pmid: "35234563"
title: "O papel vital dos produtos naturais animais, marinhos e microbianos contra a COVID-19."
authors: "Alqathama AA, Ahmad R, Alsaedi RB, Alghamdi RA, Abkar EH, Alrehaly RH, Abdalla AN"
journal: "Pharmaceutical biology"
pubdate: "2022 Dec"
doi: "10.1080/13880209.2022.2039215"
source: "PMC Full Text"

O papel vital dos produtos naturais animais, marinhos e microbianos contra a COVID-19.

Autores

Alqathama AA, Ahmad R, Alsaedi RB, Alghamdi RA, Abkar EH, Alrehaly RH, Abdalla AN

Periodico

Pharmaceutical biology (2022 Dec)

Conteudo

O papel vital de produtos naturais animais, marinhos e microbianos contra a COVID-19
Resumo
Contexto
Desde o surto de SARS-CoV-2, pesquisadores têm trabalhado para encontrar maneiras de prevenir a entrada viral e a patogênese. O desenvolvimento de medicamentos a partir de constituintes farmacológicos de origem natural pode ser uma abordagem frutífera para a terapia da COVID-19.
Objetivo
Grande parte da literatura publicada tem se concentrado em plantas medicinais, enquanto menos atenção foi dada a fontes biodiversas, como produtos animais, marinhos e microbianos. Esta revisão foca em destacar produtos naturais e seus derivados que foram avaliados quanto às propriedades antivirais, anti-inflamatórias e imunomoduladoras.
Métodos
Buscamos em bases de dados eletrônicas como PubMed, Scopus, Science Direct e Springer Link para coletar dados brutos de publicações até março de 2021, usando termos como 'produtos naturais', marinho, microrganismo e animal, COVID-19. Extraímos um número de ensaios clínicos documentados de produtos que foram testados in silico, in vitro e in vivo, com atenção especial aos perfis químicos e mecanismos de ação.
Resultados
Foram encontradas várias classes de flavonoides, polifenóis, peptídeos e taninos, que exibem propriedades inibitórias contra proteínas virais e do hospedeiro, incluindo 3CLpro, PLpro, S, hACE2 e NF-κB, muitas das quais estão em diferentes fases de ensaios clínicos.
Discussão e conclusões
Os efeitos sinérgicos de combinações lógicas com diferentes mecanismos de ação enfatizam seu valor no manejo da COVID-19, como spray nasal de iota-carragenina, gotas orais de ivermectina, suplementação de ômega-3 e um tratamento quádruplo de zinco, quercetina, bromelaína e vitamina C. Embora a eficácia in vivo desses compostos ainda não tenha sido estabelecida, esses bioprodutos são potencialmente úteis para neutralizar os efeitos do SARS-CoV-2.
Introdução
O recente surto do novo coronavírus (COVID-19) começou em dezembro de 2019, na cidade de Wuhan, China, quando vários casos de pneumonia de origem desconhecida foram relatados. O vírus responsável foi identificado como SARS-CoV-2 (coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2) e foi epidemiologicamente rastreado até o mercado atacadista de frutos do mar e animais vivos de Huanan, em Wuhan. O surto de COVID-19 rapidamente se intensificou para proporções epidêmicas em toda a China e começou a se espalhar rapidamente para outros países até que a OMS o declarou uma pandemia global em março de 2020 (Sharma et al.).
As últimas duas décadas testemunharam o surgimento de vários coronavírus recém-identificados, como o coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) na Arábia Saudita, vírus de febres hemorrágicas (Lassa, Ebola) na África Ocidental, e novos coronavírus, incluindo o coronavírus da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV), resultando em mortalidade e perdas econômicas significativas. As pandemias virais causaram um número enorme de mortes e, portanto, é fundamental prevenir a propagação de vírus emergentes (Sharma et al.).
Coronavírus é um vírus RNA de fita simples e sentido positivo (diâmetro de 60–140 nm) pertencente à família Coronaviridae, que juntamente com Roniviridae e Arteriviridae, pertence à ordem Nidovirales. As subfamílias dentro de Coronaviridae são Torovirinae e Coronavirinae; estas últimas são subclassificadas em α-, β-, γ- e δ-COVs, com SARS-CoV-2 pertencente ao grupo β-COV. Essa família de vírus RNA é conhecida por sua diversidade em diferentes espécies animais, bem como por sua capacidade de atacar diferentes sistemas do corpo, como os sistemas respiratório, hepático, nervoso e gastrointestinal. O termo coronavírus vem da aparência de coroa (‘corona’ do latim) das projeções em forma de clava das glicoproteínas spike no envelope superficial do vírus, que pode ser visualizada com microscopia eletrônica (Hassan et al.). SARS-CoV-2 foi descoberto pela primeira vez em um mercado de animais na China e pode ser transmitido de animais para humanos. A transmissão de humano para humano é comum se o indivíduo estiver na fase contagiosa da infecção, seja sintomática ou assintomaticamente. As vias comuns de transmissão são por gotículas transportadas pelo ar que entram no nariz, boca ou olhos, bem como pelo contato com superfícies como pele ou matéria fecal. A transmissão de longo alcance também foi detectada pela inalação de poeira transportada pelo ar (Sharma et al.).

O principal local de infecção é o sistema respiratório, onde resulta em sintomas semelhantes aos da gripe com um período de incubação de 2–14 dias. Febre, tosse, fadiga, dispneia leve, dor de garganta, dor de cabeça, conjuntivite e problemas gastrointestinais são sintomas comuns, com progressão para casos graves de dificuldade respiratória. O vírus pode causar síndrome do desconforto respiratório, falência respiratória e inflamação sistêmica. Em indivíduos de alto risco, o vírus demonstrou causar sepse, afetar o funcionamento cardiovascular, atacar o coração e outros órgãos. Uma alta taxa de mortalidade foi observada em pessoas com mais de 60 anos e em indivíduos com condições de comorbidade (Pascarella et al.). De acordo com os números disponíveis, a COVID-19 afetou atualmente mais de 200 países (Sharma et al.). Até o início de julho de 2021, mais de 186 milhões de pessoas foram diagnosticadas com COVID-19 e mais de 4 milhões morreram até agora (OMS).

