pmid: "34225463"
title: "Estudo de 20 Semanas sobre Resultados Clínicos de Profilaxia e Tratamento de COVID-19 de Venda Livre."
authors: "Margolin L, Luchins J, Margolin D, Margolin M, Lefkowitz S"
journal: "Journal of evidence-based integrative medicine"
pubdate: "2021"
doi: "10.1177/2515690X211026193"
source: "PMC Full Text"
Estudo de 20 Semanas sobre Resultados Clínicos de Profilaxia e Tratamento de COVID-19 de Venda Livre.
Autores
Margolin L, Luchins J, Margolin D, Margolin M, Lefkowitz S
Periodico
Journal of evidence-based integrative medicine (2021)
Conteudo
Estudo de 20 Semanas sobre Resultados Clínicos de Profilaxia e Tratamento de COVID-19 com Produtos de Venda Livre (OTC)
Objetivos e Contexto.
À medida que a pandemia letal de COVID-19 entra em seu segundo ano, a necessidade de modalidades eficazes de alívio continua urgente. Isso inclui modalidades que possam ser prontamente utilizadas pelo público para reduzir a disseminação e a gravidade da doença. Tais medidas preventivas e tratamentos em estágio inicial podem moderar a imediaticidade da demanda por medidas anti-COVID avançadas (medicamentos, anticorpos, vacinas) e ajudar a aliviar também a pressão sobre outros recursos do sistema de saúde.
Desenho e Participantes.
Apresentamos resultados de um estudo clínico com um regime de "formulação central" de venda livre (OTC) multicomponente utilizado em uma população adulta com múltiplas exposições. A análise dos dados de desfecho clínico de nossa amostra de mais de 100 indivíduos − composta por grupos de tamanhos aproximadamente iguais, um aderente ao regime (teste) e outro não aderente (controle), atendendo a critérios de inclusão equivalentes − demonstra uma forte significância estatística a favor do uso das formulações centrais.
Resultados.
Embora ambos os grupos fossem de tamanho moderado, a diferença entre eles nos desfechos ao longo do período de estudo de 20 semanas foi grande e evidente: pouco menos de 4% do grupo teste aderente apresentou sintomas gripais, mas nenhum do grupo teste foi COVID-positivo; enquanto 20% do grupo controle não aderente apresentou sintomas gripais, três quartos dos quais (15% no total do grupo controle) foram COVID-positivos.
Conclusões.
Oferecendo uma abordagem antiviral de baixo custo e prontamente implementável, o regime do estudo pode servir, no mínimo, como uma modalidade paliativa e, talvez, como uma ferramenta útil no combate à pandemia.
Introdução
Há uma necessidade premente de formulações e métodos para alívio da COVID-19 que possam ser facilmente acessados e utilizados pelo público. Que o alívio deve abranger profilaxia e tratamento em estágio inicial é enfatizado por estudos que confirmam a disseminação da COVID-19 por portadores assintomáticos/pré-sintomáticos; por surtos generalizados de novos casos confirmados de COVID-19 em meio a preocupações com a segunda onda; e pela identificação de mutações contínuas do coronavírus SARS-CoV-2 causador da COVID-19 com diversas taxas de infectividade.
Apresentamos um estudo de 20 semanas de nossa experiência clínica com um regime de "formulação central" multicomponente de venda livre (OTC) utilizado em uma população de alto risco com múltiplas exposições. As formulações de suplementação central de venda livre (OTC) utilizadas incluem zinco e ionóforos de zinco; vitaminas C, D3 e E; e L-lisina.
A análise dos dados de desfecho clínico de nossa amostra de 113 indivíduos − composta por grupos de tamanhos aproximadamente iguais, um aderente ao regime (teste) e outro não aderente (controle), atendendo a critérios de inclusão equivalentes de idade e saúde geral, incluindo prevalência de comorbidades da COVID-19 − demonstra uma forte significância estatística a favor do uso das formulações centrais. A análise estatística exibe significância mesmo assumindo uma taxa de apresentação de sintomas pós-exposição inferior a 15%, ou até mesmo inferior a 5%.
Contexto
Do início de março até o final de julho de 2020, um de nós (LM) monitorou aproximadamente 600 pacientes em Columbus e Cleveland, cidades de Ohio fortemente afetadas pela pandemia de COVID-19, e realizou consultas com vários colegas (incluindo JL) na região metropolitana da cidade de Nova York, também fortemente atingida. Durante esse período de 5 meses, lidamos com dezenas de casos clínicos e/ou confirmados por teste de COVID-19. Grande parte do monitoramento foi realizada por telemedicina; aproximadamente 20% foi realizado no consultório. É a partir de pacientes e funcionários monitorados no consultório que os grupos de estudo surgiram.
Especialmente no início do período de estudo, testes diagnósticos precisos, medicamentos eficazes e equipamentos de proteção individual eram escassos em Ohio. Como um serviço médico essencial obrigado a operar plenamente durante o lockdown, enfrentamos a necessidade imediata de proteger nossos pacientes e funcionários de possíveis desfechos fatais da infecção pelo coronavírus SARS-CoV-2 causador da COVID-19. Portanto, além da adesão aos protocolos nacionais e estaduais visando minimizar a propagação infecciosa, desenvolvemos e implementamos formulações e métodos OTC destinados a prevenir ou, pelo menos, amenizar doenças (retro)virais, com foco na COVID-19.
Embora as formulações e métodos tenham sido recomendados a muitos dos pacientes de telemedicina e em nossas consultas, o monitoramento adequado da adesão e dos resultados nesses casos não era geralmente viável. Os mesmos protocolos de formulações e métodos foram fortemente recomendados a mais de 100 indivíduos no consultório, para os quais o monitoramento era contínuo e minucioso. A partir de aproximadamente metade do grupo de indivíduos no consultório que optaram por não seguir os protocolos recomendados, surgiu o grupo de controle não aderente ao regime do estudo.
Em um ponto de avaliação intermediária de 5 semanas após a implementação dos protocolos, os únicos casos clínicos e/ou confirmados por teste de COVID-19 surgiram no grupo de controle não aderente; por outro lado, nenhum dos indivíduos aderentes ao regime apresentou sintomas de qualquer doença viral. Com resultados clínicos promissores tão precoces, continuamos a recomendar as formulações do regime (e também a outros que não estavam participando do estudo).
Até o final de julho de 2020, o período de estudo havia se estendido para 20 semanas, 4 vezes a duração do período intermediário anterior. Durante esse período, os indivíduos experimentaram um número significativamente maior de episódios de exposição a casos clínicos e/ou confirmados por teste de COVID-19 e, subsequentemente, eles próprios apresentaram mais casos de COVID-19. Aqui relatada e analisada está a distribuição dos casos de COVID-19 dos indivíduos ao longo do período de estudo de 20 semanas no grupo de teste aderente que seguiu o regime recomendado de formulações principais e no grupo de controle não aderente que recusou seguir o regime.
Apresentamos nossos achados como demonstrando a utilidade de opções OTC seguras e econômicas para o alívio da COVID-19 em estágio inicial, incluindo prevenção e tratamento, reduzindo assim a urgência da demanda por profilaxia via anticorpos e vacinas e liberando para o tratamento de casos moderados a graves medicamentos prescritos como hidroxicloroquina, remdesivir, ivermectina, tocilizumabe, e outros.
Observamos que nossa abordagem para prevenção e tratamento da COVID-19 em estágio inicial também pode diminuir a carga de pacientes com sintomas moderados a graves que necessitam da aplicação das referidas ou outras modalidades medicinais e/ou intervenção hospitalar. Além disso, as formulações e métodos podem mitigar a disseminação da infecção por portadores assintomáticos pré-sintomáticos e podem proteger contra ameaças de infecção de segunda e subsequentes ondas e/ou de cepas mutantes do vírus.
Materiais e Métodos
Materiais
As formulações principais de suplementação incluíram zinco; ionóforos de zinco (extrato de casca de quina e quercetina); vitaminas C, D3 e E; e L-lisina. A obtenção desses componentes foi, exceto conforme indicado abaixo, de uma variedade de fabricantes conhecidos de suplementos de marca.
