pmid: "36141012"
title: "Os nutracêuticos são eficazes na prevenção e tratamento da COVID-19 e do pós-COVID?"
authors: "Catalano A, Iacopetta D, Ceramella J, Maio AC, Basile G, Giuzio F, Bonomo MG, Aquaro S, Walsh TJ, Sinicropi MS, Saturnino C, Geronikaki A, Salzano G"
journal: "Foods (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2022 Sep 17"
doi: "10.3390/foods11182884"
source: "PMC Full Text"

Os nutracêuticos são eficazes na prevenção e tratamento da COVID-19 e do pós-COVID?

Autores

Catalano A, Iacopetta D, Ceramella J, Maio AC, Basile G, Giuzio F, Bonomo MG, Aquaro S, Walsh TJ, Sinicropi MS, Saturnino C, Geronikaki A, Salzano G

Periodico

Foods (Basel, Switzerland) (2022 Sep 17)

Conteudo

Os Nutracêuticos São Eficazes na Prevenção e Tratamento da COVID-19 e Pós-COVID?
O começo do fim ou o fim do começo? Após dois anos dominados pela pandemia da doença do coronavírus 19 (COVID-19), estamos agora testemunhando uma reviravolta. A redução dos casos graves e mortes por COVID-19 levou à crescente importância de uma nova doença chamada síndrome pós-COVID. O termo pós-COVID é usado para indicar a permanência de sintomas em pacientes que se recuperaram da infecção pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2). Terapias imunológicas, antivirais, antimicrobianas, bem como a ozonioterapia, têm sido utilizadas para tratar a doença COVID-19. Vacinas então se tornaram disponíveis e foram administradas mundialmente para prevenir o surgimento da doença. No entanto, a pandemia ainda não acabou, dada a emergência de novas variantes ômicron. Novas estratégias terapêuticas são urgentemente necessárias. Nesse sentido, grande interesse foi encontrado em produtos nutracêuticos, incluindo vitaminas (C, D e E), minerais (zinco), melatonina, probióticos, flavonoides (quercetina) e curcumina. Esta revisão resume o papel dos nutracêuticos na prevenção e/ou tratamento da doença COVID-19 e da síndrome pós-COVID.

1. Introdução
   COVID-19, ou seja, doença do coronavírus, é hoje a doença infecciosa mais contagiosa causada pela síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2). O vírus é um vírus de ácido ribonucleico (RNA) de fita simples, sentido positivo e envelopado, pertencente à família Coronaviridae (subfamília Coronavirinae). Foi detectado pela primeira vez em 12 de dezembro de 2019 na cidade de Wuhan, província de Hubei, China. Desde então, espalhou-se rapidamente para outros países ao redor do mundo, tornando-se uma ameaça à saúde global. O surto pandêmico atingiu proporções preocupantes, paralisando os sistemas nacionais de saúde e exigindo mobilização mundial. Sua transmissão alarmantemente rápida e uma porcentagem considerável de morbidade e mortalidade levaram a Organização Mundial da Saúde a reconhecê-lo como uma pandemia em 11 de março de 2020. Globalmente, em 5 de agosto de 2022, a OMS informou que havia 579.092.623 casos confirmados de COVID-19, incluindo 6.407.556 mortes. Um total de 12.308.330.588 doses de vacina foram administradas até 2 de agosto de 2022. A COVID-19 é agora aceita como uma doença multiorgânica caracterizada por um amplo espectro de manifestações. As primeiras variantes da COVID-19 causaram febre, tosse seca, fadiga e mialgia e, para alguns, superinfecção bacteriana na maioria dos casos de pacientes com COVID-19. Em casos graves, os sintomas progridem para síndrome do desconforto respiratório agudo associada à COVID-19 (CARDS) e insuficiência respiratória, exigindo cuidados em nível de unidade de terapia intensiva (UTI). Após a era da COVID-19, que ainda não terminou, com o surgimento de novas variantes (incluindo BA.4 e BA.5 ômicron), entramos agora na era pós-COVID. Felizmente, hoje, na maioria dos casos, a COVID-19 se tornou muito semelhante a uma doença gripal. Principalmente, o incômodo da quarentena permanece, assim como o medo de infectar pessoas frágeis, aquelas com patologias (ou doenças) prévias ou pessoas não vacinadas. O que mais preocupa é o que acontecerá a seguir; de fato, muitos indivíduos que se curaram da COVID-19 desenvolveram sintomas persistentes ou novos que continuam por semanas ou meses: essa condição é chamada de "síndrome pós-COVID". O número de pessoas que sofrem de sintomas após a infecção por SARS-CoV-2 está aumentando dramaticamente.
   Eles descrevem uma miríade de sintomas: sintomas neurocognitivos pós-COVID, como vertigem, perda de atenção, confusão e névoa cerebral; sintomas autonômicos, incluindo desconforto no peito, taquicardia e palpitações; sintomas gastrointestinais, como dor de estômago, vômito e diarreia; sintomas respiratórios, incluindo cansaço, falta de ar, tosse e dor de garganta; sintomas musculoesqueléticos, como miopatia e artralgia; sintomas relacionados a aspectos psicológicos, como estresse pós-traumático, insônia, depressão e ansiedade; e outras manifestações, incluindo erupções cutâneas, astenia, anosmia e parosmia. A síndrome pós-COVID é progressivamente aceita como uma nova entidade clínica relacionada à infecção por SARS-CoV-2 e foi definida como uma segunda pandemia. Essa doença não é fácil de estudar, pois vários sintomas da pós-COVID podem estar relacionados à exposição a outros agentes infecciosos ou a uma circunstância devastadora, como a pandemia atual, e estar conectados a outros motivos, incluindo lockdown, desemprego, angústia e medo. Além disso, na maioria dos casos, é muito difícil rastrear a variante responsável pelo início da doença, também porque a síndrome pós-COVID se manifesta após algum tempo, mesmo muito depois do fim da doença. Assim, é difícil decidir se casos "possíveis" e "prováveis" devem ser considerados como sintomas pós-COVID. Além disso, a síndrome pós-COVID pode diferir com base na variante da COVID-19 que determinou a doença. Felizmente, a predominância da condição pós-COVID da variante ômicron é menor do que a relacionada a outras cepas. Dado o número e a heterogeneidade dos sintomas atribuíveis à síndrome pós-COVID e o surgimento de novas variantes, incluindo as mais recentes BA.4 e BA.5, vários estudos ainda estão voltados para a prevenção e o tratamento dessas doenças. Em relação à síndrome pós-COVID, as primeiras variantes geralmente levavam a pneumonia-fibrose pulmonar em pacientes pós-COVID. Agora, os pacientes pós-COVID queixam-se de astenia, fadiga geral, dispneia e fraqueza. Atualmente, diversas vacinas e medicamentos estão sendo estudados para a prevenção e o tratamento da COVID-19. Novas estratégias terapêuticas também foram sugeridas, incluindo o reposicionamento de fármacos, e vários ensaios de pesquisa estão atualmente em andamento. Outros métodos não tradicionais para combater a COVID-19 e a pós-COVID incluem exercícios físicos, ioga e meditação, e metodologias mais rápidas e menos dispendiosas para descobrir novos medicamentos anti-SARS-CoV-2 eficazes.
   Os nutracêuticos são compostos conhecidos por apresentarem atividades imunomoduladoras, antivirais, antioxidantes e anti-inflamatórias. Eles incluem Zn, vitaminas (C, D e E), curcumina, probióticos, selênio, quercetina e outros. Portanto, seu uso oferece possível suporte preventivo e terapêutico alternativo às terapias padrão para a COVID-19 em adultos e crianças. Além disso, hábitos alimentares e mudanças no estilo de vida podem influenciar o curso da doença. A pesquisa bibliográfica foi realizada nos mecanismos de busca PubMed/MEDLINE, Scopus e Google Scholar, utilizando palavras-chave gerais como "pós-COVID", "COVID-19", "COVID longa" e "nutracêuticos". Todos os resumos e artigos completos foram examinados quanto à sua relevância para esta revisão. O objetivo desta revisão é examinar o papel dos nutracêuticos, prebióticos e probióticos, e da suplementação dietética na prevenção e tratamento da infecção viral por SARS-CoV-2 e da síndrome pós-COVID.
2. Síndrome Pós-COVID

