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pmid: "22395773"
title: "Sirtuínas como reguladoras do metabolismo e da saudabilidade."
authors: "Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J"
journal: "Nature reviews. Molecular cell biology"
pubdate: "2012 Mar 07"
doi: "10.1038/nrm3293"
source: "PMC Full Text"

Sirtuínas como reguladoras do metabolismo e da saudabilidade.

Autores

Houtkooper RH, Pirinen E, Auwerx J

Periodico

Nature reviews. Molecular cell biology (2012 Mar 07)

Conteudo

Sirtuínas como reguladoras do metabolismo e da longevidade saudável
Prefácio
Desde o início do século, a família de proteínas sirtuínas de mamíferos (SIRT1–SIRT7) tem recebido muita atenção por seu papel regulador, principalmente no metabolismo e no envelhecimento. As sirtuínas atuam em diferentes compartimentos celulares: elas desacetilam histonas e vários reguladores transcricionais no núcleo, mas também proteínas específicas em outros compartimentos celulares, como no citoplasma e nas mitocôndrias. Como consequência, as sirtuínas regulam o metabolismo de gorduras e glicose em resposta a mudanças fisiológicas nos níveis de energia, atuando assim como reguladores cruciais da rede que controla a homeostase energética e, como tal, determina a longevidade saudável.
O controle metabólico envolve um equilíbrio delicado entre ingestão, utilização e armazenamento de energia. Quando o alimento é abundante, o excesso de energia é armazenado para que possa ser utilizado em tempos de escassez. Um programa regulatório e evolutivamente conservado, cuidadosamente ajustado, controla essas mudanças na ingestão, uso e armazenamento de nutrientes, envolvendo vias clássicas de sinalização de excesso de alimento, como aquelas em torno da insulina/IGF1 e do alvo da rapamicina (TOR; mTOR em mamíferos), e vias de restrição alimentar envolvendo a proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e sirtuínas (para leitura adicional sobre essas vias, remetemos o leitor às referências).
As sirtuínas receberam atenção significativa desde a descoberta de que a sirtuína de levedura, reguladora silenciosa de informação 2 (Sir2), que foi originalmente descrita como um regulador do silenciamento transcricional de loci de tipo de acasalamento, telômeros e DNA ribossômico (revisado em), prolonga a vida útil da levedura. Como Sir2 logo foi descoberta como uma histona desacetilase dependente de NAD, tornou-se evidente que as sirtuínas servem tanto como sensores de energia quanto como efetores transcricionais ao controlar o estado de acetilação das histonas. Além disso, as sirtuínas não apenas desacetilam histonas, mas também uma ampla gama de reguladores transcricionais, controlando assim sua atividade.
Em mamíferos, a família das sirtuínas compreende sete proteínas (SIRT1-SIRT7), que variam em especificidade tecidual, localização subcelular, atividade enzimática e alvos. As sirtuínas, notavelmente a SIRT1, têm sido estudadas por seu papel na restrição calórica (a única intervenção fisiológica que prolonga a vida), na prevenção de doenças relacionadas ao envelhecimento e na manutenção da homeostase metabólica. Como consequência, a busca por ativadores nutracêuticos (obtidos por meio da alimentação) ou farmacêuticos de sirtuínas foi intensa e levou à identificação de vários compostos ativadores de sirtuínas. Especialmente o resveratrol, um polifenol encontrado em uvas vermelhas, bagas e amendoins, recebeu muita atenção. Acredita-se que a ativação das sirtuínas seja benéfica não apenas para doenças relacionadas ao metabolismo, como diabetes tipo 2 e obesidade, mas também para doenças neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson. Isso se deve, em parte, ao fato de as sirtuínas estimularem a atividade das mitocôndrias, as usinas de energia da célula, e das proteínas mitocondriais, que desempenham um papel fundamental nas patologias mencionadas acima.
Aqui apresentamos nosso conhecimento atual sobre a família das sirtuínas, discutindo seu modo de ação, função e regulação. Focamos principalmente na SIRT1, por ser a sirtuína mais bem descrita, e damos ênfase particular ao impacto das sirtuínas na homeostase metabólica e na longevidade saudável.
A família das sirtuínas
A análise filogenética baseada em sequências revelou que as sirtuínas de mamíferos podem ser divididas em quatro classes: SIRT1-SIRT3 pertencem à classe I, SIRT4 à classe II, SIRT5 à III, e SIRT6 e SIRT7 à classe IV. Abaixo discutimos a localização subcelular das sirtuínas, seu modo de ação e suas funções em diferentes compartimentos.
Localização subcelular das sirtuínas
As sirtuínas de mamíferos apresentam um padrão discreto de localização subcelular. A SIRT1 está localizada principalmente no núcleo, mas também está presente no citosol. Seu sinal de exportação nuclear permite a translocação para o citosol sob circunstâncias específicas, por exemplo, quando a via da insulina é farmacologicamente inibida. Embora a relevância fisiológica dessa translocação não seja clara, pode-se imaginar que alvos citosólicos possam ser desacetilados, ou que a translocação seja outro nível de controle sobre as proteínas-alvo nucleares. A SIRT2 é considerada citosólica, mas também está presente no núcleo durante a transição do ciclo celular G2/M. SIRT3, SIRT4 e SIRT5 possuem uma sequência de direcionamento mitocondrial, e sua localização nessa organela foi confirmada experimentalmente. A SIRT6 é predominantemente nuclear, e foi relatado que a SIRT7 reside no nucléolo, mas mais pesquisas são necessárias para confirmar essa localização e sua relevância fisiológica.
Atividade enzimática das sirtuínas
Originalmente, as sirtuínas foram descritas como desacetilases de histonas tipo III dependentes de NAD (HDACs), já que a sirtuína fundadora — Sir2 em levedura — silenciava loci genômicos específicos ao desacetilar as histonas H3 e H4. Curiosamente, as sirtuínas de mamíferos — notadamente aquelas da classe I — não têm como alvo apenas as histonas, mas também desacetilam uma ampla variedade de proteínas em diferentes compartimentos subcelulares (veja acima; Quadro 1). Além disso, SIRT4 e SIRT6 foram relatadas como funcionando como ADP-ribosiltransferases, embora SIRT6 também possa atuar como desacetilase. SIRT5 foi inicialmente relatada como desacetilando a enzima do ciclo da ureia carbamoil fosfato sintetase 1 (CPS1), mas recentemente foi demonstrado que ela principalmente desmalonila e dessucinila proteínas, incluindo CPS1 (Quadro 1).
A reação enzimática catalisada pelas proteínas sirtuínas requer NAD+ como substrato, que é convertido em nicotinamida, e cuja concentração é determinada pelo estado nutricional da célula. Dessa forma, o NAD+ está bem posicionado para controlar respostas adaptativas ao estresse energético ao modular a atividade das sirtuínas e seus efetores a jusante, como será discutido adiante.
Durante a reação enzimática da sirtuína, a nicotinamida é formada, que em concentrações mais altas pode se ligar de forma não competitiva e, assim, inibir por feedback a atividade da sirtuína. O outro subproduto da reação de desacetilação da sirtuína — O-acetil-ADP-ribose — também foi relatado como uma molécula sinalizadora, mas, de forma semelhante à nicotinamida, seu papel exato no controle metabólico requer mais investigação (para detalhes, veja).
Função da sirtuína — SIRT1
O membro mais estudado da família das sirtuínas de mamíferos é a SIRT1, que foi originalmente descrita como desacetilando histonas, mas logo depois também foi demonstrada desacetilando outros alvos proteicos (Tabela 1)(veja para mais detalhes). O primeiro alvo não histona descrito para a SIRT1 foi a p53, que é desacetilada e reprimida após dano ao DNA ou estresse oxidativo, resultando em apoptose prejudicada. Portanto, foi hipotetizado que o aumento da atividade da SIRT1 poderia ser tumorigênico, mas o contrário parece ser o caso (revisado em). A atividade de PGC1α, um corregulador transcricional que governa a biogênese e atividade mitocondrial, também é controlada por acetilação reversível. A desacetilação de PGC1α pela SIRT1 leva à sua ativação e à indução de vias a jusante que controlam a expressão gênica mitocondrial. Da mesma forma, a SIRT1 controla a acetilação dos fatores de transcrição FOXO, que são reguladores importantes do metabolismo lipídico e da glicose, bem como da resposta ao estresse (veja abaixo). Acredita-se que a desacetilação mediada pela SIRT1 não apenas ativa ou inibe FOXO, mas direciona seletivamente FOXO para certos alvos, conferindo assim outra camada de especificidade além da regulação por fosforilação (veja abaixo).
Função da sirtuína — SIRT3
Três sirtuínas localizam-se principalmente nas mitocôndrias—SIRT3-SIRT5 (para revisões recentes, veja). Destas, a SIRT3 é a principal desacetilase mitocondrial, e vários de seus alvos foram identificados. Por exemplo, a LCAD — uma proteína envolvida na oxidação de ácidos graxos — é um alvo principal para a desacetilação pela SIRT3 durante o jejum prolongado, resultando na ativação da quebra de ácidos graxos. Como resultado, a deleção de Sirt3 prejudica a quebra de gordura, exacerbando a obesidade induzida pela dieta, e tornando esses camundongos sensíveis ao frio durante o jejum. O papel da SIRT3 no jejum foi ainda confirmado pela identificação de múltiplos sítios de desacetilação pela SIRT3 na enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA sintase 2, que regula a produção de corpos cetônicos, uma importante fonte de energia para o cérebro quando os níveis de glicose no sangue estão baixos. Um nível adicional de controle metabólico pela SIRT3 envolve a desacetilação e ativação induzida por RC da isocitrato desidrogenase 2 (que está envolvida no ciclo do TCA) e a desacetilação de componentes dos complexos I, II e III da fosforilação oxidativa, o estágio final da respiração aeróbica mitocondrial.

