pmid: "36145270"
title: "Quercetina na Prevenção e Tratamento de Infecções por Coronavírus: Um Foco no SARS-CoV-2."
authors: "Gasmi A, Mujawdiya PK, Lysiuk R, Shanaida M, Peana M, Gasmi Benahmed A, Beley N, Kovalska N, Bjørklund G"
journal: "Pharmaceuticals (Basel, Switzerland)"
pubdate: "2022 Aug 25"
doi: "10.3390/ph15091049"
source: "PMC Full Text"

Quercetina na Prevenção e Tratamento de Infecções por Coronavírus: Um Foco no SARS-CoV-2.

Autores

Gasmi A, Mujawdiya PK, Lysiuk R, Shanaida M, Peana M, Gasmi Benahmed A, Beley N, Kovalska N, Bjørklund G

Periodico

Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) (2022 Aug 25)

Conteudo

Quercetina na Prevenção e Tratamento de Infecções por Coronavírus: Um Foco no SARS-CoV-2
O surto de COVID-19 parece ser o desafio mais perigoso do terceiro milênio devido à sua natureza altamente contagiosa. Entre as moléculas naturais para o tratamento da COVID-19, a molécula flavonoide quercetina (QR) é atualmente considerada uma das mais promissoras. A QR é um agente ativo contra SARS e MERS devido aos seus efeitos antimicrobiano, antiviral, anti-inflamatório, antioxidante e outros efeitos benéficos. A QR pode ter potencial terapêutico contra o SARS-CoV-2 devido aos seus efeitos inibitórios em vários estágios do ciclo de vida viral. De fato, a QR inibe a entrada, absorção e penetração viral no vírus SARS-CoV, o que pode ser pelo menos parcialmente explicado pela capacidade da QR e seus derivados de inibir a protease semelhante à 3-quimotripsina (3CLpro) e a protease semelhante à papaina (PLpro). A QR é uma molécula imunomoduladora potente devido aos seus efeitos moduladores diretos sobre várias células imunes, citocinas e outras moléculas imunes. As nanopreparações à base de QR possuem biodisponibilidade e solubilidade em água aprimoradas. Nesta revisão, discutimos as perspectivas para a aplicação da QR como agente preventivo e de tratamento para a COVID-19. Dada a ação benéfica multifatorial da QR, ela pode ser considerada um medicamento muito válido como agente preventivo, mitigador e terapêutico da infecção por COVID-19, especialmente em sinergismo com zinco, vitaminas C, D e E, e outros polifenóis.

1. Introdução
   Os coronavírus são vírus de RNA de sentido positivo pertencentes à família Coronaviridae e estão sob a ordem Nidovirales. Desde o início do século XXI, os coronavírus causaram alguns dos surtos mais letais em todo o mundo. Por exemplo, o surto de SARS de 2002–2003 e os surtos do coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) foram causados por coronavírus com uma taxa de letalidade de 10% e 37%, respectivamente. Um novo membro da família dos coronavírus, o SARS-CoV-2, é responsável pela COVID-19, uma doença altamente contagiosa que afeta o sistema respiratório e leva à morte em casos graves. Embora a taxaCoronavírus são vírus de RNA de sentido positivo pertencentes à família Coronaviridae e estão sob a ordem Nidovirales. Desde o início do século XXI, os coronavírus causaram alguns dos surtos mais letais em todo o mundo. Por exemplo, o surto de SARS de 2002–2003 e os surtos do coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) foram causados por coronavírus com taxa de letalidade de 10% e 37%, respectivamente. Um novo membro da família dos coronavírus, o SARS-CoV-2, é responsável pela COVID-19, uma doença altamente contagiosa que afeta o sistema respiratório e leva à morte em casos graves. Embora a taxa de mortalidade da COVID-19 seja muito menor (~3,4%) do que as da SARS e da MERS, o surto global altamente contagioso tornou a COVID-19 uma das infecções mais letais. A doença foi relatada pela primeira vez em Wuhan, China, em dezembro de 2019 e se espalhou rapidamente pelo mundo em poucos meses. A COVID-19 foi declarada uma pandemia global pela OMS, e o número de casos de coronavírus e o número de mortes continuam a aumentar inexoravelmente com uma série de ondas de contágio. Indivíduos infectados com SARS-CoV-2 apresentam sintomas semelhantes aos da pneumonia e desenvolvem tosse seca, febre intensa, danos e inflamação pulmonares e dificuldade para respirar. Em casos graves, o dano pulmonar é extenso e irreversível, levando à morte. O SARS-CoV-2 é um membro da família dos β-coronavírus e compartilha 79,5% de homologia de sequência com o vírus SARS-CoV (responsável pelo surto de SARS). O SARS-CoV-2 também compartilha 96% de homologia de sequência com o coronavírus SARS de morcegos, indicando que o novo coronavírus pode ter se originado em morcegos. Uma vez que o SARS-CoV-2 entra no corpo, as proteínas spike do vírus interagem com os receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) das células epiteliais alveolares humanas. Essa interação facilita a entrada do vírus nas células hospedeiras. Estudos mostraram que o SARS-CoV-2 é mais letal em pacientes com doenças crônicas prévias, como diabetes, doenças cardiovasculares e doenças pulmonares. O período de incubação mediano atual do SARS-CoV-2 é de 5,2 dias (faixa: 0–24 dias), e o tempo mediano entre os sintomas e a morte é de 14 dias. Apesar da gravidade da doença, não há cura disponível para a COVID-19. Algumas proteínas do coronavírus são essenciais para a entrada e replicação viral; entre elas, os alvos mais atraentes para o desenvolvimento de medicamentos são a protease semelhante à papaina (PLpro), a protease semelhante à 3C (3CLpro) e a proteína spike (S).
   Vários grupos científicos ao redor do mundo começaram a explorar diversas moléculas naturais para o tratamento da COVID-19. Uma dessas pequenas moléculas é a quercetina (QR), uma molécula de flavonoides encontrada em muitos produtos naturais, como vegetais, frutas, ervas e produtos apícolas. A QR, um agente antiviral, mostrou-se eficaz tanto no tratamento da SARS quanto da MERS. A presente revisão é uma tentativa de compreender várias propriedades biológicas, farmacológicas e imunomoduladoras da QR, que podem ser benéficas na prevenção e tratamento da COVID-19. Além disso, será discutido o efeito sinérgico da QR em combinação com micronutrientes, vitaminas, oligoelementos ou outros polifenóis.

