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pmid: "35624740"
title: "O Potencial Terapêutico e Profilático da Quercetina contra a COVID-19: Uma Perspectiva sobre os Estudos Clínicos, Composições Inventivas e Literatura de Patentes."
authors: "Imran M, Thabet HK, Alaqel SI, Alzahrani AR, Abida A, Alshammari MK, Kamal M, Diwan A, Asdaq SMB, Alshehri S"
journal: "Antioxidants (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2022 Apr 29"
doi: "10.3390/antiox11050876"
source: "PMC Full Text"

O Potencial Terapêutico e Profilático da Quercetina contra a COVID-19: Uma Perspectiva sobre os Estudos Clínicos, Composições Inventivas e Literatura de Patentes.

Autores

Imran M, Thabet HK, Alaqel SI, Alzahrani AR, Abida A, Alshammari MK, Kamal M, Diwan A, Asdaq SMB, Alshehri S

Periodico

Antioxidants (Basel, Switzerland) (2022 Apr 29)

Conteudo

O Potencial Terapêutico e Profilático da Quercetina contra a COVID-19: Uma Perspectiva sobre os Estudos Clínicos, Composições Inventivas e Literatura de Patentes
A quercetina é um composto fenólico flavonólico com propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e imunoestimulantes estabelecidas. Estudos recentes demonstram o potencial da quercetina contra a COVID-19. Este artigo destacou o potencial profilático/terapêutico da quercetina contra a COVID-19 à luz de seus estudos clínicos, invenções e patentes. A literatura sobre o assunto foi coletada utilizando diferentes bases de dados, incluindo PubMed, Sci-Finder, Espacenet, Patentscope e USPTO. Estudos clínicos expõem o potencial da monoterapia com quercetina, bem como sua terapia combinada com outros compostos, incluindo zinco, vitamina C, curcumina, vitamina D3, masitinibe, hidroxicloroquina, azitromicina e ivermectina. A literatura de patentes também examina alegações de que nutracêuticos, produtos farmacêuticos e suplementos dietéticos contendo quercetina, isoladamente ou em combinação com outros medicamentos/compostos, incluindo favipiravir, remdesivir, molnupiravir, navitoclax, dasatinibe, dissulfiram, rucaparibe, tamarixina, iota-carragenina e diversos extratos de ervas (aloe, pória, alecrim e esfagno) apresentam potencial para uso contra a COVID-19. A literatura revela que a quercetina exibe atividade anti-COVID-19 devido ao seu efeito inibitório na expressão dos receptores humanos de ECA2 e das enzimas do SARS-CoV-2 (MPro, PLPro e RdRp). O USFDA designou a quercetina como uma substância "Geralmente Reconhecida como Segura" para uso nas indústrias de alimentos e bebidas. É também um composto barato e prontamente disponível. Esses fatos aumentam a possibilidade e previsibilidade de criar combinações de medicamentos novas e econômicas contendo quercetina para prevenir/tratar a COVID-19. A quercetina é um composto ácido e mostra interação metabólica com alguns antivirais, antibióticos e agentes anti-inflamatórios. Portanto, as interações medicamentosas físico-químicas e metabólicas entre a quercetina e os medicamentos/compostos combinados devem ser melhor compreendidas antes de desenvolver novas composições.

1. Introdução
   Atualmente, a população mundial está ciente da pandemia de COVID-19 e de seu vírus causador (SARS-CoV-2). O primeiro caso de COVID-19 foi identificado em dezembro de 2019, e a Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a pandemia global em março de 2020. Em 4 de março de 2022, o site da OMS mostra 440.807.756 casos confirmados de COVID-19, 5.978.096 mortes por COVID-19 e 10.585.766.316 doses de vacina administradas às pessoas. Os sintomas leves da COVID-19 incluem tosse, febre, diarreia, mialgia, fadiga e anosmia. Se não tratada, pode levar à síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), lesão pulmonar, falência múltipla de órgãos devido à tempestade de citocinas, doenças tromboembólicas e morte. Pessoas idosas que sofrem de doenças crônicas (diabetes, hipertensão, etc.) e a população imunocomprometida são particularmente suscetíveis à infecção por SARS-CoV-2. Desde o início desta pandemia, alguns medicamentos antivirais foram relatados como eficazes contra a COVID-19, incluindo remdesivir, molnupiravir, favipiravir e anticorpos monoclonais como bamlanivimabe. Muitas vacinas foram desenvolvidas e comercializadas pela Pfizer, Moderna, Johnson & Johnson e AstraZeneca para a prevenção da COVID-19. Além de medicamentos e vacinas, muitos suplementos alimentares (vitaminas, minerais e estimulantes imunológicos) e produtos fitoterápicos foram alegados para prevenir/tratar a COVID-19. A quercetina é um dos compostos naturais que demonstra sua eficácia para prevenir/tratar a COVID-19 sozinha ou em combinação com outros adjuvantes/medicamentos. Este fato também é apoiado por algumas revisões publicadas sobre a quercetina. A presente revisão destaca o potencial profilático/terapêutico da quercetina contra a COVID-19, tendo em vista estudos clínicos e composições patenteadas.

2. Busca por Literatura Não Patenteada
   A pesquisa de palavras-chave/palavras-chave combinadas com os termos “quercetina”, “quercetina + COVID-19” e “quercetina + SARS-CoV-2” foi realizada nos bancos de dados PubMed e Scifinder. A literatura não patenteada apropriada relacionada aos aspectos gerais da quercetina (Seção 3), efeitos biológicos da quercetina (Seção 3), o potencial da quercetina para prevenir/tratar a COVID-19 (Seção 4) e os estudos clínicos da quercetina contra a COVID-19 (Seção 5) foram revisados e incorporados nesta revisão.

3. Quercetina
   Quercetina (cristais amarelados; insolúvel em água; solúvel em soluções de ácido acético/álcalis; ligeiramente solúvel em álcool; número CAS: 117-39-5; peso molecular: 302,24; ponto de fusão: 316,5 °C; nome químico: 2-(3,4-di-hidroxifenil)-3,5,7-tri-hidroxi-4H-cromen-4-ona) é um flavonol, encontrado em muitas frutas (uva, maçã, morango, amora-preta e framboesa) e vegetais (cebola, tomate, alface e feijão verde). A estrutura química da quercetina é representada na Figura 1. A quercetina contém quatro grupos fenólicos, o que a torna um forte eliminador de espécies reativas de oxigênio (ERO), antioxidante, impulsionador imunológico e substância anti-inflamatória. A quercetina também é um excelente ionóforo metálico (ionóforo de zinco antioxidante, anti-inflamatório e imunomodulador) e também aumenta o nível de glutationa (antioxidante) no organismo. Essas propriedades tornam a quercetina um importante agente terapêutico para prevenir/tratar muitas doenças causadas pelo estresse oxidativo e pela liberação de substâncias pró-inflamatórias no organismo (Figura 1).

A quercetina é obtida a partir da hidrólise da rutina (um glicosídeo de quercetina). A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (USFDA) designou a quercetina como uma substância GRAS (geralmente reconhecida como segura), até um nível de 500 mg/dia. As informações disponíveis (partes 1, 2 e 3) do aviso GRAS número 341 da USFDA discutem a química, o processo de fabricação, a estabilidade/fotoestabilidade, as impurezas, o metabolismo, a toxicologia, os estudos clínicos e a razão para a concessão do status GRAS à quercetina. Em suma, isso afirma que o prazo de validade da quercetina pura é de cerca de 5 anos; a quercetina é absorvida pelo estômago com 24–53% de biodisponibilidade; a quercetina forma um complexo albumina–quercetina que pode ser tóxico em uso crônico, mas a biodisponibilidade limitada da quercetina impede que isso ocorra; a quercetina não produz toxicidade sistêmica até 2,231 g/kg/dia, nem carcinogenicidade; a quercetina não afeta negativamente as enzimas CYP450 e não esgota a enzima glutationa; a quercetina é metabolizada em dois compostos não cancerígenos, nomeadamente, 3′-O-metilquercetina e 4′-O-metilquercetina, e é excretada pela urina e fezes. Sendo um produto GRAS, a quercetina é usada em nutracêuticos, na indústria de alimentos/bebidas e como suplemento dietético (Figura 2).