Mais recentemente, tornou-se evidente que a SIRT3 também afeta a defesa contra o estresse oxidativo, protegendo a célula de espécies reativas de oxigênio (ERO) que são um subproduto da fosforilação oxidativa. De fato, durante a restrição calórica, a SIRT3 ativa a superóxido dismutase 2 (SOD2), uma importante enzima antioxidante mitocondrial. Além disso, a RC induz a desacetilação mediada por SIRT3 da isocitrato desidrogenase 2 em vários tecidos, incluindo células do ouvido interno, e assim aumenta a proporção de glutationa reduzida para oxidada, atenuando os níveis de ERO. Como resultado, a RC protege contra a perda auditiva relacionada à idade de forma dependente de Sirt3.

A SIRT3 também desacetila e ativa a glutamato desidrogenase (GDH), uma enzima que controla o ciclo do TCA, mas a relevância fisiológica desse processo não é clara. Finalmente, é importante perceber que a maioria dos dados sobre a função da SIRT3 são derivados da análise de camundongos Sirt3-/- germinativos e serão necessários estudos em camundongos Sirt3-/- somáticos para abordar as contribuições teciduais.

Função das sirtuínas — outras sirtuínas
Comparado ao SIRT1 e SIRT3, pouco se sabe sobre a fisiologia das outras sirtuínas. A SIRT2 citosólica desacetila a tubulina, mas a relevância disso não é clara. Mais importante, a SIRT2 também desacetila o PAR-3, o que, por sua vez, diminui a atividade da proteína atípica de controle de polaridade celular, a proteína quinase C atípica (aPKC), alterando assim a formação de mielina das células de Schwann. Além disso, em condições de privação de glicose, a SIRT2 desacetila a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK), que está envolvida na gliconeogênese; isso estabiliza a proteína e previne sua degradação dependente de ubiquitinilação. Também foi demonstrado que a SIRT2 desacetila e ativa o FOXO1, impactando assim a adipogênese. A SIRT4 mitocondrial ADP-ribosila a GDH, inibindo sua atividade e bloqueando a secreção de insulina induzida por aminoácidos. Como consequência, camundongos Sirt4-/- apresentam níveis plasmáticos de insulina aumentados, tanto no estado alimentado quanto em jejum, e quando estimulados com glutamina. A SIRT4 também regula a oxidação de ácidos graxos em hepatócitos e miócitos, e o knockdown de Sirt4 mediado por shRNA no fígado aumentou a oxidação de ácidos graxos. É interessante notar que SIRT3 e SIRT4 têm papéis aparentemente opostos na regulação da GDH e da oxidação de ácidos graxos, o que exigirá estudos adicionais para definir como essas duas enzimas dependentes de NAD+ integram estados nutricionais semelhantes em respostas divergentes.
O único alvo descrito para a SIRT5 é a CPS1, cuja desacetilação durante o jejum ativa a desintoxicação de amônia através do ciclo da ureia. A função primária da SIRT5, no entanto, pode não ser atuar como desacetilase, mas sim como desmalonilase e dessucinilase, até mesmo do alvo de desacetilase descrito, a CPS1. Estudos futuros terão que determinar se a SIRT5 realmente tem atividade desacetilase in vivo e se essas diferentes modificações pós-traducionais — mesmo na mesma proteína — de fato coexistem.
A SIRT6 está envolvida na estabilidade e reparo do DNA genômico, o que desempenha um papel no metabolismo e no envelhecimento. Camundongos Sirt6-/- morrem precocemente, apresentam níveis reduzidos de IGF1 e são gravemente hipoglicêmicos, possivelmente mediados pela ativação da glicólise dependente do fator 1 induzível por hipóxia (HIF1α). Essa mudança para a glicólise causa aumento da captação de glicose no músculo e no tecido adiposo marrom, explicando a hipoglicemia fatal que esses camundongos desenvolveram. Curiosamente, camundongos com ablação neural específica de Sirt6 são pequenos ao nascimento devido a níveis reduzidos de hormônio do crescimento e IGF1, atingem peso corporal normal com 1 ano de idade e tornam-se obesos mais tarde na vida, efeitos que são acompanhados por forte hiperacetilação das histonas H3K9 e H3K56.
Finalmente, foi relatado que a SIRT7 ativa a transcrição da RNA polimerase I, embora seu substrato proteico ainda seja desconhecido. Outra função para a SIRT7 é derivada do estudo de camundongos Sirt7-/-, que apresentam hipertrofia cardíaca acompanhada de redução da longevidade. A disfunção cardíaca está ligada à hiperacetilação da p53, mas estudos adicionais terão que determinar se a p53 é de fato desacetilada tanto pela SIRT1 quanto pela SIRT7 e, em caso afirmativo, se e como essas duas sirtuínas se interconectam nesse alvo.

Regulação da atividade da sirtuína

A regulação da atividade da sirtuína ocorre em vários níveis. Como mencionado acima, a localização subcelular determina parcialmente a atividade. No entanto, é necessária regulação adicional, uma vez que várias sirtuínas compartilham o mesmo compartimento — por exemplo, SIRT3-SIRT5 — mas também para permitir a especificação da atividade das sirtuínas em direção a substratos distintos. A regulação transcricional, modificações pós-traducionais, formação de complexos proteicos e níveis enzimáticos de substrato contribuem para a atividade das sirtuínas em diferentes graus, embora não se saiba muito sobre a extensão em que contribuem para sua regulação, especialmente in vivo. Nutrientes e pequenas moléculas também podem modular a atividade das sirtuínas, abrindo oportunidades para intervenções terapêuticas. Focamos principalmente na sirtuína mais bem descrita, SIRT1, mas discutimos a regulação de outras sirtuínas quando apropriado.

Regulação por expressão

A expressão da SIRT1 muda em várias condições fisiológicas, resultando em indução durante estado de baixa energia e repressão durante estados de excesso de energia. Por exemplo, a privação de nutrientes aumenta, enquanto a dieta rica em gordura reduz a expressão da SIRT1. A análise do promotor da SIRT1 revelou sítios de ligação para vários fatores de transcrição (FOXO1, CREB (proteína de ligação ao elemento de resposta ao AMPc) e ChREBP (proteína de ligação ao elemento de resposta a carboidratos)) e elementos de resposta a PPAR, o que sugere que esses fatores de transcrição regulam a expressão da SIRT1 em resposta a esses estímulos. De fato, FOXO1, PPARα, PPARβ/δ e CREB aumentam os níveis de SIRT1, enquanto PPARγ e ChREBP reprimem a expressão da SIRT1 (FIG. 1). Além disso, HIC1 (hipermetilado no câncer 1) funciona como um repressor transcricional da SIRT1. Essa repressão é mediada pelo repressor transcricional CtBP (proteína de ligação ao terminal carboxila), e é potencializada pelo NADH (FIG. 1), de acordo com a repressão da expressão da SIRT1 em momentos de excesso de energia. Finalmente, a poli(ADP-ribose) polimerase 2 (PARP2), que pertence a uma família de enzimas nucleares envolvidas no reparo do DNA, apoptose e transcrição, liga-se e reprime o promotor da SIRT1 (veja abaixo), embora o mecanismo exato ainda não seja compreendido (FIG. 1). Importante, CREB, ChREBP e PARP2 não apenas regulam a expressão da sirtuína in vitro, mas também foi demonstrado que controlam sua expressão in vivo.
Em um nível diferente de regulação, os microRNAs (miRNAs) modulam os níveis de mRNA por meio da degradação do transcrito primário ou pela inibição da tradução. Dessa forma, o miR-34a de camundongo reprime a expressão de SIRT1 após estresse genotóxico. Curiosamente, a repressão de SIRT1 mediada pelo miR-34a foi aumentada na obesidade induzida por dieta, sugerindo uma relevância fisiológica para essa interação. O miR-199a também reprime a expressão de SIRT1 (FIG. 1), bem como a do sensor de oxigênio HIF1α. Durante a hipóxia, o miR-199a é reprimido em miócitos cardíacos, permitindo a expressão de SIRT1 e HIF1α, estabilizando assim a p53 e reduzindo a apoptose.

Embora não se saiba muito sobre o controle transcricional das outras sirtuínas, estudos de ganho de função revelaram que a expressão de SIRT3 é ativada pelo ERRα, um receptor nuclear que controla a função mitocondrial, que, juntamente com o PGC1α, se liga ao promotor de Sirt3 e controla a expressão de genes envolvidos no desenvolvimento e função do tecido adiposo marrom. A extensão da regulação transcricional de Sirt3 em processos fisiológicos não está clara no momento, como ilustrado pelo fato de que a expressão do mRNA de Sirt3 aumentou após uma semana de dieta rica em gordura, mas diminuiu após 13 semanas de dieta.

Regulação por modificações pós-traducionais

A regulação da atividade das sirtuínas por modificações pós-traducionais é pouco compreendida. Vários sítios de fosforilação na SIRT1 foram identificados. A SIRT1 é fosforilada in vitro pela ciclinaB–Cdk1, que se liga à SIRT1, e a mutação dos sítios de fosforilação perturba a progressão normal do ciclo celular (FIG. 1). A quinase N-terminal de cJUN (JNK) também fosforila a SIRT1 em três resíduos, particularmente durante o estresse oxidativo, e isso resulta na desacetilação da histona H3, mas não da p53, sugerindo que a fosforilação direciona a SIRT1 para alvos específicos (FIG. 1). Além disso, as quinases de dupla especificidade tirosina-fosforiladas e reguladas DYRK1 e DYRK3 fosforilam a SIRT1 no resíduo Thr522. Essa fosforilação ativadora leva ao aumento da desacetilação de p53 mediada por SIRT1 e previne a apoptose no contexto de estresse genotóxico (FIG. 1).

