pmid: "30401006"
title: "Restrição energética na proteção renal."
authors: "Wang SY, Cai GY, Chen XM"
journal: "The British journal of nutrition"
pubdate: "2018 Nov"
doi: "10.1017/S0007114518002684"
source: "PMC Full Text"

Restrição energética na proteção renal.

Autores

Wang SY, Cai GY, Chen XM

Periodico

The British journal of nutrition (2018 Nov)

Conteudo

Restrição energética na proteção renal
A restrição energética (RE) tem sido amplamente estudada como uma intervenção inovadora, e sua capacidade de prolongar a vida foi plenamente demonstrada. Por exemplo, a RE pode prolongar significativamente a vida útil de moscas, vermes, roedores e outros mamíferos modelo. O papel da RE na proteção renal também foi elucidado. Em estudos pré-clínicos, o ajuste da ingestão total de energia ou do consumo de nutrientes específicos tem efeitos profiláticos ou terapêuticos na doença renal relacionada ao envelhecimento e na lesão renal aguda e crônica. A restrição de aminoácidos tem gradualmente atraído atenção. Os miméticos de RE também têm sido estudados em profundidade. Os mecanismos protetores da RE e dos miméticos de RE para lesão renal incluem o aumento dos níveis de proteína quinase ativada por AMP e sirtuína tipo 1 (Sirt1) e autofagia, e a redução do alvo mamífero da rapamicina, inflamação e estresse oxidativo. No entanto, o efeito protetor renal da RE foi investigado principalmente em modelos de roedores, e o papel da RE em pacientes não pode ser determinado devido à falta de grandes ensaios clínicos randomizados. Para proteger o rim, o mecanismo da RE deve ser minuciosamente pesquisado, e intervenções dietéticas ou farmacológicas mais precisas precisam ser identificadas.
Em 1935, McCay et al.( ) descobriram pela primeira vez que a restrição energética (RE) era capaz de prolongar a vida média e máxima de roedores. Recentemente, em um estudo de 20 anos com primatas, Colman descobriu que a RE auxiliava beneficamente na resistência a doenças relacionadas à idade e à morte( ). A RE pode amenizar os efeitos da senescência e das doenças relacionadas à idade sem causar desnutrição em muitos modelos animais, incluindo invertebrados, roedores e primatas. Ao mesmo tempo, a redução da ingestão de nutrientes específicos, em vez do conteúdo energético total, também pode desempenhar um papel fundamental nesses efeitos observados. A restrição de proteínas e aminoácidos específicos contribui amplamente para os efeitos da RE. Além disso, o uso de miméticos de restrição energética (MRE) tem gradualmente ganhado atenção.
A lesão renal aguda (LRA) é um distúrbio comum com alto risco de mortalidade e desenvolvimento de doença renal crônica (DRC). Em 2013, a Sociedade Internacional de Nefrologia lançou a meta global ‘0by25’ – nenhuma morte de paciente por insuficiência renal aguda não tratada até 2025 – para melhorar o diagnóstico e o tratamento da LRA globalmente( ). Uma revisão sistemática (2004–2012) de grandes estudos de coorte publicada em 2013 sobre a prevalência mundial de LRA relatou que um em cada cinco adultos e uma em cada três crianças apresentaram LRA durante um episódio de internação hospitalar( ). Além disso, um grande estudo prospectivo e multinacional recente sobre a epidemiologia da LRA em crianças e adultos jovens em unidades de terapia intensiva mostrou que a LRA ocorreu em um quarto dos pacientes durante os primeiros 7 dias após a admissão na unidade de terapia intensiva( ). Essas análises aumentaram a conscientização sobre a LRA entre o público, autoridades governamentais e profissionais de saúde. Se o tratamento eficaz não for fornecido prontamente, a LRA acabará levando à morte ou DRC. A idade também é um fator de risco importante para lesão renal. Portanto, encontrar uma maneira de retardar o envelhecimento do rim e proteger o rim pode ter grande significado para reduzir a ocorrência de lesão renal.

O estudo de Nadon descobriu que a RE pode prevenir ou retardar a ocorrência de nefropatia relacionada à idade( ). A RE também reduz a proliferação de células mesangiais, hiperplasia estromal e proteinúria e previne a glomeruloesclerose relacionada à idade em ratos idosos( ). Os mesmos efeitos preventivos ou protetores contra lesão renal aguda e crônica são alcançados ajustando o conteúdo energético total da dieta ou a ingestão de componentes nutricionais específicos. Por exemplo, a restrição proteica (RP) na dieta pode melhorar os sintomas de uremia. Além disso, uma dieta com baixo teor de proteína (mais aminoácidos essenciais ou cetoácidos) pode melhorar distúrbios metabólicos na DRC e corrigir acidose metabólica, metabolismo de Ca e P e outras anormalidades, retardando assim o momento da terapia renal substitutiva; esta dieta é, portanto, uma intervenção importante para o tratamento da DRC. No entanto, o efeito protetor e o mecanismo da RE na lesão renal não foram totalmente elucidados. Nesta revisão, resumimos o conhecimento atual a esse respeito.
Em alguns estudos, a restrição dietética (RD) é equivalente à RE, indicando uma diminuição geral no consumo de alimentos. A maioria dos estudos de RD impõe uma RE de 20–40%, e a duração dessa restrição varia de algumas semanas a toda a vida( ). Após os efeitos benéficos da RE no corpo serem confirmados por um grande número de estudos, surgiram questões sobre se a redução na ingestão de certos nutrientes, como proteínas, lipídios ou carboidratos, induzida pela RE, desempenhava um papel sinérgico no organismo. Embora alguns estudos tenham descoberto que a restrição de carboidratos, lipídios, minerais e outros nutrientes não prolonga significativamente a vida, inibe o desenvolvimento de tumores ou impõe outros efeitos( ), a maioria dos estudos de RP relatou benefícios na longevidade. Essas descobertas destacaram a importância específica da RP, mesmo que o efeito da RP tenha sido menor do que o da RE( ). Em seguida, os pesquisadores começaram a explorar se a restrição de um aminoácido específico era responsável pelo principal benefício da RP( ).