4. Mecanismo de Ação da Quercetina contra o SARS-CoV-2

O vírus SARS-CoV-2 é um vírus de RNA. Ele entra na célula humana através dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (hACE-2). A entrada do vírus na célula humana causa a liberação de substâncias pró-inflamatórias, estresse oxidativo e síndrome do desconforto respiratório agudo. O vírus precisa de 3CLPro (enzima protease principal) e RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para sua replicação. A quercetina demonstra atividade anti-COVID-19/anti-SARS-CoV-2 ao reduzir/inibir a expressão do hACE-2, a liberação de substâncias pró-inflamatórias, 3CLPro e RdRp (Figura 3).
Os estudos de docking molecular demonstraram as atividades anti-SARS-CoV-2 da quercetina. Estudos in silico utilizando a protease do SARS-CoV-2 (ID PDB: 6LU7) mostram que a quercetina inibe a protease do SARS-CoV-2 ao formar ligações de hidrogênio com alguns resíduos (His164, Glu166, Asp187, Gln192 e Thr190) da 6LU7. A quercetina também reduz a expressão de muitos genes humanos que codificam proteínas do SARS-CoV-2 e diminui a gravidade da infecção pelo SARS-CoV-2. Sabe-se que a primeira fase da COVID-19 está relacionada à imunodeficiência, e a segunda fase está associada a uma tempestade de citocinas devido à superexpressão de substâncias pró-inflamatórias, incluindo inflamassomos, citocinas, interleucina 1β e interleucina 18. Portanto, recomenda-se o uso de estimuladores imunológicos e terapias anti-inflamatórias durante a primeira e a segunda fases da COVID-19, respectivamente. A quercetina é um antioxidante reconhecido que possui atividade imunomoduladora, atividade anti-inflamatória e atividade anti-SARS-CoV-2 (Figura 1). Assim, acredita-se que a quercetina possua todos os atributos necessários para a terapia da COVID-19.

5. Estudos Clínicos da Quercetina contra a COVID-19

Os estudos clínicos da quercetina foram pesquisados no banco de dados de ensaios clínicos em 8 de março de 2022, utilizando o termo "quercetina". Essa busca revelou 101 estudos clínicos relacionados ao uso da quercetina para prevenir/tratar diversas doenças, incluindo estresse oxidativo, inflamação, infecções virais (COVID-19), DPOC, asma, doenças cardiovasculares (doença arterial coronariana/progressão, aterosclerose, disfunção endotelial, etc.), carcinoma, envelhecimento, anemia de Fanconi e doença de Alzheimer. Essa busca também forneceu 15 estudos clínicos relacionados ao uso da quercetina, ou de suas composições, contra a COVID-19, os quais estão resumidos na Tabela 1. Entre os 15 estudos clínicos, 11 estavam relacionados ao tratamento da COVID-19, 3 à prevenção da COVID-19 e 1 era um estudo observacional. Quatro estudos foram conduzidos no Paquistão, dois na Tunísia e um em cada um dos seguintes países: Turquia, Arábia Saudita, Estados Unidos, Bélgica, Itália, França e Indonésia. Dois estudos não informaram a localização de suas pesquisas. Os ensaios clínicos da Tabela 1 estão relacionados à monoterapia com quercetina e isoquercetina, e suas composições incluindo uma ou mais substâncias selecionadas do grupo de zinco, vitamina C, curcumina, vitamina D3, masitinibe, hidroxicloroquina, azitromicina e ivermectina.

É interessante notar que muitos estudos clínicos mencionados na Tabela 1 não são divulgados conforme as informações fornecidas no banco de dados. Além disso, nossa busca revelou mais estudos clínicos relacionados à eficácia das composições de quercetina contra a COVID-19.
Em um estudo, a combinação de quercetina (1 g de quercetina diariamente por 7 dias) com remdesivir e favipiravir foi avaliada entre 60 pacientes hospitalizados com COVID-19. Os pacientes do grupo de intervenção (quercetina + remdesivir/favipiravir) apresentaram uma melhor taxa de recuperação do que os pacientes do grupo controle (remdesivir/favipiravir). Os pacientes tratados com quercetina também mostraram melhora nos níveis de hemoglobina, frequência respiratória e níveis de ALP/LDH. Os autores deste estudo recomendam investigações adicionais da combinação testada em pacientes de UTI.

Em outro estudo, a administração de 1 dose/dia de uma composição oral contendo quercetina (400 mg), zinco (25 mg), quina (10 gotas), vitamina C (1 g), vitamina D3 (25 mg), vitamina E (400 UI) e L-lisina (500 mg) em >100 indivíduos confirmou a eficácia da combinação testada para a profilaxia da COVID-19.

Um grupo de pesquisadores revelou que o fitossoma de quercetina (uma forma de administração bioativa de fosfolipídios da quercetina) possui atividade anti-SARS-CoV-2. Eles conduziram um ensaio de 2 semanas utilizando 21 pacientes ambulatoriais recebendo cuidados padrão e 21 pacientes ambulatoriais recebendo cuidados padrão, em combinação com comprimidos de fitossoma de quercetina (200 mg, 3 vezes/dia). Os resultados mostram que a incorporação do fitossoma de quercetina aos cuidados padrão reduziu o tempo de recuperação e a gravidade da COVID-19. Os pacientes ambulatoriais tratados com fitossoma de quercetina também mostraram melhora nos parâmetros sanguíneos (LDH, Ferritina, PCR e D-dímero). Conforme a divulgação deste artigo, NCT04861298 (Tabela 1) é o número de ensaio clínico registrado deste estudo.

De acordo com a literatura, o estudo relacionado ao NCT04578158 (Tabela 1) também foi publicado. Este estudo também se refere ao fitossoma de quercetina. O fitossoma de quercetina (1 g/dia) foi administrado a 153 pacientes ambulatoriais com COVID-19. Os resultados são promissores e demonstram uma redução no tempo de recuperação, na necessidade de oxigênio e na necessidade de hospitalização. Os pesquisadores também afirmam que o fitossoma de quercetina é uma composição anti-fadiga e pró-apetite com um bom perfil de segurança.

O resultado publicado do NCT05037240 (Tabela 1) refere-se ao fitossoma de quercetina (250 mg 2 vezes/dia) entre 120 indivíduos e indica que a coadministração do fitossoma de quercetina com os cuidados padrão fornece efeitos mais protetores contra a COVID-19 do que um placebo. Além disso, estudos adicionais são recomendados para usar a quercetina como profilático geral da infecção por SARS-CoV-2.

Os resultados do NCT04377789 (Tabela 1) também foram divulgados. Este estudo foi conduzido em 429 pacientes utilizando uma composição contendo quercetina, vitamina C e bromelina em combinação com os cuidados padrão. A composição administrada melhora a taxa de recuperação e também os parâmetros sanguíneos. Além disso, o artigo recomenda estudos adicionais para avaliar a relação dose/resposta e a biodisponibilidade da composição de quercetina.
As cápsulas Shufeng Jiedu, que contêm polidatina, wogonina e quercetina como seus principais componentes, foram avaliadas em 43 pacientes como um possível tratamento para a COVID-19. A adição da cápsula à terapia antiviral padrão reduz significativamente o tempo de recuperação e os sintomas (fadiga e tosse) dos pacientes com COVID-19. Os investigadores também sugerem um ensaio clínico em larga escala relacionado ao assunto.

Um ensaio clínico com 97 pacientes foi relatado para os grânulos Yindan Jiedu. Os principais componentes desses grânulos são luteolina, quercetina e kaempferol. Os resultados demonstram os promissores efeitos anti-inflamatórios dos grânulos Yindan Jiedu em pacientes com COVID-19.