Também foi demonstrado que a SIRT1 é sumoilada, o que, em células cultivadas, aumenta sua atividade. Após estresse genotóxico, por exemplo, luz ultravioleta ou peróxido de hidrogênio, a desumoilase SENP remove essa modificação, inativando a SIRT1 e promovendo a morte celular (FIG. 1). É tentador especular que tais condições também ativam as enzimas PARP — que constituem uma família de principais consumidores de NAD+ — e, assim, esgotam os níveis de NAD+, também inibindo a atividade da SIRT1. Seria interessante explorar se esses dois eventos ocorrem simultaneamente.

Regulação por formação de complexos

As sirtuínas são ainda reguladas pela formação de complexos com outras proteínas. A AROS (regulador ativo de SIRT1) é a única proteína conhecida por regular positivamente a SIRT1 após a formação do complexo, suprimindo assim a p53.
Em contraste, vários reguladores negativos foram descritos. NCoR1 (correpressor nuclear do receptor 1) e SMRT (mediador silenciador dos receptores de retinoides e hormônios tireoidianos), formam um complexo com SIRT1 e PPARγ durante o jejum para reprimir a indução mediada por PPARγ da adipogênese.
DBC1 (deletado no câncer de mama) liga-se ao domínio catalítico de SIRT1 e inibe sua atividade in vitro durante estresse genotóxico. A relevância fisiológica do complexo DBC1-SIRT1 foi confirmada, pois a formação do complexo foi inibida durante o jejum, mas aumentada em camundongos mantidos em dieta rica em gordura. Consistente com isso, a deleção de Dbc1 resultou em proteção contra esteatose hepática induzida por dieta rica em gordura, embora esses camundongos fossem — surpreendentemente — ligeiramente mais pesados que os controles da mesma ninhada.
A histona metiltransferase LSD1 (dimetilase 1 específica de lisina) também interage com o domínio catalítico de SIRT1 para regular a expressão de genes alvo de Notch a jusante. A desacetilação mediada por SIRT1 tanto de H4K16 quanto de H1K26, em conjunto com a desmetilação mediada por LSD1 de H3K4, resulta em repressão convergente dos genes alvo de Notch. Como tal, o desenvolvimento anormal das asas de mutantes Notch de Drosophila melanogaster pode ser resgatado pela deleção dos ortólogos das moscas Sir2 ou Lsd1.
Regulação através do NAD+
Como mencionado acima, as sirtuínas dependem do cofator NAD+ para sua atividade e, portanto, a disponibilidade de NAD+ é outro ponto de regulação.
Os níveis de NAD+ são modulados de várias maneiras. Por exemplo, uma regulação dos níveis relativos de NAD+ reside na conversão para sua forma reduzida NADH, por exemplo na glicólise, limitando assim a disponibilidade de NAD+ para servir como substrato das sirtuínas. Durante o jejum e o exercício, os níveis de NAD+ no músculo aumentam, com uma ativação concomitante das sirtuínas. Similarmente, a restrição calórica aumenta os níveis de NAD+ no músculo, fígado e tecido adiposo branco (WAT). Em contraste, a dieta rica em gordura em camundongos reduz a razão NAD+/NADH.
NAD+ pode ser sintetizada a partir de vários precursores. A biossíntese de novo começa a partir do aminoácido triptofano e ocorre principalmente no fígado e nos rins (revisado em). No entanto, a NAD+ também pode ser sintetizada a partir do ácido nicotínico (conhecido como via de Preiss-Handler) ou da nicotinamida (através da via de recuperação), ambos presentes em nossa dieta como vitamina B3 (FIG. 1). Curiosamente, a nicotinamida ribosídeo, encontrada no leite e já conhecida por aumentar a síntese de NAD+ em bactérias, foi recentemente demonstrada como um precursor de NAD+ e por aumentar a síntese de NAD+ através da via de recuperação em células eucarióticas. Além disso, o tratamento de camundongos com outro precursor de NAD+ — o mononucleotídeo de nicotinamida — ativa a SIRT1 e melhora a tolerância à glicose em camundongos, embora seja importante notar que esse precursor não ocorre em nossa dieta. Estudos futuros deverão determinar se o ácido nicotínico, a nicotinamida e/ou a nicotinamida ribosídeo, que ocorrem naturalmente, podem ativar as sirtuínas in vivo, e esclarecer a importância fisiológica desses precursores.

Além da biossíntese, manipular as atividades das enzimas que consomem NAD+ também alteraria os níveis de NAD+, regulando assim a atividade das sirtuínas. As PARPs são consideradas as principais enzimas degradadoras de NAD+. Quando ativadas por danos no DNA, elas catalisam a transferência de unidades de ADP-ribose da NAD+ para proteínas substrato, formando polímeros ramificados de ADP-ribose, levando ao declínio dos níveis intracelulares de NAD+.

Como a SIRT1 e as PARPs competem pelo mesmo pool intracelular de NAD+, uma ligação funcional entre PARPs e SIRT1 foi proposta. De fato, dois relatos recentes revelaram que a deleção de Parp1 e Parp2 em camundongos ativa a SIRT1, levando a um aumento no número de mitocôndrias, maior gasto energético e proteção contra obesidade induzida por dieta. As deleções de Parp1 e Parp2 ativam a SIRT1 através de dois mecanismos distintos: a deleção de Parp1 aumenta os níveis intracelulares de NAD+; e a deleção de Parp2, que é um repressor da expressão de SIRT1 (veja acima), aumenta a expressão de SIRT1. O tratamento de células ou camundongos com o inibidor pan-PARP PJ34 também resulta na ativação da SIRT1, semelhante à observada após a deleção de Parp. Consistente com a localização nuclear tanto da SIRT1 quanto das PARPs, a deleção de Parp1 não aumenta a atividade de desacetilação da SIRT2 citosólica ou da SIRT3 mitocondrial, sugerindo que o aumento de NAD+ está confinado ao compartimento nuclear.

De maneira similar à depleção de PARP, a deleção da sintase de cADP-ribose 38 (CD38), outro importante consumidor de NAD+, também aumenta os níveis de NAD+, a atividade da SIRT1 e mimetiza o fenótipo metabólico esperado para a ativação da SIRT1. Curiosamente, inibidores específicos da CD38 também foram desenvolvidos, os quais, juntamente com os inibidores de PARP, abrem novas vias para a ativação farmacológica das sirtuínas (FIG. 1). Será importante determinar se essas estratégias são específicas para a SIRT1 ou se mais sirtuínas serão afetadas.