Os componentes da formulação principal de suplementação demonstraram, conforme referências abaixo, ter efeitos benéficos tanto fora quanto dentro de ambientes clínicos na prevenção de infecções virais e também no tratamento de estágios iniciais de tais doenças. Como critério de seleção desses componentes para os papéis que se esperava que desempenhassem nas formulações, revisamos brevemente o contexto bioquímico/imunológico relevante de cada um.
Papel do zinco
Zn+2 medeia inúmeras funções imunológicas não específicas e específicas: Desde o desenvolvimento e função normais das células, incluindo aquelas que regulam a imunidade inespecífica, entre outras, atividade das células natural killer (NK) e neutrófilos, e função dos macrófagos; até a manutenção da expressão de proteínas de junção oclusiva entre as células mucoepiteliais do revestimento pulmonar, bloqueando a entrada de patógenos; desde o aumento do comprimento dos cílios e da frequência de batimento ciliar na limpeza mecânica dessas células de “detritos” superficiais, como partículas virais, e reparo dessa função em células pulmonares danificadas por coronavírus; até a modulação da resposta imune, suprimindo respostas imunes inflamatórias excessivas (prevenindo, por exemplo, níveis elevados de mediadores inflamatórios como espécies reativas destrutivas de oxigênio e nitrogênio) e normalizando as proporções de diversos tipos de células imunes. Além disso, o zinco está fortemente implicado na inibição da ligação viral aos receptores ACE2 da membrana celular usados pelo coronavírus para se prender à parte externa das células hospedeiras potenciais como uma etapa essencial preparatória para entrar e invadir essas células; e pelo seu efeito inibidor no funcionamento de enzimas de replicação viral, como a RNA replicase retroviral, atenuando assim o ataque das partículas virais que conseguem entrar nas células hospedeiras.
Embora o zinco seja altamente recomendado por sua ampla gama de benefícios antivirais (anti-retrovirais), níveis séricos elevados de Zn+2 apresentam riscos de toxicidade por zinco e, mesmo em níveis elevados não tóxicos, competição e depleção de outros micronutrientes, como o cobre. Portanto, seria desejável alcançar níveis intracelulares eficazes de zinco, mantendo os níveis séricos de zinco relativamente normais (com monitoramento concomitante e, quando apropriado, ajuste criterioso dos níveis de outros micronutrientes). Para esse fim, incluímos nas formulações do estudo ionóforos de zinco para melhorar o transporte de zinco para as células humanas, de modo a obter níveis intracelulares de zinco que possam conferir benefícios profiláticos e terapêuticos contra infecções (retro)virais.
Papel dos ionóforos de zinco
Os ionóforos de zinco podem aumentar a importação de zinco para as células. O aumento da concentração intracelular de Zn+2 por meio de ionóforos de zinco pode prejudicar eficientemente a replicação intracelular de vários vírus de RNA, incluindo poliovírus, vírus influenza e o coronavírus SARS-CoV-2 causador da COVID-19, conforme demonstrado com ionóforos de zinco como a pirrolidina ditiocarbamato e a piritiona.
Os ionóforos de zinco podem, portanto, ser utilizados para obter o benefício antiviral do aumento das concentrações intracelulares de Zn+2, ao mesmo tempo em que limitam problemas de tolerância/efeitos colaterais/toxicidade associados a níveis séricos elevados de suplementação de zinco. Outra consideração para a seleção criteriosa de candidatos a ionóforos de zinco no estudo incluiu compostos que conferem benefícios adicionais, especialmente benefícios para a saúde imunológica.
Derivados da casca de quina como ionóforos de zinco
A atividade de ionóforo de zinco foi demonstrada no alcaloide quinina e em seus derivados cloroquina. Para a obtenção de ionóforos de zinco à base de quinina no estudo, utilizamos Quina™ (NutraMedix; Jupiter, Flórida, EUA), produzido por um "processo proprietário de extração e aprimoramento [água: etanol]" a partir da casca da planta de quina Cinchona calisaya. Não há razão para acreditar que extratos ou derivados semelhantes à base de casca de quina não serviriam como fonte apropriada. Esperamos que extratos, tinturas ou outras preparações de plantas que contêm quinina, incluindo, mas não se limitando a, Quina Roja, possam ser adotados.
A quinina também demonstrou ter uma atividade antiviral independente contra o coronavírus SARS-CoV-2 causador da COVID-19. Além disso, há evidências de um efeito anti-TNFα da quinina que pode contribuir para o suposto efeito anti-inflamatório protetor para pacientes com COVID-19. Por exemplo, pesquisas em pacientes com DII em relação ao SARS-CoV-2 mostram possíveis efeitos protetores de anticorpos anti-TNFα em pacientes com doença de Crohn.
Quercetina como ionóforo de zinco
Quercetina, um polifenol bioflavonoide, demonstrou atuar como um ionóforo de zinco, aumentando a entrada de zinco nas células para inibir a replicação viral intracelular. Acredita-se também que bloqueie a entrada de vírus nas células desde o início. Um estudo dos Laboratórios Nacionais de Oak Ridge/Universidade do Tennessee com muitos compostos aprovados pela FDA apresentou resultados de modelagem por supercomputador para a inibição da ligação da proteína S do SARS-CoV-2 às células. O estudo classificou a quercetina como quinta entre os 20 melhores desempenhos.
Estudos mostraram que a quercetina também exibe propriedades anti-inflamatórias, o que poderia ajudar a mitigar a resposta inflamatória das tempestades de citocinas e/ou bradicinina provocadas pela COVID-19. Uma ampla gama de benefícios antivirais/imunológicos da quercetina foi identificada, bem como outros benefícios à saúde que podem abordar algumas comorbidades da COVID-19 e algumas de suas sequelas.
Papel da vitamina C
Os efeitos da vitamina C no sistema imunológico (por exemplo, possível aumento da atividade das células NK e de outros efetores dos mecanismos de imunidade) são bem documentados. A administração de vitamina C antes ou após o aparecimento dos sintomas de gripe parece, respectivamente, prevenir ou melhorar/aliviar os sintomas de gripe em populações de teste em relação às populações de controle. A análise de metadados de dezenas de estudos cobrindo milhares de episódios de resfriado comum demonstrou que a suplementação regular de vitamina C está correlacionada com uma redução modesta, mas consistente, na duração dos sintomas de resfriado.
Papel da vitamina D3
As recomendações relacionadas à COVID-19 para suplementação de vitamina D3 podem ir além da compensação pela baixa exposição aos UVB (aproximadamente 320-280 nm) destinada a restaurar os níveis de D3 dos pacientes reduzidos pelas restrições de lockdown/isolamento para mitigar a pandemia. Estudos de revisão apoiam um papel protetor da suplementação de vitamina D3 na prevenção de infecção aguda do trato respiratório. Relatos recentes sugerem que a vitamina D3 desempenha um papel significativo na função do sistema imunológico e, em particular, na suscetibilidade à COVID-19.
Papel da vitamina E
A vitamina E demonstrou melhorar a função do sistema imunológico e reduzir o risco de infecção, particularmente em indivíduos mais velhos, através da modulação da função das células T, impactando diretamente a integridade da membrana das células T, a transdução de sinal e a divisão celular, e afetando indiretamente os mediadores inflamatórios gerados por outras células imunológicas. Há dados adicionais sugerindo o papel da vitamina E na modulação de macrófagos, células NK e células B.
Papel da L-Lisina
A L-lisina demonstrou melhorar a função do sistema imunológico. Acredita-se que o mecanismo de aprimoramento imunológico pelo qual a suplementação de L-lisina reduz as taxas de infecção seja através do aumento dos níveis séricos de zinco, aparentemente facilitando a absorção de zinco no intestino; adicionalmente, a contagem de células T CD4 mostra um aumento.
Componentes e Métodos Adicionais/Auxiliares
Os participantes do estudo foram incentivados a aumentar as formulações principais com 1 ou mais componentes adicionais/auxiliares.
Cobre (por exemplo, orotato de cobre; cobre (bis)glicinato) foi sugerido como um componente adicional em baixa concentração para a ampliação das formulações principais, pelo menos em parte como uma compensação preventiva para a depleção de cobre induzida pelo zinco.