6. Busca de Patentes

A busca de patentes foi realizada em 8 de março de 2022, empregando diferentes bases de dados de patentes descritas na literatura, utilizando os termos de combinação “Quercetina + COVID-19” e “Quercetina + SARS-CoV-2”. As bases de dados de patentes, Espacenet (quercetina + COVID-19 = 45 resultados e quercetina + SARS-CoV-2 = 47 resultados), Sci-Finder (quercetina + COVID-19 = 47 resultados e quercetina + SARS-CoV-2 = 18 resultados), USPTO (quercetina + COVID-19 = 31 resultados e quercetina + SARS-CoV-2 = 29 resultados) e Patentscope (quercetina + COVID-19 = 44 resultados e quercetina + SARS-CoV-2 = 45 resultados) revelaram muitas patentes e pedidos de patente (Tabela 2). Os membros duplicados da família de patentes foram removidos. As patentes/pedidos de patente de uma única família de patentes que mencionavam especificamente quercetina, ou suas composições, na seção de reivindicações para a prevenção e tratamento da COVID-19 foram incluídos para análise posterior. Os pedidos de patente que reivindicam o uso de novos compostos não clínicos (estudos clínicos nunca foram realizados) em combinação com quercetina foram excluídos. As patentes/pedidos de patente que continham uma reivindicação dependente ampla sobre quercetina sem qualquer suporte experimental também foram excluídos. As informações sobre a classificação internacional de patentes (IPC), países prioritários, data de publicação e o status das patentes/pedidos de patente citados foram obtidas das bases de dados Espacenet e USPTO.

É evidente a partir dos dados da Tabela 2 que apenas alguns pedidos de patente fornecem exemplos relacionados ao uso de quercetina, ou suas composições, para prevenir/tratar a COVID-19. Outros pedidos de patente reivindicam o uso de quercetina como um ingrediente opcional da composição reivindicada. Dessa forma, uma análise dos pedidos de patente que contêm exemplos de uso de quercetina ou suas composições para prevenir/tratar a COVID-19 é fornecida abaixo.
US2021315857A1 abrange uma composição farmacêutica de micronutrientes compreendendo ascorbato (10 mg a 200.000 mg), N-acetilcisteína (2 mg a 30.000 mg), teaflavina (5 mg a 3000 mg), resveratrol (10 mg a 5000 mg), extratos de plantas crucíferas (5 mg a 5000 mg), curcumina (5 mg a 10.000 mg), quercetina (5 mg a 2000 mg), naringenina (5 mg a 3000 mg), extrato de polifenóis de chá verde (1 mg a 10.000 mg), brazilina (1 mg a 5000 mg) e baicalina (5 mg a 3000 mg). A composição reivindicada inibe a entrada do SARS-CoV-2 no corpo ao diminuir a expressão dos receptores hACE-2. O estudo in vitro revela que a composição D (resveratrol, extrato de planta crucífera, curcumina, quercetina, naringenina, baicalina, teaflavina, vitamina C e N-acetilcisteína) proporciona a melhor inibição da ligação do receptor do SARS-CoV-2 ao hACE-2. No entanto, o pedido de patente é omisso quanto à justificativa da quercetina na composição reivindicada.

WO2021259441A1 fornece uma composição contendo quercetina e tamarixina. O pedido de patente afirma que a quercetina e a tamarixina se ligam ao ACE2 e impedem a ligação do SARS-CoV-2 ao ACE2; também inibem a formação de ACE2 a partir de ACE1, o que resulta em vários eventos benéficos (vasodilatação, proteção vascular, antifibrose, antiproliferação, anti-inflamação e aumento da liberação de óxido nítrico) e atuam como ionóforo metálico para o zinco, que possui efeitos antivirais. Os estudos de ensaios clínicos fornecidos na especificação deste pedido de patente revelam que a composição reivindicada possui efeito profilático contra a COVID-19; melhora rinite, faringite e sintomas gerais de fadiga; diminui a necessidade de duração de antibióticos; previne a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA); protege os pulmões de infecção/complicações da COVID-19; pode ser usada como tratamento adicional para casos moderados infectados por coronavírus; e pode ser usada como medicamento antifibrótico para o tratamento de fibrose pulmonar intersticial.

WO2021257252A1 reivindica uma composição que abrange luteolina (80 mg a 220 mg), quercetina (90 mg a 310 mg), kaempferol (80 mg a 220), vitamina C (475 mg a 525 mg) e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição reivindicada utilizou quercetina como um inibidor da expressão dos receptores hACE-2, e luteolina como um inibidor de furina. É afirmado que ambos os componentes reduzem a patogenicidade do vírus SARS-CoV-2. A presença de kaempferol e vitamina C na composição aumenta a biodisponibilidade de luteolina e quercetina. Os dados de estudos clínicos da invenção reivindicada revelam melhora nos sintomas da COVID-19 entre pacientes após 1 dia de tratamento, e os sintomas desapareceram completamente após 3 dias.
WO2021255464A1 reivindica uma composição nutracêutica compreendendo curcumina (1 a 8%), vitamina C (40 a 90%), chlorella (5 a 20%), spirulina e resina de Boswellia (1,0 a 15) que pode opcionalmente conter quercetina (0,5 a 5%). Os dados clínicos fornecidos no pedido de patente sugerem que a composição reivindicada melhora os sintomas da COVID-19 entre os pacientes. A composição utiliza quercetina como um composto antioxidante, antiviral e anti-inflamatório. No entanto, os dados clínicos são omissos sobre o papel exato da quercetina.

WO2021240481A2 reivindica uma composição oral compreendendo hesperidina (10% a 25%), curcumina (15% a 35%), epigalocatequina (15% a 30%), rutina (10% a 25%), quercetina (0,5% a 8%), luteolina (1% a 10%), baicalina (1% a 15%), piperina (0,03% a 3%) e um ou mais excipientes. A composição reivindicada exibe sinergia funcional entre seus ingredientes; previne a replicação viral e/ou a entrada do vírus nas células humanas; modula a resposta imune do paciente e protege órgãos/células. No entanto, este pedido de patente é omisso sobre o papel funcional/justificativa do uso de quercetina na composição.

WO2021205083A2 refere-se à composição contendo 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol (BHT, 0,01 mg a 1 g) isoladamente, ou em combinação com outro antioxidante (quercetina, 100 a 200 mg) e/ou um agente anti-inflamatório (N-acetilcisteína, 100 mg) possuindo atividade antiviral contra SARS-CoV-2. O pedido de patente fornece dados in vitro e protocolos clínicos relacionados ao uso de BHT e suas composições contra células infectadas por SARS-CoV-2. No entanto, o pedido de patente é publicado em francês. A tradução para o inglês do texto no Espacenet não é bem definida. Portanto, os autores evitam discutir os resultados experimentais devido à falta de clareza.

WO2021168173A1 reivindica uma composição nasal de quercetina (0,5% a 25% p/p) e iota-carragenina (0,05 a 5,0% p/p), juntamente com outros ingredientes, incluindo lactato de etila. Demonstra que o lactato de etila aumenta a solubilidade da quercetina em 10 vezes. Os exemplos demonstram que a solução de quercetina em DMSO (140 uM) inibe a protease principal (Mpro) do SARS-CoV-2 em cerca de 95%, em comparação com o dissulfiram (um inibidor de protease conhecido). Outro exemplo mostra que o tratamento com iota-carragenina reduz a proporção de células Vero infectadas por SARS-CoV-2 de forma dose-dependente. O terceiro exemplo verifica que a combinação de quercetina e iota-carragenina em diferentes concentrações também reduz o número e a proporção de células A549 infectadas por SARS-CoV-2. A composição deve inibir a entrada viral nas células ao reduzir a expressão dos receptores hACE-2.
US2022040227A1 reivindica uma composição composta por quelante de cobre (sal de tetra-tiomolibdato), um inibidor da 5-lipoxigenase (dietilcarbamazina ou Zileuton) e quercetina. Esta invenção reconhece que a COVID-19 pode se tornar letal devido aos seus danos inflamatórios ao pulmão/coração. A invenção reivindicada trata a COVID-19 devido aos seus efeitos anti-inflamatórios. Este pedido de patente é omisso quanto aos dados experimentais da invenção reivindicada contra a COVID-19.