Compostos reguladores da atividade das sirtuínas
Compostos naturais que ativam a SIRT1 foram identificados, fornecendo mais insights sobre a regulação das sirtuínas (revisado em). Uma triagem de moléculas pequenas em levedura revelou que vários polifenóis vegetais — notavelmente o resveratrol — podem induzir a SIRT1 a desacetilar peptídeos baseados em p53 in vitro e o tratamento de S. cerevisiae com esses compostos aumentou a longevidade, embora algumas dúvidas circundem esses resultados (Box 2). O resveratrol também aumenta a atividade da SIRT1 e melhora a função mitocondrial em camundongos, protegendo-os contra obesidade induzida por dieta e melhorando o desempenho em exercícios e a resistência ao frio. Quando alimentados com uma dieta rica em gordura, camundongos tratados com resveratrol também vivem mais. O resveratrol também melhora a atividade mitocondrial e o controle metabólico em humanos. Interessantemente, em humanos, doses significativamente mais baixas de resveratrol (~200 vezes) resultaram em níveis plasmáticos de resveratrol semelhantes, ativação da AMPK e efeitos fisiológicos comparáveis aos de camundongos. Vários compostos sintéticos também foram descritos que podem ativar a via da SIRT1. O mais potente deles é o SRT1720, que, de forma semelhante ao resveratrol, protege contra obesidade induzida por dieta ao melhorar a função mitocondrial e prolonga a longevidade de camundongos obesos.
Embora os efeitos fisiológicos do resveratrol e do SRT1720 sejam amplamente aceitos, o mecanismo pelo qual eles ativam a SIRT1 não é claro. Originalmente, acreditava-se que esses compostos ativavam diretamente a SIRT1 ao alterar suas propriedades enzimáticas — reduzindo seu Km tanto para o substrato proteico quanto para o NAD+9,101 — mas relatos mais recentes contestam esses resultados. Em vez de ativar a SIRT1, foi demonstrado que o resveratrol ativa a AMPK, possivelmente através da inibição da fosforilação oxidativa. Argumentando a favor da importância da AMPK está o fato de que o efeito do resveratrol foi perdido em camundongos deficientes em AMPK, embora se possa argumentar que isso não demonstra a direcionalidade da interação AMPK-SIRT1. Nesses mesmos camundongos, no entanto, a razão NAD+/NADH aumentou pelo resveratrol de maneira dependente da AMPK, permitindo a ativação a jusante das sirtuínas (FIG. 1). Da mesma forma, agonistas estabelecidos da AMPK, como o AICAR, aumentam os níveis de NAD+ e ativam a desacetilação de PGC1α dependente de SIRT1, e experimentos de cinética temporal revelaram que a ativação da AMPK por exercício ou jejum precede um aumento nos níveis de NAD+ e na ativação da SIRT1.
Sirtuínas no metabolismo da glicose
A manutenção de concentrações sanguíneas de glicose relativamente constantes é essencial para fornecer energia aos tecidos, principalmente para um suprimento ininterrupto de glicose ao cérebro, que usa quase exclusivamente glicose como fonte de energia. Os níveis de glicose são regulados por vários processos, incluindo absorção intestinal de glicose, produção hepática de glicose e captação, utilização e armazenamento de glicose nos tecidos periféricos. O principal hormônio regulador — a insulina — promove a captação de glicose nos tecidos periféricos (músculo e WAT), a glicólise e o armazenamento de glicose como glicogênio no estado alimentado. O glucagon neutraliza o efeito da insulina e estimula a produção hepática de glicose durante o jejum. As sirtuínas modulam uma série de processos celulares envolvidos na manutenção da homeostase da glicose em tecidos como músculo, WAT, fígado e pâncreas (FIG. 4).
Gluconeogênese e sensibilidade à insulina
A gluconeogênese é um processo citosólico que aumenta a produção de glicose, principalmente no fígado, em situações em que o fornecimento de energia é limitante, como durante o jejum, restrição calórica e exercício. De forma intrigante, a SIRT1 tem um papel duplo e controverso no controle da gluconeogênese. Por um lado, a SIRT1 pode suprimir a produção hepática de glicose ao desacetilar o fator de transcrição CRTC2 (coativador de transcrição 2 regulado por CREB), levando à degradação de CRTC2 e consequente redução na transcrição de genes gluconeogênicos (FIG. 2 e 4). Por outro lado, a SIRT1 também pode estimular o programa transcricional gluconeogênico ao desacetilar e ativar FOXO1 e PGC1α (FIG. 2 e 4). No entanto, deve-se notar que o aumento genético da expressão de PGC1α claramente potencializa a gluconeogênese, mas as evidências que apoiam a relevância da modulação fisiológica de PGC1α no controle da gluconeogênese são fracas. Considerando que a contribuição exata das atividades de CRTC2, FOXO1 e PGC1α para a gluconeogênese ainda está em debate, não está claro qual dessas ações da SIRT1 mencionadas acima é o evento primário e/ou predominante. Além disso, estudos recentes revelando que uma regulação temporal da expressão de SIRT1 e da desacetilação de seus alvos, como CRTC2, é central para o controle da taxa adequada de gluconeogênese tornaram essa história ainda mais complexa.
Em contraste com a SIRT1, acredita-se que SIRT2-4 mantêm a gluconeogênese, particularmente durante períodos de limitação energética. Especificamente, a SIRT2 desacetila e aumenta a estabilidade da enzima gluconeogênica PEPCK na privação de glicose (FIG. 2). Além disso, SIRT3 e SIRT4 podem regular a gluconeogênese a partir de aminoácidos durante a restrição calórica por meio de seu alvo GDH, uma enzima mitocondrial que converte glutamato em α-cetoglutarato, facilitando a produção de glicose via ciclo do TCA (FIG. 2 e 4). Para compreender completamente o papel dessas sirtuínas na regulação da gluconeogênese, mais estudos são claramente necessários.
Apesar dos achados conflitantes na gliconeogênese, é tentador propor que a SIRT1 pode funcionar como um sensibilizador de insulina com base nas alterações metabólicas (níveis reduzidos de glicose em jejum e/ou produção hepática de glicose) observadas em camundongos transgênicos para SIRT1, após superexpressão de SIRT1 mediada por adenovírus, em camundongos tratados com ativadores de SIRT1 e em humanos obesos tratados com resveratrol. Além disso, a ativação de SIRT1 também protege contra resistência à insulina induzida por dieta e genética em camundongos, e a expressão de mRNA de SIRT1 no tecido adiposo se correlaciona positivamente com a sensibilidade à insulina em humanos durante a hiperinsulinemia. Camundongos sem SIRT1 especificamente no fígado demonstraram desenvolver resistência à insulina ou manter a homeostase normal da glicose, enquanto a depleção hepática aguda de SIRT1 por adenovírus induz hipoglicemia em jejum. Isso sugere que o efeito da depleção hepática aguda de SIRT1 no metabolismo da glicose pode ser compensado em situações de deficiência crônica de SIRT1. Além disso, a SIRT3 também desempenha um papel na sensibilização à insulina, pois sua ausência pode contribuir para o desenvolvimento de resistência à insulina no músculo através do aumento da produção de ROS e do comprometimento da oxidação mitocondrial. Com base nesses estudos, o direcionamento farmacológico da SIRT1 é um tratamento promissor para o diabetes tipo 2.
Glicólise
A glicólise é a principal via de utilização da glicose no estado alimentado, na qual a glicose é catabolizada em piruvato no citosol. Em condições anaeróbicas (por exemplo, no músculo em exercício), o piruvato é convertido em lactato pela lactato desidrogenase. Em condições aeróbicas, a energia da glicose é liberada através da oxidação da glicose, um processo no qual o piruvato e os equivalentes redutores produzidos durante a glicólise alimentam a fosforilação oxidativa mitocondrial para gerar ATP.
Estudos recentes forneceram insights sobre o papel das diferentes sirtuínas na glicólise. Agora está bem estabelecido que a SIRT1 está envolvida no controle da glicólise ao ativar o PGC1α, que atenua a transcrição de genes glicolíticos (FIG. 2 e 4). Além disso, SIRT1, SIRT3 e SIRT6 suprimem o fator de transcrição HIF1α, que reprime a oxidação da glicose através do ciclo do TCA. A SIRT1 suprime o HIF1α diretamente através da desacetilação (FIG. 2 e 4), enquanto a SIRT3 inibe a estabilização do HIF1α mediada por ROS ao ativar a SOD2 e possivelmente aumentar os níveis de glutationa reduzida, melhorando assim as defesas antioxidantes celulares (FIG. 2 e 4). A SIRT6 atua como um corepressor do HIF1α para diminuir a glicólise durante o estado nutricional normal (FIG. 2 e 4).
Ao integrar essas observações, SIRT1, SIRT3 e SIRT6 atuam inibindo a glicólise e estimulando a oxidação mitocondrial de ácidos graxos. Essa descoberta é particularmente interessante, pois as células tumorais têm uma alta dependência da glicólise, conhecida como efeito Warburg. Portanto, essa mudança da glicólise para o metabolismo oxidativo induzida por ativadores de sirtuínas e inibidores de PARP, que indiretamente ativam SIRT1, poderia contribuir para sua atividade antitumoral.

Secreção de insulina

A secreção do hormônio insulina pelas células β pancreáticas está intimamente acoplada aos níveis de glicose no sangue, por meio de uma via de sinalização intrincada. Após entrar na célula β via transportador de glicose 2, a glicose é metabolizada para gerar ATP através da oxidação da glicose. O subsequente aumento na relação ATP/ADP fecha os canais de potássio sensíveis ao ATP, levando à despolarização da célula β e influxo de cálcio, acoplando finalmente a liberação de insulina aos níveis plasmáticos de glicose. Embora a glicose seja o estimulador mais potente da secreção de insulina, ela também é induzida por alguns aminoácidos.

Foi demonstrado que SIRT1 induz a secreção de insulina estimulada por glicose ao aumentar o rendimento de ATP produzido a partir da oxidação da glicose. Isso é alcançado através da repressão transcricional da proteína desacopladora 2 (UCP2) (FIG. 2 e 4), que desacopla a produção mitocondrial de ATP durante a fosforilação oxidativa. Dessa forma, a deficiência de SIRT1 resulta em altos níveis de UCP2 e diminuição da secreção de insulina.

Conforme discutido acima, tanto SIRT3 quanto SIRT4 têm como alvo a GDH (FIG. 2 e 4), embora de forma oposta, e assim impactam a secreção de insulina induzida por aminoácidos durante a restrição calórica, pois a GDH catalisa a formação de ∝-cetoglutarato, que pode ser usado para produção de ATP via ciclo do TCA e fosforilação oxidativa. Especificamente, SIRT4 parece inibir a secreção de insulina, pois a deficiência de SIRT4 aumenta a atividade da GDH nas células das ilhotas pancreáticas e aumenta a secreção de insulina estimulada por aminoácidos. Além disso, a superexpressão de SIRT4 em células de insulinoma leva à redução da secreção de insulina. Embora SIRT3 tenha sido proposto para ativar a GDH, a atividade da GDH permanece inalterada em camundongos Sirt3-/-, portanto o papel fisiológico de SIRT3 na regulação da GDH e na secreção de insulina não está claro.

SIRT1 e SIRT4, portanto, parecem controlar a secreção de insulina em direções opostas em resposta à alimentação e à restrição calórica. Embora a elucidação dos mecanismos subjacentes esteja em andamento, as descobertas atuais sugerem a existência de uma rede de sirtuínas para manter a secreção adequada de insulina.

