pmid: "29399587"
title: "Mieloma Oligossecretor com Amiloidose e Alopecia."
authors: "Bilal A, Der Mesropian P, Lam F, Shaikh G"
journal: "Journal of investigative medicine high impact case reports"
pubdate: "2018"
doi: "10.1177/2324709617752737"
source: "PMC Full Text"
Mieloma Oligossecretor com Amiloidose e Alopecia.
Autores
Bilal A, Der Mesropian P, Lam F, Shaikh G
Periodico
Journal of investigative medicine high impact case reports (2018)
Conteudo
Mieloma Oligossecretor com Amiloidose e Alopecia
A amiloidose é uma doença sistêmica caracterizada pela deposição extracelular de proteínas anormais em tecidos e órgãos do corpo. Além do envolvimento renal, a amiloidose também pode se apresentar com uma variedade de manifestações cutâneas, embora raramente com alopecia. Dezesseis casos de alopecia secundária à amiloidose sistêmica são relatados. Há um caso relatado que se apresentou com alopecia universal. Relatamos o caso de uma mulher de 68 anos apresentando alopecia universal, declínio rápido da função renal e síndrome nefrótica, na qual foi encontrada amiloidose AL associada a mieloma múltiplo (cadeia leve de imunoglobulina). Sua avaliação sorológica, incluindo eletroforese sérica, foi negativa e ela foi submetida a biópsia renal. A patologia revelou material eosinofílico dentro do mesângio que era positivo para vermelho Congo, apresentava birrefringência verde-maçã sob luz polarizada e, ultra-microscopicamente, aparecia como material fibrilar. O exame de medula óssea subsequente mostrou um aumento difuso de plasmócitos com atipia, indicando neoplasia de plasmócitos. Este caso destaca vários aspectos interessantes do mieloma múltiplo e a forma como pode se apresentar com amiloidose. A ausência de pico monoclonal na eletroforese, apesar da análise positiva de cadeias leves, merece atenção especial dos clínicos para evitar um diagnóstico perdido. O extenso envolvimento cutâneo também levanta várias questões sobre os mecanismos patológicos da alopecia em um paciente com amiloidose.
Introdução
A amiloidose resulta da deposição de fibrilas compostas por subunidades de baixo peso molecular de uma variedade de proteínas na matriz extracelular. Os depósitos amiloides, independentemente da variante clínico-patológica ou do tecido envolvido, são compostos por fibrilas pareadas, agregadas, lineares, não ramificadas, rígidas de 7,5 a 10 nm e classicamente têm uma aparência "verde-maçã" quando coradas com vermelho Congo sob luz polarizada. A classificação moderna desta doença é baseada na natureza da proteína precursora. Pelo menos 30 dessas proteínas foram relatadas.
A amiloidose AL (cadeia leve de imunoglobulina) é uma doença incomum e a incidência exata é desconhecida. Nos Estados Unidos, a incidência parece estável em aproximadamente 6 a 10 casos por milhão de pessoas-ano. A idade mediana ao diagnóstico é de 64 anos e menos de 5% dos pacientes têm menos de 40 anos. Uma proporção maior de homens é afetada, representando 65% a 70% dos pacientes. A amiloidose AL pode resultar da superprodução de cadeias leves de imunoglobulinas, que pode ocorrer em gamopatias monoclonais, como mieloma múltiplo (MM), bem como em certas doenças linfoproliferativas. No rim, o amiloide se deposita mais comumente nos glomérulos, levando a proteinúria significativa e perda da taxa de filtração glomerular; menos comumente, podem ocorrer glomerulonefrite crescente, deposição vascular e tubular e nefropatia por cilindros.
A amiloidose sistêmica pode se manifestar com uma variedade de condições cutâneas. Os sinais de envolvimento cutâneo na amiloidose sistêmica incluem espessamento ceroso, hematomas fáceis (equimoses) e nódulos ou placas subcutâneos. A púrpura caracteristicamente desencadeada em distribuição periorbital (olhos de guaxinim) por uma manobra de Valsalva ou trauma menor está presente apenas em uma minoria dos pacientes, mas é altamente característica da amiloidose AL. Lesões infiltrativas, bolhas, paroníquia e síndrome semelhante a Sjögren também foram relatadas. A incidência de envolvimento cutâneo clínico é estimada em 29% a 40% de todos os casos de amiloidose sistêmica.