US2021393579A1 reivindica uma composição (xarope de açúcar) compreendendo antocianinas (extraídas de uma planta alimentícia) e quercetina. A composição utiliza um agente à base de açúcar (sacarose) para solubilizar a quercetina e facilitar sua absorção no organismo. A composição alega melhorar a saúde respiratória/articular do paciente, reduzindo a inflamação das células pulmonares/articulações, com base em exemplos proféticos.

US2021386779A1 reivindica uma composição contendo um ionóforo de zinco (quercetina, 50 mg a 1500 mg) e uma forma bioassimilável de zinco (Zn+2) (5 mg a 100 mg) para melhorar a função do sistema imunológico. Este suplemento dietético pode conter opcionalmente L-lisina, vitamina C, vitamina D e vitamina E. Os dados de estudo clínico (5 semanas e 20 semanas) sugerem fortemente que a suplementação de zinco (25 mg diários) juntamente com ionóforos de zinco (extrato de casca de Quina e quercetina), além de vitaminas C/D3/E e L-lisina, proporciona um forte efeito profilático de proteção contra a COVID-19.

US2021361700A1 reivindica uma composição abrangendo pelo menos dois componentes selecionados do grupo que consiste em zinco (10–75 mg/dia), quercetina (100–1500 mg/dia), vitamina E (50–800 mg/dia) e galato de epigalocatequina (EGCG, 300–600 mg/dia). Todos os quatro componentes da composição foram selecionados com base em seus efeitos antivirais contra a COVID-19. O pedido de patente fornece um protocolo clínico profético para estudar o efeito da composição contra a COVID-19. A invenção alega reduzir o tempo de hospitalização, tempo de intubação, duração da doença, limitar a progressão clínica e reduzir a gravidade dos sintomas da COVID-19. A composição também inibe a entrada viral nas células e a reprodução viral na célula; aumenta a função das células T; reduz a inflamação, os níveis de citocinas, as espécies reativas de oxigênio e os danos teciduais no indivíduo.

US2021290718A1 reivindica uma composição (spray aerossol oral) compreendendo quercetina, vitamina C (250 mg a 10.000 mg), vitamina D (1000 mg a 100.000 mg), zinco (5 mg a 100 mg) e artemísia para prevenir/tratar a COVID-19. É interessante notar que este pedido de patente fornece estudos clínicos relacionados às composições de hidroxicloroquina, azitromicina, vitamina C, vitamina D e zinco. No entanto, é omisso quanto à justificativa da quercetina e sua concentração na composição reivindicada.
CN112457281A fornece derivados dissulfonados de quercetina que bloqueiam a ligação da proteína spike da COVID-19 à enzima conversora de angiotensina 2 humana (hACE-2). Um dos derivados dissulfonados de quercetina, na concentração de 7,6 μM, demonstra 51,8% de inibição do domínio de ligação ao receptor da proteína spike da COVID-19 e células Hela que expressam hACE-2. A concentração mais alta (>250 μM) também demonstra mais de 75% de inibição.

CN112263598A cobre o extrato aquoso etanólico de Tianjihuang. A atividade antiviral in vitro contra células VeroE6 infectadas com SARS-CoV-2 demonstra uma melhor atividade antiviral do extrato de Tianjihuang (IC50 = 12,70 µg·mL−1) do que a quercetina (IC50 = 52,24 µg·mL−1) e a proleucosídeo B (IC50 = 32,84 µg·mL−1). No entanto, nenhum mecanismo de ação é postulado para o efeito antiviral do extrato. A maior atividade antiviral do extrato é atribuída aos seus constituintes químicos (quercetina, isoquercetina, quercetina B, quercetina, etc.).

CN112022845A reivindica o uso de quercetina (dose de 12,5 a 100 μg/mL) para tratar a COVID-19. Os experimentos revelam uma redução na carga viral de SARS-CoV-2 em células Vero infectadas com o vírus após 48 horas da administração da solução de quercetina em DMSO (redução de 2,86, 4,07, 23,31 e 1290 vezes após as doses de 12,5, 25, 50 e 100 μg/mL de quercetina), em comparação com células infectadas não tratadas. Os inventores identificam que a dose de quercetina (>100 μg/mL) é citotóxica para células Vero. Consequentemente, eles sugerem uma dose de quercetina < 100 μg/mL para tratar a COVID-19. No entanto, este documento é omisso quanto ao mecanismo de ação da quercetina.

WO2021262749A1 reivindica uma composição farmacêutica compreendendo quercetina (0,1 g a 2,5 g) e peróxido de hidrogênio (1–3 mL). A composição reivindicada mostra um efeito antiviral surpreendente e inesperado contra o SARS-CoV-2. A composição demonstra ainda resultados melhorados entre pacientes oncológicos que sofrem de COVID-19, através da inibição do gene PI3K. Os dados clínicos fornecidos nas especificações deste pedido de patente suportam a eficácia da invenção reivindicada contra a COVID-19, bem como entre pacientes oncológicos que sofrem de COVID-19.