Atualmente, não existe uma definição universalmente aceita da síndrome pós-COVID. Foi definida pela primeira vez por Greenhalgh et al. como uma doença associada à COVID-19 que se prolonga por mais de três semanas após o início dos sintomas, e COVID-19 crônica como sintomas persistentes que se estendem além de 12 semanas após o início dos sintomas. Dependendo da duração dos sintomas, a síndrome pós-COVID ou COVID longa foi dividida em dois estágios: COVID pós-aguda, onde os sintomas se estendem por mais de 3 semanas, mas menos de 12 semanas, e COVID crônica, onde os sintomas se estendem além de 12 semanas (Figura 1).
Em seguida, vários estudos relataram novos termos, como COVID longa, "Long Haulers" e COVID crônica: assim, uma nova classificação era necessária. Foi proposta uma classificação integrativa dos sintomas pós-COVID, que inclui aqueles que duram mais de 24 semanas, sendo: COVID pós-aguda (sintomas da 5ª à 12ª semanas), COVID longa (sintomas da 12ª à 24ª semanas) e COVID persistente (sintomas que continuam por mais de 24 semanas) (Figura 2).
A definição de "COVID longa" nem sempre é a mesma. Os termos "síndrome pós-COVID", "COVID longa" ou "Long Haulers" são às vezes usados de forma intercambiável para significar a mesma coisa. No entanto, isso não é exatamente verdade. Na maioria dos casos, a COVID longa é usada para significar COVID pós-aguda, ou seja, sequelas pós-agudas da COVID-19, uma situação caracterizada pela persistência dos sintomas da COVID-19 além de 3 meses. No entanto, alguns autores usam o termo "COVID longa" para indicar sintomas que se estendem por mais de 12 semanas a partir dos sintomas iniciais, o que é a COVID-19 crônica. Em nossa opinião, é melhor referir-se à classificação de pós-COVID para evitar erros.
3. Nutracêuticos e Suplementos Alimentares contra a Doença COVID-19 e a Síndrome Pós-COVID
O termo nutracêutico é uma terminologia combinada de nutrição e produtos farmacêuticos que reflete popularmente o alimento ou sua parte que possui benefícios medicinais para a saúde. Os nutracêuticos compreendem fitoquímicos ativos isolados de plantas, suplementos alimentares e alimentos funcionais com propriedades medicinais. Os nutracêuticos têm inúmeras vantagens sobre os medicamentos sintéticos, pois são facilmente acessíveis e apresentam efeitos colaterais desprezíveis quando administrados nas dosagens já utilizadas e testadas. Os nutracêuticos incluem alimentos e nutrientes "imunoestimulantes", que são aqueles capazes de regular o sistema imunológico, como zinco, vitaminas, curcumina, resveratrol e selênio. Considerando a COVID-19, onde há ausência de medicamentos profiláticos e curativos eficazes e onde os mutantes do SARS-CoV-2 se espalham afetando gravemente várias populações, uma das defesas cruciais é um sistema imunológico forte. As terapias usuais para a COVID-19 incluem agentes antivirais, antimicrobianos, anti-inflamatórios, imunomoduladores, bloqueadores do receptor de angiotensina II, antagonistas do receptor B2 de bradicinina e corticosteroides. Além das estratégias convencionais de tratamento, o uso de nutracêuticos tem sido considerado possivelmente vantajoso no tratamento e/ou prevenção da COVID-19 e da pós-COVID-19. Idade avançada, obesidade e sistema imunológico enfraquecido, juntamente com outras doenças, incluindo diabetes mellitus, são fatores de risco reconhecidos correlacionados com a gravidade da doença COVID-19. Por essas razões, o papel dos nutracêuticos, probióticos e suplementos na redução do risco de infecção pelo SARS-CoV-2 ou na atenuação dos sintomas da COVID-19 tem sido amplamente estudado. O uso de nutracêuticos para a COVID-19 tem sido frequentemente estudado em relação à sua interação com a enzima conversora de angiotensina-2 (ECA2). A ligação entre a glicoproteína spike do SARS-CoV-2 e o receptor ECA2 leva à regulação negativa da ECA2 e ao consequente aumento no nível de angiotensina-2 (Ang II) e aumento da ativação do eixo Ang II/receptor tipo 1 de Ang II (AT1R), que estão associados a respostas pró-inflamatórias. Consequentemente, compostos naturais que diminuem a atividade da ECA2 são úteis no tratamento da COVID-19. O SARS-CoV-2 utiliza sua glicoproteína spike para entrar nas células hospedeiras. O domínio de ligação ao receptor (RBD) da glicoproteína spike interage com a ECA2 nas células hospedeiras. A recente variante Ômicron é caracterizada por 32 mutações na glicoproteína spike, incluindo 15 delas no RBD.
Numerosos estudos de docking de modelagem molecular em compostos naturais foram realizados para avaliar sua atividade anti-ACE2, prevenindo a interação RBD–ACE2. Dados laboratoriais e clínicos apoiam as possíveis vantagens que alguns compostos bacterianos e moleculares podem determinar na resposta imune a vírus respiratórios e seu papel regulador na inflamação sistêmica ou dano endotelial, ambos representando dois aspectos essenciais da COVID-19. Nesse sentido, o uso de probióticos, prebióticos e pós-bióticos também tem sido estudado no combate à infecção por SARS-CoV-2. Há uma demonstração clínica de que a modificação da microbiota intestinal pelo uso desses suplementos pode regular a progressão da COVID-19. Alguns dos principais achados foram representados pela redução do curso da doença e da gravidade dos sintomas.

Vitamina C, vitamina D, vitamina E, flavonoides, prebióticos, probióticos, zinco e melatonina são os principais suplementos dietéticos que estão sendo estudados para uso na COVID-19 (Figura 3). Além disso, estudos recentes demonstraram que a administração de altas doses de vitaminas C, D e E, além de ácidos graxos ômega-3 e zinco, pode potencialmente resultar em vantagem clínica para pacientes hospitalizados. Esses suplementos podem reduzir a carga viral, a gravidade da doença e, consequentemente, o tempo de internação, graças aos seus efeitos imunomoduladores e antioxidantes. Além disso, a deficiência dessas substâncias nutricionais pode ser responsável pelo aumento da suscetibilidade a infecções e disfunção do sistema imunológico. No entanto, não existem ensaios clínicos randomizados (ECRs) específicos sobre suplementação vitamínica na prevenção ou tratamento da infecção por COVID-19. Portanto, são necessários ensaios clínicos para confirmar o papel desses suplementos na prevenção e tratamento da COVID-19. O uso de nutracêuticos na síndrome pós-COVID está atualmente em estudo. Vários relatos são descritos em adultos, idosos e crianças para diferentes sintomas, incluindo perda olfativa, eflúvio telógeno e depressão e ansiedade.
3.1. Vitaminas
As vitaminas são micronutrientes que ocupam uma posição crucial na organização e função adequadas das proteínas e em alguns processos fisiológicos e vias de sinalização. O termo "micronutrientes" está relacionado ao fato de serem necessários em pequenas quantidades, geralmente microgramas por dia. No entanto, em doenças críticas, as necessidades desses micronutrientes podem ser significativamente aumentadas. Sua utilidade em pacientes com COVID-19 foi demonstrada e pesquisas recentes abordaram a investigação de seu mecanismo de ação.
3.1.1. Vitamina C
A vitamina C, também conhecida como ácido ascórbico (Figura 4), é uma molécula poderosa com funções pleiotrópicas. Foi demonstrado que ela desempenha um papel essencial na função imunológica; apresenta efeitos antioxidantes, antivirais, anticancerígenos e antitrombóticos. Está presente principalmente no reino vegetal (espinafre, acelga, brócolis, batata-doce, couve-flor, pimentão, cenoura, pimentas e outros). Muitas frutas também são ricas em vitamina C, como laranjas, morangos, maçãs, cerejas e especialmente kiwi. Os níveis na cultivar verde Hayward estão tipicamente entre 80 e 120 mg por 100 g de peso fresco.
Em doses farmacológicas, a vitamina C é benéfica para pacientes afetados por SÍNDROME RESPIRATÓRIA AGUDA GRAVE (CARDS) e outras doenças respiratórias. Além disso, a vitamina C intravenosa em altas doses (HDIVC) pode ser vantajosa em pacientes com diversas doenças virais. A atividade antiviral da vitamina C se deve ao suporte da atividade linfocitária, ao aumento da produção de interferon-α e à modulação de citocinas, o que reduz a inflamação, melhora a disfunção endotelial e restaura a função mitocondrial. Uma dose elevada de vitamina C pode ter efeito virucida, pois inibe o crescimento viral in vitro. A presente declaração descreve o possível uso da vitamina C como prevenção ou tratamento de pacientes com COVID-19. Seu uso foi sugerido como medida preventiva primária para populações suscetíveis, como idosos, pessoas com comorbidades e profissionais de saúde com maior risco de exposição. A vitamina C pode suprimir a tempestade de citocinas, reduzir o estresse oxidativo, diminuir a inflamação, prevenir complicações trombóticas e reduzir danos alveolares e vasculares. No entanto, o efeito negativo da vitamina C é que ela pode levar à formação de cálculos urinários ou à ocorrência de nefropatias. O ensaio clínico randomizado recentemente relatado em sepse demonstrou piores desfechos nos pacientes que receberam vitamina C. Outros estudos estão em andamento ou foram recentemente concluídos na avaliação do papel da vitamina C no tratamento da COVID-19 (Tabela 1). Um ECR duplo-cego foi realizado por Majidi et al. (2021) em pacientes criticamente enfermos com COVID-19. A suplementação diária de 500 mg de vitamina C por 2 semanas aumentou significativamente a sobrevida dos pacientes com COVID-19 durante o período pós-suplementação. Além disso, os autores demonstraram que não houve efeito colateral na função renal, nos parâmetros de gasometria arterial e nos eletrólitos (sódio, cálcio e fósforo) após a suplementação de vitamina C. O tratamento com HDIVC de CARDS e disfunção multiorgânica relacionada à COVID-19 havia sido previamente hipotetizado por Liu et al. (2020). Os autores previram que a HDIVC poderia suprimir a tempestade de citocinas causada pela COVID-19, ajudar a melhorar a função pulmonar e reduzir a mortalidade em pacientes com COVID-19. No estudo ECR, eles descobriram que a HDIVC era benéfica em termos de estabilidade, disponibilidade, segurança e custo em comparação com outros tratamentos. Zhao et al. (2021), em um estudo retrospectivo de série de casos, avaliaram os efeitos benéficos da HDIVC em pacientes com pneumonia grave por COVID-19.
O estudo foi realizado em doze pacientes (seis graves e seis críticos). Todos os pacientes receberam HDIVC (média de 163 mg/kg nos pacientes graves). Melhorias significativas foram obtidas na proteína C reativa (PCR), contagem de linfócitos e CD4. Após a terapia com HDIVC, as melhorias nos pacientes graves foram maiores do que nos pacientes críticos. A HDIVC (média de 11 g por dia para uma pessoa de 70 kg) mostrou-se vantajosa em termos de resposta inflamatória e função imunológica e orgânica.

