pmid: "28815614"
title: "Resveratrol para a doença de Alzheimer."
authors: "Sawda C, Moussa C, Turner RS"
journal: "Annals of the New York Academy of Sciences"
pubdate: "2017 Sep"
doi: "10.1111/nyas.13431"
source: "PMC Full Text"

Resveratrol para a doença de Alzheimer.

Autores

Sawda C, Moussa C, Turner RS

Periodico

Annals of the New York Academy of Sciences (2017 Sep)

Conteudo

Resveratrol para a doença de Alzheimer
A hipótese amiloide sugere que o acúmulo e a deposição progressiva de amiloide no sistema nervoso central com o envelhecimento é a causa proximal da doença de Alzheimer (DA). Assim, visar mecanismos moleculares do envelhecimento pode representar uma abordagem terapêutica viável. A restrição calórica previne doenças do envelhecimento, incluindo a DA, em modelos animais, talvez pela ativação das sirtuínas. As sirtuínas (como a SIRT1 de mamíferos) são desacetilases que ligam o balanço energético (NAD+/NADH) à regulação da transcrição gênica. O resveratrol é um potente ativador da SIRT1 e, portanto, pode mimetizar a restrição calórica para prevenir doenças do envelhecimento. Conduzimos um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de fase II, do resveratrol para indivíduos com DA leve a moderada. O resveratrol (1) é detectável no líquido cefalorraquidiano (em níveis nanomolares baixos), (2) é seguro e bem tolerado, (3) altera as trajetórias dos biomarcadores da DA, (4) preserva a integridade da barreira hematoencefálica e (5) modula a resposta imune no sistema nervoso central. Estudos adicionais são necessários para determinar a segurança e a eficácia do resveratrol e a validade dessa abordagem no tratamento e na prevenção da DA e de outras doenças do envelhecimento.
Introdução
A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência e uma causa cada vez mais frequente de morbidade e mortalidade em idosos. A prevalência e a incidência da DA aumentam à medida que as expectativas de vida avançam em todo o mundo. A DA não é apenas uma carga crescente para a saúde, mas também uma carga social e econômica crescente. Em 2016, estima-se que 5,4 milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos viviam com DA, e esse número deve aumentar para 14–20% da população até 2030. A DA é definida patologicamente pela densidade e distribuição de placas de β-amiloide (Aβ) no sistema nervoso central (SNC) e emaranhados neurofibrilares (compostos pela proteína tau associada aos microtúbulos e tau hiperfosforilada). De acordo com a hipótese amiloide, a DA é iniciada pelo acúmulo e deposição progressivos de Aβ/amiloide — um fragmento gerado pela clivagem proteolítica da proteína precursora amiloide (APP), amplamente expressa na membrana. O catabolismo normal da APP resulta em fragmentos (especialmente Aβ40 e Aβ42) com propensão a alterar a conformação e agregar-se em oligômeros e fibrilas amiloides que se condensam como placas neuríticas parenquimatosas e amiloide vascular. Embora os emaranhados neurofibrilares também aumentem com o envelhecimento, a amiloide parece acelerar sua geração. Apesar de muitas outras patologias (perda sináptica e neuronal, gliose, inflamação), uma alta densidade e ampla distribuição de placas e emaranhados no córtex do SNC permanecem como as características patológicas definidoras da DA.