7. Conclusões
   Os ensaios clínicos, as composições inventivas e a literatura de patentes sobre a quercetina demonstram seu potencial como agente profilático/terapêutico contra a COVID-19, devido ao seu efeito inibitório na expressão dos receptores humanos de ACE2, enzimas do SARS-CoV-2 (MPro, PLPro e RdRp), atividade antioxidante, atividade anti-inflamatória e atividade imunomoduladora. A quercetina é uma substância GRAS, de acordo com a USFDA. Dessa forma, pode ser utilizada em combinação com antivirais clinicamente usados e medicamentos que controlam os sintomas da COVID-19. Portanto, os autores preveem o desenvolvimento de muitas mais composições inventivas/patenteáveis à base de quercetina como monoterapia ou terapia combinada para a prevenção/tratamento da COVID-19. No entanto, as potenciais interações entre os medicamentos combinados devem ser compreendidas antes de desenvolver uma nova composição.
8. Discussão
   A quercetina é um composto antioxidante e anti-inflamatório estabelecido. Ela demonstra sua atividade anti-COVID-19 ao inibir a expressão do receptor ACE2 e das enzimas do SARS-CoV-2 (3CLPro e RdRp) (Figura 1). Esses fatos foram confirmados com base em estudos in silico, in vitro, in vivo e clínicos (Tabela 1 e Tabela 2). A infecção pelo SARS-CoV-2 também pode causar tempestades de citocinas. Se não tratada, a tempestade de citocinas leva à coagulação sanguínea, falência de múltiplos órgãos e, por fim, à morte (Figura 1). A quercetina pode prevenir o desencadeamento de uma tempestade de citocinas e a coagulação sanguínea, devido à sua atividade antioxidante, anti-inflamatória e antitrombina. Os estudos clínicos sobre monoterapia à base de quercetina e terapia combinada com zinco, vitamina C, curcumina, vitamina D3, masitinibe, hidroxicloroquina, azitromicina e ivermectina foram promissores contra a COVID-19 (Tabela 1). Esses estudos clínicos demonstram recuperação mais rápida e diminuição do tempo de hospitalização dos pacientes com COVID-19. A quercetina também está em ensaio clínico para doenças como estresse oxidativo, inflamação, doenças cardiovasculares e carcinoma. Portanto, as composições contendo quercetina podem ser úteis para tratar a COVID-19 entre a população de alto risco (hipertensos, diabéticos, câncer, etc.). A infecção inicial pelo SARS-CoV-2 não necessita de tratamento avançado. A quercetina está presente em muitas frutas, vegetais e suplementos de saúde. Os estudos também defendem a ingestão regular de alimentos contendo quercetina (cebola, etc.) e suplementos de quercetina durante a pandemia. No entanto, ainda é questionável se alimentos/suplementos ricos em quercetina podem ser usados profilaticamente para a COVID-19 entre a população de alto risco. A quercetina é lipofílica e sua baixa solubilidade em água limita sua absorção. Isso levou à descoberta de um sistema de liberação baseado em fosfolipídios de quercetina com biodisponibilidade melhorada, que apresenta resultados promissores para tratar/prevenir a COVID-19. Essa descoberta abre portas para o desenvolvimento de mais conjugados, pró-fármacos, lipossomas, nanoformulações e sistemas de nanopartículas de quercetina anti-COVID-19 com melhor perfil farmacocinético.
   Os autores pesquisaram a literatura de patentes sobre quercetina e COVID-19. A maioria dos pedidos de patente foi depositada nos Estados Unidos (Figura 4). A maioria desses pedidos de patente foi publicada em 2021, o que é esperado. Muitos desses pedidos de patente fornecem evidências (estudos in silico, in vitro, in vivo e clínicos) do potencial profilático/terapêutico da quercetina e de suas composições nutracêuticas/farmacêuticas (formulações orais e inalatórias) contra a COVID-19 (Tabela 2).
   O efeito anti-SARS-CoV-2 da quercetina em doses específicas (12,5 a 100 μg/mL) é reivindicado em um pedido de patente chinês. Esse depósito de pedido de patente também fortalece o conceito de utilização da quercetina como agente anti-COVID-19. As combinações de quercetina com favipiravir, remdesivir, molnupiravir, navitoclax, dasatinibe, dissulfiram, rucaparibe, tamarixina, iota-carragenina e vários extratos vegetais (babosa, poria, alecrim e esfagno) também são reivindicadas em pedidos de patente (Tabela 2 e Figura 5). A maioria dessas combinações foi desenvolvida como forma farmacêutica oral (comprimido, solução, cápsula, inalador oral, etc.) e revela efeitos sinérgicos/aditivos anti-SARS-CoV-2. É bastante interessante notar que os pedidos de patente reivindicam combinações de quercetina com um grande número de antioxidantes, antivirais, imunomoduladores e agentes anti-inflamatórios. No entanto, esses pedidos de patente exemplificam o efeito anti-SARS-CoV-2 de apenas algumas combinações (Tabela 2). Isso indica que há um grande número de combinações de quercetina experimentalmente inexploradas. Portanto, há uma alta possibilidade de que algumas das combinações de quercetina experimentalmente inexploradas possam fornecer resultados inesperados/surpreendentes contra a COVID-19.
   É importante notar que a quercetina é um composto ácido, devido à presença de grupos fenólicos em sua estrutura (Figura 1). Portanto, ela apresenta interação ácido-base com fármacos/compostos básicos (Figura 6). Essa interação afeta a resposta biológica da quercetina. A quercetina também é uma substância GRAS, de acordo com a USFDA, mas pode alterar o metabolismo de alguns fármacos. A literatura destacou interações da quercetina com muitos fármacos, incluindo ivermectina, antibióticos (azitromicina, ciprofloxacino, ofloxacino, itraconazol e posaconazol), antivirais (indinavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) e anti-inflamatórios esteroidais (cortisona e dexametasona). Sabe-se que o tratamento da COVID-19 engloba antivirais, antibióticos e agentes anti-inflamatórios. Assim, os autores acreditam que as interações medicamentosas físico-químicas e metabólicas da quercetina devem ser compreendidas antes de se fazer uma combinação de quercetina com outros fármacos/compostos. Além disso, a quercetina também é um ionóforo metálico estabelecido. Ela se liga a metais benéficos como o zinco, o que proporciona um efeito sinérgico. No entanto, a ligação da quercetina com metais não benéficos também deve ser considerada ao fazer combinações.
   Até o momento, muitas variantes da COVID-19 (α, β, γ, δ, Ômicron, etc.) com alta taxa de transmissão foram identificadas. O surgimento dessas variantes está impondo desafios às vacinas e medicamentos existentes (molnupiravir e remdesivir) usados contra a COVID-19. Uma composição multicomponente contendo quercetina que é eficaz contra mutantes do coronavírus é relatada. No entanto, o uso/efeito específico da quercetina contra mutantes do coronavírus não é esclarecido neste relatório. O surgimento de muitas variantes da COVID-19 torna essencial o desenvolvimento de tratamentos seguros e de baixo custo para a COVID-19. A quercetina é uma substância GRAS (Geralmente Reconhecida como Segura), de baixo custo e demonstra efeitos benéficos entre a população de alto risco. Os autores preveem a quercetina como um candidato potencial para desenvolver uma terapia anti-COVID-19. Portanto, a quercetina e suas combinações medicamentosas devem ser exploradas clinicamente em grande escala para identificar um potencial tratamento para a COVID-19 baseado em quercetina. A eficácia clínica da quercetina contra variantes emergentes da COVID-19 (α, β, γ, δ, Ômicron, etc.) também precisa de investigação adicional.
   Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
   Contribuições dos Autores
   Conceituação, M.I., A.A., H.K.T. e S.M.B.A.; metodologia, M.I. e A.A.; software, S.I.A.; validação, S.A. e M.K.; análise formal, A.D. e M.K.; investigação, M.K.A. e A.R.A.; recursos, S.A.; curadoria de dados, S.I.A.; redação—preparação do rascunho original, A.A., M.K.A., H.K.T., S.I.A. e A.R.A.; redação—revisão e edição, M.I., M.K.A. e S.M.B.A.; visualização, A.D. e A.R.A.; supervisão, M.I.; administração do projeto, S.A.; aquisição de financiamento, S.A. e H.K.T. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
