pmid: "35340665"
title: "Potencial Terapêutico dos Flavonoides e Zinco na COVID-19."
authors: "Landis HE, Getachew B, Tizabi Y"
journal: "Medpress nutrition & food sciences"
pubdate: "2022"
doi: ""
source: "PMC Full Text"
Potencial Terapêutico dos Flavonoides e Zinco na COVID-19.
Autores
Landis HE, Getachew B, Tizabi Y
Periodico
Medpress nutrition & food sciences (2022)
Conteudo
Potencial Terapêutico dos Flavonoides e Zinco na COVID-19
A Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) é uma pandemia global devastadora. Embora o controle da inflamação e os cuidados de suporte sejam práticas comuns, tratamentos eficazes e seguros que modifiquem a doença ou sejam preventivos ainda não estão disponíveis. Estudos recentes demonstram que pequenas moléculas naturais pertencentes à família dos polifenóis podem interferir em vários estágios da entrada e replicação do coronavírus. Esses fitoconstituintes bioativos, disponíveis como componentes naturais em alimentos e plantas medicinais, podem fornecer benefícios preventivos e outros contra a COVID-19, particularmente em adultos mais velhos com deficiências de micronutrientes. Outra deficiência nutricional relacionada à idade pode ser níveis inadequados do metal traço zinco (Zn), tornando essa população mais suscetível à COVID-19. Aqui, após uma breve revisão de 2 flavonoides selecionados; a quercetina como um potente antioxidante, e a diidromiricetina (DHM) como um agente antiviral eficaz, juntamente com o Zn, essencial para a função imunológica, sugerimos o uso potencial de uma combinação desses compostos como uma modalidade adicional de prevenção e/ou tratamento na COVID-19.
Introdução
A Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19) é uma doença respiratória aguda causada pelo coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS-CoV-2). Relatada pela primeira vez em Wuhan, China, no final de 2019, a COVID-19 foi declarada como uma pandemia global em março de 2020. O receptor funcional do SARS-CoV-2 é a enzima conversora de angiotensina-2 (ACE2), que proporciona a entrada viral nas células humanas. Após a entrada, o SARS-CoV-2 pode atingir diferentes tecidos em múltiplos níveis, começando pelas células do nariz e garganta até o pulmão, invadindo através do endotélio vascular, os rins e o sistema nervoso, onde pode causar doenças graves e morte. Os sintomas clínicos são principalmente febre, tosse seca e fadiga. Alguns casos são acompanhados por congestão nasal, coriza, dor de garganta, dor muscular e diarreia. Pacientes graves apresentam altos níveis de citocinas e quimiocinas no plasma, o que pode facilmente levar a uma tempestade de citocinas. Embora a tempestade de citocinas seja considerada uma marca registrada da COVID-19, seu papel completo ainda precisa ser elucidado. Síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), choque, síndrome da disfunção de múltiplos órgãos (SDMO) e miocardite súbita aparecem em pacientes graves e terminais acometidos pela COVID-19. Como o número de casos e mortes está aumentando contínua e rapidamente, a introdução de novas abordagens nutricionais ou outras farmacoterapias no fortalecimento do sistema imunológico é crítica para desacelerar essa pandemia devastadora. Nesta breve revisão, concentramo-nos no uso potencial de flavonoides selecionados juntamente com o zinco como suplementos benéficos.
Métodos
Para preparar este artigo de revisão, foram pesquisadas as bases de dados PubMed, ClinicalTrials.gov e Biomed Central sob os termos: "Covid-19", "coronavírus", "quercetina", "di-hidromiricetina", "polifenol", "zinco" e "flavonoide" até novembro de 2020. Um total de 126 artigos foram revisados. Concentramo-nos nas propriedades antivirais, bem como em quaisquer outros benefícios associados aos compostos de interesse.
Flavonoides
Fitoconstituintes bioativos, disponíveis como componentes naturais em alimentos e plantas medicinais, podem fornecer benefícios preventivos e outros benefícios à saúde na COVID-19. Assim, componentes como alcaloides, flavonoides, flavanóis, antocianinas, ácidos fenólicos, polifenóis, taninos, resveratrol, polissacarídeos e esteróis, identificados como inibidores da ECA "verdes", podem interferir na entrada do SARS-CoV-2.