A organização do genoma, proteínas virais e ciclo de vida do SARS-CoV-2

Organização do genoma

Com base nos dados virológicos disponíveis, a similaridade entre SARS-CoV-2 e SARS-CoV é de cerca de 70% e apresenta cerca de 95% de homologia com o coronavírus de morcego. Seu genoma viral de RNA varia em comprimento de 26 a 32 quilobases, com um número variável de quadros de leitura abertos (ORFs), com uma estratégia de replicação única. Além disso, a tradução das poliproteínas da replicase é possibilitada pela estrutura do cap 5′ e pela cauda poli(A) 3′ do genoma, o que lhe confere a capacidade de se comportar como RNA mensageiro (Hassan et al.).
A extremidade 5′ cap do genoma viral possui uma sequência líder e uma região não traduzida (UTR) composta por múltiplas regiões. Estas são cruciais para a formação das muitas estruturas em alça de haste necessárias para a replicação e transcrição do RNA. No gene acessório, existem sequências regulatórias de transcrição (TRSs) compostas por uma porção específica de 50–100 nucleotídeos necessárias para a expressão de cada um desses genes. As estruturas de RNA necessárias para replicar e sintetizar RNA estão localizadas na UTR 3′. Dois terços (20 quilobases) do genoma consistem em genes de replicase conhecidos como fases de leitura abertas 1a e ab (ORF1ab), e proteínas não estruturais (nsp) codificadas, enquanto a região restante do genoma viral total (10 quilobases) codifica proteínas estruturais e acessórias, como as proteínas estruturais que envolvem as proteínas spike (S), envelope (E), membrana (M) e nucleocapsídeo (N). Além disso, os genes estruturais como ORF3a, ORF3d, ORF6, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b, ORF14 e ORF10 codificam nove proteínas acessórias. O genoma do CoV está estruturado na seguinte ordem: 5′-líder-UTR-ORF-S-E-M-N-proteínas acessórias do genoma-3′ UTR-cauda poli (A) com genes acessórios intercalados entre os genes estruturais na extremidade 3′ do genoma (Pal et al.; Yadav et al.).
Proteínas virais
O SARS-CoV-2 possui quatro proteínas estruturais importantes: proteínas S, M, E e N. Existem também várias proteínas não estruturais e/ou acessórias que são capazes de alterar a estrutura e as funções do vírus (Figura 1) (Yadav et al.). A glicoproteína S pertence à família de proteínas glicosiladas ligadas a N transmembrana tipo I e compreende 1.273 aminoácidos; sendo assim, é o principal alvo dos anticorpos de neutralização (Ou et al.). Essa glicoproteína S é montada em cadeias polipeptídicas associadas triméricas e cada monômero (180 kDa) possui duas subunidades, S1 e S2, para mediar a fusão da membrana e a entrada do vírus com diferentes domínios, a seguir, a partir do domínio N-terminal (NTD), motivo de ligação ao receptor contendo o domínio de ligação ao receptor (RBD), sítio de clivagem da furina (S1/S2), peptídeo de fusão (FP), hélice central (CH), domínio de conexão (CD), repetição de heptades (HR1/2), domínio transmembrana (TM) e cauda citoplasmática (CT). Através da transição conformacional de baixo para cima do RBD-S1, a interação do vírus com um receptor de entrada para o SARS-CoV-2 chamado enzima conversora de angiotensina 2 humana (hACE2) é facilitada e, portanto, ocorre o reconhecimento e a ligação celular (Duan et al.; Ou et al.; Yadav et al.). A glicoproteína S é ativada por uma das proteases do hospedeiro especificamente no sítio S2′ no sítio FP, que é essencial para a atividade de fusão da membrana (Saxena et al.). Uma característica diferente da proteína S é sua glicosilação ligada ao NTD, que tem um papel nas mudanças dinâmicas dependentes de conformação, pois cobre principalmente a área da superfície (Yadav et al.).
Organização do genoma da sequência do SARS-CoV-2 e as várias proteínas codificadas por diferentes genes.
A proteína N é uma proteína estrutural de 419 aminoácidos com três domínios estruturais: uma região N-terminal, um domínio de ligação ao RNA (região conectora) e uma região C-terminal, permitindo assim que ela orquestre a ligação ao RNA. É altamente expressa durante a infecção e restringe a resposta imune do hospedeiro, sendo portanto um bom alvo para o desenvolvimento de vacinas. Também participa do empacotamento do RNA, organização do genoma viral, montagem do vírion, aumento da eficiência da transcrição viral, transporte intracelular de proteínas, degradação do DNA e interferência na tradução do hospedeiro (Gao et al.; Yadav et al.).

A proteína M é uma glicoproteína O-ligada composta por 222 aminoácidos, considerada a proteína estrutural mais abundante. Possui três domínios transmembrana, o domínio N-terminal e o domínio citoplasmático dentro do vírion. Interage com outras proteínas estruturais, como a proteína N, para facilitar sua estabilização como complexo proteína N-RNA no vírion, encapsulação do genoma de RNA, promovendo assim a conclusão da montagem viral. Também interage com a proteína S e pode afetar a entrada do vírus no hospedeiro, bem como a fixação à célula hospedeira (Thomas).

A proteína E é uma proteína integral de membrana (76–109 aminoácidos) com três domínios distintos: o domínio N-terminal, o hidrofóbico e o domínio C-terminal. Por ser hidrofóbica e formar viroporinas, ela medeia a montagem viral na sua liberação. Além disso, sua interação heterotípica com nsps, como nsp2 e nsp3, é crucial para a curvatura na membrana do retículo endoplasmático. Sua cauda está parcialmente inserida no citoplasma e tem como alvo a região do complexo de Golgi cis, enquanto o N-terminal possui complexo de Golgi adicional. O vírion sai pela proteína E quando o gradiente iônico se equilibra no compartimento intermediário do retículo endoplasmático-Golgi (ERGIC) e no compartimento de Golgi. Assim, essa proteína tem um papel essencial na patogênese viral, liberação e montagem do vírion (Satarker e Nampoothiri).