O extrato da raiz de Bupleurum falcatum foi recomendado como um componente auxiliar de produto natural para a ampliação das formulações principais para pacientes com sintomas de comorbidades respiratórias, como suplemento aos seus medicamentos pulmonares.
Além dos componentes das formulações do estudo, recomendamos aos participantes modificações no estilo de vida e na dieta saudáveis, bem como exercícios físicos. (Embora tais recomendações sejam características regulares de nossa prática, a pandemia ressaltou sua necessidade e acrescentou urgência às recomendações.) Os exercícios foram direcionados ao relaxamento e ao fortalecimento do núcleo corporal e, especialmente em vista dos aspectos respiratórios da COVID-19, à manutenção e melhora da saúde e função pulmonares.
Métodos
Categorização dos Sujeitos
Grupo teste aderente ao regime: 53 sujeitos
Grupo controle não aderente: 60 sujeitos
Cinquenta e quatro sujeitos iniciaram o regime voluntário de venda livre do estudo e, assim, constituíram o grupo teste do estudo (reduzido a 53 sujeitos após a segunda semana do estudo por uma desistência voluntária); enquanto 60 recusaram o regime — por razões, quando fornecidas, envolvendo a complexidade, esforço e/ou custo da implementação; e/ou indicando barreiras à implementação decorrentes de formação educacional e/ou socioeconômica — e constituíram o grupo controle do estudo.
Idade — 30+ anos (Moda: ~ 59)
Sexo — feminino: masculino ~ 60:40
Etnia — 30-40% afro-americanos; ~ 5% latinos; restante, caucasianos
Saturação de oxigênio — 94% ou superior, em ar ambiente
Temperatura — afebril
Frequência respiratória — 12-16
Pulso — 60-100
Os sujeitos do grupo teste aderente ao regime e do grupo controle não aderente atenderam ao mesmo conjunto de critérios de inclusão:
Além de uma parcela equilibrada de osteoartrite e outras condições de dor crônica, ambos os grupos apresentavam aproximadamente a mesma distribuição de comorbidades da COVID-19, como hipertensão, doença arterial coronariana e diabetes mellitus tipo 2. Todos os sujeitos estavam livres de qualquer sintoma gripal no início do estudo.
Ao longo do período do estudo, monitoramos os sujeitos quanto a sintomas de doença semelhante à gripe, com foco ativo na COVID-19. No início da pandemia, o acesso da nossa prática a testes para COVID-19 era bastante limitado. Naquele momento, identificamos os sujeitos como casos confirmados de COVID-19 ou, pelo menos, como casos prováveis de COVID-19 na sua primeira apresentação de sintomas clínicos de COVID-19; ou mediante confirmação por teste como casos de COVID, conforme documentado em locais e práticas onde os testes estavam disponíveis. Sujeitos assintomáticos/pré-sintomáticos—com atenção especial para exposição documentada, autorrelatada ou provável a casos diagnosticados ou suspeitos de COVID-19—bem como sujeitos apresentando sintomas de doenças gripais não especificadas, foram acompanhados para o desenvolvimento subsequente de sintomas de COVID-19. À medida que os testes se tornaram mais disponíveis, os protocolos estaduais/regionais eram tais que receberíamos notificação de que indivíduos entre nossos sujeitos testaram positivo, sendo os testes geralmente realizados pelo médico de atenção primária do sujeito, e as notificações então enviadas pelas agências de saúde de Ohio a todos os médicos do paciente infectado.
Métodos de Administração e Dosagens
Acompanhamos a administração oral dos sujeitos, por autoadministração e/ou sob supervisão de cuidador, dos componentes das formulações, incluindo gotas e pós (misturados em líquidos como água ou suco), cápsulas e comprimidos. A maioria dos relatos de adesão à administração foi autorrelatada pelos sujeitos.
A administração oral foi o único método de administração avaliado neste estudo.
Para profilaxia da doença
25 mg de zinco;
10 gotas de Quina™ (em média; o extrato de casca de quina pode ser titulado, conforme tolerado por alguns sujeitos, começando com 1 gota e aumentando até 8-16 gotas diárias, mas estas últimas podem ser tomadas como duas meias doses de 4-8 gotas duas vezes ao dia);
400 mg de quercetina;
1000 mg de vitamina C;
1000 UI (25 μg) de vitamina D3;
400 UI de vitamina E; e
500 mg de l-lisina.
Uma dose diária do regime completo do núcleo da formulação, contendo:
Outras quantidades e proporções dessas substâncias e componentes por dose podem, na aplicação prática, ter sido utilizadas por alguns sujeitos de teste. Tal dosagem individualizada, embora observada quando possível, não foi avaliada estatisticamente separadamente da dosagem recomendada. Também não foi avaliado o uso de componentes/métodos adicionais/acessórios apresentados acima, como 1 mg diário de bisglicinato de cobre a ser tomado várias horas após/antes da dose do regime.
A dosagem profilática, administrada durante todo o período do estudo, está sendo mantida como profilaxia contínua por muitos sujeitos que relatam seguir nossa sugestão de continuar com ela durante qualquer período de preocupação aguda com a contração de COVID-19 ou outras doenças virais.
Para melhora/alívio da doença em estágio inicial
Múltiplas doses diárias da dose preventiva foram administradas. A dose múltipla seguida no estudo foi 2; ou seja, para os sujeitos do grupo de teste do estudo que apresentavam sintomas de doença gripal, seguimos o uso de 2 doses preventivas por dia, administradas separadamente ou juntas. No segundo dia de administração nesses casos gripais leves a moderados, iniciamos o aumento incremental do zinco ao longo de 2-3 dias até 200 mg/dia, conforme tolerado. (Aqueles pacientes de telemedicina, não participantes do estudo, que ligaram descrevendo sintomas prováveis de COVID-19, foram orientados a tomar níveis de dose de tratamento das formulações.)
Pelo menos para lidar com infecção bacteriana co/secundária, o paciente e/ou cuidador pode considerar adicionar, conforme prescrito por um médico assistente, 500 mg diários de azitromicina por 5 dias, ou até mesmo um curso de 100 mg duas vezes ao dia de doxiciclina por 7 dias. Em todos os casos de COVID-19 clínico ativo neste estudo, exceto por 1 curso de doxiciclina para 1 sujeito, nenhum antibiótico foi prescrito pelos médicos de atenção primária ou outros profissionais de saúde.
A dosagem de tratamento foi administrada por 1-5 dias ou até que os sintomas fossem melhorados/aliviados. Após a melhora/alívio dos sintomas, a dosagem preventiva foi retomada.
Monitoramento dos Sujeitos
Nossa prática de tratamento da dor, que fornece procedimentos e tratamentos médicos essenciais, permaneceu aberta durante toda a pandemia, com todas as regras e diretrizes da CDC e do Estado de Ohio para COVID-19 cuidadosamente observadas. Durante o período de estudo de mais de 20 semanas, monitoramos 113 sujeitos (104 pacientes e 9 membros da equipe) quanto a sintomas clínicos de doenças gripais, com subsequente diagnóstico diferencial (e, quando disponível, com confirmação por teste) de cada sujeito sintomático para distinguir COVID-19 de doença gripal não-COVID-19. Também mantivemos dados de exposições relatadas e/ou observadas dos sujeitos a casos clínicos e/ou confirmados por teste de COVID-19.
Como somos uma clínica especializada, o atendimento primário dos sujeitos, bem como suas outras necessidades de especialidades médicas, eram geralmente realizados fora de nossa clínica. Isso impactou nosso estudo ao aumentar significativamente as possíveis ocorrências de exposição dos sujeitos a portadores de COVID-19, mesmo sob restrições de lockdown (por exemplo, em salas de espera de outras clínicas; em trânsito de/para outras clínicas; e dentro e em trânsito de/para farmácias). Essas exposições fora do consultório provavelmente não eram relatadas de forma consistente e, quando relatadas, não eram facilmente verificáveis. As contagens de exposição mais firmes, embora provavelmente subestimadas de forma conservadora, baseavam-se na frequência de visitas de um determinado sujeito às nossas instalações e no número de indivíduos pré-quarentena positivos para COVID-19 (identificados e colocados em quarentena após a visita) que estavam presentes em nossas áreas de espera durante cada visita do sujeito e com quem o sujeito teve contato/proximidade. Nosso registro da contagem de exposição até a data para cada sujeito representa, portanto, um número provável delimitado por possibilidades baixas e altas, com alguns coortes de sujeitos, independentemente da contagem de exposição, tendo contagens mais confiáveis do que outros.