2. Fontes e Propriedades da Quercetina
   O interesse crescente nos últimos anos por fitoquímicos naturais de plantas para a cura de várias doenças deve-se ao fato de serem geralmente menos caros e terem menos efeitos colaterais do que os medicamentos sintéticos. A QR e vários outros polifenóis naturais atuam como antioxidantes, eliminadores de ROS e outros radicais livres, e induzem enzimas de desintoxicação de fase II. A QR é um cristal hidrofóbico de cor amarelo-citrino e substância derivada de plantas que tem sido submetida a validação experimental para avaliar suas características e propriedades biológicas. A QR é uma das moléculas de flavonoides mais ubíquas. A característica marcante da QR é a presença de cinco grupos hidroxila nas posições 3, 5, 7, 3′ e 4′ com atividade doadora de elétrons (Figura 1).
   A QR possui vários efeitos biológicos, incluindo propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias, antivirais, anticarcinogênicas, cardioprotetoras, psicoestimulantes e neuroprotetoras.
   Sua capacidade de inibir os radicais livres, causa do estresse oxidativo, pode diminuir o risco de distúrbios metabólicos, doenças cardiovasculares e certos tipos de câncer.
   Alguns ingredientes alimentares comuns ricos em QR são maçãs, bagas, uvas, frutas cítricas, chá, muitas sementes, nozes, mel, própolis e plantas medicinais. Um alto teor de QR foi avaliado em alguns vegetais comumente consumidos no Japão. Durante o período de coleta no verão de 2013, constatou-se que o teor de QR era de 30,6 mg/100 g em alface de folha vermelha (Lactuca sativa L. var. crispa), 23,6 mg/100 g em aspargos (Asparagus officinalis L.), 12,0 mg/100 g em alface romana (Lactuca sativa L. var. longifolia), 11,0 mg/100 g em cebola (Allium cepa L.) e 9,9 mg/100 g em pimentão verde (Capsicum annuum L.), e 2,1 mg/100 mL de QR em infusão de chá verde. A QR foi o composto fenólico mais abundante em amostras de mel de acácia, variando de 123,5 a 240,2 μg/100 g de mel.
   Este flavonol é amplamente distribuído nas plantas, principalmente como glicosídeos de QR solúveis em água. O QR e seus derivados são estáveis no estômago do corpo humano sob a influência do ácido gástrico; os glicosídeos são hidrolisados no intestino delgado por enzimas da borda em escova, como a lactase-florizina hidrolase, a enzima beta-glicosidase, na forma de aglicona, e então absorvidos. Assim, antes da absorção no enterócito, os açúcares devem ser removidos da molécula.

3. Atividades Antioxidante, Anti-Inflamatória e Antitumoral da Quercetina

Diversos grupos de pesquisa relataram as propriedades farmacológicas do QR, como propriedades antioxidante, anti-inflamatória e antitumoral. Devido a essas propriedades, o QR é recomendado para o manejo de vários distúrbios onde o estresse oxidativo, a inflamação e a proliferação celular anormal são as principais causas subjacentes. Zhang et al. observaram que o QR possui um potencial de redução maior que a curcumina, comparável ao antioxidante padrão Trolox. Além disso, o QR reduziu a produção de espécies reativas de oxigênio e os níveis de óxido nítrico induzida por lipopolissacarídeo (LPS). Os dados indicaram que o QR é um poderoso agente antioxidante e anti-inflamatório. O QR também aumentou a capacidade de combate ao estresse oxidativo das células ao estimular a síntese e a expressão de enzimas antioxidantes, como catalase, glutationa peroxidase e superóxido dismutase. A expressão dessas enzimas induzida pelo QR protege os tecidos de danos e lesões oxidativas. O estresse oxidativo e a inflamação estão interligados de forma que a presença de um desses fenômenos induz o aparecimento do outro, e ambos são comumente observados em vários distúrbios crônicos, como obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e doenças cardiovasculares (DCVs). Isso indica que a redução do estresse oxidativo/inflamação alivia profundamente os sintomas de doenças crônicas e, consequentemente, o QR pode ser usado como uma poderosa estratégia terapêutica para tratar esses distúrbios crônicos. O QR inibe a inflamação ao reduzir a expressão das enzimas ciclooxigenase (COX) e lipoxigenase (LOX). A inibição dessas enzimas pelo QR reduz a síntese de leucotrienos e prostaglandinas, mediadores críticos da inflamação no corpo. Outro marcador chave de inflamação no corpo é a proteína C-reativa (PCR), e níveis elevados de PCR têm sido implicados em vários distúrbios, como obesidade, DMT2 e DCVs. O QR inibe os níveis de várias moléculas pró-inflamatórias, como óxido nítrico, COX e PCR em linhagens celulares de hepatócitos.
Além disso, uma dose de 80 mg reduziu significativamente a inflamação crônica e ajudou em casos de artrite induzida por adjuvante. A QR também é um potente agente anticancerígeno ao promover apoptose em células cancerígenas (linhagens celulares CT-26, LNCaP, MOLT-4 e Raji) e reduzir o volume de tumores. A QR inibe a proliferação de células cancerígenas, reduz a neovascularização de tumores, induz apoptose e previne a metástase tumoral. A QR (100 µM) causa inibição do crescimento celular e interrompe a proliferação de linfoblastos leucêmicos T humanos (Jurkat).