Fatores de risco não modificáveis
Os principais fatores de risco não modificáveis para a DA de início tardio (esporádica) são (1) idade avançada, (2) histórico familiar de DA e (3) ser portador do alelo APOE4, sendo o envelhecimento o mais importante. A grande maioria dos indivíduos com DA tem 65 anos ou mais. Aproximadamente 15% dos indivíduos afetados têm entre 65 e 74 anos, enquanto 44% têm entre 75 e 84 anos. Ter um parente de primeiro grau com DA duplica o risco em comparação com aqueles sem histórico familiar. Indivíduos com mais de um parente de primeiro grau correm um risco ainda maior. Embora o aumento do risco genético seja apenas parcialmente explicado pelo genótipo APOE, ele é um fator de risco hereditário comprovado. A APOE é expressa no fígado e codifica uma lipoproteína que transporta colesterol e lipídios no sangue. A APOE também é expressa no cérebro, onde pode desempenhar funções semelhantes no transporte de lipídios e colesterol no SNC. Os três alelos E2, E3 e E4 influenciam o risco de DA — sendo o E4 o de maior risco, o E3 intermediário e o E2 o de menor risco. Indivíduos que herdam uma cópia do alelo APOE4 têm um risco três vezes maior de DA em comparação com aqueles sem o alelo, enquanto indivíduos que herdam duas cópias do alelo APOE4 têm um risco 8 a 12 vezes maior. Aproximadamente 40–65% dos indivíduos com DA são APOE4+, enquanto a frequência populacional de APOE4+ nos Estados Unidos é de cerca de 20–25%. Felizmente, a frequência populacional do grupo de maior risco (APOE4/APOE4 ou homozigoto APOE4) é de apenas 1–2%. Herdar o alelo APOE4 não garante que um indivíduo desenvolverá DA, e estudos populacionais não podem prever o risco individual.
Fatores de risco modificáveis
O envelhecimento e a genética/histórico familiar são classicamente considerados fatores de risco não modificáveis para a DA. No entanto, os fatores de risco ambientais são modificáveis. A atividade física regular e o gerenciamento dos fatores de risco cardiovascular, como diabetes, obesidade, tabagismo e hipertensão, reduzem o risco de declínio cognitivo e demência com o envelhecimento. Além disso, uma dieta mediterrânea (frutas, vegetais, nozes, feijões, peixe, azeite de oliva) e o aprendizado ao longo da vida também podem retardar o declínio cognitivo com o envelhecimento. Evidências crescentes sugerem que o metabolismo energético e da glicose pode estar ligado ao metabolismo da APP e Aβ e, portanto, influenciar o risco de DA. O excesso calórico, a resistência à insulina, o diabetes, a obesidade e a síndrome metabólica são provavelmente os fatores de risco modificáveis mais importantes para a DA. Por outro lado, exercícios, atividade física, manutenção do peso corporal ideal e restrição calórica (ou jejum intermitente) são medidas preventivas (Fig. 1). Embora a genética seja classicamente considerada não modificável, o excesso calórico (diabetes, obesidade) versus restrição calórica e exercícios regulam o repertório da expressão gênica por meio de mecanismos epigenéticos (metilação do DNA e acetilação de histonas). Da mesma forma, novos insights sobre os mecanismos moleculares do envelhecimento e suas ligações com o metabolismo energético sugerem que as vias moleculares que regulam o envelhecimento podem ser alvos terapêuticos potenciais para a DA. Em outras palavras, a genética e o envelhecimento também podem ser fatores de risco modificáveis para a DA.

Estratégias atuais de tratamento
Os medicamentos atualmente aprovados pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) para demência devido à DA incluem os inibidores da colinesterase donepezila, rivastigmina e galantamina e o antagonista do receptor NMDA memantina. Esses medicamentos apoiam a neurotransmissão colinérgica ou bloqueiam a lesão e morte neuronal excitotóxica. No entanto, esses medicamentos fornecem apenas benefícios modestos, temporários e paliativos. Não há evidências que sugiram que eles influenciem os processos subjacentes da doença. Estratégias terapêuticas mais recentes para a DA são focadas na hipótese amiloide da DA (Fig. 2A), mas não demonstraram eficácia clínica até o momento.