Estudo básico e mecanismos
Os mecanismos da restrição energética na proteção renal. Os principais mecanismos identificados incluem aumento da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), sirtuína tipo 1 (Sirt1) e autofagia, e redução do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), inflamação e estresse oxidativo. AAS, aminoácido sulfurado; ACR, aminoácido de cadeia ramificada.
Para observar os efeitos da RE na vida e na doença renal, os estudos têm se concentrado em pesquisas básicas com modelos animais. Os mecanismos identificados incluem aumento da autofagia, redução da inflamação e estresse oxidativo, melhora da sensibilidade à insulina e aumento dos níveis de sirtuína tipo 1 (Sirt1) (Fig. 1). A quantidade (20–40%) e a duração (jejum intermitente ou contínuo variando de semanas a toda a vida) da RE também variam.
Alterações renais relacionadas ao envelhecimento
Em estudos de ER, os efeitos no envelhecimento e nas alterações relacionadas ao envelhecimento são os principais indicadores observacionais, e esses parâmetros têm sido usados em vários modelos animais, incluindo humanos, camundongos, moscas e vermes. Atualmente, a maioria dos estudos sobre senescência renal utiliza modelos de roedores ou primatas. Muitos estudos mostraram que a ER pode retardar a incidência de DRC induzida pelo envelhecimento, melhorar a função renal e retardar a incidência de doença renal. As vias da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) e do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) são importantes para o metabolismo energético celular. O aumento da expressão de mTOR nos rins envelhecidos de ratos indica que a ativação de mTOR pode acelerar a senescência do rim( ), enquanto a fosforilação de AMPK pode inibir esse processo. A inibição do complexo 1 do alvo mamífero da rapamicina (mTORC1) em ratos idosos pode regular as alterações genéticas relacionadas à idade no rim e bloquear a nefropatia progressiva crônica relacionada à idade( ). Nosso estudo anterior também descobriu que a estimulação com glicose alta induziu senescência em células mesangiais de rato através das vias AMPK/mTOR( ). Nosso estudo posterior mostrou que a ER de curto prazo regulou positivamente a AMPK e regulou negativamente a via de sinalização mTOR, o que reduziu significativamente as proteínas urinárias em ratos mais velhos e retardou a senescência das células epiteliais tubulares e a transição epitelial-mesenquimal (EMT) estimulada por glicose alta( ). O microRNA-21 (miR-21) tem como alvo a regulação de PPARα, que pode promover a EMT em células epiteliais tubulares renais humanas através do fator induzível por hipóxia (HIF)-1α ( ). Em ratos, a ER de longo prazo melhora significativamente o envelhecimento e a fibrose dos rins e reduz a expressão de miR-21 no tecido renal envelhecido ou em exossomos urinários. Uma meta-análise de estudos de ER revelou que a ER retardou a progressão da DRC, reduziu os níveis de creatinina sérica, ureia nitrogenada e proteinúria e melhorou a taxa de sobrevivência em modelos de roedores ao reduzir a incidência de doenças, como a DRC( ).
Lopez-Dominguez et al. estudaram o efeito da composição de gordura na longevidade. Os camundongos foram divididos em um grupo de controle e três grupos de 40% de ER. As fontes de gordura dos três grupos de ER foram óleo de soja (alto em PUFA n-6), óleo de peixe (alto em PUFA n-3) ou banha de porco (alto em SFA e MUFA). Este estudo descobriu que os animais alimentados com banha de porco tiveram maior longevidade em comparação com os camundongos alimentados com óleo de soja ou óleo de peixe( ). Essa descoberta sugere que o uso de uma baixa proporção de PUFA e uma alta proporção de MUFA e SFA pode maximizar a vida útil sob condições de ER. Usando um modelo de ER, Calvo-Rubio et al. estudaram a contribuição das fontes de gordura para as mudanças na estrutura renal. A ER de longo prazo melhorou a estrutura dos rins senescentes, evidenciada pelo aumento da membrana basal glomerular (MBG) e dos processos podocitários (PFP), estreitamento das fendas de filtração e modificação das células do túbulo contorcido proximal. Além disso, os efeitos benéficos da ER na espessura da MBG, largura do PFP, autofagia e massa, tamanho e forma mitocondriais foram baseados na banha de porco como principal fonte de gordura( ). Este resultado esclarece o papel crítico das fontes de gordura no retardamento do envelhecimento renal.
Inflamação
Durante o envelhecimento, a inflamação e os fatores pró-inflamatórios aumentam gradualmente, o que é chamado de fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Além disso, a inflamação crônica é considerada um fator de risco potencial para a senescência( ). Inibir a inflamação pode ser uma estratégia importante para retardar o envelhecimento. Em camundongos, a inflamação crônica induzida pelo knockout seletivo da subunidade NF-κB leva ao envelhecimento prematuro via exacerbação mediada por espécies reativas de oxigênio (ROS) da disfunção telomérica e senescência celular( ). Alguns estudos revelaram que o SASP reforça a senescência aumentando as ROS em um mecanismo semelhante ao interferon-β e fator de crescimento transformador β (TGF-β)( ). Pacientes com doença renal em estágio terminal (DRET) têm um sistema imunológico anormal. A inflamação urêmica está relacionada a mecanismos envolvidos no processo de envelhecimento, como encurtamento dos telômeros, disfunção mitocondrial e alteração da percepção de nutrientes. Esses mecanismos podem promover um processo de envelhecimento prematuro do sistema imunológico urêmico( ).
Em animais, a ER pode reduzir o nível de citocinas inflamatórias e mitigar a inflamação. A transcrição de NF-κB e os níveis de citocinas pró-inflamatórias aumentam com a idade( ). Durante o processo de senescência renal, IL-1β e IL-18 promovem apoptose em células mesangiais e podócitos, facilitam a deposição de matriz extracelular e, eventualmente, levam à glomeruloesclerose( ). Uma ER de 6 semanas pode reduzir a expressão de TNF-α no fígado de rato( ). A ER de curto prazo (4 semanas) também reduz a expressão de uma variedade de fatores inflamatórios, melhora a sensibilidade à insulina e, finalmente, alivia a lesão de isquemia-reperfusão renal. Esses efeitos contribuem para o aumento da taxa de sobrevivência( ). Estudos patológicos também mostraram que a ER pode reduzir uma variedade de lesões glomerulares e tubulares, incluindo proliferação em rins envelhecidos, infiltração leucocitária, espessamento endotelial vascular, trombose, infiltração de células inflamatórias intersticiais e degeneração de células epiteliais, atrofia e fibrose intersticial. A ER bloqueia a via de sinalização do receptor Toll-like 4 (TLR4)/NF-κB ao superexpressar a molécula relacionada a IL-1 de Ig única (SIGIRR), reduzindo assim a expressão de citocinas inflamatórias a jusante e desacelerando a inflamação do rim( ). A SIGIRR regula negativamente a via de sinalização TLR4, inibe a ativação de TLR4 e NF-κB induzida por lipopolissacarídeo e regula negativamente a expressão de moléculas de adesão leucocitária, citocinas e fatores angiogênicos( ). A SIGIRR é um importante regulador negativo da inflamação( ) que pode inibir a fibrose renal( ). O mecanismo específico da ER e da inflamação no rim envelhecido ainda não foi totalmente elucidado; portanto, a SIGIRR pode ser um componente importante no processo anti-inflamatório antienvelhecimento induzido por ER e pode servir como um novo alvo para retardar o envelhecimento.