Considerando suas potentes propriedades antioxidantes, a QR é ativamente investigada como uma substância promissora para a prevenção e tratamento de DCVs. A QR contribui para uma menor incidência de acidente vascular cerebral devido a características radioprotetoras mediadas por seu impacto na proteólise proteassomal, conforme demonstrado em um modelo experimental de aterosclerose induzida por colesterol em coelhos. A administração de QR por um mês reduziu as áreas de lesão aterosclerótica na aorta. No mesmo modelo animal, o derivado da QR, corvitina, suprimiu a peroxidação lipídica. A QR exibiu um efeito antioxidante e um impacto positivo na função endotelial em pacientes com síndrome coronariana aguda com elevação do segmento ST. O tratamento com medicamentos contendo QR afetou positivamente a hemodinâmica e diminuiu cerca de três vezes a área de fibrose cardíaca. A atividade anti-isquêmica da QR intravenosa em pacientes com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST foi demonstrada.
4. Quercetina na Imunomodulação
A QR é uma molécula imunomoduladora potente devido aos seus efeitos moduladores diretos sobre várias células imunes, citocinas e outras moléculas imunes. Por exemplo, o tratamento com QR reduz a expressão do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) classe II e outras moléculas que estimulam as células dendríticas (DCs). As DCs isoladas da medula óssea de camundongos exibem ativação reduzida quando administradas com LPS. A QR também diminui a migração de DCs induzida por LPS. A redução da ativação de DCs reduz a ativação de células T específica para antígeno no organismo. A ação da QR sobre a imunidade e a inflamação é realizada atuando principalmente sobre os leucócitos e visando diferentes cinases e fosfatases de sinalização intracelular, enzimas e proteínas de membrana.
Flavonoides exibem diversos efeitos biológicos. Além das propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e antivirais, também foram demonstradas propriedades hepatoprotetoras e antialérgicas. A "tempestade de citocinas", um aumento na liberação do fator de necrose tumoral (TNF), interferon-gama (IFN-γ), interleucinas e outras citocinas, é uma das principais características de infecções virais graves, incluindo SARS e a doença COVID-19. Os flavonoides são considerados agentes terapêuticos anti-inflamatórios promissores devido a diversos estudos sobre sua atividade inibitória in vitro contra vários mediadores inflamatórios, incluindo citocinas. A QR demonstra potentes propriedades imunomoduladoras ao inibir a expressão de várias citocinas pró-inflamatórias e vias de sinalização. Rogerio et al. demonstraram que o tratamento com QR microemulsionada (QR-ME) (3 ou 10 mg/kg) durante um período de 22 dias reduziu a inflamação das vias aéreas ao diminuir a expressão de IL-5 e IL-4. A QR-ME também reduziu a ativação da via inflamatória NF-κB e os níveis de expressão de P-selectinas. A QR (20 mg/kg/dia, por via intraperitoneal) diminuiu a lesão pulmonar hiperóxica em camundongos neonatos ao reduzir a inflamação e melhorar a alveolarização, com um grau reduzido de infiltração de neutrófilos e macrófagos. Outro estudo de Stemberg et al. mostrou que a QR modula a atividade de células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) isoladas de pacientes com esclerose múltipla. O tratamento com QR reduziu significativamente a proliferação de PBMCs de forma dependente da dose e, consequentemente, reduziu os níveis de expressão de TNF-α e IL-1β. O efeito modulador foi mais pronunciado quando a QR foi administrada em combinação com IFN-β. O tratamento com QR também modula a atividade de citocinas, como IL-4 e IL-5, secretadas por células Th2.
Além disso, foi observada uma redução nos níveis de imunoglobulina E específica (sIgE), levando a uma reação anafilática reduzida. Essas propriedades imunomoduladoras da QR são úteis no alívio dos sintomas da asma. O tratamento com QR em camundongos imunizados aumentou a proliferação de células B em condições ex vivo e aumentou o número de linfócitos produtores de IgM. As propriedades imunomoduladoras da QR também foram evidentes nas respostas inflamatórias induzidas pelo vírus da influenza A. Nesses casos, o tratamento com QR aumentou a secreção de IL-27 e reduziu a expressão de TNF-α. Um estudo de Zhang et al. demonstrou que a QR possui propriedades antifadiga, atribuídas à redução da expressão de TNFα e ao aumento da expressão de IL-10 em um modelo de camundongos submetidos a exercício extenuante. A ingestão de QR também é benéfica no tratamento da alergia alimentar induzida por amendoim, ao reduzir a expressão de respostas de imunoglobulina E. A QR também modula o sistema imunológico ao diminuir a expressão de IL-4, inibir a atividade de eosinófilos, melhorar o equilíbrio Th1/Th2 e reduzir os níveis de leucotrienos e prostaglandinas.
5. Atividade Antimicrobiana da Quercetina
A QR tem sido estudada por suas ações antimicrobianas, e vários estudos mostraram que a QR inibe o crescimento de diversas cepas bacterianas. Por exemplo, Jaisinghani et al. relataram que a QR inibe o crescimento de diversas cepas bacterianas, como Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Shigella flexneri, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa. No entanto, a concentração inibitória da QR variou, sendo de 20 μg/mL para S. aureus e P. aeruginosa. Outras cepas bacterianas foram inibidas em uma concentração maior de QR: P. vulgaris (300 μg/mL), E. coli (400 μg/mL), S. flexneri (500 μg/mL) e Lactobacillus casei (500 μg/mL). Em outra observação, Wang et al. demonstraram sua ação bacteriostática em espécies de E. coli, S. aureus, P. aeruginosa e Salmonella enterica Typhimurium. A QR foi mais eficaz em inibir o crescimento de espécies bacterianas Gram-positivas do que de bactérias Gram-negativas. A nível molecular, a QR inibe o crescimento de E. coli e S. aureus ao danificar a parede celular e a membrana celular. Esse aumento no dano à parede/membrana celular é refletido no aumento da atividade de enzimas extracelulares, como a fosfatase alcalina e a β-galactosidase. A QR também demonstrou ação antibacteriana contra patógenos periodontais, como Actinobacillus actinomycetemcomitans (Aa) e Porphyromonas gingivalis (Pg). Um estudo de Geoghegan et al. mostrou que a QR inibe o crescimento de Aa e Pg de forma dose-dependente e, portanto, mostra potencial na prevenção da perda óssea. No entanto, Aa apresentou inibição do crescimento apenas até 12 h, após o que a ação antibacteriana da QR diminuiu. No entanto, Pg apresentou inibição do crescimento após 24 h de tratamento. Em uma observação interessante, Siriwong et al. mostraram a ação antibacteriana da QR contra a cepa multirresistente de Staphylococcus epidermidis. A cepa utilizada no estudo foi S. epidermidis resistente à amoxicilina (ARSE). Observou-se que a combinação de QR e amoxicilina apresentou efeitos sinérgicos na inibição do crescimento bacteriano. A combinação promoveu a permeabilidade da membrana celular, induziu danos à membrana citoplasmática, reduziu o teor de ácidos graxos das células bacterianas e inibiu a síntese de peptidoglicano. A QR também inibiu a atividade da β-lactamase, a principal enzima envolvida na degradação dos antibióticos β-lactâmicos. Hirai et al. relataram que a QR apresentou ação antibacteriana contra S. aureus resistente à meticilina. Além disso, a QR mostrou atividade sinérgica contra MRSA quando combinada com outros antibióticos, como eritromicina, vancomicina, ampicilina, oxacilina e gentamicina. A QR também induziu a agregação de células de S. aureus e afetou a capacidade de espalhamento de colônias de S. aureus.
6. Propriedades Antivirais da Quercetina
Alvejar as proteínas virais responsáveis pela entrada do vírus nas células hospedeiras pode ser um alvo importante para inibir infecções virais. A QR demonstrou propriedades antivirais ao inibir a entrada de vírus nas células hospedeiras. Por exemplo, a QR inibiu os estágios iniciais da infecção viral em várias cepas do vírus influenza, como A/Puerto Rico/8/34 (H1N1), A/FM-1/47/1 (H1N1) e A/Aichi/2/68 (H3N2). Observou-se que a QR interage com a hemaglutinina (subunidade HA2), uma glicoproteína responsável pela entrada do vírus, e impede a entrada viral. Outra forma de inibir ou retardar a infecção viral é alvejar vários estágios do ciclo de vida do vírus, como a montagem e liberação de partículas virais maduras das células. Foi demonstrado que a QR reduziu o número de cópias das proteínas NP e M2, que codificam as nucleoproteínas do vírus influenza e as proteínas de canal, respectivamente. A QR também preveniu a apoptose celular induzida pelo vírus e reduziu a produção de progênie viral.