A região ORF1ab é traduzida em 2 poliproteínas, pp1a correspondente a nsp1–nsp11, e pp1ab composta por nsp12-nsp16; estas formam o complexo replicase/transcriptase (RTC). O RTC possui várias enzimas que desempenham um papel importante no processo de replicação viral, como protease semelhante à papaina; PLpro (nsp3), protease principal; 3CLpro; Mpro (nsp5), complexo primase nsp7-nsp8, RNA-polimerase dependente de RNA primária (RdRp; nsp12), helicase/trifosfatase (nsp13), exorribonuclease (nsp14) e endonuclease (nsp15) (Alsobaie).
As proteínas acessórias pertencem a outra classe de proteínas codificadas no SARS-CoV-2 e são menos conhecidas em comparação com as demais. Existem duas razões principais para isso; primeiro, elas não são essenciais ou parte da estrutura/replicação viral, no entanto, desempenham um papel na disseminação e patogenicidade viral. Segundo, prever a complexidade proteica por bioinformática é desafiador devido à sua natureza complexa como ORFs curtas e sobrepostas (Michel et al.). Cinco ORFs que codificam genes acessórios (ORF3a, ORF6, ORF7a, ORF7b e ORF8) codificam nove proteínas acessórias, incluindo ORF3a, 3d, 6, 7a, 7b, 8, 9b, 14 e 10 e o gene N (ORF9b e 14) codifica uma nova ORF3d sobreposta (anteriormente conhecida como 3b) (Yadav et al.).

Ciclo de vida viral
O ciclo de vida do SARS-CoV-2 é composto por eventos iniciais e tardios de diferentes estágios; (1) ligação à superfície da célula hospedeira; (2) penetração viral e desencapsidação; (3) replicação e transcrição e (4) montagem e liberação viral. A ligação inicial do vírion à célula hospedeira ocorre através de seu receptor subunidade RBD-S1 (com conformação descendente-para-ascendente) ligando-se ao hACE2, que existe principalmente em células epiteliais dos pulmões e intestino delgado, rim, coração e outros tecidos. Após essa ligação, a proteína S é clivada entre o limite do S1 e S2 por meio de clivagem mediada por protease no sítio de clivagem S1/S2, desencadeando assim a fusão irreversível da membrana (Yadav et al.). Além disso, a endocitose do vírus contendo proteína S é um processo dependente de pH, onde o pH endossomal ácido leva à ativação dos vírions endocitados e à acessibilidade viral ao citoplasma da célula hospedeira. O endossoma é digerido por reação enzimática para liberar o genoma viral (Haque et al.). O ciclo de replicação viral agora começa, onde o RNA viral serve como mRNA funcional para ser traduzido. As ORFs facilitam a ligação do RNA ao ribossomo da célula hospedeira, o que permite que o gene da replicase viral (ORF1ab) seja traduzido, resultando na síntese das duas principais poliproteínas; pp1a e pp1b. Ambas passam por ativação autoproteolítica, gerando 16 nsps, que juntos formam o RTC, resultando na síntese de cópias do RNA viral muitas vezes. Após produzir um conjunto múltiplo de 50 RNAs de sentido negativo aninhados e um conjunto de 30 de sentido positivo, a associação com o ribossomo hospedeiro leva à síntese de proteínas estruturais e acessórias para construir a estrutura viral (Haque et al.; Yadav et al.). Além disso, essas proteínas são traduzidas por ribossomos ligados ao retículo endoplasmático ou existem livremente nos ribossomos citosólicos da célula hospedeira. Posteriormente, a montagem viral ocorre no ERGIC, com transporte em vesículas por uma via secretora e eliminação da célula hospedeira por exocitose, a fim de se espalhar para diferentes partes do corpo (Al-Horani et al.; Yadav et al.).

A história de micróbios de animais marinhos como medicamento para doenças infecciosas
As doenças infecciosas afetam a vida humana desde os tempos de caçadores-coletores e, no último século, este campo testemunhou uma revolução devido ao desenvolvimento da terapia baseada em antibióticos (Watson et al.). Doenças infecciosas como malária, tuberculose e varíola têm sido um desafio central para a saúde pública ao longo da história da medicina. À medida que as doenças infecciosas começaram a se espalhar geograficamente, as comunidades passaram a explorar o potencial de sua flora indígena para produzir preparações terapêuticas, e após extensa experimentação empírica, plantas foram identificadas que mostravam atividade contra infecção e doença (Wabo Poné et al.). O mundo vegetal não é a única fonte de remédios para combater infecções; produtos animais também têm sido utilizados desde a origem da humanidade. Por exemplo, os produtos do mel de Apis mellifera (L.), (Apidae) e o veneno de cobra têm sido usados há muito tempo em sistemas medicinais tradicionais para o tratamento de doenças causadas por micro-organismos (Figura 2) (Mandal e Mandal).
Produtos naturais derivados de várias fontes para combater a infecção por COVID-19.
