menor nos participantes que receberam vitamina D. Infelizmente, uma faixa de dosagem não foi especificada nos 4 estudos analisados. Shah et al avaliaram 3 estudos tratando pacientes com COVID-19 com vitamina D. O primeiro foi o estudo de Entrenas Castillo et al, que já foi discutido. Shah et al concluem que os dados deste estudo são relevantes, com baixo nível de viés. O segundo estudo utilizou uma dose única de 200 000 UI na admissão hospitalar; a taxa de admissão na UTI para os infectados foi de 15.83% para aqueles que receberam suplementação de vitamina D e 20.83% para os que não receberam. No entanto, a taxa de mortalidade para aqueles que receberam a dose única elevada foi de 6.67%, em comparação com 5% no grupo controle, o que é consistente com dados que mostram que o uso habitual de vitamina D é mais eficaz para limitar a mortalidade do que uma dose única elevada no início da infecção. Nenhuma faixa de dosagem foi incluída no último ensaio avaliado por Shah et al. Essa pesquisa indicou que a taxa de admissão na UTI foi de 5.26% para os participantes que receberam vitamina D e 25.38% para os do grupo controle, mas as taxas de mortalidade para os grupos controle e suplementação foram de 10.15% e 10.53%, respectivamente. Esses dados podem refletir que o tratamento com vitamina D pode ter um impacto positivo na gravidade da infecção, mas outros fatores provavelmente têm um papel mais substancial na determinação dos resultados. Isso é exemplificado pelo artigo publicado por De Smet et al. Esses investigadores documentaram uma associação mais forte entre o aumento da taxa de mortalidade e idade > 50 anos, obesidade, sexo masculino, viver em pobreza, imunossupressão e condições médicas preexistentes como neoplasia maligna, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença renal terminal.
Zinco
Consideramos se o zinco pode ser um adjuvante para o tratamento da infecção por CoV, pois tem a capacidade de mitigar a atividade de substâncias químicas inflamatórias ativadas pelo vírus. Este metal pode reduzir a expressão gênica de NF-κB, atenuando a cascata inflamatória e mitigando a produção de mediadores inflamatórios TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 e aumentando a IL-10. Além disso, o zinco suprime a liberação de MCP-1. Infelizmente, não há evidências relacionadas ao impacto do zinco na atividade de PAI-1.
De acordo com Mocchegiani et al., a ingestão dietética inadequada de zinco ocorre em países em desenvolvimento e desenvolvidos, contribuindo para o potencial de deficiência de zinco, especialmente em idosos. O zinco tem uma função importante no estabelecimento e manutenção das respostas imunes controladas pelos sistemas imune inato e adaptativo. É um nutriente essencial para a síntese de DNA e divisão das células imunes, e está envolvido na transcrição de proteínas imunes. A ingestão dietética inadequada de zinco pode resultar em uma resposta imune prejudicada. A partir da constatação de Ling et al. de que há uma taxa de mortalidade mais elevada após os 74 anos, níveis baixos de zinco sérico podem predispor uma pessoa idosa a um maior risco de infecção grave.
A revisão da literatura revelou 2 estudos avaliando a atividade do zinco contra infecções por CoV, incluindo 1 relacionado à COVID-19. O primeiro artigo foi uma série de casos com 4 pacientes que testaram positivo para COVID-19. O primeiro paciente era um homem de 63 anos que recebeu prescrição de 23 mg de citrato de zinco 3 vezes no primeiro dia de sua infecção. Ele apresentou piora dos sintomas. Nas 24 horas seguintes, em intervalos de algumas horas, ele ingeriu um total de 207 mg de citrato de zinco, e seus sintomas começaram a melhorar. Ele continuou a suplementar com 184 mg de citrato de zinco por dia até a resolução da doença no dia 10.
O segundo paciente era uma mulher de 57 anos que ingeriu 23 a 46 mg de citrato de zinco diariamente por 10 dias e apresentou uma piora progressiva dos sintomas que eventualmente culminou com tosse intensa, dor no pescoço, dor no peito, dor de cabeça, febre e falta de ar (SOB). Nesse ponto, ela passou a ingerir 23 mg de citrato de zinco a cada hora durante um período de 7 horas, totalizando 161 mg, o que melhorou drasticamente sua SOB e tosse. No dia seguinte, ela voltou a consumir 46 mg de zinco por dia, e sua tosse começou a se intensificar novamente. Ela então se autoadministrou mais 69 mg e seus sintomas diminuíram. Ela continuou a se automedicar com 115 mg de citrato de zinco diariamente, e seus sintomas desapareceram e eventualmente se resolveram após 10 dias.
O terceiro paciente era uma mulher de 41 anos que apresentou agravamento progressivo dos sintomas durante os primeiros 9 dias de sua doença, culminando em tosse intensa, SOB e dores no corpo. No dia 9, ela começou a tomar 23 mg de citrato de zinco/gluconato de zinco a cada 4 horas, totalizando 138 mg diários. A gravidade dos sintomas começou a melhorar no dia seguinte. Ela continuou a ingerir 138 mg de suplemento de zinco até que seus sintomas se resolveram no dia 19 de sua doença.
O quarto paciente era uma mulher de 26 anos que apresentou uma doença de intensidade moderada por uma semana antes de desenvolver falta de ar e fadiga severa na segunda semana. Na terceira semana, seus sintomas se manifestaram como tosse intensa e fadiga com dores no corpo. No início da quarta semana de sua doença, ela ingeriu 15 mg de acetato de zinco a cada 2 horas, o que equivalia a 150 mg diários. Vinte e quatro horas após a suplementação, seus sintomas melhoraram até que ela se recuperou completamente no dia 14.
Esta série de casos fornece novas informações relacionadas ao valor terapêutico do zinco no tratamento de infecções por CoV e, especificamente, da COVID-19. Em cada caso, baixas dosagens de zinco não foram capazes de reduzir a gravidade dos sintomas. No entanto, à medida que os pacientes aumentaram a dosagem e a frequência de administração, os sintomas se tornaram menos pronunciados, eventualmente resolvendo-se em todos os casos. Isso é evidente porque os sintomas de cada paciente começaram a desaparecer após o consumo de altas quantidades de zinco, independentemente de sua forma. Parece que os resultados ideais foram observados com o consumo de > 100 mg de zinco. O segundo caso exemplifica a importância da dosagem, pois, após os sintomas da paciente começarem a melhorar, ela reduziu a dose de 161 mg para 46 mg, e seus sintomas começaram a se intensificar novamente. As potenciais propriedades medicinais do zinco também podem ser observadas no quarto caso. Esta paciente teve uma doença grave por várias semanas, mas após 24 horas de uma alta dosagem diária de zinco, seus sintomas começaram a diminuir. Os dados coletados deste estudo podem significar que a suplementação contínua em baixa dose, acumulando > 100 mg de zinco por dia, poderia diminuir a gravidade da COVID-19 e promover sua resolução. Pesquisas adicionais com um tamanho amostral muito maior são necessárias antes que conclusões precisas possam ser tiradas.