Após o sucesso com modelos animais transgênicos de DA, ensaios de imunização passiva com os anticorpos monoclonais anti-Aβ bapineuzumabe, solanezumabe, aducanumabe, gantenerumabe e crenezumabe foram concluídos ou estão em andamento. Esses tratamentos consistem na administração intravenosa mensal de anticorpos monoclonais humanizados ou humanos direcionados a diferentes epítopos e agregados de Aβ. No entanto, os ensaios de fase III de bapineuzumabe e solanezumabe em indivíduos com DA leve a moderada não conseguiram demonstrar eficácia nos desfechos clínicos primários pré-estabelecidos. Por exemplo, um ensaio recente de fase III de solanezumabe em indivíduos com DA leve não melhorou a medida de desfecho cognitivo primário em comparação com o placebo. As repetidas falhas desses e de outros grandes ensaios de fase III de estratégias anti-amiloide levantam sérias questões sobre a hipótese amiloide. No entanto, outros investigadores sugerem que o tratamento de indivíduos diagnosticados com DA é "tarde demais, pouco demais" e que as abordagens anti-amiloide podem ser bem-sucedidas se administradas em estágios mais precoces da doença. Utilizando dados recentes de neuroimagem por tomografia por emissão de pósitrons (PET) para amiloide, agora sabemos que a DA tem uma longa fase subclínica — definida pela deposição progressiva de amiloide no SNC — 10 a 20 anos antes do início do declínio cognitivo. Assim, ensaios clínicos mais recentes têm se concentrado no tratamento de indivíduos com DA prodrômica (comprometimento cognitivo leve (CCL)) ou idosos cognitivamente normais, mas em risco (PET amiloide positivo, ou Aβ baixo e tau alto no líquido cefalorraquidiano (LCR)). Por exemplo, em pacientes com DA prodrômica ou leve, o tratamento de 1 ano com aducanumabe reduz o Aβ cerebral de forma dose e tempo dependente. Isso é acompanhado pela desaceleração do declínio clínico. Esses resultados promissores são favoráveis à hipótese amiloide da DA.
Uma segunda grande estratégia anti-amiloide concentra-se na inibição da geração de Aβ a partir da APP, em vez de promover a eliminação de amiloide com anticorpos. Inibidores da enzima clivadora de β-amiloide 1 (BACE1) estão agora em ensaios clínicos de fase II/III para idosos ao longo do espectro da DA (em risco, CCL ou DA). A BACE1 é a principal β-secretase do SNC necessária para a geração de Aβ a partir da APP. Semelhante às terapias com anticorpos anti-Aβ, os ensaios com inibidores da BACE1 também estão se direcionando para indivíduos prodrômicos e assintomáticos, em vez de indivíduos com DA. Um ensaio recente do inibidor da BACE1 verubecestat em pacientes com DA leve a moderada foi interrompido devido à falta de eficácia evidente. No entanto, um ensaio do verubecestat em pacientes com DA prodrômica está agora em andamento. Um novo ensaio de um inibidor da BACE1 em indivíduos saudáveis normais com risco de DA terá início este ano. A hipótese amiloide não será comprovada até que, ou a menos que, uma estratégia de tratamento anti-amiloide mostre benefícios clínicos em humanos. Novos insights sobre os mecanismos moleculares e vias que regulam o envelhecimento, inclusive em humanos, sugerem que essas vias podem ser exploradas para desenvolver novas terapêuticas para a DA, bem como para outras doenças do envelhecimento, como câncer, diabetes e doenças cardíacas (Fig. 2B).
Restrição calórica e doença de Alzheimer
Muitas doenças que levam à incapacidade progressiva e à morte ocorrem no final da vida, implicando o envelhecimento como um fator de risco primário. Aqui, definimos envelhecimento como Δx/Δt, onde t = tempo, mas essa definição não impõe declínio fisiológico; algumas variáveis (x) podem, de fato, melhorar (por exemplo, com um novo tratamento ou ao iniciar um programa de exercícios). Devido a limitações de página, não revisaremos as teorias moleculares do envelhecimento aqui. No entanto, por quase um século, sabemos que o estressor leve da restrição calórica (ou o consumo de aproximadamente dois terços das calorias diárias normais) adia e previne doenças do envelhecimento em modelos animais, incluindo primatas não humanos, e talvez também em humanos. Embora o(s) mecanismo(s) molecular(es) permaneça(m) incerto(s), a ativação das sirtuínas (notavelmente SIRT1) pode ser uma via crítica.