Os micróbios também são uma fonte de agentes anti-infecciosos e, indiscutivelmente, o avanço mais importante na história da medicina foi a descoberta da penicilina, quando Alexander Fleming notou a ausência de estafilococos visíveis perto de uma área de crescimento fúngico e, posteriormente, ganhou o Prêmio Nobel pela descoberta da atividade antibiótica (Ligon). Outros exemplos bem-sucedidos de agentes anti-infecciosos provenientes de fungos são as estrobilurinas e a oudemansina, pertencentes à classe dos policetídeos fúngicos e foram usados inicialmente para proteger culturas agrícolas de doenças fúngicas. Seu desenvolvimento surgiu quando dois agaricomicetos, Strobilurus tenacellus (Pers) Singer e Oudemansiella mucida (Schrd.) Hoehn. (Physalacriaceae), foram encontrados resistindo à infecção fúngica (Jakubczyk e Dussart).
Ambientes marinhos são uma rica fonte de uma grande variedade de organismos vivos, como esponjas, tunicados, peixes, corais moles, nudibrânquios, lebres-do-mar, algas, briozoários, camarões, conchas, lesmas-do-mar e microrganismos marinhos, com um papel estabelecido como agentes anti-infecciosos. A importância do ambiente marinho decorre do fato de que 80% das espécies de plantas e animais do mundo existem nos oceanos. Um grande número de bactérias marinhas parece ser promissor como agentes anti-infecciosos. Um estudo investigou cinco cepas bacterianas de quatro espécies de esponja marinha e 21% dos isolados demonstraram boa atividade antibacteriana. Um exemplo comum é a cefalosporina C, obtida do fungo marinho Cephalosporium acremonium Corda (Cephalothecaceae). O extrato da esponja tunisina Sarcotragus sp. (Irciniidae) também revelou atividade antileishmania, com alterações morfológicas em promastigotas de leishmania. Da mesma forma, a isonitrila foi isolada de uma esponja japonesa chamada Acanthella sp. (Dictyonellidae), que apresentou atividades antimalárica, antifúngica, anti-helmíntica e antincrustante. Um agente anti-herpes simplex vírus tipo 1 foi desenvolvido a partir de exopolissacarídeos extraídos de uma esponja marinha francesa chamada Celtodoryx girardae (Perez, Perrin, Carteron, Vacelet, & Boury-Esnault, Coelosphaeridae) (Malve).
Materiais e métodos
Todas as informações relevantes sobre classe química, efeitos farmacológicos e métodos de avaliação de produtos naturais de fontes não vegetais foram coletadas da literatura disponível. Bases de dados eletrônicas como PubMed, Scopus, Science Direct, Springer Link, Web of Science e Google Scholar foram utilizadas para reunir dados brutos de publicações até março de 2021. Os termos pesquisados foram produtos naturais, compostos naturais, marinho, microrganismo e animal, juntamente com termos correspondentes a COVID-19, SARS-CoV-2 e coronavírus. As estruturas químicas foram desenhadas usando o software ChemBioDraw Ultra 14.0. O banco de dados PubChem foi utilizado para verificar os nomes IUPAC de compostos de fontes naturais. Compostos que foram isolados de fontes marinhas, animais e de microrganismos, e que apresentavam atividade antiviral e ação terapêutica conhecida contra SARS-CoV-2, em estudos in silico, in vitro ou clínicos, foram anotados como candidatos potenciais para pesquisas futuras.
Na busca extensiva por publicações para discutir na revisão da literatura, os critérios de busca incluíram qualquer artigo de periódico em inglês contendo as palavras COVID-19, SARS-CoV-2 ou coronavírus, juntamente com estudos pré-clínicos e clínicos de compostos de fontes marinhas, animais e de microrganismos. A busca inicial foi seguida pela filtragem dos dados relevantes para revisão. Ao final da busca, compostos individuais, isolados ou em combinação, que comprovadamente possuíam atividade antiviral, foram avaliados quanto ao seu potencial contribuição para o manejo da COVID-19.
Produtos naturais investigados como potenciais candidatos a fármacos para o tratamento da COVID-19
A COVID-19 é semelhante a outras doenças infecciosas que causaram pandemias no último século e que exigiram estratégias eficazes de tratamento e prevenção. Infelizmente, ainda não existe tratamento para o vírus SARS-CoV-2 que elimine essa doença, portanto a busca por agentes eficazes continua. Produtos naturais de fontes vegetais, animais, marinhas e microbianas têm sido amplamente explorados ao longo dos anos e utilizados como plataformas em programas de desenvolvimento e descoberta de medicamentos. A maior parte da literatura existente sobre esse assunto concentra-se em produtos naturais de plantas, no entanto, muito menos atenção tem sido dada àqueles isolados de fontes naturais inexploradas, como marinhas, animais e microbianas. Existem muitos desses que já são conhecidos por seus perfis químicos únicos, acompanhados por atividades farmacológicas interessantes relacionadas aos diferentes mecanismos utilizados por cada classe fitoquímica capaz de exibir atividade biológica (Figura 3).