O outro artigo relacionado ao zinco foi um ensaio clínico randomizado duplo-cego em bezerros neonatos infectados com CoV bovino, um tipo de Betacoronavírus. O principal reservatório de infecções por Betacoronavírus são os morcegos. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, acredita-se que a COVID-19 tenha sido transmitida a partir de um morcego, e é um Betacoronavírus. O CoV bovino tem como alvo o sistema pulmonar ou o trato gastrointestinal. Como pode infectar um amplo espectro de espécies de ruminantes domesticados, especialistas levantaram a hipótese de que pode haver um potencial para o desenvolvimento de infecções zoonóticas. Além disso, o tratamento do CoV em animais pode fornecer detalhes relacionados a terapias que podem ser eficazes em humanos.
No ensaio clínico, 37 bezerros foram inscritos com enterite neonatal por CoV bovino. Eles foram tratados com placebo, óxido de zinco ou metionina de zinco. Ambas as dosagens administradas foram equivalentes a 80 mg de zinco. O resultado revelou taxas de cura de 80%, 81,81% e 90,9% para os grupos placebo, metionina de zinco e óxido de zinco, respectivamente. Não houve diferença significativa entre os grupos.
Embora significância estatística não tenha sido observada neste estudo, a taxa de cura no grupo do óxido de zinco foi 10,9% maior do que no grupo placebo, o que pode indicar que o óxido de zinco é a forma mais eficaz para uso na infecção por CoV. Os resultados não significativos podem ser devidos ao pequeno tamanho da amostra ou à baixa dosagem de zinco administrada. Como foi observado na série de casos com zinco, dosagens mais baixas foram menos eficazes. Suplementar com zinco com mais frequência para aumentar a dosagem diária total poderia ter demonstrado um melhor desfecho clínico neste estudo.
Vitamina A
Consideramos se a vitamina A pode auxiliar na resolução da sintomatologia associada ao CoV. Esta vitamina pode suprimir a atividade do fator de transcrição NF-κB e mostrou reduzir significativamente a produção de IL-1, IL-6 e TNF-α, enquanto aumenta a secreção de IL-10. A vitamina A pode regular negativamente a expressão de MCP-1 e PAI-1, atenuando seus efeitos fisiológicos. Pesquisas indicam que a vitamina A pode regular a ativação de células T e a resposta de células T antivirais, o que pode reduzir o risco de inflamação sistêmica excessiva e lesão tecidual. Além disso, pode ativar o sistema imunológico adaptativo ao promover a liberação de IL-2 e potencializar a comunicação entre os linfócitos T. A interleucina-2 promove a propagação de linfócitos T e aumenta a citotoxicidade. Os metabólitos da vitamina A podem aumentar a proliferação de linfócitos B, que secretam anticorpos para combater patógenos invasores. Reduzir a inflamação e regular positivamente a resposta imune, bem como atuar como anticoagulante, pode melhorar o curso das infecções por CoV.
Um artigo atendeu aos critérios de inclusão para a revisão da literatura. Ele discute o uso de vitamina A para tratar o vírus da diarreia epidêmica suína, que é um Alfacoronavírus cujo hospedeiro principal são leitões. Este é um vírus que causa enteropatia, resultando em diarreia. Tem capacidade de infectar uma variedade de diferentes linhagens celulares, incluindo humanos, e acredita-se que tenha potencial para transmissão entre espécies.
No experimento, os animais infectados foram divididos em 4 grupos: porcos infectados, porcos infectados com uma dose diária de vitamina A, porcas gestantes infectadas no terceiro trimestre e porcas gestantes infectadas no terceiro trimestre recebendo vitamina A diariamente. A dosagem utilizada foi de 15.000 UI duas vezes ao dia na forma de acetato de retinila. Os investigadores descobriram que a suplementação com vitamina A reduziu a taxa de eliminação de RNA nos porcos que não estavam grávidos, o que pode significar uma menor taxa de infectividade para um novo hospedeiro. A gravidade da diarreia foi significativamente reduzida no grupo de porcos não grávidos que receberam vitamina A, e a taxa de mortalidade dos porcos que receberam vitamina A foi de 25,8%, em comparação com 44,1% no grupo de controle. A taxa de sobrevivência dos leitões nascidos de porcas infectadas não foi considerada significativa, sendo de 8,3% para os nascidos de porcas que receberam vitamina A e 5,7% para os nascidos de porcas que não receberam suplementação. Os dados coletados deste estudo podem demonstrar que a vitamina A pode reduzir o potencial de transmissão do vírus entre hospedeiros, a gravidade da infecção e a taxa de mortalidade, mas não teve um efeito significativo na taxa de sobrevivência dos filhotes.
S. nigra
O botânico S. nigra pode proporcionar um benefício terapêutico como adjuvante no tratamento de infecções por CoV. S. nigra pode desativar o fator de transcrição NF-κB. Existem evidências de que S. nigra aumenta as citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α e a citocina anti-inflamatória IL-10. Os investigadores propuseram que a elevação desses mediadores estimula a resposta imune. Em um experimento, demonstrou-se que S. nigra aumenta os mediadores inflamatórios enquanto alivia simultaneamente os sintomas associados ao vírus influenza. No entanto, outro estudo descobriu que reduz os níveis de TNF-α e IL-6. Isso pode significar que S. nigra possui uma função reguladora relacionada aos mediadores inflamatórios. Pesquisas adicionais são necessárias para determinar seus efeitos exatos sobre os mediadores inflamatórios durante uma infecção.
Uma das formas pelas quais S. nigra pode reduzir a sintomatologia associada a infecções é agindo como um agente imunoestimulante. No entanto, faltam evidências relacionadas à sua influência no sistema imunológico. Qualquer melhora na sintomatologia é mais provavelmente devida a efeitos antivirais. Não há dados relacionados ao efeito fisiológico de S. nigra sobre MCP-1 ou PAI-1.
Houve 1 estudo relacionado ao uso de S. nigra no tratamento do vírus da bronquite infecciosa aviária (VBIA), que é um Gammacoronavírus que infecta o revestimento do trato respiratório em galinhas. Embora as espécies de Gammacoronavírus não infectem tipicamente humanos, os pesquisadores acreditam que os dados obtidos no estudo podem ajudar a determinar extratos de ervas que podem impedir a replicação de diferentes cepas de CoV. Os dados do estudo poderiam ser usados para elaborar estratégias de tratamento para coronavírus que afetam a população humana. O extrato da planta, preparado com uma solução de etanol a 80%, gerou efeitos antivirais inibindo a replicação do VBIA ao danificar fisicamente o envelope membranoso do vírion.