Sirtuínas
As vias moleculares que regulam o envelhecimento estão agora sob intenso escrutínio e demonstram que o envelhecimento per se é genética e farmacologicamente modificável em muitas espécies de animais de laboratório (tipicamente com a duração da vida e/ou da saúde como desfechos). Curiosamente, muitos, mas não todos, desses genes e vias implicam a sinalização da insulina e o metabolismo da glicose/energia. Incluídos entre estes estão as sirtuínas (em mamíferos SIRT1–7), uma família de desacetilases dependentes de NAD. As sirtuínas são reguladas pela razão NAD+/NADH (assim, detectando o equilíbrio energético celular) e prolongam a duração da vida de organismos modelo. As sirtuínas são essenciais na mediação dos efeitos antienvelhecimento da restrição calórica. Uma delas, a SIRT1 de mamíferos, é uma proteína nuclear que desacetila fatores de transcrição que governam vias metabólicas centrais. Os alvos da SIRT1 são importantes no metabolismo energético, no ritmo circadiano e no envelhecimento. Além disso, a SIRT1 está acoplada à atividade da quinase AMP em uma via que regula a fisiologia celular durante condições de limitação energética.
Com relação à DA, a superexpressão de SIRT1 no cérebro reduz as patologias da DA no SNC por meio de dois mecanismos putativos. Primeiro, a SIRT1 direciona a clivagem da APP para longe da produção de Aβ, ativando a α-secretase (clivando a APP dentro da sequência de Aβ). Segundo, a SIRT1 desacetila a tau, direcionando assim sua ubiquitinação e clivagem proteassomal e reduzindo os emaranhados. Em apoio a essa noção, camundongos que superexpressam Aβ e SIRT1 demonstram uma carga amiloide reduzida no SNC.
Jayasena et al. revisaram os papéis potenciais e mecanismos de ação da SIRT1–7 e a influência dos polifenóis, particularmente na medida em que podem se relacionar com vias envolvidas na DA.
Resveratrol
Uma triagem de bibliotecas de farmacóforos para ativadores de SIRT1 revelou o resveratrol como a molécula mais potente. O resveratrol, um polifenol encontrado em uvas vermelhas, vinho tinto e outros alimentos vegetais, está recebendo atenção crescente devido ao seu potencial médico. Evidências acumuladas dos efeitos neuroprotetores do vinho tinto implicam várias moléculas bioativas, incluindo quercetina, miricetina, catequinas, taninos, antocianidinas, ácido ferúlico e resveratrol. Semelhante à restrição calórica, o tratamento com resveratrol diminui o declínio cognitivo dependente da idade e as patologias semelhantes à DA em modelos animais. Estudos pré-clínicos com resveratrol sugerem que ele mimetiza os efeitos benéficos da restrição calórica por meio da ativação farmacológica da SIRT1. Esses dados apoiam a noção de que mecanismos moleculares que regulam o envelhecimento podem ser explorados farmacologicamente para retardar ou prevenir doenças do envelhecimento, prolongando a duração da saúde.
Estudos pré-clínicos indicam que o resveratrol atravessa a barreira hematoencefálica, resultando em concentrações detectáveis, porém baixas, da molécula original no cérebro, enquanto concentrações muito mais altas de metabólitos do resveratrol são encontradas no sangue. Assim, a biodisponibilidade do resveratrol oral é baixa. Como os animais são incapazes de sintetizar polifenóis, eles devem ser ingeridos por meio de uma dieta rica em plantas para alcançar efeitos farmacológicos. Os polifenóis possuem potentes propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes que podem afetar a função cerebral. O resveratrol aumenta a dilatação das arteríolas cerebrais em ratos, potencialmente por meio da ativação da vasodilatação mediada por NO, melhorando assim a perfusão cerebral pós-isquêmica. No entanto, um estudo semelhante com sujeitos humanos não demonstrou melhora.