Sirtuínas no metabolismo lipídico
O metabolismo lipídico compreende a síntese, captação, armazenamento e utilização de lipídios, o que requer controle rigoroso, por exemplo, durante períodos de jejum ou exercício prolongado. A insulina promove a síntese hepática de triglicerídeos e o armazenamento de triglicerídeos no TAM após a alimentação, enquanto o glucagon e a epinefrina estimulam a lipólise no TAM e a oxidação de ácidos graxos em outros tecidos quando os nutrientes são limitados. As sirtuínas influenciam diversos aspectos da homeostase lipídica em múltiplos tecidos; aqui nos concentramos em seus efeitos no TAM, fígado e músculo esquelético (FIG. 4). Não discutimos o papel das sirtuínas no metabolismo do colesterol e dos ácidos biliares (para uma revisão, veja).
Síntese lipídica
Quando as reservas energéticas de todo o corpo estão máximas, o excesso de glicose, ácidos graxos e aminoácidos é utilizado no fígado para sintetizar ácidos graxos, que são exportados para o TAM, onde são armazenados como triacilgliceróis. A síntese de ácidos graxos ocorre no citosol, onde a acetil-CoA, derivada do catabolismo de combustíveis, e a malonil-CoA são usadas como substratos para a produção de ácidos graxos, catalisada pela sintase de ácidos graxos. Um fator de transcrição chave que controla a expressão de genes envolvidos na síntese lipídica é o receptor X do fígado (LXR), que em parte medeia seu efeito através da indução da proteína de ligação ao elemento de resposta a esteróis 1c (SREBP1c). A SIRT1 desacetila e subsequentemente aumenta a atividade transcricional do LXR. Portanto, a ativação da SIRT1 poderia teoricamente aumentar a síntese de ácidos graxos. No entanto, a SIRT1 também desacetila o alvo downstream do LXR, SREBP1c, desestabilizando-o e reduzindo sua ocupação nos promotores de genes lipogênicos, levando à supressão da síntese de ácidos graxos (FIG. 3 e 4). Essa noção é apoiada pelo fato de que camundongos transgênicos Sirt1 são protegidos da esteatose hepática e camundongos Sirt1-/- são propensos a desenvolver esteatose hepática (veja a seção Utilização de lipídios e gasto energético). Portanto, a ativação do LXR mediada pela SIRT1 parece ter como alvo o metabolismo do colesterol (para uma revisão, veja) em vez da síntese de triglicerídeos.
A SIRT6 também tem sido implicada no controle da síntese de ácidos graxos (FIG. 3). De fato, genes envolvidos no transporte de ácidos graxos e na lipogênese são induzidos em camundongos Sirt6-/- específicos do fígado, sugerindo que a SIRT6 atua como um regulador negativo da síntese de triglicerídeos.
Armazenamento lipídico
Os ácidos graxos podem ser armazenados como gotículas citosólicas de triacilgliceróis em todas as células, mas o armazenamento principal ocorre nos adipócitos do TAM. O desenvolvimento de adipócitos a partir de pré-adipócitos — adipogênese — é controlado por um programa transcricional complexo coordenado principalmente pelo receptor nuclear PPARγ, o regulador mestre da diferenciação de adipócitos.
Em linhagens de células adipocitárias diferenciadas, a SIRT1 inibe a adipogênese e aumenta a mobilização de gordura por meio da lipólise ao suprimir a atividade do PPARγ. A SIRT1 consegue isso promovendo a montagem de um complexo correpressor, envolvendo NCoR1 e SMRT, nos promotores de genes-alvo do PPARγ para reprimir sua transcrição (FIG. 3 e 4) e limitar o armazenamento de gordura em situações de restrição calórica e jejum. Estudos baseados em células sugeriram que a SIRT2 também pode inibir a adipogênese e promover a lipólise durante a privação de nutrientes, ao desacetilar e ativar FOXO1 (FIG. 3), promovendo a ligação de FOXO1 ao PPARγ e reprimindo sua atividade transcricional. No entanto, são necessárias mais pesquisas para estabelecer a existência de uma ligação mecanicista entre SIRT1 e SIRT2 com PPARγ e FOXO1 in vivo.
Utilização de lipídios e gasto energético
A oxidação de ácidos graxos ocorre principalmente na matriz mitocondrial. Portanto, os ácidos graxos de cadeia longa precisam primeiro ser transportados do citoplasma para as mitocôndrias, onde sofrem β-oxidação para gerar acetil-CoAs, que podem ser usados para a produção de ATP via ciclo do TCA e fosforilação oxidativa. Como o malonil-CoA, um intermediário da síntese de ácidos graxos, inibe a carnitina palmitoiltransferase, a enzima que controla a importação mitocondrial de ácidos graxos, níveis baixos de malonil-CoA facilitam a oxidação dos ácidos graxos.
A oxidação de ácidos graxos é um determinante importante do gasto energético total do corpo, pois consome grandes quantidades de oxigênio. A SIRT1 aumenta o gasto energético ao estimular a oxidação de ácidos graxos, bem como a fosforilação oxidativa, em resposta ao jejum. Isso é alcançado através da ativação do PPARα e de seu coativador PGC1α, que estimulam a expressão de genes envolvidos na captação de ácidos graxos e/ou β-oxidação (FIG. 3 e 4). Em apoio a essa noção, a ativação da SIRT1 protege camundongos da obesidade induzida pela dieta ao aumentar a taxa de oxidação de ácidos graxos. Além disso, em humanos, a expressão do mRNA de SIRT1 se correlaciona positivamente com o gasto energético durante o clamp hiperinsulinêmico, o padrão-ouro para medir a sensibilidade à insulina, e três polimorfismos de nucleotídeo único do Sirt1 estão associados ao gasto energético total do corpo em indivíduos finlandeses, confirmando o papel importante e conservado da SIRT1 na modulação do gasto energético total do corpo.
Os ácidos graxos são uma fonte importante de energia no fígado durante o jejum, a restrição calórica e a alimentação rica em gordura. Foi demonstrado que a SIRT1 é um importante regulador da oxidação de ácidos graxos no fígado. De fato, a indução da oxidação de ácidos graxos por meio da ativação do PPARα e PGC1α e seus genes-alvo é prejudicada durante o jejum em camundongos que não possuem SIRT1 especificamente no fígado. Como a redução da oxidação de ácidos graxos se correlaciona com a esteatose hepática, camundongos com deleção hepática específica e heterozigótica germinativa de Sirt1-/- são suscetíveis à esteatose hepática sob dietas padrão e ricas em gordura. Surpreendentemente, uma linhagem de camundongos com deleção hepática específica de Sirt1-/- é protegida da esteatose hepática e da obesidade induzida por dieta. Apesar disso, a maioria das descobertas apoia que a SIRT1 estimula a utilização de lipídios. Por exemplo, a superexpressão adenoviral de SIRT1, camundongos transgênicos para Sirt1 e a ativação farmacológica de SIRT1 melhoram a esteatose hepática em modelos de camundongos obesos induzidos por dieta e geneticamente obesos. Além disso, o tratamento com resveratrol reduz o teor de gordura hepática em humanos obesos.

Dentre as outras sirtuínas, a SIRT3, SIRT4 e SIRT6 também estão envolvidas na regulação da oxidação de ácidos graxos no fígado. Conforme discutido acima, a SIRT3 desacetila e ativa a LCAD (FIG. 2 e 3), uma enzima chave envolvida na oxidação de ácidos graxos de cadeia longa. Em contraste, a SIRT4 parece ser um regulador negativo da oxidação de ácidos graxos (FIG. 3), enquanto a SIRT6 foi relatada por estimular a expressão de genes envolvidos na oxidação de ácidos graxos, bem como a própria oxidação de ácidos graxos, embora o mecanismo exato não esteja claro. Importante, tanto camundongos deficientes em SIRT3 quanto camundongos com deleção hepática específica de Sirt6-/- são mais suscetíveis à esteatose hepática. Em conjunto, a SIRT1, SIRT3 e SIRT6 podem ser alvos terapêuticos potenciais para tratar doenças hepáticas caracterizadas pelo acúmulo de lipídios.
O músculo esquelético utiliza ácidos graxos como combustível durante o jejum, exercício prolongado e alimentação rica em gordura. A transição para o metabolismo oxidativo inclui a indução da biogênese mitocondrial, oxidação de ácidos graxos e fosforilação oxidativa, processos controlados pelo yin e yang entre correpressores como NCoR1 e coativadores, como PGC1α, que determinam a atividade transcricional de alvos downstream que controlam o metabolismo oxidativo. No entanto, quais são os eventos-chave que levam à mudança para um metabolismo mais oxidativo no músculo esquelético? A AMPK é um sensor de energia celular que é ativado durante o exercício ou demanda energética por um aumento na razão AMP/ATP2 (FIG. 4). A AMPK ativada fosforila diretamente o PGC1α e também estimula indiretamente a SIRT1 ao aumentar os níveis celulares de NAD+ (FIG. 4). No entanto, a ativação da SIRT1 pode ser independente de AMPK no músculo esquelético durante a restrição calórica, mas isso não é um achado consistente. Uma vez que a SIRT1 é ativada pelo NAD+, ela desacetila e mantém o PGC1α em um estado ativo, o que, juntamente com a atividade reduzida de NCoR1, favorecerá o metabolismo oxidativo (FIG. 4). Dados recentes sugerem que a abundância nuclear da principal acetiltransferase do PGC1α, GCN5 (controle geral da síntese de aminoácidos 5), também diminuiu em resposta ao exercício, o que poderia contribuir para a diminuição da acetilação do PGC1α. No entanto, mais estudos são necessários para determinar a função e regulação de coativadores, como GCN5, e correpressores, como NCoR1, no controle do metabolismo oxidativo. Além do papel da SIRT1, a desacetilação dependente de SIRT3 e a ativação de LCAD e complexos de fosforilação oxidativa, conforme discutido acima, podem afetar a oxidação de ácidos graxos no músculo esquelético.

Curiosamente, em estados de excesso de energia, por exemplo, após alimentação rica em gordura, esses processos que tipificam situações de alta demanda energética são revertidos. Assim, as atividades celulares de AMPK e SIRT1 são atenuadas devido aos altos níveis intracelulares de ATP e baixos níveis de NAD+ (FIG. 4). Além disso, a alimentação rica em gordura induz a expressão de GCN5 enquanto concomitantemente reduz os níveis de SIRT1, resultando na inibição do PGC1α ao aumentar seu nível de acetilação (FIG. 4). Por fim, durante o excesso de energia, o NCoR1 é ativado, levando à diminuição da transcrição de genes que governam a atividade mitocondrial.

Conclusões e perspectivas futuras
As sirtuínas constituem uma família de proteínas de sensores metabólicos, traduzindo alterações nos níveis de NAD+ em respostas adaptativas. Embora a relevância da SIRT1 como um gene de longevidade strictu sensu tenha sido contestada (Caixa 2), é evidente que, ao regular a atividade de suas enzimas-alvo e fatores de transcrição, as sirtuínas afetam a saúde de maneira pleiotrópica. O fato de que a ativação das sirtuínas previne a obesidade induzida pela dieta, e sua superexpressão previne o risco de câncer, sugere que as sirtuínas estão mais envolvidas em respostas ao estresse. Isso implica que, quando não estressadas, por exemplo, por estresse genotóxico ou metabólico (dieta rica em gordura), ou envelhecimento, a ativação ou expressão ectópica das sirtuínas não impacta a aptidão fisiológica. Por outro lado, após tais estressores externos, a atividade aumentada das sirtuínas serve para ativar vias protetoras e pode, assim, impactar a longevidade. Como tal, elas ainda devem ser consideradas alvos candidatos para a prevenção e/ou tratamento de doenças relacionadas à idade e para aumentar a saúde duradoura (healthspan). De fato, em contraste com o aumento da longevidade, que tem relevância médica limitada, melhorar a saúde duradoura tem um impacto clínico e de saúde pública imediato, dado o sempre crescente 'envelhecimento' da população mundial.