Em um estudo retrospectivo de caso-controle antes-depois, Zhao et al. (2021) estudaram o tratamento de 55 pacientes com COVID-19 moderada com um protocolo de HDIVC de 100 mg/kg/dia por sete dias a partir da admissão; o grupo controle não foi tratado com HDIVC. Houve uma diminuição substancial no número de pacientes tratados com HDIVC que evoluíram de doença moderada para grave (p = 0,03). Além disso, durante a primeira semana, houve uma redução na duração e ocorrência da síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) (p = 0,0004 e p = 0,0086, respectivamente) nos pacientes tratados em relação ao grupo controle.

Um recente estudo piloto controlado por placebo de Zhang et al. (2021), realizado em três hospitais localizados em Hubei, China, em 56 pacientes críticos com COVID-19, evidenciou uma mortalidade substancialmente reduzida após o tratamento com HDIVC (dose diária de 24 g de ascorbato). A HDIVC não afetou os dias livres de ventilação, mas possivelmente forneceu um possível sinal de benefício na oxigenação para pacientes críticos com COVID-19, caracterizado por um aumento na relação PaO2/FiO2.
3.1.2. Vitamina D
Na última década, a função crucial da vitamina D na inflamação e imunomodulação foi progressivamente reconhecida. A contribuição preventiva e terapêutica da vitamina D na COVID-19 tem sido amplamente estudada. Recentemente, ensaios clínicos e estudos de metanálise sobre o papel da vitamina D na prevenção, progressão e gravidade da infecção por COVID-19 foram relatados. A deficiência de vitamina D parece agravar a COVID-19. A gravidade da hipovitaminose D estava relacionada ao prognóstico da COVID-19, uma vez que os casos de COVID-19 nos quais também foi encontrada hipovitaminose D eram mais suscetíveis a apresentar COVID-19 grave. Além disso, a hipovitaminose D foi associada a um maior risco de mortalidade por COVID-19. Além de ser uma vitamina lipossolúvel, a vitamina D também é um hormônio esteroide, desempenhando um papel vital na modulação do sistema imunológico juntamente com a manutenção da homeostase do cálcio sérico. A vitamina D pode ser obtida de suplementos como vitamina D2 (ergocalciferol) e D3 (colecalciferol) (Figura 5). A vitamina D é obtida de fontes alimentares limitadas, como peixes gordurosos e gemas de ovo, ou a partir da transformação fotoquímica e térmica do precursor do colesterol, o 7-deidrocolesterol, na pele exposta à radiação ultravioleta B. No entanto, a principal fonte de vitamina D continua sendo a exposição solar. A conversão em seus metabólitos hidroxilados é determinada pela exposição da pele à radiação ultravioleta B (UVB) por meio da atividade de hidroxilases específicas. Entre estes, o calcifediol (25-hidroxivitamina D3) e o calcitriol (1,25-di-hidroxivitamina D3) são as formas imunologicamente ativas.
A vitamina D atua modulando o sistema renina-angiotensina (SRA) e a expressão da ECA2; portanto, pode prevenir resultados adversos da COVID-19. Atenua a lesão pulmonar aguda induzida por lipoproteína (LPS) ao induzir o eixo ECA2/Ang 1–7 e suprimir o eixo ECA/Ang II/AT1R. Além disso, a vitamina D atua em diferentes mecanismos do sistema imunológico para conter o vírus, incluindo a redução da entrada do vírus, a redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias e o aumento das anti-inflamatórias, o aumento do desenvolvimento de peptídeos antimicrobianos naturais e a ativação de mecanismos de defesa, incluindo macrófagos capazes de destruir o SARS-CoV-2.

Consequentemente, há uma quantidade crescente de dados que mostram a associação entre o calcifediol sérico e os diferentes desfechos clínicos da infecção pelo SARS-CoV-2.

Um estudo preliminar mostrou o efeito inibitório do calcitriol no epitélio nasal infectado pelo vírus.

Em um estudo genômico, Glinsky (2020) sugeriu que, além de inibir a expressão da ECA2, a vitamina D também é capaz de interromper a função das proteínas do gene SARS-CoV-2, atuando como um repressor da expressão da ECA2.

Annweiler et al. (2020) levantaram a hipótese de que a suplementação com altas doses de vitamina D poderia melhorar o prognóstico da COVID-19 em pacientes idosos de alto risco.

Os primeiros relatos mostraram que os casos com COVID-19 apresentavam, em média, níveis significativamente mais baixos de calcifediol em comparação com pacientes negativos.

Da mesma forma, uma relação inversa substancial foi encontrada em 20 países europeus entre as concentrações séricas médias de calcifediol e o número de casos e mortalidade por COVID-19.

Um estudo randomizado controlado mostrou que a suplementação com vitamina D3 (5000 UI diariamente por 2 semanas) reduz o tempo de recuperação da tosse e da perda sensorial gustativa em pacientes com status subótimo de vitamina D e apresentando sintomas leves a moderados de COVID-19; isso também foi demonstrado pela diminuição progressiva nos níveis de IMC e IL-6.

Um estudo randomizado prospectivo aberto realizado na Índia com 87 pacientes com COVID-19 e hipovitaminose D também mostrou que a suplementação com vitamina D aos cuidados padrão melhorou significativamente os marcadores inflamatórios.

Pacientes que receberam 60.000 UI de vitamina D suplementar diariamente por oito dias apresentaram melhora nos níveis de proteína C reativa, lactato desidrogenase, IL-6, ferritina, bem como nas razões neutrófilo/linfócito.
Estudos adicionais mostraram que a administração de um bolus de 200.000–300.000 UI de vitamina D e, em seguida, a redução para uma dose de manutenção reduz o risco de contrair COVID-19 e a gravidade da doença. Os problemas e morbidades associados à COVID-19, incluindo pneumonia/CARDS, inflamação e trombose, podem ser melhorados pela vitamina D. Além disso, pacientes com COVID-19 grave são frequentemente predispostos a fragilidade óssea e osteoporose, o que pode estar relacionado à deficiência de vitamina D e a parâmetros alterados relacionados às plaquetas. Assim, a influência da relação entre vitamina D e PLT no risco e desfecho da doença COVID-19 tem sido estudada. Além disso, a hipovitaminose D foi associada a um maior risco de mortalidade por COVID-19. A maioria das razões e resultados acima mencionados reforçam o uso de suplementação com vitamina D como potencial profilaxia para COVID-19. Recentemente, especulou-se que a vitamina D pode desempenhar um papel complementar no desenvolvimento da eficácia da vacina. Na verdade, a deficiência de vitamina D (calcifediol abaixo de 50 nmol/L) ainda é generalizada apesar de seu papel importante.
3.1.3. Vitamina E
A suplementação com alimentos que são fonte de vitamina E tem sido utilizada para controlar deficiências nutricionais e obesidade e promover um estado nutricional aceitável em pacientes com COVID-19, melhorando as atividades imunológicas e antioxidantes durante a fase infecciosa.

O corpo não é capaz de sintetizar a vitamina E. Ela é exclusivamente formada por processos fotossintéticos das plantas e, portanto, deve ser consumida de fontes externas em pequenas quantidades. É encontrada em abundância em óleos de girassol e oliva, bem como em nozes, soja, abacate, trigo e vegetais de folhas verdes.

A vitamina E compreende uma classe de compostos lipossolúveis, incluindo tocoferóis e tocotrienóis, caracterizados por um anel cromanol hidroxilado ligado a uma cadeia lateral fitílica hidrofóbica. Apesar da existência de múltiplos vitamers de tocoferol e tocotrienol, o atributo de "vitamina" é dado apenas ao α-tocoferol.

α-TOH é um antioxidante lipossolúvel que serve para a preservação das membranas celulares, pois atua como defesa contra o estresse oxidativo. Ele captura espécies reativas de oxigênio, prevenindo assim a explosão oxidativa associada ao SARS-CoV-2.

A vitamina E é capaz de reduzir a produção de citocinas inflamatórias, promover a proliferação e diferenciação de células T e influenciar as respostas inflamatórias em vários tecidos, incluindo os pulmões. Em modelos animais e humanos, a vitamina E melhora a resposta imune ao diminuir a produção de óxido nítrico, regulando negativamente a prostaglandina E2 e inibindo a ciclooxigenase-2, iniciando sinais de linfócitos T e modulando o equilíbrio Th1/Th2. Além disso, atua como imunorregulador através da regulação da proteína quinase C.

As investigações sobre a eficácia da vitamina E na COVID-19 ainda estão em andamento. No entanto, sua função imunomoduladora e preventiva contra a disrupção oxidativa contribuíram para seu reconhecimento como um possível suplemento para a COVID-19.

A suplementação de vitamina E em alta dose de 500 mg/kg também pode atuar como um medicamento terapêutico para inibir a ferroptose, que é um dos mecanismos centrais de morte celular programada em pacientes com COVID-19, e reduzir os danos da ferroptose em múltiplos órgãos, incluindo pulmão, rim, fígado, intestino, coração e sistema nervoso.