Relato de Caso
Apresentamos o caso de uma paciente branca de 68 anos que se queixava de fadiga e perda de cabelo há vários meses. Ela tinha histórico médico de hipertensão essencial benigna, bradicardia s/p (status pós) marcapasso cardíaco secundário a bloqueio atrioventricular de Mobitz tipo 2, hiperlipidemia, tremor essencial, eczema e osteopenia. Uma avaliação pela dermatologia confirmou o diagnóstico de alopecia total. Isso progrediu para perda completa de cabelo nos meses seguintes. Ela foi encaminhada à nefrologia por piora da creatinina (0,9-1,9 mg/dL ao longo de 1 ano) e proteinúria. Ao exame físico, apresentava sinais vitais normais. O exame da pele revelou perda completa de pelos do corpo, incluindo couro cabeludo (Figura 1), sobrancelhas, cílios e pelos axilares (Figura 2) e pubianos. Os exames cardíaco e pulmonar foram normais, embora tenha sido observado edema discreto de membros inferiores.
Imagem do couro cabeludo mostrando alopecia.
Imagem mostrando perda de pelos no braço e axila.
A urinálise revelou albuminúria significativa, relação albumina/creatinina de 8 g/g de creatinina e relação proteína/creatinina urinária de 9,8. A albumina sérica estava baixa, em 3 g/dL. O exame microscópico da urina foi sem particularidades. A investigação sorológica, incluindo anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anti-Sm, anti-Scl-70, anti-Jo-1, FAN, anti-DNA de dupla fita, pesquisa de ANCA, C3, C4, perfil de hepatite, teste de HIV, crioglobulinas e fator reumatoide, foi negativa. A eletroforese de proteínas séricas e urinárias não revelou paraproteínas. A paciente apresentava anemia com hemoglobina de 12 g/dL. Devido à função renal em declínio, proteinúria significativa e investigação negativa, foi realizada biópsia renal. Esta revelou material eosinofílico no mesângio com birrefringência verde-maçã na coloração vermelho Congo. A deposição de material fibrilar foi observada na microscopia eletrônica (Figura 3). A imuno-histoquímica do espécime da biópsia confirmou a presença de amiloide, tipo AL (kappa). A análise de cadeias leves livres séricas demonstrou uma relação kappa/lambda elevada de 79,8; a concentração de kappa foi de 1014 mg/dL, enquanto a lambda livre foi de 12,7 mg/dL. O exame de medula óssea mostrou 28% de plasmócitos com atipia 46, XX; a hibridização in situ fluorescente demonstrou monossomia do 13 com ganhos nos cromossomos 9 e 11.
Imagem de microscopia eletrônica mostrando fibrilas.
A paciente iniciou tratamento com bortezomibe e dexametasona para amiloidose associada ao MM. Ela foi hospitalizada 1 mês depois por sintomas de insuficiência cardíaca e apresentava fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida para 25%. A disfunção cardíaca foi considerada secundária à amiloidose. A insuficiência renal continuou a progredir e exigiu o início da hemodiálise. Ela foi trocada para ixazomibe devido a efeitos adversos graves ao bortezomibe após 3 ciclos. Ela teve uma resposta parcial muito boa à quimioterapia, com o nível sérico de cadeia leve kappa diminuindo de 1854 mg/dL para 165 mg/dL. A função renal não se recuperou e ela permaneceu dependente de diálise. Ela apresentou melhora da alopecia com crescimento capilar após o início da quimioterapia, coincidindo com uma redução significativa nos níveis de cadeia leve kappa. A resposta favorável à quimioterapia pode ser preditiva de um prognóstico geral melhor em nossa paciente.