   Conflitos de Interesse
   Os autores declaram não haver conflito de interesses.
   Referências
   A pandemia de COVID-19: Uma crise global de saúde
   Pandemia da Doença do Coronavírus (COVID-19)
   Características clínicas e duração dos sintomas entre pacientes ambulatoriais com COVID-19
   COVID-19 em Adultos Idosos: Características Clínicas, Mecanismos Moleculares e Estratégias Propostas
   Tendências no desenvolvimento de invenções baseadas em remdesivir contra COVID-19 e outras doenças: Uma revisão de patentes
   Descoberta, Desenvolvimento e Tendências de Patentes do Molnupiravir: Um Tratamento Oral Prospectivo para COVID-19
   Uma revisão sobre favipiravir: As propriedades, função e utilidade para tratar a COVID-19
   Uma Revisão de Patentes sobre a Aplicação Terapêutica de Anticorpos Monoclonais na COVID-19
   Inovações e desenvolvimento de vacinas contra a COVID-19: Uma revisão de patentes
   Nutrientes alimentares como fontes inerentes de imunomodulação durante a pandemia de COVID-19
   Papel das medicinas fitoterápicas no manejo de pacientes com COVID-19: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
   Um papel para a quercetina na doença do coronavírus 2019 (COVID-19)
   Polifenóis Naturais como Imunomoduladores para Restaurar a Homeostase da Resposta Imune: Quercetina como um Modelo de Pesquisa contra a COVID-19 Grave
   Efeitos antivirais, imunomoduladores e anticoagulantes da quercetina e seus derivados: Papel potencial na prevenção e manejo da COVID-19
   Aspectos Mecanísticos e Potencial Terapêutico da Quercetina contra a Lesão Renal Aguda Associada à COVID-19
   Quercetin Phytosome® como um candidato potencial para o manejo da COVID-19
   Quercetina e Vitamina C: Uma Terapia Sinérgica Experimental para a Prevenção e Tratamento da Doença Relacionada ao SARS-CoV-2 (COVID-19)
   Quercetina: Um flavonol com aplicações terapêuticas multifacetadas?
   Atividade ionófora de zinco da quercetina e epigalocatequina-galato: De células Hepa 1-6 a um modelo de lipossoma
   Efeito protetor da quercetina em neurônios primários contra Abeta(1–42): Relevância para a doença de Alzheimer
   Visões Gerais da Importância Biológica da Quercetina: Um Flavonoide Bioativo
   Quercetina: Sua Principal Atividade Farmacológica e Potencial Aplicação na Medicina Clínica
   Avisos de Grama
   Quercetina: Um Composto Bioativo que Confere Benefícios Cardiovasculares e Neuroprotetores: Escopo para Explorar Produtos Frescos, Seus Resíduos e Subprodutos
   Infecção por SARS-CoV-2: O papel das citocinas na doença COVID-19
   Síndrome Inflamatória Multissistêmica Grave Associada ao SARS-CoV-2 em um Paciente do Sexo Masculino de 31 Anos: O Primeiro Relato de Caso Clínico da República de Chipre
   Efeitos Promissores da Suplementação de Quercetin Phytosome® por Período de 3 Meses na Prevenção da Doença Sintomática por COVID-19 em Profissionais de Saúde: Um Estudo Piloto
   Potencial anti-inflamatório da Quercetina no tratamento da COVID-19
   O efeito da quercetina na prevenção ou tratamento da COVID-19 e outras infecções do trato respiratório em humanos: Uma revisão rápida
   Banco de Dados de Ensaios Clínicos
   A eficácia terapêutica da quercetina em combinação com medicamentos antivirais em pacientes hospitalizados com COVID-19: Um ensaio clínico randomizado controlado
   Estudo de 20 Semanas sobre Resultados Clínicos de Profilaxia e Tratamento de COVID-19 de Venda Livre
   Potenciais Benefícios Clínicos da Quercetina no Estágio Inicial da COVID-19: Resultados de um Segundo Ensaio Clínico Piloto, Randomizado, Controlado e Aberto
   Possíveis Efeitos Terapêuticos da Suplementação Adjuvante de Quercetina Contra a Infecção por COVID-19 em Estágio Inicial: Um Estudo Prospectivo, Randomizado, Controlado e Aberto
   Tratamento de pacientes com COVID-19 com quercetina: Um ensaio clínico prospectivo, unicêntrico, randomizado e controlado
   Shufeng Jiedu, uma terapia herbal promissora para COVID-19 moderada: Propriedades antivirais e anti-inflamatórias, vias de compostos bioativos e um estudo pragmático clínico em mundo real
   Os grânulos de Yindan Jiedu exibem efeito anti-inflamatório em pacientes com a doença do novo Coronavírus (COVID-19) ao suprimir a via de sinalização NF-κB
   Pequenas moléculas como inibidores específicos do proteassoma de cinetoplastídeos para Leishmaniose: Uma revisão de patentes de 1998 a 2021
   Descoberta, Desenvolvimento, Invenções e Tendências de Patentes sobre Succinato de Mobocertinibe: O Primeiro Tratamento Oral da Classe para CPNPC com Inserções no Éxon 20 do EGFR
   Descoberta, Desenvolvimento, Invenções e Revisão de Patentes de Fexinidazol: A Primeira Terapia Totalmente Oral para Tripanossomíase Humana Africana
   Moléculas sintéticas como inibidores de DprE1: Uma revisão de patentes
   Inovações e Tendências de Patentes no Desenvolvimento de Inibidores de Proteína Quinase Aprovados pelo USFDA nas Últimas Duas Décadas
   Composição Farmacêutica de Micronutrientes e Seu Uso para Inibir Simultaneamente Múltiplos Mecanismos Celulares de Infectividade Causada por Coronavírus, Suas Variantes e Mutantes
   Uma Preparação Farmacêutica Nova e Segura para Profilaxia e Tratamento de Infecções Virais Respiratórias, Especialmente Coronavírus
   Composição para Tratar Infecções Virais
   Composição Nutracêutica
   Uma Composição para o Manejo da COVID-19 e Distúrbios Associados
   Composição para a Prevenção ou Tratamento da COVID-19
   Métodos e Composições para Tratar Infecções Virais Respiratórias
   Método e Composição para Tratar Coronavírus, Gripe e Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo
   Formulações à Base de Antocianina e Quercetina para Melhora da Saúde Respiratória
   Composições e Métodos para Melhora Dietética da Função do Sistema Imunológico
   Suplemento Nutricional para Combater a COVID-19 e Auxiliar a Vacinação
   Métodos de Prevenção e Tratamento da Infecção por COVID-19
   Inibidor de Pequena Molécula para Bloquear a Combinação da Proteína Espicular da COVID-19 com a Enzima Conversora de Angiotensina 2 Humana e Sua Aplicação
   Extrato de Herba Hyperici Japonici e Sua Aplicação na Preparação de Medicamento Resistente ao Novo Coronavírus
   Aplicação de Quercetina na Preparação de Medicamentos Anti-Novo Coronavírus
   Composições e Métodos para Prevenir e/ou Tratar Infecção Viral
   Método e Composições para Tratar Infecção por Coronavírus
   Composições Antivirais e Métodos para Seu Uso
   Direcionamento de Patologias Imunes Induzidas por Coronavírus Altamente Patogênicos
   Composições à Base de Aloe Compreendendo Polissacarídeos e Polifenóis para Regulação da Homeostase da Imunidade
   Composições e Métodos para Inibir e Tratar Infecções por Coronavírus
   Composições e Métodos para Induzir Mimetismo Biológico em um Mamífero para a Prevenção e/ou Tratamento da COVID-19 e Outras Doenças
   Doses Farmacoterapêuticas de Hesperidina ou Bioflavonoides Relacionados para Abordar Doenças Infecciosas e/ou Inflamatórias
   Composições Imunomoduladoras Aprimoradas e Tratamentos de Patógenos Virais
   Extrato Contendo Oleandrina e Método de Produção do Mesmo
   Métodos de Avaliação de Risco de Desenvolver uma Resposta Grave à Infecção por Coronavírus
   Método para Tratar uma Infecção Pulmonar por Patógeno
   Composições e Métodos para Prevenir e/ou Tratar Infecções Microbianas
   Dissulfiram Tópico para Tratar Infecções Virais
   Aumento da Eficácia da Terapia Celular por Inibição de Vias de Ativação do Complemento
   Redução da Tempestade de Citocinas e Inflamação Patológica Incluindo Causada por Coronavírus Usando Esfagno e Seus Extratos
   Combinações de Medicamentos para Inibir a Infectividade dos Vírus da Gripe e Coronavírus
   Inibidores de Panexina-1 para o Tratamento de Pacientes com COVID-19 Infectados por SARS-COV-2, com ou sem Síndrome Respiratória Aguda Associada
   Zinco para o Tratamento da COVID-19
   Método para Tratar Infecção Viral e Bacteriana Através de Terapia Inalatória