O uso de vitamina E também tem sido estudado em populações vulneráveis, incluindo idosos e mulheres grávidas, condições nas quais o efeito da infecção por COVID-19 é especificamente perigoso para a saúde.
Na gravidez, ocorrem alterações importantes nos sistemas imunológico, hematológico, cardiovascular e respiratório. Como a COVID-19 afeta principalmente esses sistemas, os médicos têm preocupações quanto à influência da COVID-19 em mulheres grávidas. Com efeito, a COVID-19 pode causar complicações obstétricas como aborto espontâneo, trabalho de parto pré-termo, pré-eclâmpsia e sofrimento fetal. O aumento de ERO (espécies reativas de oxigênio) foi demonstrado como resultado da produção de radicais livres de superóxido e da atividade mitocondrial da placenta durante a gravidez. Como molécula antioxidante, a vitamina E pode diminuir o estresse oxidativo durante a gestação. Um estudo recente avaliou a quantidade sérica materna de afamina e vitamina E em gestantes com COVID-19 (60 gestantes com infecção por COVID-19 e 36 gestantes pareadas por idade sem quaisquer fatores de risco definidos) e a associação com desfechos perinatais adversos. A afamina é uma glicoproteína pleiotrópica específica de ligação para a vitamina E e é um indicador de estresse oxidativo. O estudo no grupo de mulheres com COVID-19 mostrou níveis elevados de afamina e níveis baixos de vitamina E em todos os trimestres da gestação.
3.2. Zinco
O zinco (Zn) é um metal de transição que, depois do ferro, é o segundo em abundância entre os metais traço no corpo humano. Seu papel crucial em múltiplas funções celulares tem sido reconhecido, como a manutenção da saúde imunológica, desempenhando assim um papel essencial nas funções antivirais. O Zn também atua como agente anti-inflamatório, antioxidante e estabilizador de membrana. O zinco está presente em diferentes alimentos, principalmente nos de origem animal (peixe, carne, gema de ovo) e nos de origem vegetal (gérmen de trigo e aveia), leguminosas, nozes e sementes de nozes, abóbora e gergelim. A deficiência de Zn pode levar à linfopenia, causada por uma redução no desenvolvimento de linfócitos B na medula óssea. A atividade da RNA polimerase do coronavírus é inibida pelo Zn, conferindo assim a este metal um papel na doença COVID-19. A suplementação de Zn determina a melhora na eficácia de outros tratamentos, como a hidroxicloroquina. Além disso, um estudo retrospectivo realizado com 141 pacientes com COVID-19 mostrou que a associação de Zn com hidroxicloroquina em baixa dose levou a hospitalizações significativamente menores. Uma série de casos com altas doses de Zn em quatro pacientes com COVID-19 também mostrou melhoras clínicas sintomáticas. A suplementação de Zn pode reduzir os sintomas relacionados à COVID-19, como infecção do trato respiratório inferior. Até o momento, não há conhecimento definitivo sobre a quantidade de Zn necessária para ter um efeito terapêutico. Vários fatores, incluindo a presença de deficiência pré-existente de Zn e a variação na biodisponibilidade e absorção de Zn, devem ser levados em consideração. Um estudo RCT mostrou a segurança e viabilidade do tratamento intravenoso com Zn e a capacidade de administrar altas doses de Zn intravenoso para reverter a deficiência aguda de Zn relacionada à COVID-19. Mais investigações nesta área são necessárias com RCTs maiores.
3.3. Melatonina
A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina, Figura 6) é um hormônio secretado pela glândula pineal principalmente durante a noite e mais em bebês e adolescentes do que em idosos.
A melatonina é importante na regulação de outros hormônios e na manutenção do ritmo circadiano do corpo. A melatonina está substancialmente implicada na imunologia psico-neuroendócrina (PNEI), nos mecanismos de envelhecimento e no gerenciamento do estresse; além disso, interage com o cortisol e com as vias de imunidade e inflamassoma, interferindo na COVID-19. A combinação de melatonina com terapias convencionais pode reduzir substancialmente a mortalidade de pacientes gravemente enfermos com COVID-19. O principal alvo da melatonina é o sistema imunológico; portanto, ela tem uma ação protetora contra variantes com mutações genéticas. Além disso, a melatonina não atua como virucida, mas mostra ação antiviral indireta ao reduzir a inflamação, a oxidação e melhorar as características imunológicas. Os efeitos anti-inflamatórios podem estar relacionados à sirtuína-1 (SIRT-1) e ao fator nuclear kappa-B (NF-κB). Seu efeito antioxidante se deve à regulação positiva de enzimas antioxidantes, como a superóxido dismutase, à regulação negativa de enzimas pró-oxidantes, incluindo a óxido nítrico sintase, e à interação com radicais livres. Além disso, a melatonina melhora a proliferação e maturação de células natural killer, linfócitos T e B, e monócitos e granulócitos na medula óssea e em outros tecidos. Os efeitos inibitórios diretos da melatonina na entrada do vírus SARS-CoV-2 no hospedeiro humano foram recentemente explorados. A melatonina pode se ligar ao RBD do SARS-CoV-2 e à ECA 2, exercendo um efeito de dupla ligação. A melatonina também é um inibidor significativo da calmodulina, que é necessária para a ativação da ECA 2. Assim, seu efeito prolongado na ECA 2 pode ser devido à sua ligação ao receptor e à inibição da calmodulina. Ela também inibe significativamente a estimulação do inflamassoma, o que pode diminuir indiretamente a gravidade da tempestade de citocinas e da destruição pulmonar. Além disso, pode restaurar o ritmo circadiano e o metabolismo mitocondrial, servindo como adjuvante na COVID-19. Recentemente, Hasan et al. (2021) concluíram um ECR prospectivo, unicêntrico, sobre o efeito protetor da melatonina em pacientes com COVID-19 grave. O protocolo consistiu em terapia padrão com intubação de oxigênio, remdesivir, levofloxacino, dexametasona e enoxaparina. Metade dos pacientes recebeu adicionalmente 10 mg de melatonina. Curiosamente, a taxa de mortalidade foi de 17,1% no grupo de terapia convencional e de 1,2% no grupo da melatonina; assim, no geral, a mortalidade foi reduzida em 93% nos pacientes tratados com melatonina.
3.4. Flavonoides
Flavonoides são uma ampla classe de nutracêuticos presentes em diversos alimentos e vegetais na dieta, possuindo propriedades farmacológicas valiosas, incluindo efeitos antioxidantes, antitumorais e anti-inflamatórios. Vários flavonoides também foram estudados por suas propriedades antivirais in vitro e in vivo. Os flavonoides determinam a inibição da protease viral, RNA polimerase e mRNA, replicação viral e infectividade, sugerindo assim uma atividade antiviral. Além disso, eles demonstraram atividades antivirais e imunomoduladoras contra coronavírus. Atualmente, os flavonoides são uma fonte de possíveis agentes para a COVID-19. Os flavonoides podem atingir várias vias inflamatórias associadas ao SARS-CoV-2, como a modulação do inflamassoma do tipo NOD (NLRP3), receptores toll-like (TLRs), proteína 4 contendo bromodomínio (BRD4), fator nuclear eritroide 2-relacionado ao fator 2 (NRF2) e ACE2. Além disso, podem modular o sistema imunológico e o perfil de macrófagos e células natural killer e aumentar os mecanismos anti-inflamatórios. Um estudo instrutivo de modelagem molecular revelou que a epicatequina do Hypericum perforatum proporcionou uma melhor inibição da ACE2 com propriedades farmacocinéticas favoráveis em comparação com outros compostos inibidores conhecidos da ACE2. Outro estudo mostrou que a naringina, um flavonoide cítrico, é capaz de inibir a enzima ACE2, apresentando energia de docking estimada muito baixa (−6.85 kcal/mol). Vários flavonoides, incluindo apigenina, fisetina, luteolina, kaempferol, jusanina e quercetina, têm sido efetivamente usados para a prevenção e/ou tratamento da COVID-19 e pós-COVID.
Quercetina
Quercetina (3,3′,4′5,7-penta-hidroxiflavona, Figura 7) é um grande flavonoide vegetal distribuído, presente em vegetais, folhas, sementes e grãos.
Apresenta efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, anticancerígenos e imunoprotetores, e pode prevenir muitas doenças crônicas. Também inibe a peroxidação lipídica, a agregação plaquetária e a permeabilidade capilar, e promove a biogênese mitocondrial. Além disso, a quercetina tem sido estudada por seus promissores efeitos antivirais devido à sua capacidade de inibir proteases, polimerases, transcriptase reversa, DNA girases e a ligação a proteínas do capsídeo viral. A suplementação do fitoquímico quercetina, na forma de alimentos ou nutracêuticos, pode ajudar na prevenção da COVID-19 através de múltiplos mecanismos. Estudos computacionais destacaram que a quercetina é capaz de inibir os principais alvos do SARS-CoV-2, incluindo a protease semelhante à 3-quimotripsina, 3CLpro, e a protease semelhante à papaina; PLpro, que são duas enzimas essenciais para a replicação do vírus e, portanto, alvos importantes para medicamentos; e a RNA polimerase dependente de RNA e a proteína spike (S). Nguyen et al. (2012) mostraram que a quercetina inibiu a atividade da 3CLpro recombinante do SARS-CoV em até 80%. Abian et al. (2020) demonstraram que essa atividade estava relacionada à desestabilização de sua estrutura. A energia de ligação de docking para 3CLpro e PLpro corresponde a −6,25 e −4,62 kcal/mol, respectivamente, conforme avaliado por estudos de modelagem molecular. Além disso, a quercetina tem atividades adicionais exclusivamente voltadas para neutralizar o SARS-CoV-2. Especificamente, altera a expressão de 30% dos genes que codificam alvos proteicos do SARS-CoV-2 em células humanas e, assim, potencialmente interfere com as atividades de 85% das proteínas do SARS-CoV-2. Ademais, a quercetina inibe a proteína dissulfeto isomerase (PDI), a enzima envolvida na formação de trombina mediada por plaquetas, e pode aliviar as anormalidades de coagulação que podem ser encontradas em pacientes com COVID-19. Finalmente, pode interagir com o NLRP3. Esses receptores são ativados pelo SARS-CoV-2, levando a uma tempestade de citocinas e inflamação destrutiva e causando ALI/CARDS em pacientes com COVID-19. A ativação ou inibição do inflamassoma NLRP3 é influenciada por reguladores como a proteína de interação com tiorredoxina (TXNIP), SIRT1 e NRF2. A atividade anti-inflamatória da quercetina está relacionada à supressão do inflamassoma NLRP3 ao atuar sobre esses reguladores. Adicionalmente, a quercetina suprime a inflamação através da interferência em várias vias de sinalização, especialmente NF-κB.