Na primeira parte do experimento, as células foram tratadas com o extrato da planta antes da infecção e por 24 horas após a infecção, e o vírus foi incubado com o extrato por 20 minutos antes da indução da infecção. Em multiplicidades de infecção baixas e altas, S. nigra diminuiu os títulos virais em 6 e 4 ordens de magnitude, respectivamente. Na segunda parte do experimento, as células foram tratadas com o extrato antes da infecção, o vírus foi tratado com o isolado da planta antes da infecção, ou as células foram tratadas após a infecção. Os resultados indicam que tratar as células com S. nigra após a infecção causou uma redução de três vezes nos níveis virais. No entanto, o vírus que foi exposto ao extrato da planta antes da infecção demonstrou uma diminuição no título viral em 3 ordens de magnitude, um efeito mais pronunciado. Consequentemente, S. nigra pode possuir atividade antiviral contra CoVs, o que poderia ser benéfico como tratamento terapêutico. Deve-se ter cautela ao tratar infecções graves por CoV com S. nigra até que mais evidências estejam disponíveis, pois o CoV pode induzir um estado inflamatório grave, e o extrato da planta pode aumentar a produção de certos mediadores inflamatórios.
A. sativum
Consideramos se a adição de A. sativum pode aumentar o valor terapêutico do tratamento padrão para infecções por CoV. Múltiplos estudos indicam que os constituintes de A. sativum podem desativar o NF-κB, reduzindo a cascata inflamatória. Seus componentes oleosos e organossulfurados podem atenuar a produção de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α e estimular a síntese de IL-10. Um extrato de A. sativum demonstrou inibir os efeitos do PAI-1. A. sativum pode melhorar a função imunológica ao aumentar a proliferação de linfócitos T e células natural killer e ativar macrófagos. Não há pesquisas relacionadas ao impacto de A. sativum sobre o MCP-1. Essas ações demonstram que A. sativum pode reduzir a fisiopatologia das infecções por CoV e ser uma terapia adjuvante vantajosa.
A revisão da literatura revelou 2 estudos que atenderam aos critérios de inclusão, um pesquisando o AIBV. Esse estudo consistiu em 7 grupos de ovos embrionados de galinha que foram infectados com 1 das 2 cepas de AIBV, seja Intervet4/91 ou M41. Os grupos de tratamento foram inoculados com o vírus em concentrações baixa, média, moderada e alta e expostos a um extrato de A. sativum. A cepa Intervet4/91 retardou o crescimento dos embriões, mas não os afetou de outra forma. A cepa M41 matou todos os embriões nos grupos com concentrações alta e moderada do vírus em 4 dias, e o grupo de concentração média até o dia 8. A. sativum impediu que a cepa Intervet4/91 prejudicasse o crescimento dos embriões. Todos os embriões tratados com A. sativum que foram expostos a altas concentrações do vírus morreram, mas apenas 10% dos embriões no grupo de concentração moderada morreram, e nenhum no grupo de concentração média.
Um estudo in vitro incorporou uma sequência de nucleotídeos codificando SARS-CoV-2 em bactérias, que foram expostas a fitoquímicos extraídos de A. sativum. Os investigadores descobriram que o extrato da erva inteira na dosagem de 0,5 mg/mL inibiu completamente a replicação do SARS-CoV-2, com uma concentração inibitória metade máxima em 137 ± 10 µg/mL. Ácido tânico, puerarina e daidzeína foram isolados e usados contra o vírus. Esses constituintes ativos impediram a replicação do vírus, com concentrações inibitórias metade máximas respectivas de 9, 42 ± 2 e 56 µg/mL. Houve 13 fitoquímicos adicionais que impediram a replicação em mais de 50%. A pesquisa desses estudos fornece uma quantidade limitada de informações que requerem mais investigação. No entanto, os dados podem indicar que A. sativum possui atividade antiviral que poderia ter um papel no tratamento de infecções leves a moderadas por CoV, embora em casos graves, representados pelo grupo de alta concentração, A. sativum pareça não ser eficaz.
G. glabra
Consideramos G. glabra como uma terapia adjuvante para atenuar a fisiopatologia das infecções por CoV por meio da mitigação dos mediadores inflamatórios gerados como resultado da infecção. Atualmente, não há nenhuma pesquisa sobre o efeito de G. glabra no PAI-1. No entanto, a expressão de NF-κB é regulada negativamente por G. glabra. A atividade inflamatória de TNF-α, IL-1 e IL-6 também é diminuída pela planta. Um constituinte ativo da raiz, conhecido como licochalcona, tem a capacidade de reduzir a secreção de IL-8 e MCP-1. O principal componente antiviral, glicirrizina, demonstrou aumentar a síntese de IL-10.
Além disso, a glicirrizina pode aumentar a proliferação de linfócitos T — especialmente células T CD4, CD40 e CD86 — e a produção de interferon-γ. A elevação das células T CD4 e CD40 pode ser um componente essencial da estratégia de tratamento, uma vez que indivíduos com COVID-19 apresentam níveis mais baixos de células T CD4 e quantidades maiores de células T CD40 produzidas, o que pode indicar que as células T CD40 estão envolvidas no combate ao vírus. A atribuição positiva da atividade das células T CD86 para infecções por CoV não é conhecida. No entanto, essa imunoglobulina ativa linfócitos T que podem defender o hospedeiro contra a infecção. As células T CD40 podem potencializar a diferenciação de linfócitos B e ativar monócitos e macrófagos, enquanto o interferon-γ promove a função imunológica ao ativar linfócitos T e células natural killer e mobilizar glóbulos brancos associados à resposta imune. A transcrição do complexo principal de histocompatibilidade II — que inicia a geração de células dendríticas, macrófagos e linfócitos B — é aumentada por esse fitoterápico.
Por último, G. glabra pode atuar como um fraco regulador dos níveis de cortisol. Pesquisas demonstram que ela pode diminuir a atividade da 11β-hidroxiesteroide desidrogenase e da 5β-redutase. Essas enzimas são responsáveis pelo metabolismo do cortisol. Consequentemente, isso aumenta os níveis de cortisol, o que pode ser capaz de atenuar o intenso estado inflamatório associado às infecções por CoV.