Além da relevância dos ativadores de sirtuínas no contexto de doenças comuns do envelhecimento, valeria a pena testar ativadores de sirtuínas para o tratamento de doenças hereditárias mais raras, mas também mais insidiosas, relacionadas ao metabolismo mitocondrial. Isso foi recentemente exemplificado pelo tratamento de fibroblastos de pacientes com um distúrbio de oxidação de ácidos graxos mitocondriais com resveratrol, que resultou na restauração da degradação de ácidos graxos. No geral, embora as sirtuínas possam ter perdido sua imagem imaculada de Matusalém, elas ainda são prováveis de ajudar aqueles que precisam de um Samaritano metabólico.

Termos do glossário
restrição calórica
Redução da ingestão calórica (tipicamente 20-50% menos que a média) que demonstrou aumentar a longevidade em uma variedade de organismos
ADP-ribosiltransferases
Enzimas que transferem um grupo ADP-ribose para um alvo proteico
Desmalonilase
Enzima que remove um grupo malonil de um resíduo de lisina específico de uma proteína alvo
Dessuccinilase
Enzima que remove um grupo succinil de um resíduo de lisina específico de uma proteína alvo
Corpo cetônico
Unidade de energia metabólica, derivada da quebra de gordura, que serve especialmente para alimentar o cérebro em momentos de baixas concentrações de glicose no sangue
Ciclo do TCA
Também conhecido como ciclo de Krebs. O acetil-CoA derivado da quebra de glicose ou gordura é ainda metabolizado para oferecer equivalentes energéticos reduzidos que são usados pela fosforilação oxidativa mitocondrial para gerar ATP
Espécies reativas de oxigênio
Radicais de oxigênio produzidos pela cadeia respiratória mitocondrial. Em excesso, podem causar danos intracelulares e mitocondriais, promovendo a morte celular.
Km
Constante de Michaelis. Propriedade enzimática que descreve a concentração de substrato na qual a enzima opera com metade da capacidade máxima.
Fosforilação oxidativa
Cadeia enzimática mitocondrial de eventos pela qual o ATP é gerado.
Hiperinsulinemia
Condição que ocorre quando há excesso de insulina na circulação.
Hipoglicemia de jejum
Condição durante o jejum que ocorre quando os níveis de glicose circulante estão anormalmente baixos.
Células de insulinoma
Células tumorais derivadas de células beta pancreáticas que secretam insulina.
Polimorfismos de nucleotídeo único
Variação natural de um único nucleotídeo em uma sequência de DNA. O tipo mais comum de polimorfismo genético.
Esteatose
Condição caracterizada pelo acúmulo anormal de lipídios dentro da célula.
mTOR: da integração de sinais de crescimento ao câncer, diabetes e envelhecimento
Proteína quinase ativada por AMP e suas vias transcricionais a jusante
Redes metabólicas da longevidade
Extensão da vida saudável – de leveduras a humanos
Sirtuínas de mamíferos: insights biológicos e relevância para doenças
Palestra Franklin H. Epstein: Sirtuínas, envelhecimento e medicina
O complexo SIR2/3/4 e o SIR2 sozinho promovem longevidade em Saccharomyces cerevisiae por dois mecanismos diferentes
Silenciamento transcricional e a proteína da longevidade Sir2 é uma histona desacetilase dependente de NAD
Pequenas moléculas ativadoras de sirtuínas prolongam a vida útil de Saccharomyces cerevisiae
Classificação filogenética de proteínas do tipo Sir2 procarióticas e eucarióticas
Transporte nucleocitoplasmático da histona desacetilase SIRT1 dependente de NAD+
SirT2 é uma histona desacetilase com preferência pela histona H4 Lisina 16 durante a mitose
Sirtuínas mitocondriais
Instabilidade genômica e fenótipo semelhante ao envelhecimento na ausência de SIRT6 em mamíferos
O homólogo de Sir2 em mamíferos, SIRT7, é um ativador da transcrição da RNA polimerase I
O silenciamento transcricional eficiente em Saccharomyces cerevisiae requer um padrão de acetilação de histonas da heterocromatina
SIRT4 inibe a glutamato desidrogenase e se opõe aos efeitos da restrição calórica em células beta pancreáticas
O homólogo de Sir2 em camundongos, SIRT6, é uma ADP-ribosiltransferase nuclear
SIRT6 é uma histona desacetilase da lisina 9 da histona H3 que modula a cromatina telomérica
A histona desacetilase Sirt6 regula a homeostase da glicose via Hif1alfa
SIRT5 desacetila a carbamoil fosfato sintetase 1 e regula o ciclo da ureia
A primeira identificação de substratos de malonilação de lisina e sua enzima reguladora
Sirt5 é uma proteína desmalonilase e dessucinilase de lisina dependente de NAD
A vida secreta do NAD+: um metabólito antigo controlando novas vias de sinalização metabólica
Inibição do silenciamento e envelhecimento acelerado pela nicotinamida, um suposto regulador negativo da sir2 de levedura e da SIRT1 humana
Nicotinamida e PNC1 governam a extensão da vida útil pela restrição calórica em Saccharomyces cerevisiae
O splicing regula a ligação do metabólito NAD à histona macroH2A
Montagem do complexo SIR e sua regulação por O-acetil-ADP-ribose, um produto da desacetilação de histonas dependente de NAD
Função e metabolismo do metabólito da sirtuína O-acetil-ADP-ribose
Alvos transcricionais das sirtuínas na coordenação da fisiologia de mamíferos
Visando a Sirtuína 1 para Melhorar o Metabolismo: Tudo o que Você Precisa é NAD+?
hSIR2(SIRT1) funciona como uma desacetilase de p53 dependente de NAD
Controle negativo de p53 por Sir2alpha promove sobrevivência celular sob estresse
SIRT1: lições recentes de modelos de camundongos
O complexo acetiltransferase GCN5 controla o metabolismo da glicose através da repressão transcricional de PGC-1alpha
Controle nutricional da homeostase da glicose através de um complexo de PGC-1alpha e SIRT1
SRT1720 melhora a sobrevivência e a saúde de camundongos obesos
Interdependência de AMPK e SIRT1 para Adaptação Metabólica ao Jejum e Exercício no Músculo Esquelético
AMPK regula o gasto energético modulando o metabolismo de NAD+ e a atividade de SIRT1
A ativação específica de SIRT1 imita baixos níveis de energia e protege contra distúrbios metabólicos induzidos pela dieta, aumentando a oxidação de gordura
Resveratrol melhora a função mitocondrial e protege contra doenças metabólicas ativando SIRT1 e PGC-1alpha
Resveratrol melhora a saúde e a sobrevivência de camundongos em dieta hipercalórica
Regulação dependente de estresse dos fatores de transcrição FOXO pela desacetilase SIRT1
A SIRT1 de mamíferos reprime os fatores de transcrição forkhead
FOXO4 é acetilado sob estresse de peróxido e desacetilado pela proteína de longevidade hSir2(SIRT1)
Ajustando nossas fábricas celulares: sirtuínas na biologia mitocondrial
Regulação das mitocôndrias pelas sirtuínas: produção de energia, apoptose e sinalização
O homólogo Sir2 de mamífero SIRT3 regula a acetilação global de lisina mitocondrial
SIRT3 regula a oxidação de ácidos graxos mitocondriais por desacetilação enzimática reversível
Deficiência de SIRT3 e Hiperacetilação de Proteínas Mitocondriais Aceleram o Desenvolvimento da Síndrome Metabólica
SIRT3 desacetila a 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA sintase 2 mitocondrial e regula a produção de corpos cetônicos
Sirt3 medeia a redução do dano oxidativo e a prevenção da perda auditiva relacionada à idade sob restrição calórica
Um papel para a desacetilase mitocondrial Sirt3 na regulação da homeostase energética
A succinato desidrogenase é um alvo direto da atividade da desacetilase sirtuína 3
Sirtuína-3 (Sirt3) regula o metabolismo do músculo esquelético e a sinalização da insulina via oxidação mitocondrial alterada e produção de espécies reativas de oxigênio
A restrição calórica reduz o estresse oxidativo pela ativação de SOD2 mediada por SIRT3
Substratos e mecanismos de regulação para as sirtuínas mitocondriais humanas Sirt3 e Sirt5
O ortólogo humano de Sir2, SIRT2, é uma desacetilase de tubulina dependente de NAD+
Sir-two-homolog 2 (Sirt2) modula a mielinização periférica através da sinalização da proteína de polaridade Par-3/proteína quinase C atípica (aPKC)
A acetilação regula a gliconeogênese promovendo a degradação de PEPCK1 através do recrutamento da ubiquitina ligase UBR5
SIRT2 regula a diferenciação de adipócitos através da acetilação/desacetilação de FoxO1
SIRT4 regula a oxidação de ácidos graxos e a expressão gênica mitocondrial em células hepáticas e musculares
A ablação neural da sirtuína 6 (Sirt6) atenua o crescimento somático e causa obesidade
Sirt7 aumenta a resistência ao estresse dos cardiomiócitos e previne a apoptose e a cardiomiopatia inflamatória em camundongos
A disponibilidade de nutrientes regula SIRT1 através de uma via dependente de forkhead
A ablação genética de SRC-3 protege contra a obesidade e melhora a sensibilidade à insulina ao reduzir a acetilação de PGC-1α
CREB e ChREBP regulam de forma oposta a expressão de SIRT1 em resposta à disponibilidade de energia
O jejum promove a expressão de SIRT1, uma desacetilase de proteínas dependente de NAD+, através da ativação de PPARα em camundongos
SIRT1 é regulada por um ciclo de retroalimentação negativa PPARγ-SIRT1 associado à senescência
PPARβ/δ regula a transcrição do gene SIRT1 humano via Sp1
O supressor tumoral HIC1 regula diretamente SIRT1 para modular respostas a danos no DNA dependentes de p53