Alvos moleculares de produtos naturais antivirais de fontes marinhas, animais e microbianas.

Durante a atual pandemia de coronavírus, compostos naturais, marinhos, de microrganismos e animais, serviram como marcos na busca por novos medicamentos de origem natural ou reaproveitados para desenvolver moléculas-líderes antivirais eficazes. Classes químicas de compostos como flavonoides, alcaloides, fenóis, lignanas, taninos e peptídeos de origem marinha, animal ou microbiana demonstram diferentes ações inibitórias sobre o SARS-CoV-2. Tal atividade tem sido investigada usando diferentes abordagens analíticas, como estudos in silico, in vitro e clínicos, com diversos efeitos nos estágios da patogênese viral, como entrada e replicação viral, proteínas estruturais e não estruturais, efeitos inflamatórios e imunoestimuladores (Tabela 1).

Compostos naturais anti-SARS-CoV-2 com diferentes perfis químicos testados em diferentes métodos de avaliação. NI: não identificado. A protease semelhante à papaína (PLpro).

Outros estudos revelaram que florotaninas isoladas da alga marrom comestível Ecklonia cava (Kjellman, Lessoniaceae), denominadas dieckol e eckol, exibiram as maiores taxas de supressão da clivagem trans/cis da 3CLpro do SARS-CoV e a menor energia de ligação à 3CLpro (–11,51 kcal/mol, –8,19 kcal/mol), respectivamente (Park et al.; Arunkumar et al.). Um dos derivados do dieckol (DK70) demonstrou interferir na interação RBD–hACE2, pois apresentou boa afinidade de ligação com o RBD. Além disso, o DK70 forma um complexo estável com o RBD devido à formação de ligações de hidrogênio, interações eletrostáticas e hidrofóbicas, que são consideradas resíduos mediadores da interação hACE2–RBD (Aatif et al.). Trifucol é outra florotanina obtida da alga marrom Himanthalia elongata ((Linnaeus) S.F. Grey,\Himanthaliaceae) e tem como alvo a S-glicoproteína (–7,5 kcal/mol) e a 3CLpro (–6,3 kcal/mol), respectivamente (Arunkumar et al.). Diferentes polissacarídeos, como glicosaminoglicano de diferentes espécies marinhas e bactérias, Pseudomonas sp. (Pseudomonadaceae) e laminarina de algas marinhas marrons como Laminaria digitata ((Huds.) Lamouroux., Laminariaceae), são relatados com maior energia de ligação à Mpro em –7,98 kcal/mol e –7,81 kcal/mol, respectivamente (Vijayaraj et al.; Arunkumar et al.).
Compostos fenólicos obtidos de fontes não vegetais (mel, própolis e geleia real) apresentam propriedades inibitórias contra PLpro, com quercetina e catequinas entre esta categoria. A quercetina demonstrou interferir na entrada e replicação viral e possui melhor atividade de ligação a PLpro, RdRp, 3CLpro, proteína S e hACE2. Ensaio in vitro confirmou a capacidade da quercetina e da quercetina-3-O-β-galactosídeo de restringir 3CLpro com valores de IC50 de 73 µM e 42,79 µM, respectivamente. A presença do grupo hidroxila é essencial para a ação inibitória sobre 3CLpro, que possui Gln189 como um sítio crucial de ligação em 3CLpro. Ela bloqueia a entrada viral em células Vero E6 (EC50 = 83,4 µM) e modula a resposta celular a proteínas não dobradas. Também reduz as cascatas inflamatórias ao inibir ciclooxigenase-2 (COX-2) e iNOS, NF-κB, proteína ativadora-1 (AP-1) e proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) durante infecções. Isso resulta na supressão da secreção de IL-1β, IL-6, interferon (IFN-γ), TNF-α, proteína quimiotática de monócitos-1 e lipoxigenase (LOX). Demonstra efeitos imunoestimuladores ao aumentar a produção de IFN-γ derivado de Th-1 e reduzir a regulação de IL-4 derivada de Th-2 (Khalil e Tazeddinova). A catequina exibe propriedades antivirais e anti-inflamatórias ao atingir as vias de sinalização pró-inflamatórias IL-1β e IL-6. Ela se liga ao sítio de ligação à ubiquitina S1 de PLpro e inibe PLpro, levando à ab-rogação de sua atividade de desubiquitinase e deISGilaçao (Chourasia et al.). Usando uma abordagem computacional abrangente, a catequina foi estabilizada por interações hidrofóbicas com 3CLpro, catepsina L, RBD da proteína S, nsp6 e proteína do nucleocapsídeo com uma faixa de energia (–7,59 a –37,39 kcal/mol) (Mishra et al.). Resultados in vitro confirmaram seus efeitos inibitórios, com 85% de inibição de 3CLpro (valor de IC50 de 73 ± 2 µM) (Mhatre et al.). Ambos os compostos atuam como ionóforos para íons de zinco, que têm efeitos anti-inflamatórios benéficos em relação à COVID-19 (Agrawal et al.).
Ilimaquinona é um metabólito terpeno isolado da esponja marinha chamada Hippospongia metachromia (de Laubenfels, Spongiidae) que mostrou atividade antiviral em uma abordagem in silico baseada em interação molecular. Ilimaquinona exibiu simulações de dinâmica molecular do complexo PLpro–ilimaquinona com a segunda maior energia de ligação em relação à PLpro (–8,1 kcal/mol), nsp10 (–7,6 kcal/mol) e nsp14 (–8,1 kcal/mol) comparado ao remdesivir. Além disso, a 3CLpro também foi alvo da ilimaquinona com energia de ligação (–7,1 kcal/mol) semelhante ao remdesivir e à azitromicina, assim como a nsp16 com energia de ligação semelhante à ivermectina e ao remdesivir (Surti et al.). A galinamida A, um depsipeptídeo cianobacteriano marinho, e alguns análogos sintéticos foram relatados como potentes e seletivos inibidores da catepsina L, uma cisteína protease lisossomal que ajuda os coronavírus a dispersar seu conteúdo de RNA dentro das células. Como seria de se esperar, desabilitar essa atividade reduz significativamente a gravidade da infecção por SARS-CoV-2 in vitro (White et al.) e a carga viral demonstrou diminuir com um IC90 de 88 nM em um ensaio de infecção viral por SARS-CoV-2 (Ashhurst et al.).

Outras enzimas virais

Rutina é um dos flavonoides que afetam enzimas como helicase, RdRp, PLpro e Mpro, que desempenham um papel importante no ciclo de replicação viral. Ela interage por meio de ligações de H convencionais, interações π-cátion, π-alquil, π-enxofre e ligações C-H com altos escores de docking de –9,2 kcal/mol. Ela bloqueia virtualmente o receptor hACE2 (–6,9 kcal/mol) e interfere na ligação do receptor com a proteína S viral. Ela suprime os receptores toll-like (TLRs) do hospedeiro que mediam a resposta inflamatória na infecção por COVID-19 (Agrawal et al.; Rahman et al.). A atividade inibitória da limonina é demonstrada pela alta energia de ligação à RdRp e à proteína S, de –9 a –7,1 kcal/mol (Berretta et al.). A luteolina 7-rutinosídeo também é um flavonoide presente na própolis que se liga eficientemente à RdRp com nove ligações de H ao sítio ativo da RdRp (Alamri et al.). Um estudo de docking molecular, o ácido gálico do mel mostrou maior afinidade de ligação à RdRp do que o medicamento padrão ribavirina, além de apresentar atividade farmacocinética significativa (Abdo et al.). As ficocianobilinas (PCBs) existem em diferentes tipos de cianobactérias e, em algas rodófitas, mostram capacidade de inibir RdRp e Mpro em modelos in silico. Elas têm alta afinidade de ligação à RdRp (–7,2 kcal/mol), consideravelmente maior que o remdesivir, e inibem a interação com o RBD das proteínas S por meio de interações de Van der Waals (Geahchan et al.).

Produtos naturais anti-inflamatórios e imunomoduladores
O enorme esforço de pesquisa na luta contra a COVID-19 apresentou um roteiro que leva a uma compreensão muito maior da doença, bem como dos agentes que podem controlar seus sintomas (Buszko et al.). Dois dos principais marcos da COVID-19 são pneumonia grave e síndrome do desconforto respiratório agudo que ocorrem como resultado da ativação pós-viral, levando a resposta inflamatória e destruição dos pulmões, devido à intensa liberação de citocinas conhecida como tempestade de citocinas (Hariharan et al.). Uma das características marcantes associadas à progressão da doença e à resposta inflamatória é a ativação da via NF-κB, levando à indução de uma variedade de citocinas pró-inflamatórias, como IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α, proteína 10 induzida por IFN-γ e várias quimiocinas. Além disso, a resposta imune para casos de COVID-19 inclui a perda de células dendríticas plasmocitoides e basófilos, com extrema citopenia de células T, demonstrada pela depleção de células T CD8+ e γδT, embora as células T não sejam alvo do SARS-CoV-2. O envolvimento da inflamação e imunomodulação é altamente enfatizado, especialmente em estratégias de tratamento, bem como em vacinas (Buszko et al.).