Um segundo impacto potencial foi apresentado pelo contrato de manejo da dor do estado de Ohio, que determinava que quaisquer medicamentos para o manejo de infecções, como antibióticos e antivirais, fossem prescritos por médicos de atenção primária e/ou especialistas em doenças infecciosas. Esse impacto foi anulado por quase nenhum dos sujeitos sintomáticos ter recebido prescrição de tais medicamentos (a única exceção sendo um único curso de doxiciclina para 1 sujeito), reduzindo assim o efeito de um potencial fator de confusão em nossa análise de dados. Em vez disso, a suscetibilidade à COVID-19 e outras doenças virais, e a gravidade dos sintomas dessas doenças, puderam ser estreitamente associadas, com significância estatística, à adesão dos sujeitos ao regime de suplementação do estudo.
O regime de medicamentos isentos de prescrição (OTC) adotado pelos sujeitos do grupo de teste incluía as formulações principais de zinco, ionóforos de zinco, vitaminas e L-lisina, bem como pelo menos alguns dos métodos. Na implementação ao longo do período do estudo, a maioria dos sujeitos do grupo de teste relatou uso consistente das doses recomendadas de zinco e vitaminas C e E; um número ligeiramente menor, adicionalmente, uso consistente de quercetina e vitamina D3, e ainda um número um pouco menor, adicionalmente, uso consistente de extrato de casca de quina e L-lisina. Todos os sujeitos do grupo de teste do estudo em um subgrupo de alta exposição, que incluía aqueles membros da equipe em contato próximo frequente com pacientes de alto risco, tinham certeza de usar quercetina de forma consistente. Os sujeitos do subgrupo de alta exposição tiveram cada um 6 ou mais exposições relatadas/suspeitas à COVID-19 durante o período do estudo.
Monitoramento e Cautelas Específicos para Suplementos
Quina
Em vista das preocupações com possíveis complicações associadas à quinina, seu uso foi monitorado durante o período do estudo quanto a complicações cardíacas e outros efeitos colaterais, como visão turva. Não houve evidência de quaisquer complicações ou intolerância, inclusive em pacientes com histórico cardíaco significativo prévio de arritmias ou outros fatores de risco. Esperamos continuar monitorando tais efeitos colaterais além do período de administração do extrato de casca de quina.
Quercetina
Embora numerosos benefícios à saúde tenham sido associados à quercetina, uma ressalva foi levantada por estudos iniciais em animais que apontaram para a toxicidade da quercetina em relação a tumores renais benignos. Monitoramos os efeitos adversos durante o período do estudo e não recebemos relatos nem encontramos quaisquer sinais clínicos de toxicidade da quercetina durante o período do estudo. Parece apropriado continuar monitorando os efeitos colaterais oncológicos além do período de administração da quercetina.
Combinação de extrato de quina e quercetina
Embora haja uma justificativa clara para combinar o extrato de casca de quina e a quercetina para alcançar seu efeito cumulativo e possivelmente sinérgico, este é, até onde sabemos, o primeiro estudo clínico a fazê-lo. Portanto, monitoramos todos os sujeitos durante o período do estudo, e agora muito além, quanto à toxicidade e/ou efeitos colaterais da combinação e não recebemos quaisquer relatos nem vimos quaisquer indicadores de toxicidade e/ou efeitos colaterais da combinação.
Resultados
Desfechos
Com 5 semanas de estudo, nenhum dos 53 do grupo de teste apresentou COVID-19 ou outra doença semelhante à gripe, enquanto 6 dos 60 do grupo de controle assim o fizeram. Com 20 semanas, um total de 2 do grupo de teste apresentaram a doença, contra 12 do grupo de controle.
Dos 12 sujeitos do grupo de controle com sintomas clínicos de doença semelhante à gripe de leves a moderados a graves, 9 foram diagnosticados com infecção por COVID-19. Cada um desses 9 foi colocado em quarentena imediatamente após o diagnóstico, mas, antes do diagnóstico e da quarentena, provavelmente aumentou a exposição de outros sujeitos do estudo ao coronavírus SARS-CoV-2 causador da COVID-19. Os 3 restantes dos 12 sujeitos doentes do grupo de controle foram diagnosticados com infecções semelhantes à gripe não relacionadas à COVID.
Cada um dos 2 sujeitos do grupo de teste com sintomas gripais leves a moderados (nenhum teve sintomas graves) foi diagnosticado como não tendo COVID-19, mas sim uma doença gripal não especificada não relacionada à COVID. O primeiro sujeito de teste que optou por sair do grupo de teste ao deixar de aderir ao regime na semana 2 desenvolveu sintomas confirmados de COVID-19 30 dias depois. (Observamos que vários pacientes de telemedicina que adotaram o regime de formulações e métodos e, no entanto, contraíram COVID-19, relataram que seus médicos atribuíram a relativa leveza dos casos dos pacientes ao regime.)
Vale notar que, dos 12 sujeitos do grupo de controle que desenvolveram sintomas leves a moderados a graves de doenças gripais (incluindo COVID-19), pelo menos 4 haviam iniciado e mantido suplementação exclusiva com vitamina C (500-1000 mg diários), sem outros componentes da formulação principal; e pelo menos 3 haviam iniciado e mantido suplementação exclusiva com vitamina D3 (1000-2000 UI diários), sem outros componentes da formulação principal. Também é notável que o sujeito do grupo de teste que parou de tomar a maioria dos suplementos da formulação principal 2 semanas após o início do período de estudo e desenvolveu sintomas de COVID-19 um mês após se retirar do estudo, manteve a ingestão de vitamina C mesmo após optar por sair do grupo de teste.
Essas observações demonstram a eficácia da suplementação com zinco (25 mg diários) e ionóforos de zinco, e de pelo menos alguns dos outros componentes da formulação principal, como profilaxia contra COVID-19 e outras doenças gripais; e demonstram a relativa falta de eficácia profilática anti-gripe/anti-COVID-19 da suplementação com vitamina C ou D3 na ausência de zinco e ionóforos de zinco.
Análises Estatísticas: Razão Simples, Razão de Chances, Análise de Distribuição Binomial—Geral e Informada
Apresentamos várias análises estatísticas progressivamente mais informadas por dados.
Razão simples
Uma medida aproximada da eficácia das formulações principais para profilaxia e alívio dos sintomas de COVID-19 e outras doenças gripais pode ser obtida simplesmente comparando a fração de sujeitos do grupo de teste que se tornaram sintomáticos com qualquer doença gripal (2/53 = 0,0377) ao longo das 20+ semanas do período de estudo, com a fração correspondente no grupo de controle (12/60 = 0,200). A experiência do grupo de teste, por esta medida, foi aproximadamente 5,3 vezes maior do que a do grupo de controle em ser protegido de qualquer doença gripal durante o período de estudo.
Razão de chances
Uma visão estatística geral dos dados de resultados dos sujeitos ao longo de 20 semanas é fornecida por uma Tabela de Razão de Chances (veja, por exemplo, referência ] para termos, definições e cálculos), apresentada na Tabela 1.
Tabela de Razão de Chances de Resultados vs Circunstâncias Durante o Período de Estudo.a
Resultado→↓circunstância Tornou-se sintomático Permaneceu sem sintomas Totais do grupo↓ Sujeitos do grupo de teste (Suplementação com formulações principais) 2 51 53 Sujeitos do grupo de controle (Sem zinco ou ionóforos de zinco) 12 48 60 Totais da coorte→ 14 99 113
a Sintomático: Apresentando Sintomas de Doença Não-COVID ou COVID-19 (ou seja, qualquer doença gripal).