Evidências pré-clínicas apoiam a noção de que o resveratrol pode desempenhar um papel no tratamento e na prevenção de doenças neurodegenerativas, como a doença de Huntington, a doença de Parkinson e a DA. Por meio da ativação da SIRT1, o resveratrol pode proteger os neurônios de espécies reativas de oxigênio (ERO), radicais livres de peróxido de hidrogênio, NO, Aβ e outras toxinas e agressões intra e extracelulares associadas a distúrbios neurodegenerativos. As propriedades anti-inflamatórias do resveratrol também podem proteger contra a neuroinflamação e toxicidade induzidas por Aβ por meio da inibição da sinalização de NF-κB em micróglias e astrócitos. Da mesma forma, suas capacidades antioxidantes podem diminuir a geração de Aβ por meio da inibição de enzimas ativadas por ERO. Além disso, o resveratrol pode inibir de forma dose-dependente a formação de fibrilas de Aβ42 e a citotoxicidade, mas não impede a formação de oligômeros. A combinação de segurança bem estabelecida e dados pré-clínicos promissores levou a um número crescente de ensaios clínicos de resveratrol na última década.
Resveratrol para o tratamento da doença de Alzheimer
Conduzimos um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de resveratrol para o tratamento de demência leve a moderada devido à DA. Este estudo de fase II, com duração de 52 semanas, avaliou a segurança e tolerabilidade do resveratrol e seus efeitos em biomarcadores da DA (desfechos primários), bem como em desfechos clínicos (secundários). Um total de 119 participantes foram randomizados para placebo ou resveratrol sintético puro 500 mg por via oral uma vez ao dia, com escalonamento da dose em incrementos de 500 mg a cada 13 semanas até que uma dose final de 1000 mg duas vezes ao dia fosse alcançada nas últimas 13 semanas. As visitas ocorreram na triagem, no início do estudo e a cada 6 semanas, com uma exposição total ao resveratrol de 52 semanas. A adesão ao resveratrol e ao placebo foi confirmada por espectrometria de massa de amostras de sangue. Apesar das altas doses diárias de resveratrol oral, alcançamos apenas uma baixa concentração nanomolar de resveratrol no líquido cefalorraquidiano (e, por implicação, no tecido cerebral). Confirmamos a baixa biodisponibilidade do resveratrol oral, com níveis muito mais elevados de metabólitos glucuronidados e sulfatados do resveratrol detectados no LCR e no plasma. No entanto, não podemos descartar a possibilidade de que esses metabólitos também possam ter bioatividade. Em cada visita, foram avaliados eventos adversos, juntamente com medidas clínicas. A ressonância magnética do cérebro foi realizada no início do estudo, na semana 13 e na semana 52. As coletas de LCR ocorreram no início do estudo e novamente na semana 52. Este estudo representou o maior (n = 119), mais longo (52 semanas) e de maior dose (terminando com 2 g por via oral diariamente) estudo humano de resveratrol até o momento.
Um total de 104 participantes completaram o estudo, e 77 completaram duas coletas de LCR. Os critérios de inclusão incluíram indivíduos idosos (> 49 anos de idade) com diagnóstico de demência leve a moderada devido à DA, com medicações estáveis e clinicamente estáveis. Não foram encontradas diferenças entre os grupos tratados com resveratrol e placebo em termos de segurança e tolerabilidade, com a única exceção sendo a perda de peso no grupo tratado com resveratrol. Os eventos adversos (EAs) mais comuns relatados foram náusea e diarreia, com 42% relatados no grupo resveratrol versus 33% no grupo placebo. No entanto, esta não foi uma diferença estatisticamente significativa. O alto índice de EAs gastrointestinais provavelmente se deve ao tratamento concomitante com um inibidor da colinesterase aprovado para DA. A perda de peso no grupo tratado com resveratrol pode ser devida ao aumento da biogênese mitocondrial mediada pela ativação da SIRT1 do PGC-1α. Concluímos que o resveratrol em altas doses é seguro e bem tolerado em indivíduos com DA leve a moderada.