   Métodos Envolvendo o Inibidor de Elastase de Neutrófilos Alvelestat para o Tratamento de Infecção por Coronavírus
   Composições Farmacêuticas para o Tratamento da Doença do Coronavírus
   Tratamentos Virais Envolvendo Mel de Manuka e seus Componentes
   Método e Composições para o Tratamento de Infecção por Coronavírus
   Método e Composições para o Tratamento de Infecção por Coronavírus
   Expansão e Aumento de Células Reguladoras Imunes Mediada por Fibroblastos para o Tratamento da Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA)
   O Composto Antiviral e Anti-Inflamatório Natural é Constituído por Bioflavonoides Extraídos das Pétalas Vermelhas da Papaver Rhoeas
   Métodos de Tratamento de Infecções Virais e Consequências para a Saúde
   Composições e suas Aplicações
   Formulações Compreendendo Extratos Botânicos
   Método e Sistema para Detectar e Tratar Exposição a um Patógeno Infeccioso
   Métodos de Diagnóstico de Risco de Sintomas Graves de Infecção por COVID-19
   Composição para SARS-CoV-2 para a Prevenção ou Tratamento de Infecção por SARS-CoV-2 Compreendendo o Extrato de Agrimonia pilosa como Ingrediente Ativo
   Agente Terapêutico para Coronavírus Compreendendo Extrato de Folhas de Zanthoxylum piperitum como Ingrediente Ativo
   Preparação de Medicina Tradicional Chinesa Medicinal e Alimentícia e sua Aplicação
   Método de Extração Fermentada-Concentrada de Houttuynia cordata para Uso Médico
   Combinação de Micronutrientes para Inibir a Infecção Celular por Coronavírus
   Tratamento da Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo por Células T Reguladoras
   Método para Mitigar a Morbidade e Mortalidade em Formas Induzidas por Vírus da Patologia do Receptor ACE2 que Progridem para SARS ou SDRA
   Estrutura química e efeitos biológicos da quercetina.
   Segmentos de aplicação da quercetina de acordo com o uso final.
   Ciclo de vida do SARS-CoV-2 e mecanismo de ação da quercetina.
   Países de depósito do pedido de patente relacionados às composições anti-COVID-19 à base de quercetina.
   Importantes combinações anti-COVID-19 de quercetina, Tabela 2.
   Fator que pode afetar as combinações de medicamentos à base de quercetina.
   Estudos clínicos sobre quercetina e suas composições contra a COVID-19.
   Intervenção Propósito Principal (Fase; Status; Resultados) Número NCT (Data de Conclusão) Patrocinador (Local do Ensaio Clínico) Cuidado padrão + Quercetina fitossoma (400 mg/dia por 30 dias) Tratamento (3; concluído; publicado) NCT04578158 (15 de abril de 2021) Liaquat University of Medical & Health Sciences (Paquistão) Quercetina (500 mg/dia) para grupo de indivíduos não-COVID-19 por 3 meses Prevenção (não mencionado; concluído; publicado) NCT04377789 (31 de agosto de 2020) Kanuni Sultan Suleyman Training and Research Hospital (Turquia) Cuidado padrão + 600 mg/dia de quercetina na primeira semana e 400 mg/dia de quercetina na segunda semana Tratamento (não mencionado; concluído; publicado) NCT04861298 (29 de agosto de 2021) King Edward Medical University Teaching Hospital (Paquistão) Suplemento dietético (zinco e vitamina C) + quercetina (500 mg/dia) para pacientes com COVID-19 por 4 semanas Tratamento (4; recrutando; não publicado) NCT04468139 (30 de julho de 2020) Ministério da Saúde, Primeiro Cluster de Saúde (Arábia Saudita) Cuidado padrão + uma combinação de quercetina e curcumina (sem dose mencionada) Tratamento (não mencionado; concluído; não publicado) NCT05130671 (31 de dezembro de 2021) King Edward Medical University (Paquistão) Cuidado padrão + quercetina (268 mg/dia) + curcumina (168 mg/dia) + vitamina D3 (360 UI) por 14 dias Tratamento (não mencionado; recrutando; não publicado) NCT05008003 (31 de março de 2022) Liaquat University of Medical & Health Sciences (Paquistão) Quercetina (500 mg, 2 vezes/dia) por 3 meses Prevenção (não mencionado; concluído; publicado) NCT05037240 (25 de maio de 2021) Personal Services Company of Pavia (Itália) Comprimido de quercetina 3 vezes/dia (dose não mencionada) por 10 dias antes da refeição Tratamento (1; concluído; não publicado) NCT04851821 (30 de junho de 2021) Sahloul University Hospital (Tunísia) Masitinibe (3 mg/kg/dia por 4 dias, depois 4,5 mg/kg/dia) + isoquercetina (pró-fármaco da quercetina, 1 g/dia por via oral) por 15 dias Tratamento (2; recrutando; não publicado) NCT04622865 (junho de 2022) AB Science (França) Dois comprimidos de quercetina (dose não mencionada) por dia antes da refeição por 10–30 dias Tratamento (1; recrutando; não publicado) NCT04853199 (30 de agosto de 2021) Sahloul University Hospital (Tunísia) Cuidado padrão (zinco e vitamina C) + 2 cápsulas do extrato de Psidii guava (uma fonte de quercetina) 3 vezes ao dia por 1 semana Tratamento (3; concluído;
   not posted) NCT04810728 (30 January 2021) Baiturrahmah University (Indonésia) Hidroxicloroquina (0–400 mg) + azitromicina (0–500 mg + suplementos dietéticos, incluindo 0–600 mg de quercetina (doses exatas não mencionadas) Prevenção (1; retirado; não publicado) NCT04590274 (Dezembro de 2021) International Brain Research Foundation (Não mencionado) Isoquercetina (pró-fármaco da quercetina) 1 g 2 vezes/dia no dia 1, seguido por 500 mg 2 vezes/dia durante 27 dias Tratamento (2; ainda não recrutando; não publicado) NCT04536090 (Junho de 2023) Montreal Clinical Research Institute (Não mencionado) Ivermectina (0,4 mg/kg) para tratar pacientes ambulatoriais, incluindo tratamento complementar com quercetina (dose não mencionada) Observacional (não mencionado; ainda não recrutando; não publicado) NCT05045937 (20 de Setembro de 2023) Patrick Robinson (Estados Unidos) NASAFYTOL (cápsulas contendo quercetina, extrato de cúrcuma e vitamina D3) por 14 dias Tratamento (não mencionado; concluído; não publicado) NCT04844658 (29 de Outubro de 2021) Tilman and Artialis (Bélgica)
   Os dados e o resumo da invenção reivindicada em patentes/pedidos de patente.
   Número da Patente/Pedido (Requerente; Data de Publicação; País de Prioridade) Resumo da Invenção Reivindicada para Prevenir/Tratar a COVID-19 Exemplos de Estudos sobre Quercetina ou Suas Composições
   US2021315857A1(Rath Matthias W.; 14 October 2021; United States) Uma composição compreendendo muitos ingredientes, incluindo quercetina In vitro
   WO2021259441A1(Khalil et al.; 30 December 2021; Egypt) Uma composição contendo quercetina e tamarixina Clínico
   WO2021257252A1(Hofleitner Peter; 23 December 2021; United States) Uma composição abrangendo luteolina, quercetina, kaempferol, vitamina C Clínico
   WO2021255464A1(Hahn Norman; 23 December 2021; United Kingdom) Uma composição nutracêutica compreendendo muitos ingredientes, incluindo quercetina Clínico
   WO2021240481A2 (Vedicinals India Private Limited; 2 December 2021; India) Uma composição compreendendo muitos ingredientes ativos, incluindo quercetina In vitro e clínico
   WO2021205083A2(Spadavecchia et al.; 14 October 2021; France) Uma composição de 2,6-di-terc-butil-4-metil-fenol que pode opcionalmente conter quercetina In vitro
   WO2021168173A1(Synkine Therapeutics; 26 August 2021; United States) Uma composição de quercetina e iota-carragenina In vitro
   US2022040227A1(ReversPAH; 10 February 2022; United States) Uma composição compreendendo um quelante de cobre, um inibidor de 5-lipoxigenase e quercetina Não presente
   US2021393579A1(Zestt Wellness Limited; 23 December 2021; United States) Uma composição compreendendo antocianinas e quercetina Estudo clínico profético
   US2021386779A1(Margolin Leon; 16 December 2021; United States) Uma composição contendo um ionóforo de zinco (quercetina) e uma forma bioassimilável de zinco (Zn+2) Clínico
   US2021361700A1(Tufts College; 25 November 2021; United States) Uma composição abrangendo zinco, quercetina, vitamina E e galato de epigalocatequina Estudo clínico profético
   US2021290718A1(Hazan Sabine; 23 September 2021; United States) Uma composição compreendendo quercetina, vitamina C, vitamina D, zinco e artemísia Clínico
   CN112457281A(Dalian University of Technology; 9 March 2021; China) Derivados disulfonados de quercetina In vitro