A Razão de Chances (RC) do estudo calcula-se como RC = (2/12)/(51/48) = 0,1569, com extremos do Intervalo de Confiança de 95% dados por limite superior = 0,7379 e limite inferior = 0,0334. Assim, RC = 0,1569, com seu Intervalo de Confiança de 95% de (0,0334, 0,7379) não abrangendo o valor 1 (sendo este último dado a condição sine qua non para significância estatística do Intervalo de Confiança da Razão de Chances).
Análise binomial
Grupo de teste inteiro, sem incorporação de informações de contagem de exposição
Para obter uma noção da probabilidade de validade de uma hipótese nula de obtenção dos resultados do grupo teste sem a suplementação do estudo, os dados foram analisados por expansão binomial. A probabilidade p de qualquer sujeito se tornar sintomático durante o período do estudo sem suplementação pode ser definida pela experiência do grupo controle. No grupo controle, 12 dos 60 sujeitos apresentaram sintomas de doenças gripais inespecíficas (9 dos 12 foram posteriormente confirmados como COVID-19), resultando em uma probabilidade p de apresentação de sintomas gripais pós-exposição de 12/60 = 0,2. Como todos os sintomas gripais estão sendo considerados em conjunto, independentemente de serem posteriormente confirmados como sintomas de COVID, e cada sujeito apresenta ou não sintomas gripais, a probabilidade q de qualquer sujeito permanecer assintomático é dada por
Em sua forma generalizada, a probabilidade binomial para não mais do que j (ou seja, j ou menos) de um grupo de n sujeitos que experimentam um resultado com probabilidade p de ocorrer sem a introdução do fator de estudo pode ser dada como:
onde i é uma variável índice que vai de 0 a j; e nCi é o operador combinatório, que contabiliza os vários cenários possíveis de n sujeitos e é definido como n!/[i!(n-i)!].
Aplicando esta análise ao grupo teste, no qual, durante o período do estudo, apenas 2 dos 53 sujeitos se tornaram sintomáticos, a probabilidade de 2 ou menos sujeitos se tornarem sintomáticos como um resultado aleatório apenas dos fatores em jogo no grupo controle (ou seja, a probabilidade de validade da hipótese nula de que nenhum benefício é conferido pela suplementação do grupo teste) seria dada por:
Esta análise dos resultados do grupo de estudo prevê que aproximadamente 733 em um milhão de tentativas poderiam produzir esses resultados sem o benefício de um efeito do fator de estudo. Sendo esse resultado tão improvável, a um nível de significância superior a 0,001, os resultados do estudo fornecem uma demonstração clara de um benefício conferido ao grupo teste pela suplementação.
No entanto, é possível que algum fator diferente da implementação da suplementação esteja contribuindo para os resultados. Por exemplo, sujeitos interessados e motivados a implementar e manter a adesão a um regime de suplementação multicomponente, aparentemente sendo mais conscientes da saúde do que os sujeitos do grupo controle, podem de fato ser mais saudáveis, com sistemas imunológicos mais robustos e mais resistentes à infecção viral. Talvez também ou alternativamente, sujeitos mais conscientes da saúde sejam mais cuidadosos em minimizar sua exposição a fontes portadoras de vírus e/ou em relação à desinfecção pós-exposição.
Uma abordagem para compensar nas análises tais possíveis fatores de confusão pode ser atribuir ao grupo teste uma taxa de apresentação de sintomas pós-exposição mais baixa, ignorando a suplementação, do que a exibida pelo grupo controle, com a diferença entre a taxa real de apresentação de sintomas pós-exposição vivenciada pelo grupo controle e a nova taxa baixa atribuída ao grupo teste “absorvendo” os efeitos dos supostos fatores de confusão.
A) Se o grupo teste for considerado como tendo apenas três quartos da taxa de apresentação de sintomas pós-exposição demonstrada pelo grupo controle de 0,20, então, para o grupo teste, q = 1-p = 1-(3/4)0,20 = 1-0,15 = 0,85 e a expansão binomial fornece:
Análises foram conduzidas para 3 cenários de tais taxas baixas de apresentação de sintomas pós-exposição do grupo teste:
B) Se a taxa de infecção pós-exposição do grupo teste for considerada como apenas cinco oitavos dos 0,20 do grupo controle, então, para o grupo teste, q = 1-p = 1-0,125 = 0,875; e a expansão binomial fornece 0,0310, não mais no nível de significância de 0,01, mas ainda em um nível de significância respeitável de 0,05.
C) Se a taxa de infecção pós-exposição do grupo teste for considerada como apenas metade dos 0,20 do grupo controle, então, para o grupo teste, q = 1-p = 1-0,10 = 0,90; e a expansão binomial fornece 0,0898, não mais no nível de significância de 0,05, mas apenas no nível de significância de 0,1, no qual a hipótese nula de “efeito zero do fator de estudo” apresenta um risco de 10% de estar correta e a hipótese nula, embora não fortemente confirmada, não pode ser rejeitada.
Sem informações adicionais sobre a experiência real de exposição dos sujeitos, não se poderia atribuir significância estatística à experiência do grupo teste se assumindo a taxa de apresentação de sintomas pós-exposição de 10% do cenário C. A próxima subseção de Análises Estatísticas, levando em consideração a experiência de exposição dos sujeitos, demonstra significância estatística mesmo abaixo de 10%.
Análise Binomial
Com a incorporação de informações de contagem de exposição
Dados do CDC e da OMS sugerem que uma população infectada com SARS-CoV-2 tipicamente apresenta 80% de portadores assintomáticos e casos sintomáticos leves; 15% de casos sintomáticos graves; e 5% de casos sintomáticos críticos. Considerando, então, uma distribuição aproximada esperada de 80% de portadores assintomáticos/pré-sintomáticos e 20% de casos sintomáticos, a apresentação do grupo controle do estudo de 12/60 = 0,20 de apresentadores de sintomas semelhantes à gripe indicaria que os 48 sujeitos controle restantes assintomáticos deste grupo multiplamente exposto (expostos em ambientes fechados, em nossas instalações e em outras práticas médicas) eram portadores assintomáticos/pré-sintomáticos (incluindo, talvez, alguns sujeitos expostos mas não infectados).
Aplicando a mesma distribuição à população aproximadamente igualmente multi-exposta (em ambientes fechados) de 53 sujeitos do grupo de teste do estudo, uma hipótese nula de “efeito zero do fator de estudo” produziria aproximadamente 10-11 sujeitos sintomáticos e 42-43 portadores assintomáticos/pré-sintomáticos ou, conservadoramente, 10 sintomáticos e 43 portadores assintomáticos/pré-sintomáticos. O fato de os resultados do grupo de teste do estudo incluírem apenas 2, e não 10, sujeitos apresentando sintomas é uma confirmação repetida da proteção aproximadamente cinco vezes maior observada acima na subseção de Razão Simples que parece ser conferida pelas formulações principais ao grupo de teste em relação ao controle.
As estimativas do CDC e da OMS, tanto para a probabilidade de infecção pós-exposição quanto para a probabilidade de apresentação de sintomas pós-infecção, variaram ao longo da pandemia. A faixa para a probabilidade de infecção pós-exposição em um ambiente fechado (como o de nossa instalação e de outros consultórios médicos visitados pelos sujeitos do estudo) varia aproximadamente de 20-40%; e a de apresentação de sintomas pós-infecção, aproximadamente de 20-60%. Assim, uma probabilidade combinada de apresentação de sintomas pós-exposição variaria aproximadamente de 4-24%, com o extremo superior refletido, talvez (assumindo apenas 1 exposição, em média, por sujeito), na experiência do grupo de controle do estudo de 12/60 = 20% de apresentação de sintomas.