Os ácidos graxos (AGs) ômega-3 são ácidos graxos poli-insaturados; especificamente, ácido eicosapentaenoico (EPA) e ácido docosahexaenoico (DHA), que estão presentes em abundância em óleos de peixe e várias algas, e que existem no corpo em cooperação com a bicamada de bifosfolipídios da membrana celular dos neutrófilos para produzir diferentes mediadores, como leucotrienos, conhecidos por suas propriedades anti-inflamatórias que podem ajudar a controlar algumas das complicações da COVID-19. Assim, os AGs ômega-6 podem resultar na estimulação de menos mediadores inflamatórios. Além disso, um estudo recente mostrou que o óleo de peixe aprimora a resposta antiviral por meio da inibição de mediadores pró-inflamatórios, como IL-1β e IL-TNF-α, e protege o organismo das vias COX e LOX, e inibe a migração transendotelial de neutrófilos e a produção de quimiocinas. Além disso, modula a ativação de células imunológicas: macrófagos, neutrófilos, células T, células B, células dendríticas, células natural killer, mastócitos, basófilos e eosinófilos, bem como suas funções, como inibição da quimiotaxia de leucócitos e supressão das interações adesivas leucócito-endoteliais, com redução da expressão de moléculas de adesão. Recentemente, descobriu-se que vários subgrupos de células T, como células CD4, células Th17 e células T reguladoras, tornam-se significativamente mais ativos na presença de AGs ômega-3 (Hathaway et al.).
Plitidepsina (deidrodidemnina B, 2) é um depsipeptídeo obtido do tunicado Aplidium albicans (Milne Edwards, Polyclinidae) e é produzido pela PharmaMar sob o nome Aplidin®. Parece ter um potencial maior que o remdesivir em sua atividade contra o SARS-CoV-2, visando a proteína humana eEF1A, que é essencial para a interação com a proteína N durante a infecção viral (Taglialatela-Scafati). Mostrou efeitos citotóxicos significativos sobre o vírus em células humanas, com um IC90 de 0,88 nM. É 27,5 nM mais potente que o remdesivir testado na mesma linhagem celular (White et al.). Foi testado em diferentes modelos de camundongos, onde foi inicialmente administrado antes da infecção do camundongo com SARS-CoV-2, com o resultado de que diminuiu significativamente a carga viral de forma semelhante ao remdesivir. No segundo modelo, suprimiu a inflamação pulmonar de forma mais eficaz do que o remdesivir, e este composto está agora entrando em ensaios clínicos de fase III para testar sua eficácia contra a COVID-19 (Taglialatela-Scafati).

Melitina e apamina são um dos principais componentes do veneno de abelha A. mellifera. A melitina é reconhecida por seu potencial mecanismo anti-inflamatório através da redução da fosforilação de um inibidor do fator nuclear kappa B (IκB) conhecido como quinase IκB (IKK), bem como do NF-κB. Como consequência da supressão da IKK, a secreção de TNF-α, IL-1β e IL-6 é reduzida, com inibição das proteínas quinases reguladas por sinal extracelular/p38 proteína quinase ativada por mitógeno (ERK/p38 MAP), levando à inibição da via do NF-κB e da expressão e atividade da metaloproteinase-9 da matriz (MMP-9) (Lin e Hsieh). Uma nanoformulação de um complexo combinado de melitina e sitagliptina contra o vírus SARS-CoV-2 revelou que as expectativas de que os componentes acomodariam eficazmente o SARS-CoV-2 3-CLpro em bolsas foram cumpridas (Al-Rabia et al.). Da mesma forma, a apamina diminui a via de sinalização do NF-κB em macrófagos derivados de THP-1 tratados com lipopolissacarídeo, bem como os transdutores de sinal e ativadores da transcrição in vitro, diminuindo assim a secreção de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas de linfócitos Th2 (Gu et al.).
Flavonoides e ácidos fenólicos em produtos apícolas são reconhecidos por sua potencial atividade contra respostas inflamatórias, e vários exemplos são mencionados aqui, como kaempferol, crisina, quercetina, catequina, ácido siríngico, ácido vanílico, luteolina. O ácido siríngico controla as células inflamatórias, bem como marcadores inflamatórios incluindo IL-4, IL-5, IL-13 e TNF-α, com sua capacidade de suprimir espécies reativas de oxigênio (ROS) e aumentar os marcadores antioxidantes, para aliviar a hiper-reatividade das vias aéreas (Li et al.). O ácido vanílico suprime o recrutamento de neutrófilos e seu mecanismo no controle do estresse oxidativo, bem como inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias relacionadas à NFκB, como IL6, COX2, IL-1β e TNF-α. A luteolina perturba a resposta inflamatória eliciada por lipopolissacarídeo e reprime a produção de COX2, TNF-α, IL-6 e iNOS e ROS, inibindo as vias NF-κB e AP-1, MEK/ERK e PI3K/Akt (Khalil and Tazeddinova).

Produtos naturais potenciais isoladamente ou em combinação em dados clínicos
A falta de um medicamento eficaz aprovado pela FDA como tratamento de primeira linha forçou muitos grupos de pesquisa a avaliar a eficácia clínica de diferentes compostos naturais. Uma das abordagens mais rápidas é o reposicionamento de medicamentos previamente aprovados pela FDA para a terapia da COVID-19, a fim de criar regimes seguros e potenciais, como hidroxicloroquina e remdesivir (Chakravarti et al.). Em estudos pré-clínicos e clínicos, as fucoidanas provaram suprimir a inflamação e melhorar a imunidade inata, enquanto diminuem a inflamação e reduzem o dano pulmonar associado à infecção viral respiratória aguda (Fitton et al.). Outra combinação passou por ensaios clínicos (NCT04425850) investigando spray nasal de Iota carragenina e gotas orais de Ivermectina para pacientes com COVID-19 (ClinicalTrials). Um estudo transversal foi realizado com indivíduos afetados pelo coronavírus, que utilizaram uma terapia combinada de melitina e apamina. Este é um remédio tradicional conhecido contendo veneno de abelha que encurta o período de infecção celular em 92% e melhora a recuperação da infecção em 97% (Caprazli and Kekeçoğlu).
Devido ao seu potencial para ação antiviral eficaz, ensaios clínicos para este flavonoide isoladamente e em combinação com outros foram iniciados. Um ensaio de fase 1 (NCT04452799) está em andamento para testar hesperidina e diosmina em cem participantes. Os resultados até agora mostraram uma melhora na imunidade celular do hospedeiro com atividade anti-inflamatória, levando ao controle das tempestades de citocinas. Além disso, esta combinação mostrou efeitos protetores contra tromboembolismo venoso, o que pode prevenir a progressão da doença (Haggag et al.). O fitossomo de quercetina, uma forma de administração de quercetina à base de lecitina, foi avaliado em um estudo clínico randomizado, aberto e controlado e resultou no encurtamento da duração para que o teste molecular se tornasse negativo, ao mesmo tempo que atenuou a gravidade dos sintomas (Di Pierro et al.). A profilaxia e o tratamento da COVID-19 usando quercetina foram explorados clinicamente (NCT04377789) como um suplemento dietético (ClinicalTrials). Um ensaio clínico de Pierro et al. revelou que a quercetina é segura quando combinada com o tratamento padrão e ajuda a melhorar os sintomas iniciais da COVID-19 e a prevenir sua gravidade (Di Pierro et al.). A análise genética para quercetina combinada com vitamina D mostrou a alteração de 30% dos genes que codificam proteínas alvo do SARS-CoV-2, bem como sua interferência com 85% das proteínas virais em células humanas (Glinsky). Um tratamento quádruplo também está sendo investigado para os efeitos combinados de zinco, quercetina, bromelaína e vitamina C. O zinco funciona como um adaptador da função das células imunológicas, a bromelaína é um ativador de células natural killer e um agente anti-inflamatório, e a vitamina C é um antioxidante, bem como um mediador da síntese de colágeno e da regulação imunológica (Pal et al.).