Discussão
A incidência de alopecia como manifestação de amiloidose sistêmica é desconhecida. No entanto, isso pode ser devido à subnotificação, pois não é uma manifestação bem reconhecida da amiloidose. Na revisão da literatura, descobrimos 16 casos de amiloidose com perda de cabelo associada ao exame. Há um caso relatado de alopecia universal como apresentação inicial de uma amiloidose oculta. Wheeler et al descreveram um caso de uma mulher com anoníquia, perda generalizada de cabelo e perda de peso por 18 meses que foi hospitalizada com sintomas de insuficiência cardíaca e foi diagnosticada com amiloidose associada ao MM. Entre os relatos de caso de alopecia secundária à amiloidose, apenas 2 casos relatados por Hunt et al e Bedlow et al descreveram insuficiência renal se desenvolvendo após o diagnóstico de amiloidose. Neste artigo, relatamos um caso semelhante que é notável na apresentação com alopecia universal como o indicador mais precoce de amiloidose e subsequente desenvolvimento de insuficiência renal.
O mieloma múltiplo é caracterizado pela proliferação de plasmócitos e produção de proteínas monoclonais. Em certos casos, a superprodução de cadeias leves é detectada onde a produção de proteína monoclonal não é, denominada mieloma múltiplo não secretor (MMNS) ou mieloma múltiplo oligossecretor. Esse fenômeno foi descrito pela primeira vez por Serre em 1958 e a incidência estimada é de 1% a 5%. Dez por cento de todos os casos recém-diagnosticados em uma grande coorte da Clínica Mayo incluindo mais de 1000 pacientes apresentaram MM oligossecretor. A variante kappa é 4 vezes mais comum que o envolvimento lambda em indivíduos com MMNS. Nossa paciente apresentou predominância de cadeia kappa.
Gafumbegete et al descreveram 2 variações de NSMM: a primeira é aquela que “produz” imunoglobulinas sem secretá-las para fora da célula, e a segunda é uma variante “não produtora”. Neste caso, as células plasmáticas perdem a capacidade de formar imunoglobulinas. Em 1976, Preud’Homme et al levantaram a hipótese de que um defeito na cadeia que predispõe à rápida degradação enzimática da imunoglobulina resulta na imunoglobulina sérica ou urinária se tornando imperceptível. Outras causas de não produção de imunoglobulinas no MM podem ser perda da síntese de imunoglobulinas, falta de transporte e processamento intracelular normal de imunoglobulinas ou liberação de produtos antigenicamente distorcidos.
Osserman e Takatsuki sugeriram que um declínio na concentração sérica de γ-globulina encontrado em cada caso de NSMM era a única diferença entre MM e NSMM. Em outra série de casos, quase todos os indivíduos apresentavam níveis plasmáticos reduzidos de todas as classes de imunoglobulinas, e todos apresentavam baixos níveis plasmáticos de pelo menos uma classe de imunoglobulina. Nosso caso apresentava níveis baixos de IgM, enquanto os níveis de IgG e IgA estavam dentro dos limites normais.
O MM ocorre em associação com amiloidose em 10% a 15% dos casos. Além disso, o tipo de cadeia leve monoclonal no MM que se apresenta com amiloidose é do tipo lambda em aproximadamente 75% dos casos; os restantes são do tipo kappa. No caso que apresentamos, as cadeias kappa estavam elevadas, ao contrário das cadeias lambda, que é o achado mais comum na amiloidose associada ao mieloma.
Quando MM e amiloidose AL são diagnosticados no mesmo paciente, o mieloma é tipicamente diagnosticado antes ou próximo ao momento do diagnóstico da amiloidose AL. Menos comumente, o mieloma se desenvolve mais de 6 meses após o diagnóstico da amiloidose. Isso é denominado progressão tardia. A Mayo Clinic relatou uma série de 1596 pacientes com amiloidose AL que se apresentaram entre 1960 e 1994. Eles encontraram apenas 6 pacientes (0,4%) que apresentaram progressão tardia (de 10 a 81 meses) para mieloma manifesto. Isso geralmente ocorria em pacientes sem amiloidose cardíaca ou hepática que viveram o suficiente para desenvolver mieloma. Em outra série de 4319 pacientes atendidos na Mayo Clinic entre 1990 e 2008 com diagnóstico de mieloma que tiveram pelo menos 6 meses de acompanhamento, havia 47 pacientes (1,1%) nos quais o diagnóstico de amiloidose AL seguiu o diagnóstico de mieloma por pelo menos 6 meses. Os desfechos desses pacientes foram ruins, especialmente naqueles com envolvimento cardíaco, com uma sobrevida mediana após o diagnóstico de amiloidose AL de 9 meses (intervalo de confiança de 95% = 4-14 meses).