Estresse oxidativo

ERO e outras moléculas ativas são produzidas em excesso quando o corpo continua a encontrar fatores de estresse. Os sistemas oxidativo e antioxidante tornam-se desequilibrados. Esse desequilíbrio pode ser ainda mais agravado se o corpo apresentar defeitos adicionais na capacidade antioxidante, levando eventualmente a lesão( ). Portanto, para retardar o envelhecimento renal e prevenir e tratar doenças renais relacionadas ao envelhecimento, o nível de estresse oxidativo no corpo deve ser reduzido, e o equilíbrio redox deve ser mantido.
d-β-Hidroxibutirato (βOHB) é um inibidor endógeno específico de histonas desacetilases da classe I. Além da administração de βOHB exógeno, o jejum e a RE podem aumentar a produção de βOHB endógeno, resultando em acetilação de histonas em tecidos de camundongos e transcrição de fatores de estresse antioxidante, como Forkhead box O3 (Foxo3a) e metalotioneína-2( ). A literatura mais recente mostra que a RE suprime o estresse oxidativo mitocondrial ao aumentar a produção de H2S, o que protege o fígado e os rins da lesão de isquemia–reperfusão. Experimentos adicionais in vivo e in vitro mostraram que restringir a ingestão de aminoácidos sulfurados (AAS), como cisteína e metionina, também pode mitigar a lesão de isquemia–reperfusão no fígado e no rim por meio dos níveis endógenos de H2S( ). A restrição de AAS reduz o estresse oxidativo mitocondrial no cérebro, coração, fígado e rins( ). Nossos estudos anteriores descobriram que a produção de H2S endógeno foi aumentada após a exposição de ratos F344 machos envelhecidos a 30 % de RE, o que resultou em diminuição dos níveis de ROS, carbonilação de proteínas e produção de malondialdeído; além disso, o equilíbrio redox foi mantido e o envelhecimento renal foi retardado. Além disso, diferentes durações de RE tiveram diferentes efeitos protetores contra o estresse oxidativo em rins envelhecidos. Em comparação com a RE de curto prazo (6 semanas), a RE com duração de 6 meses ou por toda a vida prolongou significativamente a vida útil e reduziu o estresse oxidativo( ).