Existem evidências de que G. glabra pode atuar como um potente antiviral para o tratamento do SARS-CoV. Houve 2 artigos que atenderam aos critérios de inclusão. Um deles envolveu células infectadas com SARS-CoV, que foram expostas a componentes de G. glabra. Dos fitoquímicos testados, a ribavirina e o ácido micofenólico foram ineficazes contra o vírus, enquanto a 6-azauridina, o pirazofurina e a glicirrizina foram capazes de reduzir a replicação viral a 104, 52 e 300 mg/L, respectivamente. O experimento revelou que a glicirrizina diminuiu a capacidade do vírus de se ligar à célula hospedeira, o que poderia permitir que ela atuasse como profilático, quando administrada a 300 mg/L. O mecanismo de ação não foi elucidado.
Um experimento semelhante foi realizado utilizando culturas de células. Nesse estudo, um extrato aquoso de G. glabra foi pré-incubado com o vírus em dosagens variando de 0,004 a 4,0 mg/mL. A inibição da replicação viral foi observada a 2 mg/mL, que é menor do que a dose tradicional de 12,5 mg/mL encontrada em infusões. Na segunda parte do experimento, a glicirrizina atenuou a replicação do SARS-CoV-2 na dosagem de 0,5 mg/mL quando pré-incubada antes da exposição celular, e a 1 mg/mL quando administrada após as células serem infectadas, sem produzir efeitos citotóxicos. O mecanismo de ação foi a inibição da proteinase primária que controla a replicação viral, conhecida como Mpro. Isso pode indicar que G. glabra poderia ser administrada como terapia adjuvante para infecções por CoV, mas mais pesquisas são necessárias.
U. dioica
Consideramos se a administração de U. dioica em conjunto com a terapia padrão poderia ser uma estratégia de tratamento para infecções por CoV. A planta botânica pode suprimir a expressão de NF-κB e a atividade das citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1 e IL-6. Há informações limitadas sobre o efeito fisiológico de U. dioica na IL-8. Um estudo em trutas arco-íris infectadas com parasitas descobriu que U. dioica aumentou a síntese e liberação de TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8, ao mesmo tempo que reduziu a gravidade da condição e a taxa de mortalidade. Consequentemente, assim como S. nigra, U. dioica pode ser um modulador de citocinas inflamatórias, o que em certos casos pode ser essencial para a resposta imune. Não há pesquisas disponíveis sobre a influência da planta botânica na IL-10, MCP-1 ou PAI-1.
Evidências mostraram que U. dioica pode atuar como um imunomodulador. Ela pode fortalecer a resposta imune inespecífica e mediada por células. Isso pode ser alcançado aumentando a produção de neutrófilos e linfócitos T. U. dioica pode ser uma terapia adjuvante eficaz para o tratamento de infecções por CoV, pois pode regular a inflamação e a função imune.
Houve 3 estudos que atenderam aos critérios de inclusão relacionados aos efeitos de U. dioica contra o SARS-CoV. No primeiro artigo, o gênero do vírus não foi especificado, mas os pesquisadores observaram que era uma cepa que poderia afetar a população humana. A primeira parte do experimento utilizou culturas de células humanas infectadas com o SARS-CoV Urbano e expostas ao extrato botânico. A aglutinina de U. dioica demonstrou uma redução de 90% na replicação viral. Além disso, o extrato teve a capacidade de reduzir a replicação das cepas de SARS-CoV obtidas de Frankfurt, Hong Kong e Toronto em 90%.
Na segunda parte do experimento, camundongos foram infectados com SARS-CoV. A aglutinina de U. dioica foi administrada por injeção intraperitoneal em uma dosagem de 5 a 10 mg/kg/dia. A taxa de mortalidade do vírus nos camundongos foi medida entre 90% e 100%. A preparação botânica reduziu significativamente a gravidade da infecção e preveniu a perda de peso grave observada no grupo placebo. Além disso, a taxa de mortalidade foi de 10% ou menor para os camundongos que receberam o extrato.
O resultado deste estudo pode ser explicado através do exame do tecido pulmonar dos camundongos infectados. Nos camundongos que receberam placebo, foi observado dano necrótico nas paredes capilares das células alveolares, resultando em hemorragias. Os camundongos que receberam o extrato da planta mostraram um grau significativo de proteção, demonstrado por uma redução na inflamação e no número de hemorragias na superfície celular.
Os investigadores descobriram que o pré-tratamento do vírus com o extrato antes de introduzi-lo nas células reduziu sua replicação em 3 vezes. No entanto, a injeção do fitoterápico nas células 24 horas após a infecção produziu efeitos mínimos. O vírus foi inoculado em culturas de células viáveis e o extrato foi utilizado para tratar as células. A replicação viral foi analisada a cada 2 horas durante 24 horas. U. dioica inibiu a replicação nas horas 1 a 12, mas não após 20 horas. Consequentemente, U. dioica pode ser mais eficaz quando usada como profilático ou nos estágios iniciais da infecção para reduzir a replicação. Embora não tenha tido impacto na replicação viral após os estágios iniciais, o extrato ainda pode atenuar os sintomas por meio de sua atividade anti-inflamatória e imunoestimulante.
No segundo estudo, van der Meer et al utilizaram o constituinte ativo N-acetilglicosamina, extraído de U. dioica, e testaram sua capacidade antiviral contra uma variedade de cepas de CoV, incluindo AIBV, vírus da gastroenterite transmissível (TGEV), vírus da hepatite murina (MHV) e CoV felino. A pesquisa indica que AIBV, TGEV e MHV compartilham 39%, 44% e 50% da sequência de aminoácidos do SARS-CoV que infecta humanos. Como a sequência de aminoácidos compartilha algumas semelhanças, os pesquisadores propuseram que terapias antivirais eficazes contra essas cepas poderiam ser usadas contra cepas humanas de CoV, incluindo SARS-CoV-2. Embora não haja evidências de transmissão do CoV felino para humanos, um medicamento antiviral de amplo espectro mostrou atividade antiviral reduzida contra cepas humanas e felinas de CoV. Isso pode significar que agentes capazes de inibir a replicação de cepas de CoV felino podem ter a capacidade de reduzir a replicação de espécies de CoV que infectam humanos.
Culturas de células foram infectadas com várias cepas do vírus e tratadas com diferentes compostos de teste, incluindo N-acetilglicosamina. Os dados mostram que a N-acetilglicosamina exibiu propriedades antivirais contra AIBV, TGEV, MHV e CoV felino. A replicação de AIBV, TGEV, MHV e 3 isolados de CoV felino foi inibida em 50% em, respectivamente, 0,05 ± 0,05, 0,08 ± 0,07, 0,53 ± 0,02, 0,023 ± 0,012, 0,24 ± 0,14 e 0,11 ± 0,03 µM. Esses dados refletem a capacidade da N-acetilglicosamina extraída de U. dioica de impedir a replicação de um amplo espectro de cepas de CoV, o que pode ter implicações para infecções humanas.