Probabilidade de se tornar sintomático após uma única exposição em ambiente fechado: 0,14 (ponto médio das estimativas do CDC/OMS)
Probabilidade de permanecer saudável (infectado, mas assintomático/pré-sintomático ou completamente não infectado) após uma única exposição em ambiente fechado: 1-0,14 = 0,86
Probabilidade de permanecer saudável (infectado, mas assintomático/pré-sintomático ou completamente não infectado) após n exposições em ambiente fechado: 0,86 n
Probabilidade de s sujeitos da coorte permanecerem saudáveis (infectados, mas assintomáticos/pré-sintomáticos ou completamente não infectados) após n exposições em ambiente fechado: (0,86 n ) s
As estimativas do CDC e da OMS, embora apresentem grande variação, são baseadas em tamanhos de amostra milhares de vezes maiores que o nosso estudo e também cobrem diversos ambientes variados, nivelando os efeitos localizados. Ambos os fatores conferem às estimativas uma autoridade estatística robusta. Utilizando um ponto médio da faixa do CDC/OMS de apresentação de sintomas pós-exposição, 14%, e aplicando-o a 4 coortes, a-d, dos 53 − 2 = 51 sujeitos não sintomáticos do nosso grupo de teste para os quais as contagens de exposição eram mais firmes, obtém-se o seguinte:
Os dados e resultados estão tabulados na Tabela 2.
Probabilidades de Permanecer Assintomático ou Não Infectado para Sujeitos da Coorte do Grupo de Teste.
Coorte Sujeitos na coorte (s) Contagem de exposição (n) Probabilidade de um único sujeito da coorte permanecer saudável ((1-p)n) Probabilidade de todos os sujeitos da coorte permanecerem saudáveis ((1-p)ns) a 3 9 0,86 = 0,257 (0,86) = 0,0170 b 4 6 0,86 = 0,405 (0,86) = 0,0268 c 2 5 0,86 = 0,470 (0,86) = 0,221 d 1 3 0,86 = 0,636 (0,86) = 0,636 Totais 10 23 ———— 0,86(27+24+10 + 3) = 0,0000643
Os resultados apresentados na Tabela 2 seriam notavelmente mais dramáticos com a suposição de uma taxa de apresentação de sintomas pós-exposição mais alta; e notavelmente menos dramáticos com a suposição de uma taxa de apresentação de sintomas pós-exposição mais baixa.
A Tabela 3 mostra cálculos usando os extremos inferior e superior das estimativas do CDC/OMS, bem como o ponto médio da Tabela 2.
Probabilidades de Permanecer Assintomático ou Não Infectado para Sujeitos da Coorte do Grupo de Teste.
Probabilidade de todos os sujeitos da coorte permanecerem saudáveis Taxa de apresentação de sintomas pós-exposição (p) → 0,04 0,14 (da Tabela 2) 0,24 Coorte s n (1-p)ns a 3 9 0,332 0,0170 0,000605 b 4 6 0,375 0,0268 0,00138 c 2 5 0,665 0,221 0,0643 d 1 3 0,885 0,636 0,439 Totais 10 23 0,0733 0,0000643 0,0000000240
Havia mais 41 sujeitos do grupo de teste assintomáticos/pré-sintomáticos ou não infectados (de um total de 53) com estimativas de contagem de exposição que variavam de 1 a muito além das 9 da coorte a, mas com as estimativas consideradas menos confiáveis do que as das coortes a-d. Considerando mais 41 sujeitos do grupo de teste assintomáticos ou não infectados, mesmo assumindo apenas uma única exposição em ambiente interno cada (bem abaixo da estimativa média de contagem de exposição), e mesmo assumindo ainda o extremo inferior da faixa de 4-24% da taxa de apresentação de sintomas pós-exposição, obtém-se uma probabilidade para todos os 51 sujeitos do grupo de teste assintomáticos ou não infectados terem permanecido livres de sintomas de (1-0,04)^(27 + 24 + 10 + 3 + 41) = 0,0138, confortavelmente dentro do nível de significância de 0,05. (Obviamente, com a incorporação das estimativas reais de contagem de exposição mais altas para diferentes coortes dentro dos 41, o nível de significância melhora. No entanto, uma consideração dos sujeitos do grupo de controle que permaneceram assintomáticos/pré-sintomáticos ou não infectados, mas para os quais nossas estimativas de contagem de exposição são muito menos confiáveis, provavelmente compensaria essa melhoria.)
Para completude, relatamos que os 2 sujeitos do grupo de teste que se tornaram sintomáticos com doença(s) não especificada(s) semelhante(s) à gripe não-COVID-19 eram sujeitos com baixa contagem de exposição.
Discussão
Apresentamos uma análise de revisão de casos da eficácia de um regime de formulações e métodos de venda livre para prevenção e tratamento de infecções virais (retro)virais, incluindo a COVID-19, ao longo de um período de 20 semanas. A análise mostra uma forte significância estatística a favor do uso das formulações e métodos em uma amostra de sujeitos de estudo de tamanho moderado (n = 53 no grupo de teste aderente ao regime do estudo; n = 60 no grupo de controle não aderente ao estudo). A significância estatística persiste mesmo adotando uma suposição de um ponto médio ou mesmo do extremo inferior das estimativas do CDC/OMS de uma taxa de apresentação de sintomas de COVID-19 após exposição ao SARS-CoV-2. À luz dos padrões atuais de propagação do vírus, essas estimativas do CDC/OMS parecem bastante conservadoras.
Limitações
Nossa adoção de valores conservadores de exposição e apresentação de sintomas na análise de dados pode compensar lacunas no desenho e na execução do estudo. O estudo surgiu de nossos esforços para proteger nossos pacientes e membros da equipe da COVID-19. Durante os primeiros meses da pandemia – com informações médicas e orientações clínicas escassas, em rápida mudança e frequentemente conflitantes tornando-se disponíveis – nosso foco imediato e primordial permaneceu o bem-estar dos pacientes e da equipe. Foi com esse objetivo, e não prospectivamente para fins de produção de um estudo, que o regime de formulações e métodos básicos de venda livre foi desenvolvido e implementado.
A adesão ao regime por aproximadamente metade de nossa população no consultório e a relutância/indisposição em aceitá-lo pela outra metade, retrospectivamente, produziu o conjunto binário de um grupo de teste aderente ao regime e um grupo de controle não aderente. Não houve "recrutamento para o estudo" além dos pacientes e funcionários do consultório. A preocupação com os tamanhos moderados dos grupos de estudo pode ser compensada pela diferença gritante e estatisticamente significativa em seus resultados.
O estudo obviamente não foi conduzido de forma duplo-cega, nem mesmo cega.
Alguns dos sujeitos do grupo de teste foram consistentes na implementação de apenas parte da formulação básica e apenas métodos selecionados. Possíveis fraquezas na significância dos achados do estudo decorrentes dessa deficiência podem ser equilibradas pela experiência do subgrupo de alta exposição, que foi diligente em tomar pelo menos quercetina como ionóforo de zinco com seu zinco, bem como a maior parte, senão todo o restante das formulações básicas. Apesar de suas exposições repetidas a portadores de COVID-19 clinicamente e/ou laboratorialmente confirmados, este subgrupo não apresentou nenhum caso de COVID-19.
O autorrelato, tanto da adesão quanto das exposições fora do local, pode ser suspeito de introduzir viés nos dados (decorrente do desejo dos sujeitos de agradar o médico, pesquisador e/ou empregador). Aqui, deve-se notar – talvez um tributo ao ambiente amigável e acolhedor de nossa prática – que os sujeitos não tiveram dificuldade ou hesitação em recusar o regime do estudo; em optar por sair de grupos e subgrupos durante o estudo; e em relatar apenas adesão parcial às formulações e métodos básicos – tudo isso reforça uma forte presunção de veracidade no autorrelato.
Várias outras ressalvas quanto ao desenho e execução do estudo devem ser observadas:
Dadas as limitações acima e como seria apropriado com qualquer estudo único de escala moderada, recomendamos cautela na interpretação dos resultados do estudo. No entanto, é nossa esperança que o estudo sirva como base para futuros estudos de maior escala e com desenho aprimorado.