Sirtuína tipo 1 e autofagia
Inicialmente, a Sirt1 foi identificada como uma histona desacetilase dependente de NAD( ). Estudos subsequentes mostraram que, em condições de jejum, a Sirt1 regula o metabolismo energético e a resposta ao estresse através da acetilação de muitos fatores de transcrição nucleares internos( ). Além disso, alguns estudos demonstraram um efeito da RE e da Sirt1 na lesão renal e em doenças glomerulares em modelos de envelhecimento. A pesquisa sobre o mecanismo protetor da Sirt1 no rim sob condições de RE está gradualmente se expandindo.
Sirt1 é expresso principalmente nos túbulos renais. Em camundongos, a atividade de Sirt1 diminui gradualmente com a idade no rim e em um modelo de camundongo de nefropatia diabética (ND), mas esse efeito pode ser revertido pela RC( ). Em comparação com os níveis em animais mais jovens, camundongos de 24 meses apresentaram diminuição da expressão de Sirt1, aumento do estresse oxidativo mitocondrial e morfologia mitocondrial anormal no rim. Iniciar uma intervenção de RC de 40 % aos 12 meses de idade pode aliviar as alterações associadas ao envelhecimento observadas em camundongos( ). A RC de longo prazo melhora a atividade autofágica, o que também ocorre em rins envelhecidos. A autofagia fornece nutrientes e energia ao degradar conteúdos não essenciais dentro do autofagossomo. Esse processo também pode prevenir danos celulares e apoptose celular ao degradar proteínas potencialmente tóxicas( ). A ativação da autofagia foi considerada essencial para a extensão da vida mediada por RC e para os efeitos antienvelhecimento tanto em espécies animais inferiores quanto em mamíferos. A RC de curto prazo ativa a autofagia em células epiteliais tubulares renais( ). Além disso, a RC de longo prazo em ratos envelhecidos melhora significativamente a autofagia e reduz danos ao DNA e marcadores de envelhecimento( ). A autofagia mediada por Sirt1 pode ser crítica para os mecanismos da RC. A proteína 3 de interação com BCL2/adenovírus E1B 19 kDa (Bnip3) é um gene que ativa a autofagia. Em rins Sirt1+/−, a atividade autofágica é baixa e a expressão de Bnip3 está diminuída; no entanto, a RC ativa a transcrição de Sirt1 e FOXO3a e a autofagia mediada por Bnip3. A via do sequestossomo 1 (p62/Sqstm1) está envolvida na autofagia; a RC aumenta a sinalização de p62/Sqstm1, melhora a função do sistema autofágico e normaliza a morfologia mitocondrial, além de resgatar a expressão de Sirt1( ).
Em um modelo de doença renal, a ativação de Sirt1 atenua a lesão tubular renal induzida por cisplatina. Os mecanismos moleculares envolvem a inativação da transcrição de histonas do núcleo e o reparo de danos ao DNA( ). Uma RC de 8 semanas aumenta a expressão de Sirt1 nos rins de ratos envelhecidos, inibe a apoptose de células epiteliais tubulares renais e reduz a LRA induzida por cisplatina( ). A microinflamação foi recentemente implicada na patogênese ou no tratamento da ND. A Sirt1 também possui efeitos anti-inflamatórios em muitos órgãos( ), sugerindo que a Sirt1 está envolvida nos mecanismos moleculares anti-inflamatórios relacionados à RC. Além disso, a Sirt1 regula positivamente a expressão de ciclo-oxigenase-2 no rim ao interferir na ativação de HIF-2α, aumenta a atividade peroxidásica e inibe a expressão de TGF-β-Smad3 (mothers against decapentaplegic homolog 3), NF-κB, p53 e outras vias para prevenir inflamação, apoptose, fibrose e proliferação no rim( ).
Restrição de proteínas
Um grande número de estudos comprovou o efeito protetor da RC, mas ainda não está claro se um nutriente específico na dieta medeia o principal efeito da RC. Após comparar múltiplos nutrientes, a RP surgiu como potencialmente importante para a RC( ).
Estudos mostraram que a PR pode alcançar efeitos semelhantes aos da ER. A expressão de FOXO3, fator nuclear 4 do hepatócito e high mobility group A1 nos rins de camundongos C57 machos de 3 meses foi aumentada em 30% de ER e 3 dias de PR, reduzindo assim a lesão de isquemia-reperfusão no rim( ). Em ratos Dahl SS, uma dieta rica em proteínas agrava a deterioração da pressão arterial que acompanha a infiltração extensa de células inflamatórias glomerulares( ). A PR também tem um efeito na via mTOR semelhante ao da ER. Em camundongos machos, a PR e a ER contribuem para os benefícios da ER de curto prazo contra a lesão renal isquêmica-reperfusão de uma forma que é parcialmente dependente da ativação de AMPK e da repressão de mTORC1( ). Como uma via associada a nutrientes, AMPK/mTOR desempenha um papel fundamental no efeito protetor no rim durante a PR ou ER( ), e foi demonstrado que mTOR é um regulador central do crescimento celular. A ativação de mTOR desempenha um papel fundamental na DN e no desenvolvimento de DRT( ). Assim, a inibição de mTOR pode ser um forte potencial alvo terapêutico para lesão renal aguda e crônica.
Em relação a aminoácidos específicos, a restrição de metionina alcança efeitos semelhantes aos da RP, como a redução da produção de ROS mitocondriais, do vazamento de radicais livres e dos níveis de 8-oxo-2′-desoxiguanosina no DNA mitocondrial( ). A suplementação crônica ou excessiva de metionina também aumenta os danos tubulointersticiais renais( ). No fígado e rim de ratos, a suplementação de metionina aumenta dois metabólitos circulantes derivados da metionina (S-adenosilmetionina (SAM) e S-adenosil-homocisteína (SAH)) e induz alguns danos, como a geração de radicais livres mitocondriais e danos oxidativos ao DNA. Os danos mitocondriais e ao DNA estão relacionados à superprodução de SAM e SAH( ). Uma restrição de 40% de metionina reduz a produção de ROS mitocondriais, a liberação de radicais livres, o dano oxidativo ao DNA mitocondrial renal e marcadores específicos de oxidação proteica mitocondrial (isto é, lipoxidação e glicoxidação). Essa restrição de metionina também reduz os níveis de expressão dos complexos I, III e IV da cadeia respiratória mitocondrial, do fator indutor de apoptose e do complexo IV mitocondrial renal no cérebro( ). Em 2015, Hine et al. descobriram que a RE aumentou a produção endógena de H2S no fígado e rim através do aumento da expressão das enzimas cistationina-γ-liase (CGL) e cistationina-β-sintase, o que reduziu a lesão de isquemia-reperfusão ao restaurar o equilíbrio redox. A suplementação de metionina e cisteína aboliu a produção de H2S e os benefícios significativos da restrição combinada de proteína/energia( ). Essa descoberta fornece um novo mecanismo para o efeito protetor da restrição de metionina. Embora tóxico em níveis elevados, o H2S é produzido em baixas concentrações devido à degradação de cisteína ou homocisteína pela CGL e tem um efeito benéfico na vasculatura e no cérebro. O H2S atua como uma molécula sinalizadora para reduzir a pressão arterial( ) e prevenir a neurodegeneração( ). O H2S exógeno também pode prolongar a vida útil de vermes( ) e induzir estados de animação suspensa em mamíferos( ). O aumento na produção de H2S induzido pela restrição de SAA pode ativar a via pró-angiogênica através do fator 2 geral não desreprimível/fator de transcrição 4 ativador (GCN2/ATF4) em células endoteliais, o que aumenta a densidade capilar no músculo esquelético de camundongos( ). Além disso, ocorre uma interação entre H2S e Sirt1 durante a regulação da angiogênese em camundongos idosos para reverter a perda associada à idade na densidade vascular muscular. Foi hipotetizado que o H2S retarda o envelhecimento, em parte, ativando a Sirt1, que é um importante regulador da longevidade( ). Como a única fonte endógena de H2S, a restrição de metionina pode ter uma boa perspectiva de aplicação para a proteção renal.