Além disso, a QR também foi eficaz em inibir estágios pós-adesão da infecção viral. Em um modelo murino de doença pulmonar obstrutiva crônica causada por rinovírus, a QR inibiu a replicação viral e reduziu a inflamação pulmonar. A QR também diminuiu os níveis de mRNA dos interferons tipo I e II e da IL-13, enquanto aumentou a expressão de IL-10. Os autores concluíram que a QR poderia ser usada para melhorar o desempenho pulmonar e reduzir vários sintomas de desconforto respiratório. Como pacientes com COVID-19 também apresentam inflamação pulmonar grave e dificuldade respiratória, a QR pode ser um agente potencial para reduzir complicações de saúde. A QR também estimula a sinalização antiviral das mitocôndrias, melhorando a capacidade do corpo de combater doenças. A QR preveniu infecções por Ebola quando injetada em camundongos 30 minutos antes da infecção, inibindo os estágios iniciais da infecção pelo vírus Ebola. Um derivado natural da QR, quercetina-3-β-O-d-glicosídeo, reduziu infecções por Zika em não primatas.

7. Quercetina como Agente Preventivo e Terapêutico para COVID-19
   A QR é um agente ativo contra o vírus SARS, e o SARS-CoV-2 tem uma grande semelhança com ele. A QR poderia ter potencial terapêutico contra o SARS-CoV-2 devido aos seus efeitos inibitórios em vários estágios do ciclo de vida viral. Em particular, a QR pode alterar, em células humanas, a expressão de 30% dos genes que codificam proteínas alvo do SARS-CoV-2, interferindo potencialmente nas atividades de 85% dessas proteínas. Os alvos farmacológicos potenciais no vírus são PLpro, 3CLpro, RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) e glicoproteínas da espícula viral. Em contraste, os alvos farmacológicos apresentados no hospedeiro são a enzima conversora de angiotensina (ECA2), o receptor AT2 da angiotensina e a serina protease transmembrana 2 (TMPRSS2).
   A inibição da interação entre a glicoproteína spike do SARS-CoV-2 e a ACE2 é uma abordagem terapêutica antiviral potencial. A QR é um potente inibidor da hACE2 recombinante em concentrações fisiologicamente relevantes in vitro, com um IC50 de 4,48 µM. Moléculas pequenas que se ligam às proteínas spike da superfície do SARS podem impedir a entrada do vírus SARS nas células hospedeiras. Yi et al. demonstraram que a QR apresentou atividade antiviral contra o HIV-luc/SARS (CE50: 83,4 µM) ao inibir sua entrada. Além disso, a QR exibiu citotoxicidade muito baixa contra células normais, tornando-a, assim, uma potencial molécula pequena para o tratamento do vírus SARS. A QR inibe a replicação viral ao inibir a atividade do vírus SARS. A protease semelhante à 3-quimotripsina (3CLpro), necessária para a replicação do SARS-CoV, tem sido proposta como um potencial alvo farmacológico para o SARS. Estudos anteriores de Chen et al. demonstraram atividades inibitórias de derivados da QR sobre a 3CLpro do SARS-CoV. Nguyen et al. demonstraram que a QR inibe a 3CLpro, expressa em Pichia pastoris, com um valor de IC50 de 73 µM. É relevante notar que a 3CLpro, também chamada de protease principal (Mpro), é um potencial alvo farmacológico para a COVID-19, e Zhang et al. recentemente cristalizaram a 3CLpro do SARS-CoV-2 com um inibidor α-cetoamida. Um estudo recente de docagem molecular de Khaerunnisa et al. mostrou que a QR se liga à 3CLpro do SARS-CoV-2 com uma energia de ligação de −8,58 kcal/mol. Em outro estudo recente de docagem molecular, os derivados da QR quercetina 3-β-D-glicosídeo e quercetina 3-D-galactosídeo mostraram algum potencial contra o SARS-CoV-2. Os sítios S1 e S2 da 3CLpro do MERS-CoV desempenham um papel importante na interação com flavonoides. Alguns derivados da QR com natureza hidrofóbica e porções de carboidratos ligadas podem ser potenciais alvos farmacológicos para a inibição da 3CLpro. Jo et al. utilizaram uma biblioteca de flavonoides para encontrar compostos inibidores da 3CLpro do MERS-CoV, um coronavírus com uma taxa de mortalidade muito alta (~35%). Foi observado que o derivado da QR quercetina-3-β-D-glicosídeo bloqueou a atividade da 3CLpro. A ligação entre o derivado da QR e a enzima foi confirmada usando o método de fluorescência baseado em triptofano. Outro estudo de docagem molecular indicou que a QR pode ser um inibidor da proteína Mpro (6flu7) do SARS-CoV-2. A afinidade de ligação dos ligantes pela QR foi de −7,1 Kcal/mol.
   A potência inibitória da quercetina contra a RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), responsável pela replicação do genoma viral, foi avaliada por De Vivo et al. O valor de IC50 no ensaio enzimático bioquímico foi de 6,9 ± 1,0 µM. Assim, a RdRp também poderia ser alvo farmacológico para a inibição da replicação do SARS-CoV-2.

8. Quercetina—Potenciais Sinergias de Micronutrientes no Tratamento da COVID-19
   Vários polifenóis, flavonoides, vitaminas e minerais/oligoelementos são benéficos no combate a doenças virais devido aos seus múltiplos efeitos fisiológicos e biológicos. Por exemplo, as vitaminas são conhecidas por aumentar a imunidade, melhorar a resposta imune contra o vírus e melhorar a atividade biológica dos fitoconstituintes (incluindo flavonoides). Da mesma forma, os flavonoides reduzem o estresse oxidativo, a inflamação e a capacidade de combate a doenças do sistema. Assim, espera-se que uma combinação de QR, um flavonoide, e outros polifenóis e vitaminas apresente um efeito sinérgico e auxilie na rápida eliminação do vírus. A combinação de QR e outros polifenóis é uma estratégia para controlar a infecção viral atacando vários alvos simultaneamente. Essa combinação também ajuda a reduzir as doses de flavonoides e polifenóis, diminuindo assim o desenvolvimento de vírus resistentes a medicamentos/compostos naturais. Por exemplo, um estudo recente de Aslam et al. demonstrou que uma combinação de vários extratos de ervas ricos em flavonoides e polifenóis apresentou sinergismo e exibiu capacidade antioxidante e potencial de eliminação de radicais livres melhorados.
   Além disso, uma combinação de plantas tem sido relatada para tratar infecções virais que causam problemas no trato respiratório, garganta, pele e cavidade nasal. Em conjunto, o uso de QR em combinação com outros polifenóis e vitaminas pode ser uma escolha terapêutica melhor do que usá-los individualmente. O uso de uma combinação específica e bem projetada de polifenóis tem a vantagem de um alto perfil de segurança, sem causar efeitos colaterais significativos.