Considerações Pós-Estudo
Adesão aprimorada
Nossos dados sugerem fortemente que a suplementação de zinco na faixa diária de 25 mg, juntamente com os ionóforos de zinco extrato de casca de quina e quercetina, além das vitaminas C, D3 e E, e L-lisina, conforme administrada de acordo com os protocolos do estudo, evidenciou o efeito profilático mais protetor contra a COVID-19 e outras doenças virais, enquanto a suplementação apenas com vitamina C ou vitamina D, sem zinco e ionóforo(s), pode não evidenciar qualquer efeito profilático notável. Embora tenhamos assumido um efeito significativo contribuído por cada um dos componentes e substâncias das formulações descritas aqui, a manutenção do uso a longo prazo desses componentes e substâncias foi desafiadora para os sujeitos.
Nossa experiência prática logo no início do estudo e durante o período do estudo demonstrou a dificuldade para muitos indivíduos em assumir e manter de forma confiável um regime diário de múltiplos suplementos por um período prolongado. Devido à importância dos múltiplos componentes das formulações, por um lado, e à dificuldade de adesão a longo prazo relatada pelos sujeitos com "tantos" componentes, por outro, defendemos a adoção de uma formulação combinada em "uma cápsula". O uso de um único suplemento manipulado, ou mesmo de uma combinação de dois comprimidos ou comprimido mais líquido, que forneça todos os componentes das formulações principais, deve ser vantajoso para a profilaxia e tratamento da COVID-19 e outras doenças semelhantes à gripe.
Investigação adicional
Oferecemos estes dados e resultados como base para estudos em maior escala. A abordagem aqui apresentada não exclui nem entra em conflito com a vacinação, terapia com anticorpos e/ou uso de medicamentos prescritos. Pelo contrário, a suplementação de venda livre (OTC) que melhora a resposta imune pode ser um adjuvante útil para a vacinação, infusão de anticorpos e medicamentos prescritos, e pode ser útil para lidar com possíveis mutações virais, quedas nos títulos de anticorpos e infecções virais não-COVID-19, incluindo a gripe sazonal anual de outono-inverno. Embora acreditemos que a diferença acentuada nos desfechos clínicos entre os grupos de teste e controle demonstre a utilidade das formulações do estudo, certamente acolhemos futuros estudos prospectivos extensos.
O estudo também acompanhou, de forma preliminar, o papel da vitamina C separadamente e em combinação com os outros componentes das formulações principais. Da mesma forma, o estudo acompanhou, de forma preliminar, o papel da vitamina D3 separadamente e em combinação com os outros componentes das formulações principais. Mais investigações são necessárias para avaliar mais completamente os papéis individuais e contributivos da vitamina C e da vitamina D3 na profilaxia e tratamento da COVID-19. (Seria de interesse, em relação à vitamina D3, avaliar também qualquer papel desempenhado pela exposição sazonal à luz solar em relação ao agendamento do estudo de suplementação.)
O estudo não acompanhou o papel da vitamina E ou da l-lisina separadamente dos outros componentes das formulações principais. É necessária investigação para avaliar os papéis individuais e contributivos que a vitamina E e a l-lisina podem desempenhar na profilaxia e tratamento da COVID-19.
Embora indivíduos tenham feito uso de um ou mais dos componentes e métodos adicionais ou auxiliares, o estudo não acompanhou o papel dos componentes e métodos adicionais ou auxiliares separadamente dos componentes das formulações principais. É necessária investigação para avaliar os papéis individuais e contributivos que quaisquer dos componentes e métodos adicionais ou auxiliares podem desempenhar na profilaxia e tratamento da COVID-19.
Uso no tratamento
Muita experiência com o SARS-CoV-2 e sua COVID-19 associada foi urgentemente buscada e alcançada pelas comunidades clínica e de pesquisa ao longo dos desafiadores meses de 2020. Com essa experiência, consideramos nossa abordagem de OTC para alívio da COVID-19 corroborada por revisões de suplementação e, em particular, suplementação de zinco, e ainda mais em particular, também em conjunto com ionóforo, como profilaxia potencialmente eficaz e até mesmo como medidas de tratamento contra a doença pandêmica.
Com a crescente consideração de regimes de OTC como parte das medidas de tratamento, sugerimos um modo de administração que contemplamos durante o estudo, mas, felizmente, nunca tivemos que implementar. Particularmente para instalações de cuidados médicos (hospitais, lares de idosos, centros de convalescença), pode ser desejável distribuir componentes da formulação entre vários modos de administração, tais como: vias IV ou outras parenterais para íon de zinco solubilizado e tamponado ultrafiltrado, extrato de casca de quina, vitamina C e l-lisina; e administração de PEG para quercetina e vitaminas D3 e E.
Conclusão
As formulações e métodos de OTC aqui apresentados demonstraram-se eficazes na prevenção da COVID-19 na dose de 1x/dia; e podem ser considerados eficazes no tratamento de sintomas leves a moderados de doença gripal não especificada em estágio inicial (presumivelmente também COVID) na dose de 2x/dia, com nenhum ou apenas mínimo aumento necessário de prescrição (p. ex., apenas azitromicina, doxiciclina ou outros antibióticos padrão). Assim, o uso profilático de nossas formulações de OTC e o uso precoce no tratamento das formulações de OTC mais o uso mínimo de antibióticos podem reduzir significativamente a incidência de sintomas moderados a graves da COVID-19 em estágio tardio que podem exigir outros medicamentos prescritos que podem ser escassos, caros ou potencialmente arriscados e/ou podem exigir procedimentos hospitalares. O uso de nossas formulações e métodos de OTC pode prevenir a propagação do vírus de portadores assintomáticos/pré-sintomáticos e pode, assim, ajudar a enfrentar ameaças de infecção de segunda e subsequentes ondas e/ou de cepas mutantes proliferantes.
Enquanto a pandemia se desenrola e interrompe a vida de centenas de milhões de pessoas, produzindo milhões de casos infectados e centenas de milhares de mortes, o debate científico continua sobre se a COVID-19 seguirá o padrão do surto letal, altamente infeccioso, mas de curta duração, da SARS de 2003, ou do surto de MERS de 2012, aproximadamente três vezes mais letal, mas menos infeccioso, que ainda se desenvolve de forma oscilante nos últimos 8 anos; neste ponto, a COVID-19 parece mais infecciosa do que qualquer uma dessas doenças recentes causadas por coronavírus antecessores, mas com uma taxa de letalidade significativamente menor. (Para uma breve comparação de levantamento, consulte a referência.) Alguns epidemiologistas esperam "atividade da COVID-19" nos próximos 18 a 24 meses. Embora o espectro de uma sobreposição da COVID-19 com a temporada anual de gripe ofereça pouco conforto, notamos que as formulações e métodos aqui apresentados não são direcionados per se à COVID-19, mas sim a doenças virais (retro)virais em geral, e devem ser eficazes como profilaxia e, talvez, tratamento em estágio inicial dessas outras infecções virais.
Embora numerosos estudos estejam em andamento, ainda há escassez de dados claros sobre a eficácia dos medicamentos prescritos; incerteza substancial quanto à disponibilidade, produção e cronogramas de distribuição de vacinas; e, especialmente à luz da disseminação de variantes do vírus, incerteza sobre a eficácia das vacinas. Da mesma forma, o debate continua sobre a eficácia dos protocolos de teste (por exemplo, O que um teste de PCR realmente revela sobre o status de portador do vírus ativo?) e sobre a eficácia e duração da imunidade por anticorpos, tanto passiva quanto ativa. Nesse ambiente, as formulações e métodos de venda livre (OTC) descritos aqui podem fornecer uma alternativa econômica e eficaz ou um complemento às modalidades de prevenção e tratamento disponíveis para o público e profissionais de saúde.
Embora nossas recomendações para componentes adicionais/acessórios incluíssem candidatos não ocidentais (conforme relatado em um trabalho publicado anteriormente), fomos, por necessidade, limitados na seleção de nossas formulações principais a suplementos prontamente disponíveis em Ohio durante os meses de confinamento pandêmico e que provavelmente seriam familiares aos nossos sujeitos. No entanto, dada a disseminação global do SARS-CoV-2 e suas variantes, a investigação de outras abordagens medicinais e de venda livre (OTC) não ocidentais para infecções virais (retro)virais, com foco na COVID-19, seria de interesse significativo. Tais relatos estão atualmente disponíveis, apresentando, por exemplo, protocolos ayurvédicos e estudos de caso único e abordagens tradicionais de ervas chinesas.