Verificamos que os níveis de Aβ40 no LCR e de Aβ40 no plasma diminuíram significativamente durante o estudo de 52 semanas no grupo placebo, como esperado com a progressão da doença. Em contraste, os níveis de Aβ40 no LCR e de Aβ40 no plasma foram estabilizados no grupo tratado com resveratrol, resultando em uma diferença significativa na semana 52 (n = 73, P = 0,002). Padrões semelhantes foram encontrados para Aβ42 no LCR e Aβ42 no plasma, embora esses resultados não tenham sido significativos. No entanto, em uma análise post-hoc de indivíduos com diagnóstico de DA apoiado por biomarcadores (Aβ42 no LCR < 600 ng/mL no início do estudo), também encontramos um efeito do tratamento sobre o Aβ42 no LCR (n = 70, P = 0,02). Não temos evidências diretas de engajamento da sirtuína neste estudo. Embora a ativação da sirtuína seja o alvo presumido, o resveratrol pode ter muitos outros efeitos moleculares, incluindo anti-inflamatórios, antioxidantes e anti-agregação de Aβ. Outros mecanismos putativos de ação incluem a ativação da sirtuína com clivagem α aumentada da APP e promoção da autofagia com remoção de agregados proteicos intraneuronais tóxicos.
A RM volumétrica revelou que os volumes cerebrais (excluindo LCR, tronco cerebral e cerebelo) diminuíram significativamente mais (n = 96, P = 0,025) e o volume ventricular aumentou mais (n = 96, P = 0,05) no grupo tratado com resveratrol. Uma análise de subgrupo revelou que o volume cerebral diminuiu mais com o tratamento em portadores de APOE4 em comparação com não portadores. Esses achados persistiram quando os participantes com perda de peso foram excluídos. A interpretação da maior perda de volume cerebral com o tratamento com resveratrol não é clara, mas esse achado não foi associado a maior declínio cognitivo ou funcional. Na verdade, menos declínio (um benefício clínico) com o tratamento foi detectado em uma medida funcional—o Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer-Atividades da Vida Diária (ADCS-ADL).
Para testar mecanismos anti-inflamatórios putativos que medeiam a perda de volume cerebral, examinamos a capacidade do resveratrol de modular a neuroinflamação e induzir imunidade adaptativa por meio de exame adicional de amostras de LCR e plasma dos sujeitos do estudo. Como os níveis de tau e tau-fosforilada no LCR não foram afetados (sugerindo que a perda neuronal não era uma explicação para a maior atrofia), levantamos a hipótese de que o resveratrol tem efeitos anti-inflamatórios potentes no cérebro com DA. Especificamente, a etiologia da maior perda de volume cerebral com resveratrol pode ser devida à diminuição do edema no SNC, resultando em pseudo-atrofia. Essa noção deriva do fato de que efeitos semelhantes são encontrados com algumas imunoterapias anti-amiloide ativas e passivas para DA. Além disso, sabe-se que medicamentos eficazes para o tratamento da esclerose múltipla (outro distúrbio inflamatório do SNC) também induzem pseudo-atrofia.
Medimos citocinas e quimiocinas pró e anti-inflamatórias críticas, assim como metaloproteinases, em amostras de LCR e plasma de um subconjunto de indivíduos inscritos no ensaio de resveratrol para DA. Diferentemente do estudo original, estudamos amostras apenas de indivíduos com diagnóstico de DA apoiado por biomarcadores (Aβ42 no LCR < 600 ng/mL no início do estudo), melhorando assim a precisão diagnóstica. O resultado mais marcante é a redução de ~ 50% no nível de metaloproteinase 9 da matriz (MMP-9) no LCR com o tratamento com resveratrol—mas não com placebo. A MMP-9 regula a permeabilidade da barreira hematoencefálica por meio da liberação de citocinas e radicais livres. Além disso, a MMP-9 cliva a lâmina basal vascular e as junções oclusivas no leito neurovascular. A MMP-9 emergiu, portanto, como um ator importante em distúrbios neurodegenerativos e neuroinflamatórios, como DA e esclerose múltipla. Por exemplo, o knockout do gene da MMP-9 reduz a neuroinflamação em modelos animais de encefalomielite autoimune experimental. A MMP-9 no LCR está elevada em pacientes com meningite bacteriana e dano à barreira hematoencefálica. Além disso, a expressão e a atividade da MMP-9 estão aumentadas no soro, no LCR e em lesões desmielinizantes em indivíduos com esclerose múltipla ou acidente vascular cerebral isquêmico. Diante dessas evidências, a diminuição dos níveis de MMP-9 no LCR sugere que o resveratrol pode reduzir a permeabilidade do SNC para limitar a infiltração de leucócitos e outros mediadores inflamatórios no cérebro.