A restrição de leucina (LR) por 7 dias resultou em perda de peso corporal e diminuição da adiposidade( ). Uma redução específica no consumo de três aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA; leucina, isoleucina e valina) por camundongos pode melhorar a saúde metabólica( ). A LR pode replicar alguns, mas não todos os efeitos da restrição de metionina, como a diminuição da massa corporal e de gordura, elevação do ciclo lipídico no tecido adiposo branco e melhora do metabolismo da glicose em todo o corpo e da sensibilidade hepática à insulina( ). No entanto, alterações no rim após a LR não foram investigadas. A resistência à insulina afeta muitos aspectos da função renal, incluindo hemodinâmica renal, viabilidade dos podócitos e função tubular( ). Assim, a restrição de BCAA pode ser um tratamento promissor para DN além da LR.
Na DRC, a PR pode reduzir a proteinúria e diminuir os níveis de ureia N e alterações no rim; no entanto, a PR excessiva diminui o nível de albumina sérica e retarda o crescimento. A adição de cetoácidos pode corrigir esses resultados e ter melhores efeitos do que a PR isolada( ). O fator Kruppel-like 15 (KLF15) é um fator de transcrição que está reduzido na fibrose cardíaca. O KLF15 também foi diminuído em um modelo de DRC. A PR aumenta o nível de KLF15 em rins saudáveis e recupera parcialmente o nível de KLF15 em rins com função renal residual( ). Essa descoberta demonstra o papel potencial da PR na antifibrose renal.
Miméticos de restrição energética
Metformina
Os REM são medicamentos que aumentam o consumo de alimentos e água sem ajustar a ingestão energética e acredita-se que alcancem os mesmos efeitos da RE, como prolongar a vida útil e reduzir doenças relacionadas à idade( ). A metformina é um medicamento REM representativo.
Derivados de compostos biguanidas, como buformina, metformina e fenformina, melhoram a estabilidade da glicose sanguínea e demonstram efeitos preventivos no envelhecimento. Esses fármacos também podem induzir efeitos metabólicos ao ativar a AMPK e inibir o mTOR( ). A metformina retarda o envelhecimento e prolonga a vida útil de camundongos fêmeas espontaneamente hipertensos (ratos SHR)( ). Além disso, a metformina impede a perda induzida por TGF-β do marcador epitelial E-caderina em células de câncer de mama MCF-7 e previne o acúmulo do marcador mesenquimal vimentina em células Madin–Darby de rim canino (MDCK)( ). Em ratos Zucker diabéticos e gordurosos, a metformina diminui o consumo de oxigênio e os níveis de ATP, aumenta a pressão parcial de oxigênio intracelular e reduz a expressão de HIF-1, a coloração por pimonidazol e o dano renal( ). Em nossos experimentos, a metformina inibiu a expressão de HIF-1α e seus genes-alvo em células epiteliais tubulares proximais renais humanas( ). Estudos sobre os efeitos renoprotetores da metformina foram conduzidos principalmente em pacientes diabéticos. Uma revisão sistemática recente mostrou que a metformina reduziu a taxa de mortalidade por todas as causas em pacientes diabéticos com DRC (taxa de filtração glomerular (TFG) <60 ml/min por 1·73 m2)( ). No entanto, a aplicação desse resultado em pacientes com ND é limitada, pois eles apresentam risco de acidose láctica. Como a aplicação clínica da metformina ainda está focada principalmente no tratamento do diabetes mellitus, os efeitos da metformina em outras doenças, como câncer e longevidade, permanecem controversos. O Programa de Testes de Intervenção do Instituto Nacional de Envelhecimento dos EUA( ) avaliou a influência de diferentes agentes na longevidade de camundongos geneticamente heterogêneos. Quando usada isoladamente, a metformina mostrou um efeito não significativo na mediana da vida útil, e os efeitos específicos do local foram indistinguíveis do acaso, o que foi diferente de alguns relatos anteriores. Essa discrepância provavelmente se deveu ao uso de camundongos geneticamente heterogêneos, ao momento de início do tratamento com metformina, à avaliação de camundongos machos e fêmeas, à análise em três locais independentes e à escolha do método estatístico. Curiosamente, a metformina combinada com rapamicina prolongou robustamente a vida útil, o que foi um benefício adicional em comparação com a rapamicina isolada, indicando que a metformina pode ter alguns efeitos positivos na longevidade. No entanto, são necessários ensaios clínicos em larga escala para avaliar os efeitos na longevidade e em pacientes com doença renal.
Rapamicina
Rapamicina é um medicamento aprovado pela Food and Drug Administration que é usado para revestir stents coronários e prevenir a rejeição de transplantes de órgãos, como rins e ilhotas( ). A rapamicina inibe especificamente o mTOR e leva a uma inibição muito significativa do crescimento de cistos renais como uma ERM para proteção renal. A autofagia é regulada pelo mTORC1 e outros sinais intracelulares responsivos a nutrientes; a rapamicina, que melhora as lesões glomerulares na DN experimental, pode ativar a autofagia( ). A doença renal policística autossômica dominante (DRPAD) é uma causa comum de ESRD. A via mTOR demonstrou estar ativada na DRPAD, e a inibição do mTOR com rapamicina diminui o desenvolvimento da DRPAD em camundongos( ). Em camundongos db/db obesos diabéticos, que são caracterizados pela ativação do mTOR, a administração sistêmica de rapamicina melhora acentuadamente as alterações patológicas e as disfunções renais( ). A inibição da via mTOR com rapamicina e a ativação da via AMPK com metformina também levam à diminuição da cistogênese em culturas de células MDCK e metanéfricas( ). Devido ao seu efeito notável na inibição do mTOR, a rapamicina pode ter uma boa perspectiva de aplicação para doenças renais, especialmente DN e DRPAD.
Resveratrol
Resveratrol, que é um monômero de polifenol encontrado em uvas, também pode simular os efeitos biológicos produzidos pelo ER, como a redução do estresse oxidativo na lesão renal. Estudos recentes de Kitada mostraram que o resveratrol pode inibir a acetilação de Smad3 ao ativar Sirt1 em modelos animais de obstrução ureteral unilateral (UUO) ou em células cultivadas, levando a uma diminuição do colágeno tipo IV e fibronectina induzidos por TGF-β1. Esse efeito pode aliviar a lesão renal durante o estresse hipóxico( ). O resveratrol também pode melhorar a atividade e a função dos antioxidantes ao ativar Sirt1 durante lesão renal aguda e crônica( ). Para modelos de LRA, o resveratrol pode ser utilizado de 10 a 100 mg/kg e os efeitos protetores podem ser produzidos dentro de 3 a 5 dias de injeção( ). Isso mostra que o resveratrol pode ter efeito na proteção renal em um curto período. No entanto, o efeito a longo prazo do resveratrol na função de reparo renal após LRA é relativamente limitado e pode ser uma das direções de pesquisa no futuro. Os efeitos benéficos do ER envolvem impactos na função de Sirt1. Sirt1 é uma molécula chave que regula os efeitos protetores renais em diversos modelos de distúrbios renais. Os efeitos protetores incluem manutenção da função de barreira glomerular, efeitos antifibróticos, efeitos antiestresse oxidativo e regulação da função mitocondrial e do metabolismo energético( ). O resveratrol é o ativador mais potente de Sirt1. Sirt1 é altamente expresso no rim, especialmente nas células tubulares proximais. Além disso, as células tubulares proximais renais são suscetíveis a lesões, e a senescência pode ocorrer primeiro nas células tubulares. Esses fatos tornam o resveratrol um ERM superior para o rim. Em modelos de camundongos diabéticos, a expressão de Sirt1 está significativamente reduzida nos túbulos proximais de camundongos selvagens( ). Estudos anteriores demonstraram claramente que o resveratrol pode melhorar a DN em vários modelos animais de diabetes tipo 1 e 2. O resveratrol previne a DN em camundongos db/db por fosforilação de AMPK e ativação de Sirt1 para prevenir apoptose de células mesangiais e estresse oxidativo no rim( ). Portanto, o resveratrol pode ter um efeito protetor tanto na LRA quanto na DRC.