Nossa paciente apresentava insuficiência renal grave e progressiva que necessitou de hemodiálise. Sua grande quantidade de proteinúria na linha de base na amiloidose AL renal representa um fator prognóstico desfavorável para a resposta renal. No entanto, ela teve uma resposta favorável de cadeias leves à terapia, o que deve ser um bom sinal para o prognóstico renal. Em uma série de 122 pacientes com amiloidose AL com envolvimento renal, foi demonstrado que a resposta hematológica (definida como uma redução de 50% na proteína monoclonal sérica ou cadeia leve livre) estava altamente correlacionada com a resposta renal — a resposta hematológica estava presente em 96% dos respondedores renais versus apenas 54% dos não respondedores renais.
Nossa paciente apresentou adicionalmente um quadro de alopecia grave, que classicamente é considerada um processo autoimune. Não houve evidência de um processo imunológico alternativo para explicar essa alopecia. A etiologia da alopecia na amiloidose foi postulada por Hunt et al como secundária ao comprometimento vascular com inibição da restauração anágena, com base na ausência de inflamação na biópsia de pele. Miteva et al relataram achados tricoscópicos na alopecia associada à amiloidose sistêmica. Os autores postularam o conceito de que a constrição mecânica dos folículos causada pela deposição anormal de amiloide folicular ou perifolicular pode levar eventualmente à parada anágena. A deposição de amiloide em toda a pele causando perda extensa de cabelo no grau observado em nossa paciente não foi relatada anteriormente na literatura. A resposta à quimioterapia em nosso caso sugere que a alopecia estava, de fato, relacionada à amiloidose interferindo no processo de crescimento capilar.
O diagnóstico duplo de NSMM com amiloidose AL foi relatado como casos individuais, mas a literatura é escassa. As fibrilas amiloides depositadas na amiloidose AL são compostas por cadeias leves de imunoglobulina monoclonal secretadas pelo clone de plasmócitos responsável. Foi reconhecido por Azar et al que um retículo endoplasmático bem desenvolvido é uma característica de células capazes de produzir grandes quantidades de proteína destinadas à transferência. O reconhecimento de depósitos amiloides intracelulares ou extracelulares ajudou a formar a hipótese de que os plasmócitos também podem ser capazes de excretar imunoglobulinas, que então se agrupam para formar fibrilas amiloides.
O achado mais interessante, neste caso, foi o relatório negativo para paraproteínas séricas e ausência de pico de proteína M na eletroforese de urina. O pico M está presente em apenas 82% dos casos sem imunofixação. Esse teste é menos sensível do que o teste nefelométrico para cadeias leves livres, que é essencial para o diagnóstico. Quando há suspeita de MM, o teste de cadeias leves livres deve ser realizado juntamente com a imunofixação. Mesmo com testes adicionais, 3% dos casos são relatados como "não secretores". Este caso destaca a importância do teste de cadeias leves livres, pois apenas o teste de eletroforese de proteínas séricas e urinárias pode deixar de diagnosticar um mieloma oligossecretor.
Declaração de Interesses Conflitantes: O(s) autor(es) declarou(aram) não haver potenciais conflitos de interesse com relação à pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo.
Financiamento: O(s) autor(es) não recebeu(eram) apoio financeiro para a pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo.
Aprovação Ética: Nossa instituição não exige aprovação ética para relatar casos individuais ou séries de casos.
Consentimento Informado: Consentimento informado por escrito foi obtido do(s) paciente(s) para que suas informações anonimizadas fossem publicadas neste artigo.
Referências
Amiloide e amiloidose
Depósitos amiloides e amiloidose. As beta-fibriloses (primeira de duas partes)
Amiloidose
As amiloidoses sistêmicas
Nomenclatura das proteínas de fibrilas amiloides: recomendações de 2010 do comitê de nomenclatura da Sociedade Internacional de Amiloidose
Incidência e epidemiologia da amiloidose sistêmica primária (AL) no Condado de Olmsted, Minnesota: 1950 a 1989
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