Além do efeito observado na MMP-9, também descobrimos que o resveratrol pode facilitar a ativação de micróglia/macrófagos, induzindo assim imunidade adaptativa de longo prazo que pode ser clinicamente benéfica. Como a neuroinflamação crônica provavelmente contribui para a encefalopatia focal que causa demência clínica, a ativação de micróglia/macrófagos específicos pode ser neuroprotetora. Conforme a DA progride, células imunes inatas, como micróglia residentes e macrófagos, exibem perfis disfuncionais ou senescentes caracterizados por fagocitose prejudicada. Dessa forma, a modulação de micróglia/macrófagos pode ter benefícios terapêuticos. Além disso, encontramos níveis plasmáticos reduzidos dos marcadores pró-inflamatórios IL-1r4, IL-12P40, IL-12P70 e TNF-α no grupo de tratamento, embora as diferenças plasmáticas não tenham resistido a um teste estatístico de comparações múltiplas.
Em resumo, o resveratrol estabiliza robustamente o declínio progressivo nos níveis de Aβ40 no plasma e de Aβ40 no LCR à medida que a demência avança e está associado à pseudo-atrofia cerebral. Além disso, apesar do estudo não ter poder estatístico suficiente para detectar benefício clínico, o resveratrol atenua o declínio em uma medida funcional— a ADCS-ADL. Embora os números sejam pequenos, também encontramos menos cânceres no grupo de tratamento (um versus sete em seis participantes no grupo placebo). Coletivamente, esses dados apoiam a noção de que alvejar mecanismos moleculares do envelhecimento pode adiar ou prevenir várias doenças do envelhecimento em paralelo. Com segurança comprovada e sugestões de eficácia do estudo de fase II da DA, os potenciais benefícios do resveratrol e de outros ativadores da sirtuína (STACs) devem ser explorados em estudos com poder estatístico adequado em indivíduos com estágios iniciais da doença.

Embora esses resultados sejam promissores, existem várias limitações. O estudo de fase II foi desenhado principalmente para determinar a segurança e tolerabilidade do resveratrol oral em altas doses e examinar sua farmacocinética. Embora certas trajetórias de biomarcadores da DA tenham sido alteradas, não houve efeitos do tratamento sobre outros biomarcadores ou sobre desfechos clínicos secundários, como o escore do Mini-Exame do Estado Mental (MEEM), a Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer - cognitiva (ASAS-cog), a Classificação Clínica de Demência - Soma de Caixas (CDR-SB) e o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI). Também não houve efeitos significativos do tratamento medicamentoso sobre o metabolismo da glicose ou insulina— talvez porque excluímos indivíduos com diabetes conhecida ou tratada para diabetes. Como um estudo de fase II é inerentemente limitado por tamanhos amostrais pequenos, as trajetórias alteradas de biomarcadores devem ser interpretadas com cautela. Embora possam sugerir efeitos no SNC, não indicam necessariamente benefício clínico. Conclusões
Agora são necessários mais estudos para determinar se o resveratrol e polifenóis semelhantes podem ser benéficos para a DA ou outros distúrbios do envelhecimento. Outro estudo de fase II é justificado para examinar a segurança e eficácia de doses mais altas e formulações melhoradas com melhor farmacocinética e biodisponibilidade. Da mesma forma, como nos estudos de anticorpos anti-Aβ e inibidores de BACE1, o próximo ensaio de resveratrol pode incluir uma população de estudo diferente, como aqueles com DA prodrômica ou idosos normais em risco (por exemplo, mais cedo ao longo do espectro da DA). A hipótese de trabalho é que o resveratrol pode retardar ou prevenir o início da DA quando administrado a indivíduos com DA prodrômica ou indivíduos cognitivamente normais em risco. Alternativamente, novas moléculas patenteáveis — ativadores da sirtuína (STACs) e miméticos do resveratrol — podem ser desenvolvidas. Em vez de abordar cada doença do envelhecimento individualmente, com um ou mais medicamentos prescritos para cada uma, o direcionamento de moléculas reguladoras do envelhecimento per se pode atingir várias doenças do envelhecimento simultaneamente, minimizando assim a polifarmácia e seus riscos e custos associados. Embora as terapias baseadas em neurotransmissores sejam a primeira onda de tratamentos da DA, e os agentes amiloides a segunda onda (talvez), a próxima onda pode direcionar mecanismos de envelhecimento.