9. Quercetina em Combinação com Outros Polifenóis
   Uma vez que o SARS-CoV-2 é um novo coronavírus, nenhum estudo relata um efeito sinérgico da QR com outros polifenóis. No entanto, as propriedades antivirais sinérgicas da QR estão bem documentadas em estudos anteriores sobre outros vírus. Por exemplo, a QR afetou sinergicamente o vírus herpes simplex tipo 1. Neste estudo, uma combinação de QR (0,4 mM) e apigenina (0,4 mM) apresentou comportamento sinérgico na eliminação do vírus em cultura de células. É importante destacar que a ação sinérgica é observada apenas quando ambas as moléculas atuam em alvos diferentes para inibir o crescimento do vírus. Isso leva à inibição de múltiplas vias moleculares ou à inibição concomitante de alvos, resultando em comportamento sinérgico. Em outro estudo, uma combinação de QR, naringenina e pinocembrina mostrou um efeito sinérgico na inibição do vírus da cinomose canina. O estudo relatou que a combinação de QR, naringenina e pinocembrina antes da infecção viral aumentou a sobrevivência celular e inibiu a expressão do gene CDV-NP. Chiow et al. relataram que uma combinação de QR e quercitrina na proporção de 1:1 apresentou maior inibição do vírus e menor citotoxicidade celular do que quando usados individualmente. O estudo relatou o comportamento antiviral sinérgico da QR no vírus DENV-2. Um relatório recente sobre a COVID-19 recomendou várias plantas medicinais chinesas tradicionais/formulações nas quais a QR é um dos principais constituintes da formulação proposta. De acordo com o relatório, 26 ervas catalogadas para o tratamento de infecções respiratórias (causadas por vírus) podem conter QR em combinação com outros flavonoides e polifenóis. Por exemplo, a Cápsula Shufeng Jiedu (SFJDC), uma formulação conhecida na medicina tradicional chinesa (MTC), contém QR em combinação com outros polifenóis e flavonoides, como rutina, canferol, liquiritigenina, liquiritina, resveratrol, emodina e reína. A SFJDC é uma das formulações de MTC recomendadas para o tratamento da gripe na China.
   Zhang et al. realizaram triagem in silico de 125 espécies de MTC e descobriram que vários compostos fenólicos (QR, canferol e lignina) podem inibir a reprodução da COVID-19. Entre os constituintes investigados de 121 ervas em um estudo, luteolina e tetra-O-galoil-β-d-glicose inibiram a entrada do SARS-CoV na célula hospedeira.
   Após a triagem de milhares de potenciais fitoconstituintes antivirais em um banco de dados de plantas medicinais, os seguintes foram considerados os polifenóis mais promissores para inibir a replicação do vírus SARS-CoV-2 3CL: miricitrina, miricetina 3-O-beta-D-glucopiranosídeo, rosmarinato de metila, flavanona-3-O-beta-D-glucopiranosídeo, 5,7,3′,4′-tetra-hidroxi-2′-(3,3-dimetilalil) isoflavona, (2S)-eriodictiol 7-O-(6″-O-galato)-beta-d-glucopiranosídeo e calceolariosídeo B. Um composto fenólico aloe-emodina, isolado da raiz de Isatis indigotica, inibiu de forma dose-dependente a atividade de clivagem da 3CLpro (IC50 = 366 mM). Yu et al. descobriram in vitro que os flavonoides miricetina e escutelareína podem inibir a proteína helicase do SARS-CoV. Glicosídeos do flavonol canferol podem ser bons agentes antivirais para as proteínas do canal 3a de coronavírus.
   Os flavonoides geranilados tomentinas (A, B, C, D e E), isolados do extrato do fruto de Paulownia tomentosa, inibiram a protease semelhante à papaina do SARS-CoV. Isobavachalcona e psoralidina em sementes de Psoralea corylifolia também diminuem a atividade da protease semelhante à papaina do SARS-CoV. Papiriflavonol do extrato de Broussonetia papyrifera foi, em um estudo, o inibidor mais potente das proteases cisteína semelhantes à papaina de coronavírus (IC50 = 3,7 μM).
   O extrato butanólico de Cinnamomi cortex demonstrou atividades anti-SARS-CoV por meio de diversos mecanismos devido à produção de diferentes compostos ou misturas. Ainda assim, as procianidinas foram avaliadas como os principais constituintes com tais propriedades. Compostos únicos encontrados entre os polifenóis do chá verde foram epigalocatequina-3-galato e seus derivados lipofílicos. Monoésteres de ácidos graxos de epigalocatequina-3-O-galato mostraram efeito antiviral contra vários vírus, provavelmente devido à sua afinidade por vírus e membranas celulares. A investigação do efeito inibitório da 3CL(Pro) de extratos de sete chás diferentes revelou que o polifenol teaflavina-3,3′-digalato possui essa atividade. Além do QR, flavonoides como luteolina, apigenina, canferol, amentoflavona, epigalocatequina, galocatequina galato e epigalocatequina galato foram encontrados como bloqueadores eficientes da atividade enzimática da 3CLpro do SARS-CoV. O ácido elágico provou ser o inibidor mais potente da 3CLpro entre numerosos polifenóis testados por docking molecular in silico e dinâmica molecular, apoiados por ensaios in vitro. De acordo com Ryu et al., após o fracionamento do extrato da folha de Torreya nucifera, uma boa atividade inibitória da 3CL do SARS-CoV foi revelada pela biflavona amentoflavona (IC50 = 8,3 μM).
   Observou-se que pacientes gravemente enfermos com COVID-19 apresentam inflamação pulmonar, e a pontuação da carga de inflamação pulmonar é maior em pacientes com estágio avançado da COVID-19 do que em pacientes com condição leve. Assim, reduzir a inflamação é um alvo crítico para reduzir a gravidade da COVID-19. Um estudo de Heeba et al. demonstrou que uma combinação de QR e curcumina (ambos 50 mg/kg) apresentou comportamento sinérgico na redução da inflamação e do estresse oxidativo em um modelo de rato. A mistura foi mais eficaz na redução dos níveis da citocina inflamatória TNF-α, MDA (uma indicação de peroxidação lipídica) e óxido nítrico. Além disso, a combinação aumentou os níveis de heme oxigenase-1 e restaurou os níveis de GSH, indicando redução do estresse oxidativo.