O efeito do resveratrol pode ser mediado por um mecanismo independente de Sirt1. A via de sinalização mTOR está associada à DN e à doença renal policística( ). O resveratrol aumenta a interação entre mTOR e seu inibidor DEP (dishevelled, egl-10, pleckstrin) contendo a proteína de interação com mTOR, resultando na inibição de mTOR( ). Portanto, o resveratrol também pode alcançar seu efeito protetor renal através de mTOR. Nosso estudo também descobriu que o resveratrol atenuou a senescência de células tubulares proximais humanas induzida por alta glicose in vitro e preveniu a formação de vesículas parácrinas contendo miR-21, que promoviam o processo de EMT( ).
Estudos clínicos
Conteúdo energético e proteínas
Os estudos clínicos sobre ER têm se concentrado no metabolismo e na sensibilidade à insulina, bem como no estresse oxidativo, inflamação, fatores de risco cardiovascular e indicadores correspondentes de pacientes com obesidade ou diabetes. Os estudos clínicos sobre os efeitos renoprotetores estão mais concentrados na PR em pacientes com DRC e na ER em pacientes com ND.
Os estudos clínicos sobre ER são limitados e, portanto, o papel da ER em pacientes com DRC não pode ser determinado devido à falta de grandes ensaios clínicos randomizados (ECR). Giordani et al.( ) analisaram a taxa de filtração glomerular (TFG) de quatorze pacientes obesos com diabetes tipo 2 e DRC estágio 2; o estudo concluiu que 7 dias de uma dieta de baixa energia melhoraram significativamente a TFG desses pacientes. Portanto, a ER de curto prazo pode melhorar a função renal. Além disso, a ER por 12 semanas reduziu o peso corporal e os níveis séricos de creatinina e cistatina C em pacientes obesos com ND e aumentou a TFG( ). Em 2003, Morales et al.( ) estudaram os pesos e a proteinúria de pacientes com DRC. Um total de trinta pacientes com sobrepeso ou obesos com albuminúria, incluindo pacientes com ND e pacientes com outras manifestações de proteinúria, foram divididos aleatoriamente em dois grupos. Os pacientes receberam uma dieta normal ou uma dieta de baixa energia. Após 5 meses, a proteína urinária diminuiu 30% no grupo de ER (de uma média de 2,8 para 1,9 g/d). A função renal permaneceu estável no grupo de ER, mas apresentou uma tendência de piora no grupo de dieta livre; no entanto, a função renal não foi significativamente diferente entre os dois grupos.
O envelhecimento progride tão lentamente que as intervenções dietéticas clínicas sobre o envelhecimento levam muito tempo e podem ser difíceis de aplicar em pessoas devido a questões de inconveniência. Além disso, a ER ainda pode causar alguns efeitos negativos, como uma diminuição na qualidade de vida, e as pessoas podem não aderir à ER de longo prazo. Embora a ER tenha se mostrado benéfica para a longevidade em modelos animais que vão de vermes a primatas, a ER de longo prazo é difícil de alcançar em pessoas. Para as pessoas, a ERM pode ser mais prática do que a ER( ).
O programa de PR para doença renal pode ter sido realizado pela primeira vez em pacientes por Kempner( ). Kempner pensava que o rim desempenhava um papel fundamental na hipertensão maligna. Ele começou a tratar pacientes com hipertensão maligna com uma dieta composta apenas de arroz e frutas. A maioria dos pacientes conseguiu reduzir a pressão arterial. No entanto, ele também descobriu que o tratamento da doença renal e da hipertensão com a dieta de arroz era ineficaz ou perigoso, a menos que fosse realizado sob condições rigidamente controladas( ). Portanto, o tempo e o nível de PR são essenciais para o regime de pacientes com doença renal. A PR reduz toxinas urêmicas, níveis de ureia N no sangue, carga ácida, estresse oxidativo e carga de fosfato e também melhora a resistência à insulina e o controle sobre a doença óssea metabólica e ameniza a anemia( ). Dependendo da fonte de proteína, a PR pode retardar a progressão da DRC principalmente reduzindo os níveis de Na, K e P. A adição de cetoácidos à PR durante os estágios 4–5 da DRC ou antes ou durante a diálise auxilia na prevenção da desnutrição e melhora o prognóstico do paciente. Embora esse método melhore a função endotelial, nenhuma redução óbvia no risco cardiovascular foi encontrada( ). A PR não diminuiu significativamente os níveis de P no sangue, e uma dieta vegetariana reduziu o P no sangue em apenas 3 mg/l. O estudo de modificação da dieta na doença renal também mostrou que o risco de morte para pacientes com DRC avançada recebendo uma dieta muito baixa em proteínas de 0,58 g/kg de peso corporal por dia foi maior do que para pacientes recebendo uma dieta baixa em proteínas de 0,6–0,8 g/kg por dia. Os resultados da pesquisa clínica relacionados à PR são inconsistentes. Alguns estudos indicam que alterações na ingestão de proteínas não causarão alterações significativas na função renal, progressão da doença ou risco de diálise e morte( ). No entanto, a maioria dos estudos mostra que a PR retarda o declínio da função renal e melhora a taxa de sobrevida renal. Embora os resultados variem, eles ainda apoiam a intervenção dietética para pacientes com DRC precoce e DN.
Sal
A excreção urinária de albumina é um importante fator de risco independente para o desenvolvimento e progressão da doença renal, bem como para doenças cardiovasculares, como diabetes e hipertensão. Vários estudos randomizados controlados demonstraram que a restrição da ingestão de sal reduz significativamente a albumina urinária e a relação albumina:creatinina (9,1 mg/24 h e 0,66 mg/mmol, respectivamente) e melhora a complacência arterial em pacientes de diferentes etnias com hipertensão leve( ). Em pacientes com doença renal crônica e proteinúria, a restrição de sal reduz os níveis do fator de crescimento endotelial vascular C e do peptídeo natriurético tipo B N-terminal, prejudica os aumentos no volume extracelular e diminui a hipertensão( ). Em pacientes com pressão arterial elevada, a proteína urinária pode ser reduzida de 93 (DP 48) para 75 (DP 30) mg/24 h( ). No entanto, eventos de desfecho não foram observados. Em 2015, McMahon et al.( ) realizaram uma análise sistemática de oito estudos anteriores e encontraram falta de evidências que sustentassem os efeitos a longo prazo da baixa ingestão de sal em pacientes com doença renal crônica e o impacto direto dessa modificação em desfechos como mortalidade e doença renal terminal. Foi identificada uma diminuição na pressão arterial e na proteinúria, o que foi benéfico para reduzir a incidência de doença renal terminal e eventos cardiovasculares em pacientes com doença renal crônica.
Fósforo
A hiperfosfatemia acelera a insuficiência renal. Além disso, o envelhecimento acelerado está associado a níveis elevados de fosfato inorgânico sérico (Pi).