Os monômeros de flavonoides incluem principalmente quercetina, kaempferol e miricetina, enquanto os flavanonóis incluem a di-hidromiricetina (DHM). Embora apenas recentemente os flavonoides tenham chamado a atenção dos pesquisadores por suas potenciais implicações, a pesquisa sobre flavonoides abrange várias décadas. De fato, o papel protetor dos flavonoides na dieta foi reconhecido na década de 1990, quando os teores de flavonoides de 28 vegetais e 9 frutas, além de chás, vinhos e sucos de frutas, foram quantificados. Pouco depois, uma avaliação baseada no histórico dietético de quercetina, kaempferol, miricetina, luteolina e apigenina concluiu que a ingestão de flavonóis e flavonas reduzia a mortalidade por doença coronariana. Vários outros efeitos benéficos, como propriedades anti-hipertensivas, anti-histamínicas, antidiabéticas, antimicrobianas, de melhora da memória e de elevação do humor, também foram atribuídos a esses flavonoides. De fato, os flavonoides são agora considerados os principais antioxidantes, eliminadores de radicais livres e quelantes de cátions divalentes. Isso, juntamente com sua ausência de toxicidade sistêmica e sua capacidade de sinergizar com medicamentos convencionais, bem como seus efeitos "pleiotrópicos", ou seja, a capacidade de influenciar diferentes alvos celulares e afetar múltiplas vias, resultou em sua utilização como ingrediente natural básico em mais de cem medicamentos fitoterápicos. Relatos recentes sobre os efeitos antimicrobianos e anti-inflamatórios dos flavonoides e seu possível papel protetor contra a COVID-19 nos levaram a examinar com mais detalhes a potencial utilização da quercetina e da DHM, isoladamente ou em combinação com o oligoelemento zinco (discutido abaixo), como suplementos nutricionais na prevenção e tratamento da COVID-19.
Quercetina
O flavonoide natural quercetina é frequentemente encontrado em baixas quantidades como um metabólito secundário de plantas em frutas, nozes e vegetais. É, sem dúvida, o flavonoide mais investigado até o momento, e cebolas e maçãs são as fontes alimentares mais comumente consumidas. A quercetina em si entra no sistema circulatório apenas em quantidades traço e aparece predominantemente como glucuronídeo, sulfato e metabólitos metilados. Ela pode atravessar a barreira hematoencefálica e possui vários efeitos biológicos, incluindo propriedades antioxidantes e anticancerígenas potentes. Importante, em relação à COVID-19, a ação da quercetina como ionóforo de zinco, ou seja, sua capacidade de ligar-se ao Zn e aumentar seu transporte através da membrana celular, levou à sugestão de uma atividade antiviral contra muitos vírus de RNA, incluindo o SARS-CoV-2. Além disso, a ação antitrombótica da quercetina pode ser um efeito adicional desejável contra a COVID-19, já que incidências trombóticas são uma manifestação comum desta doença. Nesse sentido, foi demonstrado que a quercetina e a quercetina-3-O-rutinosídeo previnem a agregação plaquetária e inibem a atividade da lipoxigenase (LOX) em vários modelos de cultura celular, bem como in vivo.
A quercetina isolada é comercializada como suplemento alimentar, principalmente na forma de aglicona de quercetina livre, e frequentemente em doses diárias de até 1000 mg/dia, excedendo os níveis de ingestão alimentar habitual. Na modelagem in silico da interação entre a proteína Spike do SARS-CoV-2 e a ACE2, a quercetina foi identificada como um dos 5 compostos mais potentes para ligação ao sítio de interface e potencialmente interromper o processo inicial de infecção. Considerando que isso foi detectado em um banco de dados composto por 8.000 candidatos de pequenas moléculas de fármacos conhecidos, metabólitos e produtos naturais, dá credibilidade ao uso antiviral potencial da quercetina contra a COVID-19. Além disso, estudos anteriores mostraram que a quercetina tem a capacidade de bloquear a entrada do SARS-CoV em células hospedeiras. Recentemente, especulou-se que a quercetina poderia estar envolvida na regulação imunológica e que poderia ser uma terapia potencial na lesão pulmonar associada à COVID-19 devido aos seus efeitos anti-inflamatórios, antivirais e imunomoduladores. Com base nessas descobertas, sugeriu-se que a quercetina fosse incorporada em ensaios contra a COVID-19.