O terceiro estudo também foi conduzido por van der Meer et al. Os investigadores avaliaram a natureza inibitória da N-acetilglicosamina extraída de U. dioica contra cepas do CoV, especificamente isolados de CoV felino e MHV. Assim como no estudo anterior, o vírus foi utilizado para infectar culturas de células e, em seguida, exposto ao extrato botânico, numa dosagem de 6,25 mg/L. Na primeira parte do experimento, a N-acetilglicosamina foi capaz de reduzir significativamente a formação do sincício. A síntese do sincício é iniciada pelas proteínas S responsáveis pela fusão, que permitem que o vírus infiltre a célula hospedeira. A diminuição do número de sincícios produzidos pode reduzir a fisiopatologia do vírus.
A segunda parte do experimento analisou a ação da N-acetilglicosamina sobre a proteína M do MHV. Conforme discutido anteriormente, a proteína M controla a replicação e a transcrição do vírus. O fitoquímico foi capaz de interferir na função da proteína M em 0,7 ± 0,2, 2,8 ± 2,2 mg/L e 2,7 ± 1,3 mg/L para todas as 3 cepas do vírus. Por meio da mitigação da atividade da proteína M, U. dioica pode reduzir a capacidade do vírus de se replicar, diminuindo a gravidade da infecção.
A capacidade do vírus de entrar na célula hospedeira foi avaliada. A N-acetilglicosamina inibiu a entrada do vírus na célula após ele ter se fixado. No entanto, os investigadores observaram que a presença de N-acetilglicosamina durante a fase de fixação da infecção potencializou a entrada do vírus na célula. Na parte final do experimento, a N-acetilglicosamina foi capaz de reduzir a replicação dos isolados virais testados.
Os estudos analisados nesta revisão de literatura demonstram que a U. dioica pode atuar como uma terapia adjuvante eficaz para o tratamento de diversas cepas de CoV. Em cada um dos estudos analisados, a planta foi capaz de inibir a replicação de múltiplas cepas virais. Embora a redução na capacidade reprodutiva tenha sido observada apenas nas primeiras 12 horas do estudo conduzido por Kumaki et al. e com a exposição do vírus à planta durante a fixação à célula hospedeira no estudo de van der Meer et al., isso pode ser devido ao uso de uma cultura de células ou, no caso de van der Meer, ao uso de apenas um único componente da planta. Consequentemente, a U. dioica diminuiu a replicação e a atividade da proteína M, sugerindo que pode ser eficaz para controlar a disseminação do vírus. Isso é evidente no estudo animal conduzido por Kumaki et al., no qual foi observada uma atenuação dos sintomas e da taxa de mortalidade. A taxa de mortalidade no grupo placebo foi de 90% a 100%, mas diminuiu para < 10% com a administração de U. dioica, o que pode indicar que a planta pode ser um adjuvante valioso para o cuidado convencional. Infelizmente, não foram realizados ensaios clínicos para avaliar a dosagem terapeuticamente eficaz de U. dioica para o tratamento de infecções por CoV; no entanto, a dosagem terapêutica recomendada do extrato seco está entre 460 e 600 mg.
N-acetilcisteína
Consideramos se a NAC pode ser uma terapia adjuvante eficaz ao tratamento padrão para infecções por CoV. Esse derivado de aminoácido pode mitigar a expressão de NF-κB. Evidências demonstram que a NAC também pode reduzir a síntese de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-α, ao mesmo tempo que potencializa a produção de IL-10. Este nutracêutico tem a capacidade de regular negativamente a expressão de MCP-1. Embora a pesquisa não indique que a NAC tenha um efeito direto sobre o PAI-1, os dados refletem uma inibição indireta de sua síntese.
Os dados também mostram que a NAC pode atuar como um imunoestimulante. Ela pode regular positivamente a replicação e diferenciação de linfócitos. Isso é exemplificado pelo aumento da proliferação de linfócitos CD4+ e CD8+, amplificando a resposta imune. O aumento da formação de linfócitos CD4+ e CD8+ diminui a gravidade de uma infecção, pois seus níveis estão reduzidos em pessoas com COVID-19. Além disso, a NAC pode aumentar a produção de IL-2. A interleucina-2 promove a formação de linfócitos T e B, otimizando a função imunológica. A culminação da atividade anti-inflamatória e de regulação imunológica pode indicar que a NAC poderia ser uma terapia adjuvante eficaz para o tratamento de infecções por CoV.
Especialistas propuseram a NAC como uma possível estratégia de tratamento para a COVID-19. Ela é precursora do composto antioxidante glutationa, que pode ajudar a eliminar os altos níveis de danos oxidativos observados na COVID-19. Além disso, a NAC pode inibir a atividade da ECA, o que pode dificultar a capacidade do vírus de infiltrar o hospedeiro, potencialmente reduzindo o risco ou a gravidade da infecção. Infelizmente, nossa revisão da literatura não revelou nenhum estudo que demonstrasse esse conceito.
Quercetina
A quercetina pode melhorar o cuidado ao paciente como adjuvante à terapia padrão. Este flavonol tem a capacidade de reduzir a expressão de NF-κB e a subsequente cascata inflamatória. Também pode reduzir ainda mais a inflamação por meio da mitigação de TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 e do aumento de IL-10. Pesquisas indicam que a quercetina pode reduzir os níveis de MCP-1 e PAI-1. Embora os dados sejam limitados, a quercetina pode atuar como um imunoestimulante e possui propriedades antivirais. Ela pode promover a atividade fagocitária dos macrófagos e melhorar a função das células natural killer. A combinação desses efeitos pode melhorar o desfecho de uma infecção por CoV.
Houve 2 estudos sobre quercetina que atenderam aos critérios de inclusão. O primeiro foi um ensaio randomizado composto por 152 participantes que testaram positivo e apresentaram COVID-19 leve a moderada. Todos os participantes estavam recebendo cuidados padrão de acordo com as diretrizes hospitalares, e o grupo de intervenção recebeu 1000 mg de quercetina 2 vezes ao dia durante 30 dias. Os investigadores documentaram reduções significativas nas internações hospitalares, necessidade de ventilação, admissão em UTI, duração da hospitalização e mortalidade. No grupo que recebeu terapia padrão, 28,9% foram hospitalizados, 19,7% necessitaram de ventilação, 10,5% foram admitidos na UTI e 3,9% morreram; enquanto no grupo da quercetina, 9,2% e 1,3% foram hospitalizados ou necessitaram de ventilação, respectivamente, e nenhum foi admitido na UTI ou morreu. A duração da hospitalização foi de 6,77 ± 3,08 dias no grupo de terapia padrão, em comparação com 1,57 ± 0,53 dias no grupo da quercetina.