O estudo de coorte pSoBid (Determinantes Psicológicos, Sociais e Biológicos da Má Saúde) realizado pela Universidade de Glasgow explorou o impacto da ingestão dietética de P na saúde relacionada ao envelhecimento humano. Os dados indicam que níveis elevados de Pi estão associados a características do envelhecimento biológico, como diminuição do comprimento dos telômeros e aumentos na inflamação e na hipometilação do DNA.

Para a saúde renal, os níveis de Pi têm uma relação próxima com a função renal com base na medição da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR). Alguns indivíduos com níveis elevados de Pi apresentam valores de eGFR indicativos de DRC incipiente ou de início precoce( ). A sobrecarga de Pi pode levar a lesão tubular e fibrose intersticial( ).

O fosfato sérico e seu produto, fosfato de cálcio, aumentaram significativamente em ratos urêmicos alimentados com alto P por 6 meses, resultando em uma taxa de mortalidade de 71·4 %. Em ratos alimentados com uma dieta baixa em P, os níveis de paratormônio e fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF-23) no sangue diminuíram significativamente, e a taxa de mortalidade foi de apenas 5·9 %. Além de reduzir a calcificação vascular, uma dieta baixa em P pode aliviar a fibrose intersticial renal, a esclerose glomerular e a infiltração de células inflamatórias( ).