Um ensaio clínico de fase II em andamento (NCT04647604) está sendo conduzido para testar a suplementação de ômega-3 como uma opção de tratamento possível na COVID-19 com riscos mínimos (Arnardottir et al.). Outro estudo de fase III, aberto, randomizado e controlado (NCT04335032, NCT04836052) será conduzido, onde pacientes hospitalizados tomam 2 g de cápsula de EPA e são observados por 28 dias. Os níveis de saturação de oxigênio, taxa de mortalidade, período de hospitalização e níveis de inflamação serão medidos (Rogero et al.). Outro ensaio investigará clinicamente os efeitos da suplementação vitamínica por meio de ensaios randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo de combinações de vitaminas B, C e zinco, bem como ômega-3, para a prevenção e tratamento da COVID-19, nos quais as taxas de infecção, mortalidade e admissões em UTI são medidas (ClinicalTrials).

As possíveis relações entre os grupos funcionais na estrutura química e a estrutura das proteínas virais
Uma série de diferentes classes químicas, flavonoides, peptídeos, terpenos e taninos, demonstraram capacidade de inibir diferentes proteínas virais devido à sua diversidade química e à existência de diferentes elementos estruturais essenciais para suas atividades. Essas estruturas diversas e complicadas de compostos de origem marinha, juntamente com seu tamanho comparativamente maior, ajudam-nos a se encaixar bem no bolsão da proteína alvo. Por exemplo, o florotaninol isolado de algas marrons comestíveis, como dieckol e eckol, compartilha similaridade estrutural e exibe efeitos inibidores da clivagem trans/cis da SARS-CoV 3CLpro com a menor energia de ligação. O grupo eckol desse florotaninol marinho é responsável por sua ligação com a 3CLpro. Além disso, a presença de dois grupos eckol ligados por um éter difenílico no dieckol resulta em forte atividade inibitória de ligação da SARS-CoV-2 3CLpro; isso ocorre porque é capaz de criar fortes ligações de hidrogênio com a díade catalítica (Cys145 e His41) da SARS-CoV 3CLpro e possui baixa energia de ligação (Park et al.). Polissacarídeos sulfatados são um grupo diverso de compostos naturais com diferentes estruturas químicas. Por exemplo, grupos sulfatados e acetilados são relatados como estando envolvidos com sucesso no aumento da atividade antiviral. Além disso, quanto maior o grau de sulfatação, melhor a atividade inibidora contra a interação da proteína S, conforme indicado no SCSP, que demonstrou o melhor efeito inibidor contra vírus pseudotipados ao prevenir a fixação do vírion às células (Song et al.).
Polifenóis e flavonoides são classes com atividades antivirais e anti-inflamatórias contra a infecção por COVID-19. A presença de porções específicas, incluindo grupos hidroxila (–OH) e grupos cetona (=O) nos polifenóis, pode afetar as interações com aminoácidos dentro da proteína alvo, como a proteína S, hACE2, 3CLpro e PLpro. Grupos no anel C, incluindo o grupo carbonila na posição C-4 e a ligação dupla 2,3, são importantes para as ligações de hidrogênio e as interações eletrostáticas com o sítio ativo da 3CLpro, como mostrado em kaempferol e crisina. Além disso, a substituição da OH em C-3 por ramnose ou uma porção rutinosídeo em um flavonóide glicosídeo, como na rutina, resulta em uma afinidade de ligação maior do que a aglicona. A porção rutinosídeo afeta os escores de docking devido à natureza do açúcar ligado aos esqueletos e sua posição, e pode aumentar a bioatividade do composto. Essa porção também adiciona estabilidade ao complexo proteico em comparação com quercetina e isorhamnetina (Mouffouk et al.). A presença de outras porções, como galoíla, é necessária para sua atividade inibitória sobre a enzima Mpro, conforme indicado por catequinas, que possuem uma porção galoíla em C-3 no anel C com maior atividade inibitória da Mpro (Nguyen et al.). A quercetina tem melhores afinidades de ligação à proteína S em comparação com a isorhamnetina, que possui um grupo metoxi no anel B causando impedimento estérico, e a ausência de OH na posição C-3′ reduz a formação de ligações de hidrogênio, afetando assim a natureza dos resíduos interativos com as proteínas S (Mouffouk et al.).