Em relação aos estudos em humanos, os resultados intermediários de um ECR demonstraram que a suplementação com quercetina melhorou a eliminação viral e reduziu parcialmente a gravidade dos sintomas. Em outro ECR, a eficácia terapêutica da quercetina foi avaliada em combinação com medicamentos antivirais em pacientes hospitalizados com COVID-19, mostrando que ela reduziu o período de internação. Além disso, os níveis séricos de proteína C reativa quantitativa (q-PCR), lactato desidrogenase (LDH) e fosfatase alcalina (ALP) diminuíram de forma mais eficiente após a administração de quercetina. Ademais, um ECR piloto, controlado e aberto avaliou que a administração de Quercetin Phytosome® (QP), uma forma biodisponível inovadora de quercetina, encurtou estatisticamente o tempo de conversão do teste molecular de positivo para negativo e a gravidade dos sintomas. Em um estudo com 152 pacientes ambulatoriais com COVID-19 realizado por Di Pierro et al. (2021), a administração de uma dose diária de QP por 30 dias determinou uma redução tanto na frequência quanto na duração da hospitalização. A demanda por oxigenoterapia não invasiva, a progressão para UTI e o número de óbitos também foram reduzidos. A combinação de quercetina com a terapia padrão no primeiro período da infecção viral mostrou melhorar os sintomas iniciais e ajudar a prevenir a gravidade da progressão da COVID-19. Recentemente, Rondanelli et al. (2022) também avaliaram o efeito potencial da suplementação com QP por 3 meses (250 mg duas vezes ao dia) como prevenção para COVID-19 sintomática. Este estudo piloto, realizado em 120 indivíduos (63 homens, 57 mulheres, idade 49 ± 12), demonstrou que a administração de QP determinou um fator de proteção 14% maior para contrair a infecção por COVID-19. Os resultados obtidos são encorajadores, mas são necessários mais estudos com um número maior de participantes e acompanhamento mais longo antes de considerar a quercetina para profilaxia regular da COVID-19.
3.5. Curcumina
A curcumina (diferuloilmetano, Figura 8) é o principal curcuminoide derivado do rizoma da cúrcuma (Curcuma longa). Ela tem demonstrado diversas funções biológicas, como propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes, anticancerígenas e antimicrobianas. Além das propriedades antifúngicas e antibacterianas, também pode atuar como um composto antiviral ao inibir a replicação em uma ampla gama de vírus. Portanto, foi proposta como um potencial tratamento contra a COVID-19.
A curcumina é, de fato, um composto interessante para estudo no manejo ou tratamento da COVID-19 devido à sua relativa segurança e ao seu amplo espectro de atividade antiviral contra vírus envelopados, como o SARS-CoV-2. Ela pode modificar diretamente a proteína spike e/ou a ACE2 e induzir respostas antivirais do hospedeiro ao direcionar NRF2 e HMGB1, além de bloquear NF-κB, inflamassoma, HMGB1 e IL-6. Além disso, inibe a NADPH oxidase; assim, reduz a produção de ROS e alivia a lesão oxidativa nos tecidos. Manoharan et al. (2020) indicaram a curcumina como uma droga "maravilha" no manejo da COVID-19 por sua atividade inibitória exercida ao bloquear a interação viral-hospedeiro entre a proteína spike viral e o receptor ACE2 no sítio de entrada em humanos. Ela também pode interferir ativamente modulando os efeitos pró-inflamatórios das vias de sinalização do receptor Ang II-AT1, reduzindo o desconforto respiratório no tratamento da COVID-19. Ademais, eles elucidaram que a aplicação tópica da curcumina como emulsão pode inibir eficientemente as infecções por SARS-CoV-2 em humanos, considerando a localização do sítio de entrada viral do receptor ACE2 nas células nasais, olhos e na superfície mucosa do trato respiratório. Finalmente, Liu et al. (2020) sugeriram a curcumina como terapia contra pneumonia e CARDS fatais em humanos. Diversos estudos computacionais destacaram a capacidade da curcumina de interagir com várias proteínas-alvo do SARS-CoV-2. Shanmugarajan et al. (2020) mostraram que a curcumina inibe a ligação da glicoproteína spike ao receptor ACE2, atenuando assim a infecção viral. Patel et al. (2021) mostraram que a curcumina e seus derivados atuam como inibidores da proteína spike, exibindo energias de ligação, ΔG, variando de –10,98 a –5,12 kcal/mol (6CRV) e –10,01 a –5,33 kcal/mol (6M0J). O composto mais interessante foi a bis-desmetoxicurcumina, que apresentou a melhor afinidade de ligação à proteína spike do SARS-CoV-2. Jena et al. (2021) relataram o potencial da catequina e da curcumina para interagir com a proteína S do SARS-CoV-2 e com a ACE2 da membrana celular humana, bem como com o complexo RBD/ACE2.
Estudos in vitro são especificados abaixo. Marín-Palma et al. (2021) descreveram os efeitos combinados da curcumina como antiviral e anti-inflamatório contra a cepa DG614 e a variante Delta. Eles demonstraram que 10 µg/mL de curcumina apresentou um efeito antiviral de 99% e 99,8%, respectivamente, sugerindo que este nutriente afeta o ciclo replicativo do SARS-CoV-2 e pode exibir um efeito virucida independentemente da cepa/variante do vírus. Além disso, as citocinas pró-inflamatórias IL-1β, IL-6 e IL-8 liberadas por células mononucleares do sangue periférico desencadeadas pelo SARS-CoV-2 foram reduzidas após o tratamento com curcumina. O estudo de Bormann et al. demonstrou que a curcumina neutraliza potentemente o SARS-CoV-2 em células Vero E6 e Calu-3 humanas em concentrações baixas e subtóxicas. Além disso, o tratamento com curcumina reduziu significativamente os níveis de RNA do SARS-CoV-2 em sobrenadantes de cultura celular. A eficácia da curcumina nos desfechos de pacientes hospitalizados com COVID-19 também foi recentemente revisada: o tratamento adicional com várias formulações de curcumina proporcionou reduções dos sintomas típicos, da duração da hospitalização e do número de mortes. Além disso, esta terapia levou à melhora na manifestação da tempestade de citocinas, reduzindo as vias pró-inflamatórias e estimulando as anti-inflamatórias. Curiosamente, a biodisponibilidade da curcumina pode ser aumentada em 2000% usando a piperina como adjuvante. Um ensaio clínico randomizado duplo-cego e controlado indicou que a administração de uma combinação de curcumina e piperina reduziu os dias de remissão dos sintomas e a necessidade de oxigênio. Estudos de escalonamento de dose demonstraram a segurança da curcumina após 3 meses de administração.
3.6. Prebióticos e Probióticos
Distúrbios gastrointestinais são comuns em pacientes com COVID-19 e podem afetar a microbiota intestinal do hospedeiro: isso significa que a diversidade e a população de bactérias benéficas podem mudar. A disbiose tem sido amplamente associada à gravidade da COVID-19. A redução da riqueza da microbiota intestinal persiste mesmo seis meses após a recuperação da infecção por SARS-CoV-2. A modulação da microbiota intestinal por probióticos, prebióticos, simbióticos, pós-bióticos, paraprobióticos e psicobióticos representa uma abordagem adicional potencial para melhorar a saúde de pacientes com COVID-19. Suposições probióticas específicas podem reduzir os sintomas gastrointestinais da COVID-19, que são frequentemente agravados pelo uso de antibióticos e anti-inflamatórios. Os probióticos podem reconstituir o microbioma intestinal e, consequentemente, modular o sistema imunológico, reduzir a vulnerabilidade a infecções e aumentar a quantidade de genes de resistência. Além disso, os probióticos podem modular outros aspectos cruciais na gravidade dos casos de COVID-19, como melhorar a produção de células Treg para controlar a inflamação, reduzir os níveis de dímero D envolvidos na coagulopatia e intensificar a eficácia imunológica das vacinas contra a COVID-19. No entanto, mais estudos são necessários para avaliar os efeitos dos probióticos e estabelecer as doses corretas, o tempo de intervenção e os mecanismos de ação na doença COVID-19. Dois grupos importantes de prebióticos são representados pelos fruto-oligossacarídeos e galacto-oligossacarídeos, que existem em baixas quantidades nos alimentos e apresentam efeitos benéficos para a saúde humana. Entre os prebióticos, os polifenóis do chá (TPs) demonstraram regular a microbiota intestinal na prevenção e/ou alívio da COVID-19 através do eixo intestino-pulmão. O intestino e os pulmões demonstraram pertencer a uma imunidade mucosa compartilhada, que é o eixo intestino-pulmão. Portanto, ajustar o equilíbrio hospedeiro-microbiota no pulmão e no intestino pode ser uma boa maneira de conter a COVID-19. Dada a capacidade dos probióticos de atuarem como imunomoduladores, anti-inflamatórios, antioxidantes e antivirais, seu uso pode representar uma maneira correta de apoiar a restauração da microbiota intestinal. Os probióticos são micro-organismos vivos que conferem uma vantagem à saúde do hospedeiro se administrados em doses adequadas. Alguns de seus mecanismos gerais são representados pela inibição da adesão bacteriana e da capacidade de invasão no epitélio intestinal e pela melhora da função de barreira intestinal e do sistema imunológico.
Probiotics têm sido relatados como capazes de confinar a entrada do vírus ao restaurar a barreira epitelial contendo ECA2. Os probióticos também podem liberar peptídeos inibidores da ECA que podem reduzir a expressão de Ang II e induzir a síntese de ácidos graxos de cadeia curta, que regulam a pressão arterial e a inflamação. Eles reduzem a produção de NO e o estresse oxidativo, levando à regulação negativa das vias inflamatórias (NLRP3 e NF-κB). A bacteriocina e outras citocinas anti e pró-inflamatórias produzidas pelos efeitos dos probióticos podem equilibrar os níveis de citocinas pró e anti-inflamatórias e aumentar a contagem de células T em pacientes infectados com SARS-CoV-2. Além disso, os probióticos também podem reduzir a síntese de hialuronano, o que poderia eventualmente melhorar a CARDS. Alguns ensaios clínicos sobre probióticos para o manejo da COVID-19 já estão em andamento. Alguns ECRs representativos da intervenção com probióticos na COVID-19 estão resumidos na Tabela 2.
3.7. Nanonutracêuticos