Regulação metabólica da transcrição de SIRT1 via um complexo correpressor HIC1:CtBP
PARP-2 regula a expressão de SIRT1 e o gasto energético corporal total
A repressão de SIRT1 pelo miR-34a regula a apoptose
Uma via envolvendo o receptor farnesoide X e o pequeno parceiro heterodímero regula positivamente os níveis hepáticos de sirtuína 1 através da inibição do microRNA-34a
A regulação negativa do miR-199a desreprime o fator induzível por hipóxia-1α e a sirtuína 1 e recapitula o pré-condicionamento à hipóxia em miócitos cardíacos
O coativador-1α do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama controla a transcrição do gene Sirt3, um componente essencial do fenótipo termogênico do adipócito marrom
A fosforilação regula a função de SIRT1
JNK1 fosforila SIRT1 e promove sua atividade enzimática
DYRK1A e DYRK3 promovem a sobrevivência celular através da fosforilação e ativação de SIRT1
A sumoilação de SIRT1 regula sua atividade desacetilase e a resposta celular ao estresse genotóxico
A inibição de PARP-1 aumenta o metabolismo mitocondrial através da ativação de SIRT1
O regulador ativo de SIRT1 coopera com SIRT1 e facilita a supressão da atividade de p53
Sirt1 promove a mobilização de gordura em adipócitos brancos ao reprimir PPARγ
DBC1 é um regulador negativo de SIRT1
Regulação negativa da desacetilase SIRT1 por DBC1
O deletado no câncer de mama-1 regula a atividade de SIRT1 e contribui para a esteatose hepática induzida por dieta rica em gordura em camundongos
Um complexo correpressor SIRT1-LSD1 regula a expressão e o desenvolvimento de genes alvo de Notch
Regulação tecido-específica de SIRT1 pela restrição calórica
Análise metabolômica de fígados e soro de camundongos obesos induzidos por dieta rica em gordura
O manejo de nicotinamida e ácido nicotínico no camundongo
Descobertas do ribosídeo de nicotinamida como um nutriente e genes NRK conservados estabelecem uma rota independente de Preiss-Handler para NAD+ em fungos e humanos
Nicotinamida Mononucleotídeo, um Intermediário Chave de NAD(+), Trata a Fisiopatologia do Diabetes Induzido por Dieta e Idade em Camundongos
Poli(ADP-ribose): novas funções para uma molécula antiga
O lado PARP do núcleo: ações moleculares, resultados fisiológicos e alvos clínicos
A enzima CD38 (uma NAD glicoidrolase, EC 3.2.2.5) é necessária para o desenvolvimento da obesidade induzida por dieta
Desenho, síntese e caracterização biológica de novos inibidores da CD38
Sirtuínas--novos alvos terapêuticos para tratar doenças associadas à idade
Resveratrol retarda a deterioração relacionada à idade e imita aspectos transcricionais da restrição alimentar sem prolongar a vida
Efeitos semelhantes à restrição calórica de 30 dias de suplementação de resveratrol no metabolismo energético e perfil metabólico em humanos obesos
Ativadores de pequenas moléculas de SIRT1 como terapêuticos para o tratamento do diabetes tipo 2
SRT1720, SRT2183, SRT1460 e resveratrol não são ativadores diretos de SIRT1
Resveratrol não é um ativador direto da atividade enzimática de SIRT1
Camundongos deficientes em proteína quinase ativada por AMP são resistentes aos efeitos metabólicos do resveratrol
Uso de células que expressam variantes da subunidade gama para identificar diversos mecanismos de ativação da AMPK
Inibição da próton F0F1-ATPase/ATP sintase mitocondrial por fitoquímicos polifenólicos
O destino celular da glicose e sua relevância no diabetes tipo 2
Um interruptor induzível pelo jejum modula a gliconeogênese via troca de ativador/coativador
Aprisionamento nuclear do fator de transcrição forkhead FoxO1 via desacetilação dependente de Sirt promove a expressão de genes glicogenéticos
O coativador-1alfa do receptor gama ativado por proliferador de peroxissomo, como amplificador de transcrição, não é essencial para a expressão basal e induzida por hormônio do gene da fosfoenolpiruvato carboxiquinase
Camundongos transgênicos para SIRT1 apresentam fenótipos semelhantes à restrição calórica
A expressão do mRNA de SIRT1 pode estar associada ao gasto energético e à sensibilidade à insulina
A deficiência hepática de Sirt1 em camundongos prejudica a sinalização de mTorc2/Akt e resulta em hiperglicemia, dano oxidativo e resistência à insulina
A deleção específica de SIRT1 em hepatócitos altera o metabolismo de ácidos graxos e resulta em esteatose hepática e inflamação
Resposta metabólica da glicose e lipídios dependente do jejum através da sirtuína 1 hepática
Expressão mediada por HIF-1 da piruvato desidrogenase quinase: um interruptor metabólico necessário para a adaptação celular à hipóxia
Sirtuína 1 modula as respostas celulares à hipóxia desacetilando o fator 1alfa induzível por hipóxia
SIRT3 se opõe à reprogramação do metabolismo das células cancerígenas através da desestabilização de HIF1alfa
Mecanismos da doença: mecanismos moleculares e metabólicos da resistência à insulina e falência das células beta no diabetes tipo 2
O aumento da dosagem de Sir2 de mamíferos nas células beta pancreáticas aumenta a secreção de insulina estimulada por glicose em camundongos
Sirt1 regula a secreção de insulina ao reprimir UCP2 em células beta pancreáticas
Regulação da secreção de insulina pela SIRT4, uma ADP-ribosiltransferase mitocondrial
Sirtuína 1 no metabolismo lipídico e obesidade
Controle genético da lipogênese de novo: papel na obesidade induzida por dieta
SREBPs: ativadores do programa completo de síntese de colesterol e ácidos graxos no fígado
SIRT1 desacetila e regula positivamente o receptor nuclear LXR
SIRT1 desacetila e inibe a atividade de SREBP-1C na regulação do metabolismo lipídico hepático
Papel conservado dos ortólogos de SIRT1 na inibição dependente de jejum do regulador de lipídios/colesterol SREBP
Sirt1 protege contra danos metabólicos induzidos por dieta rica em gordura
Esteatose hepática e aumento da expressão de ChREBP em camundongos com mutação nula de SIRT1 específica do fígado sob condição de alimentação normal
A disrupção hepática específica de SIRT6 em camundongos resulta em formação de fígado gorduroso devido ao aumento da glicólise e síntese de triglicerídeos
A função secretora dos adipócitos na fisiologia do tecido adiposo branco
PPARgama na fisiologia humana e de camundongos
SIRT2 suprime a diferenciação de adipócitos ao desacetilar FOXO1 e aumentar a interação repressiva de FOXO1 com PPARgama
Enzimas reguladoras da beta-oxidação mitocondrial como alvos para o tratamento da síndrome metabólica
A falta de atividade de SIRT1 (Sirtuína 1 de Mamíferos) leva à esteatose hepática em camundongos SIRT1+/-: um papel da mobilização lipídica e inflamação
A superexpressão hepática de SIRT1 em camundongos atenua o estresse do retículo endoplasmático e a resistência à insulina no fígado
Resveratrol alivia a esteatose hepática alcoólica em camundongos
O tratamento com SRT1720, um ativador de SIRT1, melhora a esteatose hepática com expressão reduzida de enzimas lipogênicas em camundongos MSG
NCoR1 é um modulador fisiológico conservado da massa muscular e função oxidativa
Coativadores do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama coativador 1, homeostase energética e metabolismo
Regulação de PGC-1alfa, um regulador nodal da biogênese mitocondrial
Ação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) no músculo esquelético via fosforilação direta de PGC-1alfa
Efeitos do envelhecimento na atividade da AMPK cardíaca e do músculo esquelético: atividade basal, ativação alostérica e resposta à hipoxemia in vivo em camundongos
Sirt1 melhora a sensibilidade à insulina no músculo esquelético de camundongos durante a restrição calórica
Sinais de dieta e exercício regulam SIRT3 e ativam AMPK e PGC-1alfa no músculo esquelético
A atividade de desacetilase da sirtuína 1 (SIRT1) não é necessária para a biogênese mitocondrial ou desacetilação do coativador 1 alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissoma gama (PGC-1alfa) após exercício de resistência
PGC-1alfa, SIRT1 e AMPK, uma rede de detecção de energia que controla o gasto energético
O aumento da dosagem de um gene sir-2 prolonga a vida útil em Caenorhabditis elegans
Sir2 medeia a longevidade em moscas através de uma via relacionada à restrição calórica
Efeitos do resveratrol na vida útil em Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans
3º. Sir2 e restrição calórica em leveduras: uma perspectiva cética
Ausência de efeitos da superexpressão de Sir2 na longevidade em C. elegans e Drosophila
Regulação da longevidade de Caenorhabditis elegans por transgenes de sir-2.1
A inibição de SirT1 reduz a sinalização de IGF-I/IRS-2/Ras/ERK1/2 e protege neurônios
Sirt1 melhora o envelhecimento saudável e protege contra câncer associado à síndrome metabólica
A variação na sequência da Sirtuína 1 (SIRT1) não está associada à longevidade humana excepcional
A exposição ao resveratrol desencadeia a correção farmacológica da utilização de ácidos graxos em fibroblastos humanos com deficiência na oxidação de ácidos graxos
Atividade enzimática das sirtuínas