Os AGs são outra classe importante de compostos naturais que podem estabilizar a conformação fechada da proteína S ao se ligar ao sítio de ligação de ácidos graxos (FABP). Quando investigado, foi relatado que o comprimento variável da cadeia (16–24 átomos de carbono), o grau de insaturação (1–6 ligações duplas conjugadas) e a configuração das ligações duplas (cis e trans) têm um impacto na atividade inibitória dos AGs ômega-3. Além disso, devido à existência de múltiplas ligações duplas, a cadeia de hidrocarbonetos assume a forma de uma mola espiralada, e assim a chance de impedimento estérico é reduzida dentro do bolso hidrofóbico restrito. A ligação dupla também permite que ocorra uma interação π–π vantajosa com resíduos aromáticos dentro do FABP. A posição das ligações duplas, bem como o comprimento da cadeia, são importantes, pois quanto maior a cadeia e a presença de insaturação ω-3 e ω-6, maior a afinidade pela proteína S.
À medida que a cadeia longa interage com a FABP altamente hidrofóbica em uma subunidade, o outro grupo carboxilato ionizado se liga à Arg 403, Arg 408 e potencialmente à Lys 417 na outra subunidade por meio de ligações de hidrogênio e interações eletrostáticas, para fechar o RBD e limitar o acesso ao receptor hACE2 (Vivar-Sierra et al.). Pode-se observar que a capacidade das diversas classes químicas dos produtos naturais mencionados de se ligarem às proteínas-alvo se deve à diversidade de atividades biológicas possíveis dentro desses grupos. Utilizando modelagem computacional, podemos prever os tipos e a força das interações entre ligantes e alvos, o que ajuda a identificar quais candidatos valem a pena ser seguidos na busca por potenciais fármacos.
Conclusões e perspectivas futuras
Diante desse enorme desafio global, a busca por um medicamento específico para o tratamento da COVID-19 é contínua, doença que causou um desastre sem precedentes em muitas áreas da vida, não apenas em termos de saúde, mas também social e economicamente. Toda a comunidade científica trabalha incansavelmente para encontrar e desenvolver uma terapia medicamentosa para a COVID-19 que seja segura e eficaz. A baixa toxicidade, a disponibilidade e a sustentabilidade dos produtos naturais podem ser fatores-chave no desenvolvimento de medicamentos bem-sucedidos derivados da natureza para a COVID-19, especialmente porque existem muitos desses medicamentos que já foram desenvolvidos e são usados para fins antivirais e anti-inflamatórios.
Nesta revisão, resumimos os dados pré-clínicos e clínicos disponíveis de pesquisas recentes que investigam produtos naturais de fontes marinhas, de microrganismos e animais no contexto da COVID-19. A maior parte da literatura publicada sobre compostos naturais ativos identificou grupos funcionais como flavonoides, polifenóis, peptídeos, terpenos e taninos, que possuem propriedades inibitórias, incluindo atividade antiviral, anti-inflamatória e imunomoduladora contra várias proteínas virais e do hospedeiro, incluindo 3CLpro, PLpro, S, hACE2, NF-κB e TNF-α. Conforme revisado neste artigo, existem ensaios clínicos registrados em andamento para investigar produtos derivados da natureza, como spray nasal de Iota-carragenina e gotas orais de Ivermectina (NCT04425850), cápsulas de EPA (em fase III de estudo) (NCT04335032, NCT04836052) e suplementação de ômega-3 (NCT04647604) para uso como possíveis opções de tratamento para a COVID-19 com riscos mínimos. Os resultados até agora mostram melhorias na saturação de oxigênio, menores taxas de mortalidade e períodos de hospitalização, além de níveis mais baixos de inflamação e maior imunidade inata. Além disso, a exploração dos efeitos sinérgicos de combinações lógicas de compostos com diferentes mecanismos de ação, como hesperidina e diosmina, bem como um tratamento quádruplo de zinco, quercetina, bromelaína e vitamina C, mostra efeitos anti-inflamatórios e imunomoduladores aprimorados.
Embora existam dados clínicos publicados para os compostos revisados, um dos desafios é que grande parte da pesquisa atual é teórica ou realizada in vitro, ou ainda precisa ser validada analiticamente e, portanto, ainda temos um longo caminho a percorrer em termos de desenvolvimento de medicamentos, incluindo análise biológica e extração e produção otimizadas. Outro desafio é o surgimento de variantes do SARS-CoV-2, α, β, γ e δ, e embora existam muitas vacinas obtendo autorização EUL/PQ da OMS, como Pfizer, Moderna e AstraZeneca, sua eficácia contra as variantes ainda está sob investigação. Assim, pesquisar medicamentos potenciais de fontes naturais pode se mostrar uma forma promissora de tratar os sintomas e efeitos da COVID-19.
Declaração de divulgação
Os autores declaram não haver conflito de interesses no presente artigo.
Referências
Dieckol e seus derivados como potenciais inibidores da proteína spike do SARS-CoV-2 (cepa do Reino Unido: VUI 202012/01): um estudo computacional
Inibição da RNA polimerase dependente de RNA da COVID-19 por compostos bioativos naturais: análise de docking molecular
Possíveis efeitos potenciais do mel e seus principais componentes contra a infecção por Covid-19
Quercetina: significado antiviral e possíveis considerações integrativas para a COVID-19
Rutina: um potencial antiviral para reposicionamento como inibidor da protease principal (Mpro) do SARS-CoV-2
Triagem virtual baseada em estrutura e dinâmica molecular de fitoquímicos derivados de plantas medicinais da Arábia Saudita para identificar potenciais terapêuticos para a COVID-19
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Análise de docking molecular da rutina revela possível inibição de proteínas vitais do SARS-CoV-2
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Terpenoide anti-COVID-19 de fontes marinhas: um estudo de docking, admet e dinâmica molecular
Síndrome respiratória aguda grave coronavírus-2 (SARS-CoV-2): uma pandemia global e estratégias de tratamento
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Ilimaquinona (metabólito de esponja marinha) como um novo inibidor de proteínas-alvo chave do SARS-CoV-2 em comparação com drogas sugeridas para COVID-19: estudo de design, docking e simulação de dinâmica molecular
Novas esperanças para drogas contra a COVID-19 vêm do mar
A estrutura da proteína de membrana do SARS-CoV-2 se assemelha ao transportador de açúcar semiSWEET
Cordicepina: um metabólito bioativo de Cordyceps militaris e inibidor de poliadenilação com potencial terapêutico contra a COVID-19
Compostos bioativos de recursos marinhos contra o novo coronavírus (2019-nCoV): estudo in silico para droga viral corona
Estudo in silico de ácidos graxos poli-insaturados como potenciais estabilizadores da conformação fechada da proteína spike do SARS-CoV-2: abordagens epidemiológicas e computacionais
Os efeitos in vitro dos extratos aquoso e etanólico das folhas de Ageratum conyzoides (Asteraceae) em três estágios do ciclo de vida do nematódeo parasita Heligmosomoides bakeri (Nematoda: Heligmosomatidae)
Plitidepsina tem potente eficácia pré-clínica contra SARS-CoV-2 ao mirar a proteína do hospedeiro eEF1A
Papel das proteínas estruturais e não estruturais e alvos terapêuticos do SARS-CoV-2 para a COVID-19
Explorando os compostos ativos da medicina tradicional mongol na intervenção do novo coronavírus (COVID-19) com base no método de docking molecular
Potencial atividade antiviral da isorhamnetina contra o vírus pseudotipado com spike do SARS-CoV-2 in vitro