Os investigadores notaram um desequilíbrio entre os 2 grupos em relação às comorbidades. No grupo de terapia padrão, 59,2% dos participantes apresentavam comorbidade, em comparação com 38,2% no grupo da quercetina. Para compensar, os pesquisadores avaliaram o impacto da suplementação de quercetina em comparação com a terapia padrão em participantes infectados sem comorbidades. Após o ajuste, os dados mostraram que 22,6%, 12,9%, 6,5% e 6,5% dos participantes saudáveis no grupo de terapia padrão foram hospitalizados, necessitaram de oxigênio, foram internados na UTI e morreram, enquanto 8,5% dos participantes do grupo da quercetina foram internados no hospital e nenhum necessitou de oxigênio, foi internado na UTI ou morreu. A duração da internação hospitalar para participantes que eram saudáveis foi de 5,14 ± 2,79 dias para o grupo de terapia padrão e 1,25 ± 0,5 dias para o grupo da quercetina. Consequentemente, após o ajuste para comorbidades, a quercetina permaneceu como uma terapia adjuvante significativamente eficaz.
No segundo estudo, 42 participantes positivos para COVID-19 com doença leve a moderada foram divididos aleatoriamente em grupos para receber terapia padrão de acordo com as diretrizes hospitalares ou 500 mg de quercetina 3 vezes ao dia por 7 dias e 500 mg 2 vezes ao dia por mais 7 dias. As características demográficas e comorbidades foram equivalentes entre os grupos, exceto pela idade, que foi em média 56,2 ± 3,3 anos no grupo de terapia padrão e 42,5 ± 3,3 anos no grupo de tratamento. Os dados mostraram que a quercetina aumentou significativamente a eliminação viral, em 76% na primeira semana em comparação com 9,5% no grupo de terapia padrão. No grupo de tratamento, 57% dos participantes experimentaram resolução completa dos sintomas no dia 7, contra 19% no grupo de terapia padrão. Um participante do grupo de terapia padrão foi hospitalizado, internado na UTI e morreu. No grupo que recebeu quercetina, nenhum participante foi hospitalizado ou internado na UTI e nenhum morreu. Os resultados deste estudo são uma boa indicação de que a quercetina pode ser uma terapia adjuvante eficaz. Pesquisas adicionais precisam ser realizadas antes que conclusões sejam tiradas.
Selênio
Consideramos se o selênio pode ser vantajoso como adjuvante à terapia padrão para infecções por CoV, pois é um nutracêutico anti-inflamatório e antioxidante. Este mineral pode reduzir a expressão do fator de transcrição inflamatório NF-κB. Os marcadores inflamatórios TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-8 demonstraram diminuir, e a IL-10 aumentar, com a suplementação de selênio. A suplementação com selênio pode diminuir a atividade de MCP-1 e PAI-1.
Pesquisas indicam que o selênio pode melhorar a função imunológica e combater infecções virais. Ele pode potencializar a proliferação de linfócitos T e a secreção de interferon-γ, que ativa linfócitos T e células natural killer e melhora a resposta imunológica geral. Foi demonstrado que a secreção de IL-4 por linfócitos T é regulada positivamente pelo selênio. A interleucina-4 atenua a resposta inflamatória durante uma infecção. Em um estudo com casos de infecção do trato respiratório superior, o selênio aumentou a liberação de anticorpos, fortalecendo a resposta imunológica.
Houve 3 artigos sobre selênio que atenderam aos critérios de inclusão, todos relacionados ao status de selênio e ao potencial de desenvolver infecção por COVID-19. Dois dos estudos descobriram que níveis mais baixos de selênio estavam associados a uma maior taxa de COVID-19. Um deles comparou as taxas de cura e morte por COVID-19 em diferentes regiões da China relacionadas ao status de selênio. Os investigadores determinaram que havia uma correlação positiva entre regiões do país com baixo selênio e uma menor taxa de cura e maior taxa de morte. O outro estudo descobriu que o status de selênio era maior ao longo do tempo em pessoas que sobreviveram à COVID-19 do que naquelas que não sobreviveram. No terceiro estudo, não houve associação entre a incidência de COVID-19 e a deficiência de selênio.
Embora os dados sejam limitados, a suplementação com selênio pode reduzir a inflamação e estimular a função imunológica para auxiliar na resolução de uma infecção por CoV. Apenas uma pequena quantidade de pesquisa foi conduzida sobre os efeitos do selênio no CoV. No entanto, algumas evidências demonstram que indivíduos com baixo status de selênio podem estar em maior risco. Isso parece provável, pois função imunológica prejudicada e níveis mais baixos de imunoglobulina G e imunoglobulina M foram observados em indivíduos com deficiência de selênio. Mais pesquisas e ensaios clínicos são necessários para determinar a extensão do benefício do selênio como terapia adjuvante.
Limitações e Estudos Futuros
Existem várias limitações nesta revisão exploratória. Nosso objetivo foi considerar nutracêuticos anti-inflamatórios e antioxidantes como potenciais terapias adjuvantes para doenças causadas por CoV, e não sugerir seu uso para substituir tratamentos convencionais que foram comprovados como eficazes por meio de pesquisas clínicas rigorosas. Nossos critérios de busca abrangeram 15 anos e, portanto, alguns conteúdos podem não ter sido incluídos. Outra limitação é que vários dos artigos não eram clínicos, mas sim estudos de cultura de células ou ensaios em animais. Isso foi uma necessidade, pois os dados publicados relacionados a sujeitos humanos eram mínimos. Ensaios clínicos para cada nutracêutico serão necessários para determinar seu impacto como estratégia de tratamento adjuvante. Esta revisão avalia várias espécies diferentes de CoV, que nem todas são capazes de infectar humanos. No entanto, compreender o impacto de certos nutracêuticos em várias cepas de CoV pode fornecer insights sobre possíveis estratégias de tratamento para espécies que infectam humanos. Esta revisão foi limitada por buscar apenas explorar o tópico, não fazer recomendações clínicas conclusivas. Ela demonstra que mais estudos são necessários para considerar como não farmacêuticos anti-inflamatórios e antioxidantes podem ser usados como potenciais terapias adjuvantes para infecções por CoV em humanos.
Conclusão
Nesta revisão exploratória, identificamos suplementos não farmacêuticos (vitamina D, zinco, vitamina A, N-acetilcisteína, quercetina, selênio, S. nigra, A. sativum, G. glabra e U. dioica) que podem ter potencial para fornecer suporte àqueles com infecções por coronavírus. No entanto, estudos clínicos rigorosos precisam ser realizados antes que quaisquer recomendações clínicas possam ser feitas neste momento.