10. Quercetina em Combinação com Vitaminas e Oligoelementos
    As vitaminas são essenciais para vários processos fisiológicos no sistema e aumentam a imunidade. Usar vitaminas em combinação com QR pode aliviar os sintomas da COVID-19. A vitamina C é uma molécula antioxidante potente e pode ser benéfica na redução dos sintomas do coronavírus. Vários ensaios clínicos recentes sobre COVID-19 usaram vitamina C para tratar pacientes infectados. O RTC NCT04468139 é baseado em uma abordagem de terapia quádrupla incluindo QR, vitamina C, zinco e bromelina (, acessado em 29 de julho de 2022).
    Foi relatado que um nível mais elevado de zinco intracelular aumenta o pH intracelular, inibindo a RNA polimerase RNA-dependente do SARS-CoV-2, levando a danos no mecanismo de replicação do vírus. A QR como ionóforo de zinco ajuda a aumentar o influxo intracelular de zinco. O suplemento dietético bromelina (uma enzima proteolítica da planta do abacaxi) demonstrou diminuir a expressão de ACE2 e TMPRSS2 e inibir a infecção por SARS-CoV-2 em células Vero E6. Na COVID-19, a sepse induzida por SARS-CoV-2 leva a um aumento nos níveis de citocinas pró-inflamatórias, levando ao aumento do acúmulo de neutrófilos nos pulmões e à maior destruição dos capilares alveolares. A vitamina C não pode apenas prevenir esse acúmulo, mas também faz fluido alveolar.
    Além disso, a vitamina C previne lesões vasculares ao inibir a formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos. A vitamina C também evita o resfriado comum e protege contra a gripe. Como os pacientes com COVID-19 apresentam febre, tosse, inflamação e desconforto respiratório, uma combinação de vitamina C e QR pode ser útil no tratamento do distúrbio, pois ambos são moléculas antioxidantes e anti-inflamatórias potentes. Embora a QR seja um flavonoide ubíquo e sua ingestão dietética possa ser facilmente aumentada pela mudança de hábitos nutricionais, sua menor taxa de absorção no trato gastrointestinal limita seus efeitos terapêuticos. Normalmente, a taxa de absorção da QR no intestino está entre 30% e 50%, mas uma meia-vida mais alta de 25 h pode ajudar a manter os níveis plasmáticos de QR. Observou-se que a vitamina C aumenta a taxa de absorção da QR no intestino e eleva os níveis plasmáticos de QR.
    A vitamina C também reduz a degradação oxidativa dos flavonóis, ajudando assim a manter níveis plasmáticos mais elevados de flavonoides, como a QR. A vitamina D é uma importante vitamina imunomoduladora e controla o sistema imunológico. Estudos estabeleceram que a vitamina D previne o desconforto respiratório ao regular a atividade do sistema imunológico e eliminar patógenos virais. Ela regula negativamente a secreção excessiva de citocinas durante a infecção viral e ajuda a eliminar o patógeno. Essas propriedades da vitamina D podem ser benéficas em combinação com a QR. Além disso, a QR apresenta comportamento sinérgico com a vitamina E e protege contra danos oxidativos. A combinação de QR e vitamina E reduz os danos dos radicais livres e aumenta a defesa celular contra as EROs. Em outra observação, a combinação de QR e vitamina E reduziu significativamente a intoxicação por metais, particularmente em relação ao cádmio não essencial. Vários estudos mostraram que a combinação de QR e vitaminas pode aumentar sinergicamente a capacidade antioxidante, reduzir a inflamação e eliminar patógenos virais. Essas propriedades são benéficas no tratamento da COVID-19, onde o estresse oxidativo, o desconforto respiratório e a inflamação são sintomas importantes. No entanto, mais pesquisas nessa direção são necessárias para explorar as combinações e proporções adequadas de QR e vitaminas.

11. Nanopreparações à Base de Quercetina
    A nanotecnologia é uma área moderna e promissora da ciência e tecnologia que permite resolver diversos problemas em muitos campos, incluindo a medicina. A redução dos tamanhos das partículas na escala nanométrica aumenta sua solubilidade, atividade e biodisponibilidade. Os nanomateriais melhoram as características físicas, químicas e biológicas dos princípios ativos.
    Devido à baixa biodisponibilidade (baixa solubilidade e permeabilidade aquosa) e instabilidade em meios fisiológicos da QR, são necessárias doses elevadas desta substância para administração, o que é a principal limitação de sua aplicação clínica.
    QR-based nanosystems, reducing hydrophobicity and increasing the bioavailability of the active ingredient, can have promising proficiency as antiviral agents. Several scientific studies apply various techniques to obtain QR formulations with enhanced bioavailability and water solubility. A chemically and photostable QR nanosuspension with a significantly increased dissolution level was obtained by Gao and colleagues. Poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles loaded with QR were successfully tested on the human triple-negative breast (MDA-MB-231) and larynx epidermoid carcinoma (HEp-2) cell lines, revealing potent antiproliferative and cytotoxic effects on cancer cell lines. Encapsulated in solid–liquid, QR exhibited a sustained QR release until 48 h and higher efficacy in inhibiting MCF-7 human breast cancer cells. QR nanoparticles revealed activity towards mechanisms involved in amyloid-related diseases. A more soluble and safe food-grade formulation of QR based on lecithin (quercetin phytosome) was recently developed. In comparison with QR alone, quercetin phytosome showed improved oral absorption with the detection of 20-fold exceeded QR in the plasma. Several studies have reported that patients treated with QR phytosome supplementation have better clinical outcomes than those treated with standard therapy.

12. Conclusões

A COVID-19 é uma doença respiratória grave causada pelo SARS-CoV-2. A doença é altamente contagiosa e se espalha rapidamente na comunidade por meio de ondas de contágio. Como não há cura disponível para a COVID-19, vários grupos científicos em todo o mundo voltaram seu foco para encontrar tratamentos a partir de fontes naturais. Substâncias naturais mostraram-se eficazes no tratamento da SARS e da MERS devido aos seus efeitos inibitórios na entrada, absorção, penetração e replicação viral. A quercetina, um flavonoide naturalmente presente em frutas, vegetais, chá, plantas medicinais e produtos apícolas, é uma molécula de fármaco antiviral potente contra a SARS e a MERS.

Consequentemente, foi proposta como possivelmente útil para a cura da COVID-19. O potencial efeito benéfico da quercetina no tratamento da COVID-19 foi avaliado em estudos clínicos caso-controle recentes que encontraram sua eficácia na inibição do SARS-CoV-2. A quercetina apresenta uma ação benéfica multifatorial contra o SARS-CoV-2 para contrabalançar a infecção por COVID-19 (Figura 2).
A quercetina demonstrou efeitos inibitórios em vários estágios do ciclo de vida viral, desde a entrada até a replicação. Em particular, a quercetina pode se ligar diretamente à glicoproteína spike e inibir a atividade da ECA2, interrompendo assim a interface de reconhecimento vírus-hospedeiro e prevenindo a entrada do SARS-CoV-2. A quercetina pode alterar a expressão de vários genes humanos que codificam alvos proteicos do SARS-CoV-2, potencialmente interferindo nas funções das proteínas virais nas células humanas. A quercetina inibe a replicação viral ao interferir na atividade da protease semelhante à 3-quimotripsina (3CLpro), protease semelhante à papaina (PLpro) e RNA polimerase dependente de RNA (RdRp). Além disso, a quercetina possui um amplo espectro de ações antioxidantes, anti-inflamatórias e imunomoduladoras que contribuem para mitigar as consequências da doença.