A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos já aprovou doses orais de quercetina como seguras para consumo humano. A quercetina administrada por via nasal foi eficaz em um modelo de rinite alérgica em ratos [49], e a segurança da quercetina foi avaliada favoravelmente. Efeitos benéficos previamente encontrados em biomarcadores de saúde cardiovascular após o consumo regular de quercetina podem trazer um resultado positivo adicional, uma vez que pacientes com síndromes cardiometabólicas pré-existentes, como hipertensão, apresentam risco aumentado durante a infecção por Covid-19. Um ensaio clínico de fase um da quercetina realizado na década de 1990 mostrou que ela é segura e forneceu evidências de atividade antitumoral. Até o momento, um estudo de quercetina na Covid-19 foi inserido em um ensaio clínico www.clinicaltrials.gov.
É importante notar que a biodisponibilidade da quercetina é geralmente baixa e, devido à sua lipofilicidade, apresenta baixa solubilidade em água. Além disso, vários fatores, como frações de glicose, gordura alimentar, vitamina C, bem como idade e sexo, podem afetar os níveis de quercetina. Nesse aspecto, é digno de nota que a ingestão alimentar é uma fonte importante de quercetina e, ao contrário da maioria dos suplementos, a maior parte da quercetina nos alimentos está ligada a frações de açúcar, como glicose ou rutinose. Assim, a quercetina derivada da cebola, que é principalmente quercetina glicosídeo, tem melhor biodisponibilidade do que a quercetina derivada da maçã, que contém quercetina ramnosídeo e quercetina galactosídeo. Além disso, a quercetina tem melhor biodisponibilidade quando consumida como ingrediente de barra de cereal em vez de cápsula. Isso ocorre porque a dispersão sólida homogênea da quercetina com outros ingredientes do cereal resulta em uma área de superfície maior e, portanto, uma melhor absorção. Além disso, a ingestão de quercetina com frutooligossacarídeo de cadeia curta melhora sua biodisponibilidade, pois esse sacarídeo suprime a degradação bacteriana da quercetina aglicona no intestino grosso e permite maior absorção de quercetina. Finalmente, como mencionado acima, a vitamina C como antioxidante pode proteger contra a degradação oxidativa da quercetina e, portanto, melhorar sua absorção e biodisponibilidade.
Dihidromiricetina (DHM)
A dihidromiricetina (DHM) é um flavanonol único, um subgrupo de flavonoides isolados da árvore uva-do-japão (Hovenia dulcis thum) e do chá Rattan chinês (Ampelopsis grossedentata). Essas plantas têm sido usadas há muito tempo na medicina tradicional asiática para tratar diferentes problemas de saúde. Este subgrupo é uma classe de metabólitos secundários de plantas que desempenham muitas funções fisiológicas nas plantas e demonstraram ter propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e neuroprotetoras, e seu uso tem sido associado a melhorias motoras e de memória.
Após a ingestão por animais, parte da DHM é metabolizada no trato gastrointestinal e no fígado, e o restante é absorvido na corrente sanguínea e amplamente distribuído por todo o corpo, incluindo coração, pulmões, rins e cérebro. A DHM também é pouco absorvida na corrente sanguínea e tem baixa biodisponibilidade. Como a baixa biodisponibilidade limita a eficácia farmacológica, várias preparações com melhor solubilidade ou permeabilidade foram identificadas em estudos in vitro. Estas incluem microemulsão, nanopartículas, cocristais solúveis, nanoencapsulação, dispersões sólidas e complexo de inclusão. Nesse sentido, um complexo nanométrico de DHM-fosfolipídeo aumentou significativamente a biodisponibilidade oral em ratos. Como esse flavonoide tem sido estudado contra uma ampla gama de vírus de DNA e RNA, espera-se que compostos com biodisponibilidade suficiente encontrem uso terapêutico na COVID-19. De fato, o uso de fitoterápicos contra a COVID-19 tem sido amplamente divulgado nos últimos meses.
Vários estudos in vitro mostraram que a DHM inibe a peroxidação lipídica, o que sugere que a DHM pode proteger os lipídios da membrana celular contra danos induzidos por excesso de espécies reativas de oxigênio (ROS) e espécies reativas de nitrogênio (RNS). O efeito anti-inflamatório da DHM, por outro lado, tem sido atribuído à diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias como interleucina IL-1β e IL-6, fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e ao aumento da produção de citocinas anti-inflamatórias como IL-10, bem como à redução do óxido nítrico. Assim, pode-se sugerir que as atividades antioxidante e anti-inflamatória da DHM a tornam um suplemento dietético adequado contra a COVID-19.