Referências
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SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS-COV: uma visão geral comparativa
Extratos de Sambucus nigra inibem o vírus da bronquite infecciosa em um ponto inicial durante a replicação
Coronavírus e paramixovírus em morcegos do noroeste da Itália
Patogênese comparativa dos coronavírus respiratórios bovino e suíno nas espécies hospedeiras animais e SARS-CoV-2 em humanos
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Doença do coronavírus 2019 (COVID-19): status atual e perspectivas futuras
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Estrutura da Mpro do SARS-CoV-2 e descoberta de seus inibidores
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Suplementação de vitamina D, COVID-19 e gravidade da doença: uma meta-análise
Tratamento de SARS-CoV-2 com sais de zinco orais em altas doses: um relato de quatro pacientes
Um ensaio clínico randomizado duplo-cego em bloco sobre o efeito do zinco como tratamento para diarreia em bezerros Holandeses neonatais sob condições de desafio natural
A suplementação oral de vitamina A em marrãs infectadas pelo vírus da diarreia epidêmica suína melhora a proteção imune IgA e lactogênica de leitões lactentes
O efeito do extrato de Allium sativum (alho) sobre o vírus da bronquite infecciosa em ovo embrionado livre de patógenos específicos
Os efeitos inibitórios de polifenóis derivados de plantas sobre a principal protease do coronavírus SARS 2 e sua relação estrutura-atividade
Glicirrizina, um componente ativo das raízes de alcaçuz, e replicação do coronavírus associado à SARS
A glicirrizina inibe efetivamente a replicação do SARS-CoV-2 ao inibir a principal protease viral
Inibição da replicação do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave em um modelo de camundongo BALB/c com SARS-CoV letal pela lectina de urtiga, Urtica dioica aglutinina
Atividade antiviral de agentes de ligação a carboidratos contra Nidovirales em cultura de células
As lectinas vegetais de ligação a carboidratos e o antibiótico não peptídico pradimicina A têm como alvo os glicanos das glicoproteínas do envelope do coronavírus
Possíveis efeitos terapêuticos da suplementação adjuvante de quercetina contra a infecção por COVID-19 em estágio inicial: um estudo prospectivo, randomizado, controlado e aberto
Potenciais benefícios clínicos da quercetina no estágio inicial da COVID-19: resultados de um segundo ensaio clínico piloto, randomizado, controlado e aberto
Predição de chances de sobrevivência na COVID-19 por zinco, idade e selenoproteína P como biomarcador composto
Associação entre o status regional de selênio e o resultado relatado de casos de COVID-19 na China
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O receptor de vitamina D inibe a ativação do fator nuclear κB ao interagir com a proteína quinase β do IκB
1,25-di-hidroxi vitamina D3 e bloqueio da interleucina-6 regulam sinergicamente a artrite reumatoide ao suprimir a produção de interleucina-17 e a osteoclastogênese
A vitamina D regula positivamente a glutamato cisteína ligase e a glutationa redutase, e a formação de GSH, e diminui a secreção de ROS, MCP-1 e IL-8 em monócitos U937 expostos a alta glicose
Regulação de células T pela vitamina D e 1,25(OH)2D
A vitamina 1,25(OH)2D suprime a migração de macrófagos e reverte o metabolismo aterogênico do colesterol em pacientes diabéticos tipo 2
A suplementação de vitamina D reduz os níveis de trombospondina-1 e a pressão arterial em adultos saudáveis
COVID-19 e coagulação: manifestações hemorrágicas e trombóticas da infecção por SARS-CoV-2
Efeitos moduladores imunológicos da vitamina D em infecções virais
Vitamina D: efeito na hematopoiese e no sistema imunológico e aplicações clínicas
Efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios do zinco: sinalização de NF-κB dependente de zinco
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A fonte de zinco modula a inflamação intestinal e a integridade intestinal de frangos de corte desafiados com coccídios e Clostridium perfringens
O sulfato de zinco inibiu a inflamação de células musculares lisas das vias aéreas induzidas por Der p2 ao suprimir a fosforilação de ERK1/2 e NF-κB
Zinco: ingestão alimentar e impacto da suplementação na função imunológica em idosos
Centers for Disease Control and Prevention. Fundamentos da COVID-19. Disponível em: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cdcresponse/about-COVID-19.html. Acessado em 11 de novembro de 2021.
A vitamina A reduz a inflamação granulomatosa pulmonar com infiltração eosinofílica e neutrofílica em ratos tratados com Sephadex
Suplementação de vitamina A e resposta de citocinas séricas associadas a Th1 e Th2 em mulheres
A vitamina A regula diferencialmente a expressão de citocinas em linhagens celulares epiteliais respiratórias e de macrófagos
Papel da suplementação oral de vitamina A no estresse oxidativo e na resposta inflamatória no fígado de ratos treinados
Tumorangiogênese e imunossupressão: pontos de ataque estratégicos para novas abordagens terapêuticas no carcinoma espinocelular da cavidade oral (HNSCC) [Estratégias terapêuticas antiangiogênicas e anti-imunossupressoras no carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço humano (HNSCC)]
A melhora da glomeruloesclerose com ácido all-trans retinóico está ligada à diminuição do inibidor do ativador do plasminogênio-1 e da α-actina de músculo liso
Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: as vitaminas A e D assumem o centro das atenções
Vírus da diarreia epidêmica suína e a resposta imune inata do hospedeiro
Inibição das atividades pró-inflamatórias dos principais patógenos periodontais por extratos aquosos de flor de sabugueiro (Sambucus nigra)
O efeito de remédios fitoterápicos na produção de citocinas inflamatórias e anti-inflamatórias humanas
O efeito do Sambucol, um produto natural à base de sabugueiro preto, na produção de citocinas humanas: I. citocinas inflamatórias
Dembczyński R. O extrato de fruto de sabugueiro (Sambucus nigra L.) alivia o estresse oxidativo, a resistência à insulina e a inflamação em adipócitos 3T3-L1 hipertrofiados e macrófagos RAW 264.7 ativados
Inibição da ativação microglial por extratos de sabugueiro e seus componentes fenólicos
Efeitos antirrugas e anti-inflamatórios de componentes ativos do alho e a inibição de MMPs via sinalização de NF-κB
O trissulfeto de dialila pode induzir a apoptose sinovial de fibroblastos e tem efeito terapêutico na artrite induzida por colágeno em camundongos ao bloquear as vias NF-κB e Wnt
Dissulfeto de dialila (DADS), um constituinte do alho, inativa o NF-κB e previne o câncer colorretal induzido por colite ao inibir a GSK-3β