A nanotecnologia é amplamente utilizada em diferentes campos de pesquisa com inúmeras aplicações em ciências biomédicas, desde a nanomedicina oncológica até a atividade antimicrobiana e, por fim, avanços na área da nanomedicina na área da saúde têm sido realizados no combate à pandemia de COVID-19. As aplicações da nanomedicina e os nanopartículas à base de lipídios também podem auxiliar no surgimento de vacinas e/ou terapêuticas eficazes contra a COVID-19. Estratégias potenciais de imuno-nanomedicina para conter a COVID-19 também foram propostas. Recentemente, os nanonutracêuticos foram sugeridos para o manejo de infecções pré e pós-COVID, incluindo nanopartículas de flavonoides de fisetina, nanopartículas de resveratrol e Zn e nanopartículas de curcumina. Na verdade, por exemplo, o uso clínico da curcumina é dificultado por sua baixa biodisponibilidade oral. O uso de várias formulações, como o encapsulamento com nanopartículas, lipossomas e micelas, representa uma estratégia adequada para melhorar a biodisponibilidade da curcumina. Sharma et al. relataram que nanopartículas de polissacarídeo encapsuladas com curcumina (CUR–PS-NPs) inibem fortemente a liberação de citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento relacionados ao dano da proteína spike do SARS-CoV-2, desativando a sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK)/NF-κB em células epiteliais. A nanoformulação de curcumina denominada "nanocurcumina" melhorou a taxa de dissolução, solubilidade de saturação, biodisponibilidade e estabilidade do fármaco. Tahmasebi et al. (2021), em um estudo randomizado, duplo-cego controlado por placebo, evidenciaram que o tratamento com nanocurcumina levou a um aumento no número de células T reguladoras supressoras e nos níveis do fator de transcrição forkhead box protein P3 (FOXP3), IL10, IL35 e fator de transformação do crescimento β (TGF-β). O mesmo grupo de pesquisa também demonstrou que a nanocurcumina foi capaz de reduzir a frequência de células Th17 e os fatores inflamatórios correspondentes em pacientes com COVID-19 leve e grave.
4. Conclusões
Já está estabelecido que a nutrição e os suplementos nutricionais desempenham um papel importante na prevenção e tratamento da COVID-19 e da síndrome pós-COVID. A síndrome pós-COVID refere-se a uma variedade de sintomas com duração além da fase aguda da COVID-19. Caracteriza-se principalmente por problemas pulmonares, musculoesqueléticos, digestivos e neurológicos. Representa uma crise global emergente. No entanto, os mecanismos pelos quais o SARS-CoV-2 pode causar a síndrome pós-COVID e as melhores opções terapêuticas não estão claramente definidos. Além das terapias comuns utilizadas para a COVID-19, flavonoides, curcumina, melatonina, prebióticos, probióticos e vitaminas C, D e E mostraram dados encorajadores sugerindo seu uso para prevenir e combater os sintomas da infecção pandêmica de COVID-19, e atualmente estão sendo estudados também na prevenção e tratamento da síndrome pós-COVID. Os nano-nutracêuticos podem representar novas estratégias para o desenvolvimento de novas terapias para conter a COVID-19 e a síndrome pós-COVID. De qualquer forma, novos estudos são urgentemente necessários para investigar mais a fundo os mecanismos moleculares desempenhados pelos nutracêuticos na prevenção e tratamento da síndrome pós-COVID. Isso permitirá um uso mais racional e eficiente desses produtos seguros.
5. Perspectivas Futuras
A nutrição desempenha um papel importante no manejo da atual COVID-19 e da síndrome pós-COVID. Numerosos estudos demonstraram a importância dos nutracêuticos para a prevenção e tratamento dessas doenças. Pesquisas futuras podem ser direcionadas a estudos aprofundados sobre os nutracêuticos que já demonstraram sua utilidade e a novos compostos naturais potencialmente eficazes. Uma eficácia prolongada sem efeitos colaterais é um requisito fundamental para planejar tratamentos futuros necessários para gerenciar a COVID-19 e a infecção pós-COVID-19. Especificamente, nos últimos dois anos, os esforços têm sido focados principalmente no combate à COVID-19 para reduzir hospitalizações e mortes. Agora, é hora de focar na pós-COVID, que atualmente é o inimigo mais preocupante e para o qual não há opções terapêuticas validadas disponíveis.
Nota da Editora: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Conceptualização, M.S.S. e C.S.; revisão da literatura, J.C., F.G. e M.G.B.; análise de dados, A.C.D.M. e G.B.; redação—preparação do rascunho original, A.C. e D.I.; redação—revisão e edição, S.A. e T.J.W.; supervisão, A.G. e G.S. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Revisão Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Abreviaturas
ACE2 Enzima conversora de angiotensina 2 Ang II Angiotensina II CARDS Síndrome do desconforto respiratório agudo associado à COVID-19 COVID-19 Doença do Coronavírus CRP Proteína C reativa HDIVC Vitamina C Intravenosa em Altas Doses ICU Unidade de terapia intensiva IL Interleucina NLRP3 Domínio pirina da família de receptores NOD-like contendo 3 RBD Domínio de ligação ao receptor RCT Ensaio clínico randomizado SARS-CoV-2 Coronavírus da síndrome respiratória aguda grave 2
Referências
Doença do Coronavírus 2019–COVID-19
moléculas Uma Abordagem Multidisciplinar para a Doença do Coronavírus (COVID-19)
Riscos da nova Doença do Coronavírus (COVID-19) na gravidez; uma revisão narrativa
Coletiva de Imprensa Virtual da OMS sobre COVID-19 – 11 de março de 2020
Painel da OMS sobre Coronavírus (COVID-19)
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Aspectos benéficos da vitamina C intravenosa em altas doses em pacientes com pneumonia por COVID-19 em condição grave: Um estudo retrospectivo de série de casos
Vitamina C intravenosa em altas doses para prevenir o agravamento da doença em pneumonia moderada por COVID-19. Um estudo retrospectivo de antes e depois com pareamento por propensão
Ensaio piloto de vitamina C em altas doses em pacientes críticos com COVID-19
Vitamina D e regulação imunológica: Antibacteriano, antiviral, anti-inflamatório
Papel prognóstico e terapêutico da vitamina D na COVID-19: Revisão sistemática e meta-análise
Vitamina D e COVID-19: Uma visão geral das evidências recentes
O papel nutricional da vitamina D durante a pandemia de SARS COVID-19
Papel da vitamina D na prevenção da infecção, progressão e gravidade da COVID-19
O papel da vitamina D na redução da infecção por SARS-CoV-2: Uma atualização
Deficiência de vitamina D agrava a COVID-19: Revisão sistemática e meta-análise
Suficiência de vitamina D, uma 25-hidroxivitamina D sérica de pelo menos 30 ng/mL reduziu o risco de desfechos clínicos adversos em pacientes com infecção por COVID-19
Concentrações de vitamina D e infecção por COVID-19 no biobanco do Reino Unido
Vitamina D: Nutriente, hormônio e imunomodulador
Vitamina D, infecções e imunidade
COVID-19 e ensaio de suplementação com altas doses de vitamina D em pacientes idosos de alto risco (COVIT-TRIAL): Protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado
Aspectos imunológicos da infecção por SARS-CoV-2 e o suposto papel benéfico da vitamina D
Supostos papéis da vitamina D na modulação da resposta imune e imunopatologia associada à COVID-19
O papel da vitamina D no apoio à saúde na era da COVID-19
Status de vitamina D e infecção por SARS-CoV-2 e desfechos clínicos da COVID-19
Calcitriol, a forma ativa da vitamina D, é um candidato promissor para profilaxia da COVID-19
Combinação tripartite de agentes candidatos para mitigação de pandemia: Vitamina D, quercetina e estradiol manifestam propriedades de agentes medicinais para mitigação direcionada da pandemia de COVID-19 definida pelo rastreamento guiado por genômica de alvos do SARS-CoV-2 em células humanas
As concentrações de 25-hidroxivitamina D são menores em pacientes com PCR positivo para SARS-CoV-2
O papel da vitamina D na prevenção da infecção e mortalidade pela Doença do Coronavírus 2019
Efeitos da suplementação de 5000 UI versus 1000 UI de vitamina D3 por 2 semanas na recuperação dos sintomas em pacientes com COVID-19 leve a moderada: Um ensaio clínico randomizado
Impacto da terapia oral diária com altas doses de vitamina D nos marcadores inflamatórios em pacientes com doença COVID-19
Efeitos preventivos da vitamina D na influenza A sazonal em lactentes: Um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, aberto e controlado. Pediatr