Interesses concorrentes
Os autores declaram não haver interesses concorrentes.
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Autofagia, polifenóis e envelhecimento saudável
Resveratrol regula a neuroinflamação e induz imunidade adaptativa na doença de Alzheimer
Mecanismos de ação de agentes modificadores da doença e alterações do volume cerebral na esclerose múltipla
Efeitos da imunização com Abeta (AN1792) nas medidas de volume cerebral por RM na doença de Alzheimer
Relevância clínica das medidas de volume cerebral na esclerose múltipla
Papéis diversos das metaloproteinases da matriz e dos inibidores teciduais de metaloproteinases na neuroinflamação e isquemia cerebral
A diapedese de monócitos está associada ao desaparecimento de ocludina mediado por MMP em células endoteliais cerebrais
Metaloproteinases de matriz -2 e -9 como benfeitoras promissoras no desenvolvimento, plasticidade e reparo do sistema nervoso
MMP-9 na tradução: da molécula à fisiologia, patologia e terapia cerebral
Resistência de camundongos jovens deficientes em gelatinase B à encefalomielite autoimune experimental e lesões necrosantes na cauda
Metaloproteinase de matriz (MMP)-8 e MMP-9 no líquido cefalorraquidiano durante meningite bacteriana: associação com dano à barreira hematoencefálica e sequelas neurológicas
Elevação das metaloproteinases de matriz (MMPs) na esclerose múltipla e impacto dos imunomoduladores
Metaloproteinases de matriz como alvos terapêuticos para o acidente vascular cerebral
Doença de Alzheimer
Depuração do Abeta cerebral na doença de Alzheimer: reavaliação do papel da micróglia e dos monócitos
IL-10 altera a imunoproteostase em camundongos APP, aumentando a carga de placas e piorando o comportamento cognitivo
A deficiência de Il10 reequilibra a imunidade inata para mitigar a patologia semelhante à Alzheimer
A sinalização anti-inflamatória na micróglia exacerba a patologia relacionada à doença de Alzheimer
Novas terapêuticas promissoras contra a neuroinflamação crônica e a neurodegeneração na doença de Alzheimer
Doença de Alzheimer (DA) como um distúrbio metabólico. Fatores de risco para comprometimento cognitivo leve (CCL) e DA com o envelhecimento incluem excesso calórico e estilo de vida sedentário, levando à desregulação da insulina e da glicose. Em contraste, exercício e restrição calórica (ou jejum intermitente) podem retardar ou prevenir o declínio cognitivo com o envelhecimento. DA prodrômica refere-se a indivíduos que são cognitivamente intactos, mas apresentam um biomarcador positivo para DA. O resveratrol pode mimetizar os efeitos da restrição calórica pela ativação das sirtuínas—desacetilases que ligam o equilíbrio energético (via regulação de NAD+/NADH) à alteração da transcrição gênica (via epigenética). Assim, embora classicamente considerados como fatores de risco não modificáveis para a DA, a genética e o envelhecimento podem ser modificáveis.
(A) Agentes investigacionais para a doença de Alzheimer (DA) direcionados ao amiloide. A maioria dos ensaios de fase II/III em andamento promove a depuração de Aβ (imunoterapia ativa e passiva) ou inibe a geração de Aβ (inibidores de BACE1). As medidas de desfecho para ensaios de DA incluem medidas cognitivas, funcionais e comportamentais; neuroimagem por RM e PET; e proteômica do líquido cefalorraquidiano (LCR) (especialmente Aβ, tau e tau-fosforilada).