Efeito preventivo do óleo de alho e seu componente organossulfurado dissulfeto de dialila na inflamação das vias aéreas induzida por fumaça de cigarro em camundongos
O dissulfeto de alil metila inibe a secreção de IL-8 e IP-10 em células epiteliais intestinais via via de sinalização NF-κB
O alho aumenta a IL-10 e inibe a produção de TNFα e IL-6 em explantes placentários humanos estimulados por endotoxina
Extrato de alho modifica favoravelmente marcadores de função endotelial em pacientes obesos—intervenção nutricional randomizada, duplo-cega, controlada por placebo
Efeitos imunomoduladores e anti-inflamatórios dos compostos do alho
Tratamento de uma mulher com Glycyrrhiza glabra para sinusite aguda: um relato de caso
Efeitos dos extratos de Rhaponticum carthamoides versus Glycyrrhiza glabra e Punica granatum sobre sinais de síndrome metabólica em ratos
Papel da licochalcona A na expressão da linfopoietina estromal tímica: implicações para a asma
Licochalcona A inibe potentemente a ativação do fator nuclear-κB induzida pelo fator de necrose tumoral α através da inibição direta da ativação do complexo IκB quinase
O efeito da glicirrizina na maturação e na atividade estimuladora de células T de células dendríticas
Contagens de CD4+T e CD8+T e COVID-19 grave: uma meta-análise
Células B de memória direcionadas à proteína spike do SARS-CoV-2 e sua dependência da ajuda de células T CD4+
Explorando os potenciais imunomoduladores e anti-inflamatórios fundamentais dos ácidos glicirrízico e glicirretínico
O efeito do óleo de sementes de urtiga (Urtica dioica) na colite experimental em ratos
O efeito dos extratos hidroalcoólicos de urtiga (Urtica dioica) na sensibilidade à insulina e em alguns indicadores inflamatórios em pacientes com diabetes tipo 2: um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado
Extratos vegetais de urtiga (Urtica dioica), um remédio antirreumático, inibem o fator de transcrição pró-inflamatório NF-κB
Melhora da imunidade e do crescimento em truta arco-íris (Oncorhynchus mykiss) alimentada com dieta contendo urtiga (Urtica dioica) contra desafio experimental com Saprolegnia parasitica
Segurança e eficácia do Setarud (IMOD TM) entre pessoas vivendo com HIV/AIDS: uma revisão
Efeitos de drogas de origem vegetal no desenvolvimento da resposta imune
Parâmetros bioquímicos e hemato-imunológicos em beluga juvenil (Huso huso) após dieta suplementada com urtiga (Urtica dioica)
Estimulação da proliferação de linfócitos e inibição da produção de óxido nítrico pelo extrato aquoso de Urtica dioica
Estrutura da principal protease (3CLpro) do coronavírus: base para o desenvolvimento de drogas anti-SARS
Base estrutural da inibição da protease principal do SARS-CoV-2 por um fármaco anticoronavírus de amplo espectro
Formação de sincícios por células infectadas com SARS-CoV-2
Urtica dioica; Urtica urens (urtiga)
N-acetilcisteína inibe a síntese de interleucina-1β e fator de necrose tumoral-α mediada por lipopolissacarídeo em células de fibroblastos do ligamento periodontal humano através da sinalização do fator nuclear-kappa B
Supressão das expressões de IL-6 e MCP-1 induzidas por metilmercúrio por N-acetilcisteína em células de astrocitoma humano U-87MG
N-acetilcisteína modula a imunossupressão, lesão hepática e estresse oxidativo induzidos por ciclofosfamida em miniporcos
[Efeitos da N-acetilcisteína na expressão de mRNA da proteína quimiotática de monócitos e da proteína inflamatória macrofágica 2 na pancreatite necrosante aguda: experimento com ratos]
Espécies reativas de oxigênio medeiam a regulação positiva do inibidor do ativador do plasminogênio-1 induzida por TGF-β1 em células mesangiais
Rho-quinase medeia a expressão do inibidor do ativador do plasminogênio-1 induzida por hiperglicemia em células endoteliais vasculares
N-acetilcisteína atenua as alterações induzidas por TNF-α na secreção de interleucina-6, inibidor do ativador do plasminogênio-1 e adiponectina de adipócitos 3T3-L1
N-acetilcisteína: um agente terapêutico potencial para SARS-CoV-2
N-acetilcisteína melhora as funções das células T e o crescimento de células T em cultura
IL2 interleucina 2. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/genes/3558. Acessado em 15 de setembro de 2021.
Fundamentação para o uso de N-acetilcisteína tanto na prevenção quanto na terapia adjuvante da COVID-19
Quercetina inibe a apoptose e inflamação de HUVECs induzidas por TNF-α por meio da regulação negativa das vias de sinalização NF-kB e AP-1 in vitro
Quercetina e quercitrina atenuam a resposta inflamatória e o estresse oxidativo em células RAW264.7 induzidas por LPS: avaliação in vitro e um modelo teórico
Quercetina inibe a produção de citocinas e quimiocinas inflamatórias induzidas por IL-1β em células ARPE-19 por meio das vias de sinalização MAPK e NF-κB
O flavonóide quercetina melhora a inflamação e fibrose hepática ao regular a ativação e polarização de macrófagos hepáticos em camundongos
Polifenóis regulam negativamente a expressão do gene PAI-1 em células endoteliais de artéria coronária humana cultivadas: contribuinte molecular para a proteção cardiovascular
A atividade farmacológica, propriedades bioquímicas e farmacocinética do principal flavonóide polifenólico natural: quercetina
Visando a imunidade inata pulmonar defeituosa—uma nova opção terapêutica?
Quercetina inibiu células de leucemia murina WEHI-3 in vivo e promoveu resposta imune
A suplementação dietética de selênio modula o crescimento de tumores metastáticos cerebrais e altera a expressão de moléculas de adesão em microvasos cerebrais
Efeito da suplementação dietética de levedura de selênio em infecções por circovírus suíno tipo 2 (PCV2) em camundongos
Selênio melhora a inflamação induzida por Staphylococcus aureus em células epiteliais mamárias bovinas ao inibir a ativação das vias de sinalização TLR2, NF-κB e MAPK
Selênio alivia estresse oxidativo, inflamação e apoptose no baço de frangos expostos ao cloreto mercúrico
A suplementação de selênio tem efeitos benéficos e prejudiciais na imunidade à vacina contra influenza em adultos mais velhos
Aminoácidos contendo selênio protegem contra colite induzida por sulfato de sódio dextrano ao melhorar o estresse oxidativo e a inflamação intestinal
A suplementação dietética com ácido metilselenínico, mas não com selenometionina, reduz a metástase espontânea do carcinoma pulmonar de Lewis em camundongos
Perspectivas nutricionais para a prevenção e mitigação da COVID-19
IL4 interleucina 4 [Homo sapiens (humano)]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?Cmd=DetailsSearch&Term=3565. Acessado em 1 de julho de 2021.
Quercetina protege contra aterosclerose ao regular a expressão de PCSK9, CD36, PPARγ, LXRα e ABCA1