Embora as sirtuínas tenham sido originalmente descritas como desacetilases de histonas (parte a, removendo uma porção acetila de uma histona/proteína), uma mudança está ocorrendo na forma como o campo aborda a atividade enzimática das sirtuínas. Não apenas o leque de alvos de desacetilação se ampliou para além das histonas, incluindo muitos fatores de transcrição e enzimas (revisado em), mas também SIRT4 e SIRT6 foram descritas como atuando como ADP-ribosil transferases (parte b, transferindo uma porção ADP-ribose para uma proteína). Dois artigos recentes descrevem agora que SIRT5 possui atividade de desmalonilação (parte c, removendo uma porção malonila de uma proteína) e dessuccinilação (parte d, removendo uma porção succinila de uma proteína). Essas novas funções expõem a possibilidade de que as sirtuínas possam, na verdade, funcionar como desacilases de proteínas (removendo qualquer porção acila de uma proteína), com uma grande variedade de proteínas alvo. A porção acetila, malonila ou succinila que é removida durante essa reação de desacilase também poderia ser considerada ADP-ribosilada durante esse processo. É tentador especular que a função real da sirtuína não seja desacetilar proteínas, mas sim funcionar como ADP-ribosil transferase ou desacilase, utilizando como alvo uma proteína não modificada — por exemplo, a atividade de ADP-ribosilação de SIRT4 e SIRT6 — ou uma proteína modificada com uma porção acetila, malonila ou succinila. Isso, de fato, descreveria uma atividade mais geral que é verdadeira para todas as sirtuínas, sem discriminação do alvo real.
SIRT1 e longevidade – uma mudança do tempo de vida para o tempo de saúde
A Sir2 de levedura foi descrita como uma proteína da longevidade e, com o tempo, também o sir-2.1 do verme e a Sir2 da mosca foram implicados na regulação do tempo de vida e pensou-se que medeassem os efeitos benéficos da restrição calórica no tempo de vida. Esse papel das sirtuínas foi aparentemente corroborado pelos efeitos benéficos do resveratrol, um composto ativador de sirtuínas, no tempo de vida de leveduras, mas outros estudos em Drosophila melanogaster e Caenorhabditis elegans lançaram uma sombra de dúvida sobre a possibilidade de que as sirtuínas medeiem os efeitos do resveratrol e da restrição calórica na longevidade. Além disso, trabalhos recentes demonstram que o efeito da superexpressão do sir-2.1 do verme ou da Sir2 da mosca na longevidade é, na melhor das hipóteses, limitado.
Evidências para um papel do SIRT1 na longevidade não são claras em mamíferos também. Argumentando a favor de um papel do Sirt1 na longevidade mediada por RC, camundongos Sirt1-/- não apresentam extensão de vida em um regime de RC. Camundongos transgênicos para SIRT1 exibem risco reduzido de câncer e são protegidos contra disfunção metabólica associada ao envelhecimento, mas não apresentam aumento da longevidade. Camundongos tratados com resveratrol ou o ativador sintético de sirtuína SRT1720 apresentam aumento da longevidade, mas apenas quando metabolicamente estressados com uma dieta rica em gordura. No entanto, deve-se mencionar que há preocupação de que tanto o resveratrol quanto o SRT1720 possam não ter como alvo específico o SIRT1. Além disso, nenhuma associação genética foi encontrada entre polimorfismos no Sirt1 e a longevidade humana. No geral, hipotetizamos que a atividade do SIRT1 pode não determinar a longevidade natural, mas sim desempenha um papel na manutenção da saúde e na resposta ao estresse, e, quando ativada, estende a longevidade ou resgata reduções na longevidade induzidas pelo estresse. Curiosamente, o SIRT6 é um forte determinante da longevidade, pois camundongos Sirt6-/- mostram sinais de envelhecimento acelerado. Mais estudos em modelos animais e humanos são necessários para explorar os efeitos dos outros membros da família das sirtuínas na longevidade.
Regulação da expressão e atividade das sirtuínas.
a | Vários fatores de transcrição regulam a expressão da sirtuína. FOXO1, PPARα, PPARβ/δ e CREB aumentam a SIRT1 (em verde), enquanto PPARγ, ChREBP, PARP2 e HIC1 reprimem a expressão de SIRT1 (em vermelho). Apenas CREB, ChREBP e PARP2 também demonstraram possuir essa atividade in vivo. A expressão de Sirt1 também é reprimida pelos miRNAs miR-34a e miR-199a. b | Modificações pós-traducionais reversíveis afetam a atividade da SIRT1. O complexo ciclinaB/Cdk1 fosforila (P) a SIRT1, permitindo assim a progressão do ciclo celular. A ativação da JNK por espécies reativas de oxigênio (ERO) resulta na fosforilação da SIRT1 e subsequente desacetilação da histona H3, mas não da p53. O estresse genotóxico, por exemplo, por exposição à luz UV ou H2O2, resulta na dessumoliação da SIRT1, inativando-a. A sumoliação (sumo) por uma enzima ainda não identificada ativa a SIRT1. c | A formação de complexos com outras proteínas influencia a atividade enzimática da SIRT1. Um complexo de NCoR1 e SIRT1 bloqueia a atividade transcricional do PPARγ. O estresse genotóxico e metabólico (dieta rica em gordura) induz a formação do complexo DBC1-SIRT1, pelo qual o DBC1 inativa a SIRT1. O jejum alivia essa inativação. O complexo LSD1-SIRT1 reprime a expressão de genes alvo de Notch por desmetilação e desacetilação de histonas específicas, mas é desreprimido pela ativação da via de Notch. A formação de complexo com AROS ativa a SIRT1. d | O controle dos níveis do cofator NAD+ rege a função da SIRT1. Os níveis de NAD+ são aumentados pelo fornecimento dos precursores ácido nicotínico (NA), nicotinamida (NAM) ou nicotinamida ribosídeo (NR), inibindo sua degradação por meio da inibição de PARP ou CD38, ou pela ativação da AMPK após estresse energético ou tratamento com o ativador da AMPK, resveratrol. O aumento dos níveis de NAD+ subsequentemente leva à ativação das sirtuínas.
Visão geral do papel das sirtuínas na regulação das vias envolvidas no metabolismo da glicose.
Setas vermelhas indicam efeitos ativadores, enquanto barras azuis denotam funções inibidoras. Símbolos coloridos mostram processos metabólicos, genes ou proteínas, que são afetados pela(s) função(ões) nuclear(es) da SIRT1 ou SIRT6. O envolvimento de certas sirtuínas específicas no controle de uma via metabólica particular é indicado com um oval branco.
Visão geral do papel das sirtuínas na regulação do metabolismo lipídico.
Setas vermelhas indicam efeitos ativadores, enquanto barras azuis denotam funções inibidoras. Símbolos coloridos mostram processos metabólicos, genes ou proteínas, que são afetados pela(s) função(ões) nuclear(es) da SIRT1 ou SIRT6. O envolvimento de certas sirtuínas específicas no controle de uma via metabólica particular é indicado com um oval branco.
A associação da atividade das sirtuínas com a saúde metabólica.
a | As sirtuínas influenciam o metabolismo da glicose e lipídios em vários tecidos. A SIRT1 inibe a adipogênese em adipócitos 3T3L1. Além disso, a SIRT1 diminui o armazenamento de gordura ao aumentar a lipólise através do PPARγ no tecido adiposo branco (WAT). No pâncreas, a SIRT1 aumenta a secreção de insulina ao reprimir a transcrição de UCP2. No músculo esquelético, a SIRT1 atenua a glicólise via PGC1α e aumenta a utilização de lipídios ao estimular PGC1α e PPARα. No fígado, a SIRT1 diminui a glicólise via HIF1α e PGC1α e reduz o acúmulo de lipídios ao suprimir a síntese lipídica via SREBP-1c e promover a utilização de lipídios através de PGC1α e PPARα. Além disso, a SIRT1 regula a produção hepática de glicose via PGC1α, CRTC2 e FOXO1, embora seu papel exato nesse processo esteja em debate. Usando camundongos knockout para SIRT3 em todo o corpo, foi demonstrado que durante a limitação de energia, a SIRT3 suprime a glicólise via HIF1α, promove a oxidação de ácidos graxos através de LCAD, IDH2 e NDUFA9, protege contra ROS ao estimular SOD2 e aumenta a formação de corpos cetônicos através de HMGCS2. Com base em estudos in vitro, a SIRT3 promove a respiração celular em adipócitos marrons via SDH.
b | Em resposta à restrição calórica e ao exercício, a indução de SIRT1 estimula a atividade mitocondrial, levando a uma melhora do metabolismo e prevenção de doenças. Durante a limitação de energia, os níveis baixos de ATP ativam a AMPK, que por sua vez induz a SIRT1 ao aumentar os níveis de NAD+. A SIRT1 aumenta a atividade mitocondrial ao diminuir os níveis de acetilação do PGC1α. Durante o excesso calórico e o estilo de vida sedentário, os níveis celulares de ATP aumentam, enquanto os níveis de NAD+ diminuem, inibindo assim a SIRT1. Como resultado, o PGC1α permanece acetilado, o que leva à diminuição da atividade mitocondrial, predispondo ao desenvolvimento de doenças metabólicas.
Localização e função das sirtuínas.
Sirtuína Classe Localização Atividade Alvos Referências SIRT1 I Nuclear, citosólica Desacetilação PGC1α, FOXO1, FOXO3, p53, NOTCH, NF-κB, HIF1α, LXR, FXR, SREBP-1c, e mais SIRT2 I Citosólica Desacetilação Tubulina, PEPCK, FOXO1, PAR-3 SIRT3 I Mitocondrial Desacetilação LCAD, HMGCS2, SOD2, GDH, IDH2, complexos OXPHOS, e mais SIRT4 II Mitocondrial ADP-ribosilação GDH SIRT5 III Mitocondrial Desacetilação, desmalonilação, dessuccinilação CPS1 SIRT6 IV Nuclear Desacetilação, ADP-ribosilação H3K9, H3K56 SIRT7 IV Nucléolo Desconhecida desconhecido