Além da quercetina, vários compostos fenólicos são promissores para o tratamento da infecção por COVID-19. A eficácia da quercetina pode ser amplificada com o sinergismo desses polifenóis e com a ação benéfica das vitaminas C, D e E e do zinco. Vários ensaios clínicos relacionados à monoterapia com quercetina e suas composições, incluindo zinco, vitamina C, curcumina, vitamina D3 e medicamentos como hidroxicloroquina, azitromicina, masitinibe e ivermectina, foram iniciados. Entre os resultados disponíveis, é evidente a confirmação da eficácia de algumas combinações testadas para a prevenção da COVID-19.

No entanto, ainda são necessários grandes ECRs bem delineados de composições à base de quercetina para identificar um tratamento eficaz para a COVID-19, considerando as variantes emergentes do SARS-CoV-2. Pesquisas futuras precisarão melhorar a biodisponibilidade e solubilidade da quercetina e de suas combinações medicamentosas para aumentar a taxa de absorção.

As nanopreparações parecem estar entre as soluções mais promissoras.

Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.

Contribuições dos Autores
Conceptualização, A.G., P.K.M., R.L., M.S., M.P., A.G.B., N.B., N.K. e G.B.; redação — preparação do rascunho original, A.G., P.K.M., R.L., M.S., A.G.B., N.B. e N.K.; redação — revisão e edição, M.P. e G.B.; visualização, M.P.; supervisão, G.B. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional
Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados
Compartilhamento de dados não aplicável.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesse.