Evidências sugerindo um possível papel da vitamina D na COVID-19: O elo perdido
Vitamina D e plaquetas: Uma dupla ameaçadora na COVID-19 e possível relação com a remodelação óssea
Deficiência de vitamina D como preditor de mau prognóstico em pacientes com insuficiência respiratória aguda devido à COVID-19
Suposto papel da vitamina D na vacinação contra a COVID-19
Deficiência de vitamina D: Um problema mundial com consequências para a saúde
Antioxidantes e pentoxifilina como medidas coadjuvantes à terapia padrão para melhorar o prognóstico de pacientes com pneumonia por COVID-19
StatPearls 2021
Vitamina E: Onde estamos agora nas doenças vasculares?
Vitamina E na saúde e doença humana
Papéis antioxidante, anti-inflamatório e imunomodulador das vitaminas na terapia da COVID-19
Vitaminas lipossolúveis e a atual pandemia global de COVID-19: Eficácia baseada em evidências a partir de uma revisão da literatura
As vitaminas podem ajudar na luta contra a COVID-19?
Vitamina E em alta dose como um medicamento anti-ferroptose e não apenas um suplemento para o tratamento da COVID-19
Indo além da ponta do iceberg: Implicações do DJ-1 no metabolismo do câncer
Manifestações clínicas e desfechos perinatais de gestantes com COVID-19: Uma revisão sistemática e meta-análise
Comparação dos valores de VEGF-A entre gestantes com COVID-19 e gestações saudáveis e sua associação com desfechos adversos compostos
Peroxidação lipídica e status antioxidante na pré-eclâmpsia. Uma revisão sistemática
Absorção, transporte e biodisponibilidade da vitamina E e seu papel em gestantes
Avaliação dos níveis séricos maternos de afamina e vitamina E em gestantes com COVID-19 e sua associação com desfechos perinatais adversos compostos
Conteúdo e Avaliação Nutricional do Zinco em Queijos Italianos DOP e Tradicionais
Uma abordagem com isótopos estáveis para determinar com precisão a bioacessibilidade de ferro e zinco em cereais e leguminosas com base no método de digestão estática in vitro INFOGEST modificado
Existem evidências para atenuar a resposta inflamatória por meio da suplementação nutracêutica durante a pandemia de COVID-19? Uma visão geral de revisões sistemáticas sobre vitamina D, vitamina C, melatonina e zinco
O Zn pode ser um elemento crítico no tratamento da COVID-19?
Pacientes ambulatoriais com COVID-19—Tratamento precoce estratificado por risco com zinco mais baixas doses de hidroxicloroquina e azitromicina: Um estudo retrospectivo de série de casos
Tratamento da SARS-CoV-2 com altas doses orais de sais de zinco: Um relato de quatro pacientes
Suplementação de zinco como terapia adjuvante para COVID-19: Desafios e oportunidades
Um ensaio clínico randomizado piloto duplo-cego de segurança e viabilidade de zinco intravenoso em altas doses em pacientes hospitalizados com COVID-19
Mecanismos e evidências clínicas que apoiam o uso da melatonina em pacientes graves com COVID-19 para reduzir a mortalidade
COVID-19: Melatonina como um potencial tratamento adjuvante
Avaliação do potencial terapêutico da agomelatina, ramelteona e melatonina contra a SARS-CoV-2
A melatonina pode reduzir a gravidade da pandemia de COVID-19?
Melatonina: Papéis na gripe, COVID-19 e outras infecções virais
Eficácia da melatonina em pacientes com pneumonia por COVID-19 e desregulação do sono fora da unidade de terapia intensiva
O efeito da melatonina na trombose, sepse e taxa de mortalidade em pacientes com COVID-19
Papel potencial dos flavonoides no tratamento de doenças inflamatórias crônicas com foco especial na atividade anti-inflamatória da apigenina
Encontrando soluções para resíduos agrícolas: Propriedades antioxidantes e antitumorais dos extratos da casca de romã Akko e recuperação de β-glucana
Tríade disbiose da microbiota intestinal–hiperresposta imune–inflamação na doença do coronavírus 2019 (COVID-19): Impacto de abordagens farmacológicas e nutracêuticas
Flavonoides como agentes antivirais promissores contra a infecção por SARS-CoV-2: Uma revisão mecanicista
Potencial de Fitomedicamentos Inspirados em Flavonoides contra a COVID-19
Promissoras Atividades Antivirais de Flavonoides Naturais contra Alvos do SARS-CoV-2: Revisão Sistemática
Flavonoides contra a tempestade inflamatória induzida pelo SARS-CoV-2
Novas perspectivas sobre flavonoides naturais nas lesões pulmonares induzidas pela COVID-19
A epicatequina é um promissor novo inibidor da entrada do SARS-CoV-2 ao interromper interações entre a enzima conversora de angiotensina tipo 2 e o domínio de ligação ao receptor viral: Um estudo computacional/simulação
Frutas cítricas são ricas em flavonoides para imunorregulação e potencial direcionamento da ECA2
Flavonoides são uma terapia segura promissora contra a COVID-19
Jusanina, um novo flavonoide de Artemisia commutata com potencial inibitório in silico contra a protease principal do SARS-CoV-2
Síndrome de COVID longa associada a névoa cerebral e névoa química: Luteolina ao resgate
Efeito terapêutico e profilático dos flavonoides na terapia pós-COVID-19
Uma compreensão exaustiva do papel das plantas medicinais nas manifestações pré e pós-COVID
Quercetina, inflamação e imunidade
Quercetina e seus derivados como potenciais antivirais: Uma revisão abrangente
Efeitos antiviral, imunomodulador e anticoagulante da quercetina e seus derivados: Papel potencial na prevenção e manejo da COVID-19
As proteases PLpro e 3CLpro do SARS-CoV-2 clivam IRF3 e moduladores críticos de vias inflamatórias (NLRP12 e TAB1): Implicações para a apresentação da doença entre espécies
Quercetina Phytosome® como potencial fármaco para a COVID-19. Minerva Gastroenterol
Inibição mediada por flavonoides da protease semelhante à 3C do coronavírus SARS expressa em Pichia pastoris
Estabilidade estrutural da 3CLpro do SARS-CoV-2 e identificação da quercetina como inibidor por triagem experimental
Um papel para a quercetina na doença do coronavírus 2019 (COVID-19)
Funções e atividades plaquetárias como potenciais parâmetros hematológicos relacionados à Doença do Coronavírus 2019 (COVID-19)
A quercetina melhora o distúrbio cognitivo em camundongos idosos ao inibir a ativação do inflamassoma NLRP3
COVID-19 grave: Inflamassoma NLRP3 desregulado
Potencial anti-inflamatório da quercetina no tratamento da COVID-19
O potencial terapêutico e profilático da quercetina contra a COVID-19: Uma perspectiva sobre os estudos clínicos, composições inventivas e literatura de patentes
A eficácia terapêutica da quercetina em combinação com fármacos antivirais em pacientes hospitalizados com COVID-19: Um ensaio clínico randomizado controlado
Potenciais benefícios clínicos da quercetina no estágio inicial da COVID-19: Resultados de um segundo ensaio clínico piloto, randomizado, controlado e aberto
Possíveis efeitos terapêuticos da suplementação adjuvante de quercetina contra a infecção por COVID-19 em estágio inicial: Um estudo prospectivo, randomizado, controlado e aberto
Efeitos promissores da suplementação de quercetina phytosome® por período de 3 meses na prevenção da doença COVID-19 sintomática em profissionais de saúde: Um estudo piloto
Curcumina como agente antiviral
Uso potencial de Cúrcuma na COVID-19
Atividade antiviral e imunomoduladora da curcumina: um caso para terapia profilática para COVID-19
Curcumina: uma droga maravilhosa como medida preventiva para o manejo da COVID-19
O efeito inibitório da curcumina na tempestade de citocinas induzida por vírus e seu uso potencial na pneumonia grave associada
Curcumina para inibir a ligação da glicoproteína spike aos receptores ACE2: modelagem computacional, simulações e estudos ADMET para explorar curcuminoides contra novos alvos do SARS-CoV-2
Triagem virtual da curcumina e seus análogos contra a glicoproteína de superfície spike do SARS-CoV-2 e SARS-CoV
Catequina e curcumina interagem com a proteína S do SARS-CoV-2 e ACE2 da membrana celular humana: insights de estudos computacionais
A curcumina inibe a infecção por SARS-CoV-2 in vitro em células Vero E6 através de múltiplos mecanismos antivirais
Raiz de cúrcuma e seu ingrediente bioativo curcumina neutralizam efetivamente o SARS-CoV-2 in vitro
Eficácia da curcumina nos desfechos de pacientes hospitalizados com COVID-19: uma revisão sistemática de ensaios clínicos
Curcumina oral com piperina como terapia adjuvante para o tratamento da COVID-19: um ensaio clínico randomizado