   CN112263598A(Sun Yat-Sen University; 26 January 2021; China) Extrato etanólico aquoso de Tianjihuang contendo quercetina In vitro
   CN112022845A(Zhejiang Provincial Center for Disease Control and Prevention; 4 December 2020; China) Uso de quercetina (dose de 12,5 a 100 μg/mL) para tratar a COVID-19 In vitro
   WO2021262749A1(Research Cancer Institute of America;
   30 de dezembro de 2021; Estados Unidos) Uma composição consistindo de quercetina e peróxido de hidrogênio Clínico US10729735B1(Phoenix Biotechnology; 4 de agosto de 2020; Estados Unidos) Uma composição compreendendo oleandrina que pode opcionalmente conter quercetina Não presente WO2022024097A1(AI Pharmaceuticals; 3 de fevereiro de 2022; Estados Unidos) Uma composição compreendendo cogumelos comestíveis que pode opcionalmente conter quercetina Não presente WO2022019828A1(Universidade Nacional de Singapura; 27 de janeiro de 2022; Singapura) Uma composição compreendendo estabilizadores de mastócitos, incluindo quercetina Não presente US2022016196A1(Unigen; 20 de janeiro de 2022; Estados Unidos) Uma composição contendo extrato de aloe, extrato de poria e extrato de alecrim Não presente WO2022015570A1(Universidade da Califórnia; 20 de janeiro de 2022; Estados Unidos) Uma composição compreendendo um ou mais antioxidantes mitocondriais, incluindo quercetina Não presente US20220001014A1(Ghaderi Lida; 6 de janeiro de 2022; Estados Unidos) Uma composição compreendendo inibidores de inflamação/protease/citocina e inibidor do receptor de angiotensina 1 (quercetina) Não presente WO2021248254A2(Ingenew Pharma; 16 de dezembro de 2021; Estados Unidos) Uma composição incluindo um flavonoide (hesperidina, hesperetina, naringina, naringenina, diosmina, quercetina e miricetina) Não presente WO2021245365A1(Remedy Research Limited; 9 de dezembro de 2021; Reino Unido) Uma composição aquosa compreendendo íons de zinco ou ionóforos de zinco (quercetina), íons de enxofre e íons de amônio Não presente WO2021242590A1(Phoenix Biotechnology; 2 de dezembro de 2021; Estados Unidos) Uma composição abrangendo oleandrina e outro composto (quercetina) Não presente WO2021237292A1(Genetic Technologies Limited; 2 de dezembro de 2021; Austrália) Um método de tratar COVID-19 usando medicamentos (favipiravir, remdesivir, quercetina, etc.) Não presente WO2021233948A1(INSERM; 25 de novembro de 2021; Europa) Uma composição de compostos senoterapêuticos (navitoclax, dasatinibe, quercetina, etc.) Não presente WO2021237215A1(University of Louisville Research Foundation; 25 de novembro de 2021; Estados Unidos) Uma composição compreendendo partículas semelhantes a exossomos derivadas de plantas (curcumina, resveratrol, quercetina, etc.) Não presente WO2021234362A1(Universidade de Wolverhampton; 25 de novembro de 2021; Reino Unido) Uma composição administrada não oralmente abrangendo dissulfiram que pode opcionalmente conter quercetina Não presente US20210353685A1(Instituto de Pesquisa do Câncer Cerebral; 18 de novembro de 2021;
   Estados Unidos) Um método para aumentar a eficácia da terapia celular usando antioxidantes (ácido ascórbico, tocoferol, rutina, quercetina, etc.) Não presente WO2021226627A1(Figene; 11 de novembro de 2021; Estados Unidos) Uma composição de extrato de esfagno que pode opcionalmente conter quercetina Não presente WO2021222240A1(Systamedic; 4 de novembro de 2021; Estados Unidos) Uma composição contendo um inibidor de polimerase (rucaparibe, fisetina, quercetina, etc.) e um inibidor de replicação viral (remdesivir, molnupiravir, favipiravir, etc.) Não presente WO2021220137A2(Sapir Pharmaceuticals; 4 de novembro de 2021; Estados Unidos) Uma composição de inibidor de panexina-1 (probenecida) que pode opcionalmente conter quercetina Não presente WO2021216562A1(Finzi Eric; 28 de outubro de 2021; Estados Unidos) Uma composição de zinco que pode opcionalmente incluir um ionóforo de zinco (quercetina) Não presente WO2021216749A1(Hoag George Edward e Salerno John; 28 de outubro de 2021; Estados Unidos) Uma composição compreendendo antagonistas de TRPA1 (1,8-cineol), um extrato vegetal de compostos antibacterianos/antivirais (b-cariofileno, etc.) e um extrato vegetal de antioxidantes (quercetina, etc.) Não presente WO2021209740A1(Mereo Biopharma 4 Limited e UAB Research Foundation; 21 de outubro de 2021; Reino Unido) Uma composição de alvelestate que pode opcionalmente incluir quercetina Não presente WO2021205437A1(Vecht-Lifshitz Susan Eve; 14 de outubro de 2021; Israel) Uma composição compreendendo um inibidor de metiltransferase, um inibidor de enzima viral e um inibidor de SAHH (s-adenosil-homocisteína hidrolase) que pode opcionalmente conter quercetina Não presente WO2021206566A1(Manukamed Limited Partnership; 14 de outubro de 2021; Nova Zelândia) Uma composição de mel de manuka que pode opcionalmente conter quercetina Não presente WO2021202103A2(Phoenix Biotechnology; 7 de outubro de 2021; Estados Unidos) Uma composição compreendendo oleandrina e digoxina que pode opcionalmente incluir quercetina Não presente WO2021201903A1(Phoenix Biotechnology; 7 de outubro de 2021; Estados Unidos) Uma composição compreendendo oleandrina e digoxina que pode opcionalmente incluir quercetina Não presente WO2021202032A1(Figene; 7 de outubro de 2021; Estados Unidos) Uma composição contendo fibroblastos e/ou exossomos derivados de fibroblastos e células reguladoras imunes que pode opcionalmente incluir inibidor de NF-kappa B (quercetina) Não presente WO2021194436A1(Nanobiomed Saglik Ve Yasam Bilimleri; 30 de setembro de 2021;
   Turquia) Uma composição de quercetina, que é isolada das pétalas vermelhas de Papaver rhoeas Não presente WO2021186250A2(Davidoff Allen; 23 de setembro de 2021; Estados Unidos) Uma composição compreendendo um agente redutor de ácido úrico (uricase) que pode opcionalmente conter antioxidantes (quercetina, etc.) Não presente WO2021160982A1(Nasaleze Patents; 19 de agosto de 2021; Reino Unido) Uma composição incluindo partículas de HPMC e um agente sinalizador (mentol, morango, etc.) que pode opcionalmente conter um agente biologicamente ativo (quercetina) Não presente AU2021106876A4(Apex Biotech Research; 25 de novembro de 2021; Austrália) Uma composição de andrografólido, ácido ursólico e piceídeo que pode opcionalmente conter um composto antiviral (quercetina) Não presente WO2021211620A1(Sun Genomics; 21 de outubro de 2021; Estados Unidos) Uma composição compreendendo um probiótico, prebiótico e/ou metabólito do microbioma intestinal que pode opcionalmente conter um antiviral (quercetina) Não presente US2021293827A1(Winchester Henry; 23 de setembro de 2021; Estados Unidos) Uma composição de um fármaco anti-inflamatório, um anticoagulante, um trombolítico, um agente imunossupressor, um quelante de metal, um suplemento de ferro ou um nutracêutico (quercetina) Não presente KR20210141341A(APRG Company; 23 de novembro de 2021; Coreia do Sul) Uma composição compreendendo ácido ursólico ou quercetina isolados de Yongacho Não presente WO2021230667A1(Mecox Curemed e Choongang Ocean; 18 de novembro de 2021; Coreia do Sul) Uma composição compreendendo extrato de folha de Zanthoxylum piperitum, ou um composto isolado dele (quercetina de seu análogo) Não presente CN111773282A(Golden Health Foshan Technology Company; 16 de outubro de 2020; China) Uma composição chinesa contendo muitos ingredientes naturais, incluindo quercetina Não presente WO2021236023A1(Rincome Udom; 25 de novembro de 2021; Tailândia) Um pó de folha de Plu kow fermentado contendo quercetina Não presente US20220047545A1(Rath Matthias; 17 de fevereiro de 2022; Estados Unidos) Uma composição contendo muitos compostos naturais incluindo quercetina Presente, mas sem comentário sobre quercetina US20210308186A1(Brain Cancer Research Institute; 7 de outubro de 2021; Estados Unidos) Uma composição de bloqueadores da atividade de NF-kappa B (quercetina, etc.) Não presente US2021315910A1(Stafford Vivi Robyn; 14 de outubro de 2021; Estados Unidos) Uma composição de doxiciclina que pode opcionalmente conter quercetina Clínico