Referências
Características clínicas de pacientes infectados com o novo coronavírus de 2019 em Wuhan, China
Reaproveitamento de medicamentos baseado em redes para o novo coronavírus 2019-nCoV/SARS-CoV-2
Pandemia de Coronavírus COVID-19
Arriscando novas ondas de COVID-19 apesar da vacinação
Revisão do novo coronavírus de 2019 (SARS-CoV-2) com base em evidências atuais
Triagem in silico de medicamentos fitoterápicos chineses com potencial para inibir diretamente o novo coronavírus de 2019
Flavonoides como agentes desintoxicantes e pró-sobrevivência: O que há de novo?
Direcionamento do Câncer com Fitoquímicos por meio do Ajuste Fino das Vias de Sinalização de Sobrevivência Celular
Efeitos do flavonoide dietético quercetina no desempenho e na saúde
Visões Gerais da Importância Biológica da Quercetina: Um Flavonoide Bioativo
Atividade Antioxidante da Quercetina e Seus Glucosídeos da Própolis: Um Estudo Teórico
Quercetina, Inflamação e Imunidade
Efeitos antiproliferativos do mel e de seus polifenóis: Uma revisão
Extratos e Flavonoides de Espécies de Passiflora como Substâncias Anti-inflamatórias e Antioxidantes Promissoras
Ingestão diária estimada e fontes alimentares sazonais de quercetina no Japão
Desenvolvimento de um método de cromatografia em camada delgada de alto desempenho para a qualificação e quantificação rápida de compostos fenólicos e ácido abscísico em méis
Biodisponibilidade da Quercetina em Humanos com Foco na Variação Interindividual
Glicosídeos de flavonoides e isoflavonas dietéticos são hidrolisados pelo sítio da lactase da lactase-florizina hidrolase
Propriedades antioxidantes da quercetina
Atividades Antioxidantes da Quercetina e Seus Complexos para Aplicação Medicinal
A Interdependência entre Estresse Oxidativo e Inflamação Explica o Paradoxo Antioxidante?
A quercetina suprime a expressão da ciclooxigenase-2 e a angiogênese por meio da inativação da sinalização de P300
A quercetina pode suprimir a formação de focos de criptas aberrantes em ratos ao suprimir mediadores inflamatórios que influenciam a proliferação e a apoptose
O Papel Imunomodulador e Anti-Inflamatório dos Polifenóis
As flavonas anti-inflamatórias quercetina e kaempferol causam inibição da óxido nítrico sintase induzível, ciclooxigenase-2 e proteína C reativa, e regulação negativa da via do fator nuclear kappaB em células Chang do fígado
Efeitos anticancerígenos e indutores de apoptose da quercetina in vitro e in vivo
Base farmacológica e novos insights da ação da quercetina em relação aos seus efeitos anticancerígenos
Fotobiomodulação dos efeitos antiproliferativos da quercetina observados em células leucêmicas T agudas humanas Jurkat
O efeito antiaterogênico da quercetina é mediado pela inibição do proteassomo na aorta e leucócitos circulantes
Correção da peroxidação lipídica e distúrbios do sistema antioxidante por bioflavonoides durante a modelagem de aterosclerose por colesterol em coelhos
Efeitos da Terapia Intravenosa com Inibidor da 5-Lipoxigenase Quercetina na Função Endotelial, Gravidade da Inflamação Sistêmica e Estresse Oxidativo no Infarto Agudo do Miocárdio com Elevação do ST
Terapia experimental do remodelamento cardíaco com medicamentos contendo quercetina
Ensaio clínico randomizado multicêntrico da eficácia e segurança da quercetina intravenosa em pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do ST
A Administração de Quercetina Suprime a Tempestade de Citocinas em Células Dendríticas Mieloides e Plasmocitoides
A administração de polifenóis prejudica a proliferação de células T ao imprimir um perfil de maturação distinto de células dendríticas
O papel da quercetina, flavonóis e flavonas na modulação da função das células inflamatórias
Espectrofotometria diferencial: Aplicação para quantificação de flavonoides em medicamentos fitoterápicos e nutracêuticos
Efeito anti-inflamatório da microemulsão carregada com quercetina no modelo inflamatório alérgico das vias aéreas em camundongos
A quercetina atenua a lesão pulmonar hiperóxica em camundongos neonatos: Implicações para a displasia broncopulmonar (DBP)
Quercetina e interferon-β modulam a(s) resposta(s) imune(s) em células mononucleares do sangue periférico isoladas de pacientes com esclerose múltipla
Reversão de complicações asmáticas e vias de sinalização de mastócitos no modelo de camundongos BALB/c usando nanocristais de quercetina
Propriedades (anti)mutagênicas e imunomoduladoras dos glicosídeos de quercetina
Propriedades imunomoduladoras da quercetina-3-O-alfa-L-ramnopiranosídeo de Rapanea melanophloeos contra o vírus influenza A
Avaliação dos efeitos antifadiga e imunomoduladores da quercetina em camundongos submetidos a exercício extenuante
Quercetina e sua resposta imune antialérgica
Propriedades antibacterianas da quercetina
Efeito bacteriostático da quercetina como alternativa antibiótica in vivo e seu mecanismo antibacteriano in vitro
Efeito inibitório da quercetina sobre patógenos periodontais
A sinergia e modo de ação da quercetina mais amoxicilina contra Staphylococcus epidermidis resistente à amoxicilina
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Quercetina como agente antiviral inibe a entrada do vírus influenza A (IAV)
Montagem e brotamento do vírus influenza
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Quercetina inibe a replicação do rinovírus in vitro e in vivo
Eficácia profilática do quercetina 3-β-O-d-glicosídeo contra a infecção pelo vírus Ebola
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Potencial inibidor da protease principal (Mpro) da COVID-19 a partir de vários compostos de plantas medicinais por estudo de docking molecular
Identificação de potentes inibidores da protease principal (Mpro) da COVID-19 a partir de polifenóis naturais: Uma estratégia in silico revela uma esperança contra o CORONA
Características dos flavonoides como potentes inibidores da protease semelhante à 3C do MERS-CoV
Análise de Docking Molecular de Alguns Fitoquímicos em Dois Alvos do SARS-CoV-2
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Micronutrientes como ferramentas imunomoduladoras para o manejo da COVID-19
Efeitos das vitaminas no sistema imunológico: As vitaminas A e D assumem o centro das atenções
Atividade Virucida e Sinérgica de Extratos Ricos em Polifenóis de Algas Marinhas contra o Vírus do Sarampo
Interações sinérgicas de polifenóis e seu efeito no potencial antiradicalar
Composições Sinérgicas para o Tratamento de Infecções Virais Tópicas
Estratégia de gerenciamento de risco individual e opções terapêuticas potenciais para a pandemia de COVID-19
Polifenóis como substâncias biologicamente ativas promissoras para prevenir SARS-CoV-2: Uma revisão com evidências de pesquisa e mecanismos subjacentes
Efeito sinérgico de flavonas e flavonóis contra o vírus herpes simplex tipo 1 em cultura de células. Comparação com a atividade antiviral da própolis
Comparação entre o Efeito Antiviral In Vitro da Própolis Mexicana e Três Flavonoides Comerciais contra o Vírus da Cinomose Canina
Avaliação das atividades antivirais do extrato de Houttuynia cordata Thunb., quercetina, quercetrina e cinanserina na infecção por coronavírus murino e vírus da dengue
Espera-se que a medicina complementar e alternativa contribua mais no controle da prevalência da gripe
Base estrutural da SARS-CoV-2 3CL(pro) e descoberta de medicamentos anti-COVID-19 a partir de plantas medicinais
Efeitos anti-SARS coronavírus da protease 3C-like da raiz de Isatis indigotica e compostos fenólicos derivados de plantas
Identificação de miricetina e escutelareína como novos inibidores químicos da helicase do SARS coronavírus, nsP13
Derivados de kaempferol como medicamentos antivirais contra a proteína do canal 3a do coronavírus
Geranilflavonoides exibindo inibição da protease semelhante à papaina do SARS-CoV a partir dos frutos de Paulownia tomentosa
Fitoquímico fenólico exibindo inibição da protease semelhante à papaina do SARS-CoV a partir das sementes de Psoralea corylifolia
Avaliação de polifenóis de Broussonetia papyrifera como inibidores da protease do coronavírus
Procianidinas e extrato butanólico de Cinnamomi Cortex inibem a infecção por SARS-CoV
Compostos derivados de epigalocatequina-3-galato (EGCG) como uma nova abordagem para a prevenção de infecções virais
Mecanismo de ação antiviral da epigalocatequina-3-O-galato e seus ésteres de ácidos graxos
Inibição da atividade da protease semelhante a 3C do SARS-CoV pela teaflavina-3,3'-digalato (TF3)
Inibição da protease 3CL do SARS-CoV por flavonoides
Inibição da protease principal 3CL(pro) do SARS-CoV-2 por polifenóis vegetais
Biflavonoides de Torreya nucifera apresentando inibição da 3CL(pro) do SARS-CoV
Escore de gravidade da TC de tórax: uma ferramenta de imagem para avaliar a COVID-19 grave
Potencial anti-inflamatório da curcumina e quercetina em ratos: Papel do estresse oxidativo, heme oxigenase-1 e TNF-alfa
Zinco(II) - O Eminência Parda Negligenciada da Luta da Cloroquina contra a COVID-19?
Bromelaína inibe a infecção por SARS-CoV-2 em células VeroE6
Infusão de vitamina C para o tratamento de pneumonia grave infectada por 2019-nCoV. ClinicalTrials.Gov
Quercetina: um tratamento promissor para o resfriado comum
Vitamina D para tratamento e prevenção de doenças infecciosas: uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados
Efeitos protetores de uma combinação de quercetina e vitamina E contra o estresse oxidativo e hepatotoxicidade induzidos por ciclosporina A em ratos
Quercetina em combinação com vitaminas (C e E) melhora o estresse oxidativo e a lesão renal em ratos intoxicados por cádmio
Os metais essenciais para humanos: uma breve visão geral
Toxicidade de nanopartículas
Capítulo 18 - Toxicidade de nanopartículas: etiologia e mecanismos
Revisão sobre nanopartículas e materiais nanoestruturados: história, fontes, toxicidade e regulamentações
Preparação de uma formulação de quercetina quimicamente estável usando tecnologia de nanosuspensão
Nanopartículas de quercetina: preparação e caracterização
Nanopartículas inteligentes de PLGA carregadas com quercetina: captação celular e estudo anticancerígeno in vitro
Nanopartículas de quercetina com biodisponibilidade aprimorada como agentes multifuncionais contra a neurotoxicidade induzida por amiloide
Aplicação da quercetina bioativa na oncoterapia: da nutrição à nanomedicina
Efeitos de nanopartículas carregadas com quercetina em células de câncer de mama humano MCF-7
Absorção oral melhorada de quercetina a partir de Quercetin Phytosome(R), um novo sistema de liberação baseado em lecitina de grau alimentício
Efeitos promissores de um período de 3 meses de suplementação com Quercetin Phytosome((R)) na prevenção da doença COVID-19 sintomática em profissionais de saúde: um estudo piloto
O potencial terapêutico e profilático da quercetina contra a COVID-19: uma perspectiva sobre os estudos clínicos, composições inventivas e literatura de patentes
A fórmula estrutural da quercetina.
Ação multifatorial benéfica da quercetina como agente preventivo, mitigador e terapêutico da infecção por COVID-19.