Desafios no manejo da infecção por SARS-CoV-2: o papel da bacterioterapia oral como estratégia terapêutica complementar para evitar a progressão da COVID-19
Probióticos, prebióticos e simbióticos: opções seguras para terapêuticas de próxima geração
Disbiose intestinal durante a COVID-19 e efeito potencial dos probióticos
Acompanhamento de seis meses da riqueza da microbiota intestinal em pacientes com COVID-19
Evidências e perspectivas do uso de probióticos, prebióticos, simbióticos e pós-bióticos como adjuvantes para prevenção e tratamento da COVID-19: uma análise bibliométrica e revisão sistemática
Como melhorar a saúde com agentes biológicos — Revisão Narrativa
Probióticos e prebióticos: potencial prevenção e alvo terapêutico para o manejo nutricional da COVID-19?
Modulação dos fenótipos de células T reguladoras e dendríticas após a ingestão de Bifidobacterium longum, AHCC® e azitromicina em indivíduos saudáveis
Níveis reduzidos de dímero D e alterações na composição da microbiota intestinal após intervenção probiótica em indivíduos infectados pelo HIV em TARV estável
Efeito de probióticos e prebióticos na resposta imunológica à vacinação contra influenza em adultos: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
A influência da suplementação com prebióticos ou probióticos nos títulos de anticorpos após vacinação contra influenza: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Prebióticos: definição, tipos, fontes, mecanismos e aplicações clínicas
Inter-relação polifenóis-microbiota intestinal: uma transição para uma nova geração de prebióticos
Aplicação potencial dos polifenóis do chá na prevenção da infecção por COVID-19: com base no eixo intestino-pulmão
Contribuição potencial de micróbios benéficos para enfrentar a pandemia de COVID-19
Probióticos orais na doença do coronavírus 2019: Conectando o eixo intestino–pulmão à patogênese viral, inflamação, infecção secundária e ensaios clínicos
Papel dos probióticos no manejo da COVID-19: Uma perspectiva computacional
Documento de consenso de especialistas: Declaração de consenso da associação científica internacional de probióticos e prebióticos sobre o escopo e o uso apropriado do termo probiótico
Probióticos na medicina: Um longo debate
Rede sistemática e meta-análise sobre os mecanismos antivirais dos probióticos: Uma estratégia preventiva e de tratamento para mitigar a infecção por SARS-CoV-2
Microbiota, probióticos e infecções respiratórias: Os três mosqueteiros podem desencadear o potencial manejo da COVID-19
Oxigênio-Ozônio como Tratamento Adjuvante no Controle Precoce da Progressão da COVID-19 e Modulação da Flora Microbiana Intestinal (PROBIOZOVID)
Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de probióticos para eliminar a transmissão da COVID-19 em contatos domiciliares expostos (PROTECT-EHC): Um protocolo de ensaio clínico
Terapia Simbiótica de Sintomas Gastrointestinais durante a Infecção por COVID-19 (SynCov)
Novas conquistas para o tratamento do câncer de mama triplo-negativo
Hidrogéis molecularmente impressos para liberação sustentada de sunitinibe na terapia do câncer de mama
Resistência a múltiplos fármacos (MDR): Um fenômeno generalizado nas terapias farmacológicas
Uma revisão sobre a atividade antimicrobiana de bases de Schiff: Coleta de dados e estudos recentes
Tecnologia da nanomedicina e o surto de COVID-19: Aplicações e desafios
Nanomedicina para a COVID-19: O papel da nanotecnologia no tratamento e diagnóstico da COVID-19
O papel da nanomedicina nos terapêuticos da COVID-19
Nanopartículas lipídicas na clínica e em ensaios clínicos: Da nanomedicina oncológica às vacinas contra a COVID-19
Estratégias potenciais de imuno-nanomedicina para combater infecções pulmonares como a COVID-19
Perspectivas sobre nano-nutracêuticos para gerenciar infecções pré e pós-COVID-19
Infecção por COVID-19 e aplicações da nanomedicina para o desenvolvimento de vacinas e terapêuticos: Uma visão geral e perspectivas futuras baseadas em polímerossomos
Nanotecnologia: Uma ferramenta inovadora para aumentar a biodisponibilidade de micronutrientes
Tratamento da COVID-19 com nanopartículas de flavonoides fisetina
Nanopartículas de resveratrol-zinco ou pterostilbeno-zinco: Potencial terapia mono e adjuvante para COVID-19
Uma perspectiva sobre o uso de nanoformulações de polifenóis como estratégia nutricional para manejar os sintomas do paciente infectado com COVID-19
O papel significativo dos compostos nutracêuticos no tratamento da colite ulcerativa
Nanocurcumina inibe Potentemente a Tempestade de Citocinas Induzida pela Proteína Spike do SARS-CoV-2 pela Desativação da Sinalização MAPK/NF-κB em Células Epiteliais
Nanocurcumina melhora as respostas das células Treg em pacientes com SARS-CoV-2 leve e grave
Efeitos imunomoduladores da nanocurcumina nas respostas de células Th17 em pacientes com COVID-19 leve e grave
Primeira classificação da pós-COVID.
Classificação da pós-COVID conforme relatado por Fernandez-de-Las-Penas et al..
Representação esquemática dos eventos moleculares da infecção por COVID-19 e o papel preventivo/curativo dos nutracêuticos.
Estrutura da vitamina C.
Estruturas das vitaminas D2, D3 e seus principais metabólitos.
Estrutura da melatonina.
Estrutura da quercetina.
Estrutura da curcumina.
Estudos de ECRs sobre o uso de vitamina C no tratamento da COVID-19 em relação à PCR, temperatura corporal, contagens de linfócitos, contagens de células T CD4+ e escores P/F e SOFA.
Dose de Vitamina C N° de Participantes Duração da Intervenção Desfecho de Interesse Ref. 500 mg 120 pacientes hospitalizados em estado crítico com COVID-19 14 dias Maior duração média de sobrevida em relação ao grupo controle (8 vs. 4 dias, p < 0,01). 24 g 308 adultos diagnosticados com COVID-19 e transferidos para UTIs 7 dias Dias sem ventilação nos 28 dias após a admissão na UTI; Alterações nos escores SOFA, em biomarcadores plasmáticos de inflamação e na infecção pulmonar. 162,7 mg/kg para pacientes graves e 178,6 mg/kg para pacientes críticos. 12 pacientes com COVID-19 (seis graves e seis críticos) 3 meses Melhora da PCR, temperatura corporal, contagens de linfócitos, contagens de células T CD4+ e escore P/F e SOFA. 100 mg/kg/dia e uma taxa de 1 g/h por 7 dias de recuperação 55 pacientes com COVID-19 moderado 1 mês Menor duração da SIRS (p = 0,0004); níveis mais baixos de PCR (p = 0,005) e maior número de células T CD4+ do Dia 0 (na admissão) ao Dia 7 (p = 0,04). 24 g 56 pacientes críticos com COVID-19 7 dias Melhora na relação P/F (p = 0,01); declínio na IL-6 (p = 0,04).
PCR, proteína C-reativa; UTI, unidade de terapia intensiva; P/F, PaO2/FiO2; SIRS, síndrome da resposta inflamatória sistêmica; SOFA, Avaliação Sequencial de Falência de Órgãos.
Estudos de ECRs de probióticos no tratamento dos sintomas gastrointestinais da COVID-19.
Tipo de Estudo Sujeitos do Estudo Faixa Etária Número de Inscritos Intervenção/Tratamento Medidas de Desfecho Primário Ref ECR simples-cego Pacientes com COVID-19 ≥18 anos 152 Ozonioterapia com suplementos dietéticos SivoMixx Número de pacientes, em tratamento, que necessitam de intubação orotraqueal. ECR Pacientes com COVID-19 que necessitam de hospitalização 18–60 anos 300 Combinação de Lactobacillus plantarum CECT7481, L. plantarum CECT 7484, L. plantarum CECT 7485 e Pediococcus acidilactici CECT 7483 vs. Placebo Progressão da gravidade da COVID-19, permanência na UTI, taxa de mortalidade. ECR duplo-cego Pessoas com contato domiciliar com paciente com COVID-19 ≥1 ano 182 Probiótico (Lactobacillus rhamnosus GG) vs. Placebo Alterações na diversidade bacteriana de Shannon. ECR duplo-cego Profissionais de saúde sem COVID-19 ≥20 anos 314 Probiótico (Lactobacillus) vs. Controle (Maltodextrina) Ocorrência de infecção por SARS-CoV-2 em profissionais de saúde. ECR aberto Pacientes com COVID-19 que necessitam de hospitalização ≥18 anos 40 Suplemento Dietético: Probiótico vs. Nenhuma intervenção Casos com alta para UTI. ECR duplo-cego Pacientes com COVID-19 com diarreia ≥18 anos 108 Simbiótico (Omnibiotic AAD: 2 cepas de Bifidobacterium, Enterococcus, 7 cepas de Lactobacillus) vs. Placebo Duração da diarreia.
SivoMixx: Streptococcus thermophilus DSM322245, Bifidobacterium lactis DSM32246, Bifidobacterium lactis DSM32247, Lactobacillus acidophilus DSM32241, Lactobacillus helveticus DSM32242, Lactobacillus paracasei DSM32243, Lactobacillus plantarum DSM32244 e Lactobacillus brevis DSM27961; UTI, unidade de terapia intensiva; ECR, ensaio clínico randomizado.