As análises aqui apresentadas de nossos dados de estudo parecem reforçar a proposição de que "[c]om o papel estabelecido do estado nutricional na imunidade do hospedeiro, a avaliação nutricional individual é provavelmente essencial para preparar alguém para a pandemia de SARS-CoV-II."
Nota dos Autores: Este artigo está em conformidade com as diretrizes do CPMI. Nenhuma informação de saúde protegida (PHI) está incluída.
Declaração de Conflitos de Interesse: O(s) autor(es) declarou(aram) não haver potenciais conflitos de interesse em relação à pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo.
Financiamento: O(s) autor(es) não recebeu(aram) apoio financeiro para a pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo.
ORCID iDs: Leon Margolin, MD, PhD https://orcid.org/0000-0002-0642-300X
Jeremy Luchins, PhD https://orcid.org/0000-0003-2806-6872
Referências
Infecções assintomáticas e pré-sintomáticas por SARS-CoV-2 em residentes de uma Instituição de Cuidados de Longa Permanência para Enfermagem Especializada—Condado de King, Washington
Curso clínico e eliminação viral molecular entre pacientes assintomáticos e sintomáticos com infecção por SARS-CoV-2 em um centro de tratamento comunitário na República da Coreia
Rastreamento de alterações na proteína spike do SARS-CoV-2: evidências de que D614G aumenta a infectividade do vírus COVID-19
O impacto de mutações na proteína spike do SARS-CoV-2 na infectividade e antigenicidade viral
Variantes genéticas do SARS-CoV-2—o que significam?
Hidroxicloroquina e azitromicina como tratamento para COVID-19: resultados de um ensaio clínico aberto não randomizado
Tratamento com hidroxicloroquina, azitromicina e combinação em pacientes hospitalizados com COVID-19
Opinião: tratamento ambulatorial precoce de pacientes sintomáticos de alto risco com Covid-19 que deve ser intensificado imediatamente como chave para a crise pandêmica
Remdesivir e cloroquina inibem efetivamente o novo coronavírus emergente (2019-nCoV) in vitro
Uso compassivo de remdesivir para pacientes com Covid-19 grave
O medicamento ivermectina aprovado pela FDA inibe a replicação do SARS-CoV-2 in vitro
Tocilizumabe para o tratamento da doença grave do coronavírus 2019
Um painel em tempo real de ensaios clínicos para COVID-19
Anticovid, uma plataforma abrangente de acesso aberto em tempo real de estudos clínicos registrados para COVID-19
O impacto potencial da suplementação de zinco na patogênese da COVID-19
Papel do zinco no sistema imunológico e mecanismos de defesa anticâncer
Função e mecanismo das metaloenzimas de zinco
Zinco e sua importância para a saúde humana: uma revisão integrativa
Zinco: mecanismos de defesa do hospedeiro
Zinco e função imunológica: a base biológica da resistência alterada à infecção
A supressão dependente de zinco da produção de TNF-alfa é mediada pela inibição induzida pela proteína quinase A de Raf-1, I kappa B quinase beta e NF-kappa B
O zinco(2+) inibe a atividade da RNA polimerase de coronavírus e arterivírus in vitro e o ionóforo de zinco bloqueia a replicação desses vírus em cultura de células
Toxicidade do zinco
O risco de deficiência de cobre em pacientes que recebem suplementos de zinco
Avaliação comparativa in vitro da atividade antiplasmodial da quinina
A cloroquina é um ionóforo de zinco
Medicamentos amargos existentes para combater doenças infecciosas associadas ao 2019-nCoV
Supressão da proliferação de células tumorais pela quinina através da inibição da interação do fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral com AKT
O risco de SARS-CoV-2 em pacientes imunossuprimidos com DII
Atividade ionófora de zinco da quercetina e epigalocatequina-galato: de células Hepa 1-6 a um modelo de lipossomo
Reutilização de terapêuticas para a COVID-19: ancoragem baseada em supercomputador na proteína spike viral do SARS-CoV-2 e na interface proteína spike viral-ACE2 humano
Efeito anti-inflamatório da quercetina em macrófagos de camundongos RAW 264.7 induzidos com ácido polinosínico-policitidílico
Propriedade anti-inflamatória da quercetina através da regulação negativa de ICAM-1 e MMP-9 em células epiteliais do pigmento retiniano ativadas por TNF-α
Efeito terapêutico da quercetina na artrite induzida por colágeno
Eficácia profilática do quercetina 3-β-o-d-glicosídeo contra a infecção pelo vírus Ebola
Quercetina como agente antiviral inibe a entrada do vírus influenza A (IAV)
Pequenas moléculas bloqueando a entrada do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave na célula hospedeira
Quercetina reduz a proliferação de células mesangiais induzida por TNF-α e inibe a produção de PTX3: envolvimento da via de sinalização NF-κB
Efeito da quercetina na atividade antitumoral da cisplatina em camundongos portadores de tumor mamário EMT6
Ações da quercetina, um polifenol, na pressão arterial
O potencial antidiabético da quercetina: mecanismos subjacentes
Potencial terapêutico da quercetina como agente cardiovascular
Quercetina nos alimentos: possíveis mecanismos de seu efeito na memória
A eficácia da vitamina C na prevenção e alívio dos sintomas de infecções respiratórias induzidas por vírus
Vitamina C para prevenir e tratar o resfriado comum
Suplementação de vitamina D para prevenir infecções respiratórias agudas: metanálise de dados de participantes individuais
Efeitos imunológicos da vitamina D na saúde e doença humanas
Associação do status de vitamina D e outras características clínicas com resultados de testes para COVID-19
Papel regulador da vitamina E no sistema imunológico e na inflamação
O papel da vitamina E na imunidade
Farinha de trigo fortificada com lisina melhora o estado nutricional e imunológico de famílias consumidoras de trigo no norte da China
O efeito da suplementação de zinco e lisina na taxa de infecção e contagem de cd4 em idosos
Estudos de toxicidade e carcinogenicidade da quercetina, um componente natural dos alimentos
Explicando razões de chances
Características epidemiológicas da infecção em contatos próximos de COVID-19 na cidade de Ningbo [em chinês]
Avaliação do rastreamento de contatos da dinâmica de transmissão da Covid-19 em Taiwan e risco em diferentes períodos de exposição antes e após o início dos sintomas
Usando redes de vigilância de influenza para estimar a prevalência específica por estado do SARS-CoV-2 nos Estados Unidos
Apresentação VuMedi (TWIV: This Week in Virology)
Transmissão aérea do sars-cov-2: considerações teóricas e evidências disponíveis
O potencial de profilaxia e tratamento de suplementos para COVID-19
Zinco e infecções do trato respiratório: perspectivas para a COVID 19 (Revisão)
Pandemia de COVID-19: manter o equilíbrio ideal de zinco pode aumentar a resistência do hospedeiro?
Zinco e COVID-19: base dos ensaios clínicos atuais
Sulfato de zinco em combinação com um ionóforo de zinco pode melhorar os desfechos em pacientes hospitalizados com COVID-19
Como a SARS e a MERS se comparam à COVID-19?
Possíveis cenários para o curso da pandemia de COVID-19: estamos preparados para pelo menos mais 18 a 24 meses de atividade significativa da COVID-19?
Pandemia de COVID-19: um plano pragmático para a intervenção do Ayurveda
O momento em que um médico se tornou paciente: um estudo de caso sobre como um médico ayurvédico se curou da COVID-19
Cointervenções do Ayurveda apoiaram a recuperação completa em infecção grave por COVID-19 com escore de gravidade torácica 18/25: um relato de caso
Abordagem de saúde pública do Ayurveda e yoga para a profilaxia da COVID-19
Fitoterapia tradicional chinesa na linha de frente da batalha contra a COVID-19: experiência clínica e base científica
Fitoterapia tradicional chinesa – potencial aplicação terapêutica para o tratamento da COVID-19
Estratégia de gerenciamento de risco individual e opções terapêuticas potenciais para a pandemia de COVID-19