Zinco
O zinco é um dos medicamentos naturopáticos de venda livre mais comumente usados para diversas indicações clínicas, incluindo prevenção e tratamento de infecções virais respiratórias, reparo tecidual e um sistema imunológico saudável. Isso porque o zinco tem um papel essencial na função imunológica e das vias aéreas, cicatrização de feridas e reparo tecidual. Também pode modificar a resposta do hospedeiro a uma infecção, pois é um cofator essencial com uma ampla gama de funções no corpo. Além disso, um papel na regulação da insulina e da pressão arterial, bem como na regulação da expressão gênica, tem sido atribuído ao zinco. O fato de o Zn poder ser formulado como um nutracêutico isolado ou como um produto combinado contendo outros minerais, vitaminas e ervas o torna ideal para uma terapia combinada, particularmente com flavonoides, que, como mencionado anteriormente, atuam como ionóforos de zinco. De fato, uma combinação de quercetina e zinco tem sido defendida no tratamento do câncer de bexiga.
A ingestão dietética recomendada (IDR) de zinco elementar é de cerca de 2 mg para lactentes (até 6 meses de idade) e aumenta gradualmente para 11 mg para homens e 8 mg por dia para mulheres com mais de 13 anos. Os limites superiores toleráveis de zinco são estimados em 7 mg para crianças de 1 a 3 anos, aumentando até 25 mg para adultos e mulheres em qualquer idade que estejam grávidas ou amamentando. O nível sem efeito adverso observado (NOAEL) para adultos é de cerca de 50 mg/dia. No entanto, estima-se que mais de 17% da população global seja deficiente em zinco e 20% das dietas nacionais contenham zinco insuficiente para atender aos requisitos mínimos de saúde. Embora a insuficiência/deficiência de zinco seja conhecida por diminuir a imunidade humoral e celular em humanos, o que pode aumentar o risco de infecções, isso pode se tornar aparente apenas após a provocação do sistema imunológico. Outras consequências da deficiência de zinco incluem um risco aumentado de deficiência de vitamina A, que também é crítica para a função imunológica.
A capacidade do zinco de reduzir o risco de infecções virais do trato respiratório, incluindo SARS-CoV-2, juntamente com sua atividade inflamatória, pode resultar em melhora da depuração mucociliar e prevenção da lesão pulmonar induzida pelo ventilador. De fato, a utilidade potencial do zinco como terapia adjuvante para SARS-CoV-2 pode ser mais ampla do que apenas suporte antiviral e/ou imunológico. Isso porque o zinco também desempenha um papel importante na modulação hemostática atuando como efetor da coagulação/anticoagulação e fibrinólise. Este último é de considerável importância, pois as consequências da coagulação da COVID-19, levando ao acidente vascular cerebral, foram amplamente documentadas. Assim, pode-se concluir que a adição de zinco como suplemento nutricional no combate à COVID-19 é altamente recomendada.
Conclusão
Além de antivirais, inibidores da protease do HIV e agentes anti-inflamatórios atualmente usados contra os casos graves de COVID-19, compostos naturais isolados da planta, como flavonoides, representam uma opção terapêutica adicional. A ausência de toxicidade sistêmica dos flavonoides, juntamente com sua capacidade de sinergizar com medicamentos convencionais e minerais/micronutrientes, os torna um suplemento nutricional ideal para interferir no ciclo de vida do coronavírus. Além disso, um nível mais elevado de zinco intracelular pode diminuir o mecanismo de replicação de vírus de RNA. Conclui-se, portanto, que a combinação do potente antioxidante quercetina e do antiviral DHM com o mineral zinco como suplementos pode oferecer uma estratégia adjuvante na prevenção e/ou tratamento da COVID-19
Conflitos de Interesse: Nenhum declarado.
Declaração de interesses concorrentes
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou relações pessoais que possam ter influenciado o trabalho relatado neste artigo.
Referências
Polimorfismo do receptor ACE2: Suscetibilidade à SARS-CoV-2, hipertensão, falência múltipla de órgãos e desfecho da doença COVID-19
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