Níveis elevados de hiperfosfatemia estão associados a eventos de DCV em populações com DRC e DRCT, bem como em pessoas saudáveis. Em pacientes em diálise, P alto e morte estão positivamente correlacionados.

O FGF-23 é o hormônio regulador de P mais importante e aumenta a excreção de P quando o nível de fosfato sérico está muito alto, mas o FGF-23 também diminui os níveis de vitamina D, promove hipertrofia ventricular, acelera a deterioração da função renal e aumenta a mortalidade cardiovascular.
O P dietético inclui tanto P orgânico quanto inorgânico. O P orgânico provém de fontes proteicas, enquanto o P inorgânico se origina de aditivos ou conservantes. Embora o corpo absorva aproximadamente 90% do P inorgânico, a absorção do P orgânico é de apenas 40–60%( ). Na tentativa de limitar o P, a PR pode aumentar a incidência de mortalidade e desnutrição em pacientes com DRC e em diálise. A Kidney Disease Outcomes Quality Initiative recomenda uma ingestão de P de 800–1000 mg/d para pacientes com DRC( ). Selamet et al.( ) descobriram que os fosfatos nos alimentos não estavam associados à incidência de DRT ou DCV, ou à mortalidade não-DCV ou por todas as causas em pacientes com DRC estágio 3–5; além disso, os níveis séricos de P e os benefícios à saúde não estavam relacionados à restrição de P. O National Health and Nutrition Examination Survey III mostrou que a concentração sérica de P aumentou apenas 0,06 mg/l por 500 mg/d de ingestão( ). O JAMA publicou um estudo no qual pacientes em hemodiálise foram educados sobre os produtos que continham alto P inorgânico (ou seja, água com gás), e a ingestão desses produtos foi limitada. Essa abordagem reduziu significativamente o nível sérico de P em 10 mg/l( ). Portanto, para evitar os eventos adversos causados pela baixa ingestão de proteínas, as restrições razoáveis de P devem focar principalmente no P inorgânico. Além disso, ligantes de P podem ser usados para emular a restrição de P em pacientes com DRC avançada( ).
Resumo
A ER protege o rim de diferentes maneiras, e as ERM estão sendo gradualmente estudadas em maior profundidade. A maioria dos estudos nesta revisão se concentra em modelos de roedores. Existem diferenças consideráveis entre roedores e humanos em relação à genética, anatomia, fisiologia e metabolismo, bem como à estrutura do rim. Por exemplo, há uma arquitetura multilobular e multipapilar nos rins de humanos e miniporcos, enquanto camundongos, ratos, cães e coelhos têm rins unilobulares e unipapilares( ). Portanto, os resultados dos modelos de roedores não podem ser completamente equivalentes à pesquisa humana. No entanto, o efeito protetor da ER sobre o rim tem sido estudado em humanos, e alguns resultados semelhantes podem ser alcançados. Portanto, a maioria dos estudos sobre modelos de roedores também é útil para a pesquisa clínica. Como a maioria dos estudos sobre ER empregou pesquisa básica, traduzir os resultados para a prática clínica é difícil. Ensaios clínicos exigem recrutamento de voluntários, e os resultados estão intimamente associados à adesão dos sujeitos. Alcançar os resultados clínicos desejados com ER obrigatória pode ser difícil. Além disso, a melhor aplicação da ER, como a duração ideal e o momento de início, programas de personalização da ER para grupos específicos de pessoas e pacientes, a escolha entre uma ER geral ou a restrição de um nutriente específico, as questões éticas envolvidas e o impacto geral na situação do paciente, devem ser discutidos. A falta de ensaios clínicos prospectivos e a adequação das ERM para uso clínico são questões que merecem discussão continuada. No futuro, esperamos propor um programa de intervenção dietética ou medicamentosa mais preciso por meio de estudos aprofundados sobre o mecanismo da DR.

Referências
O efeito do crescimento retardado sobre a duração da vida e sobre o tamanho corporal final. 1935
A restrição calórica retarda o início de doenças e a mortalidade em macacos rhesus
Insuficiência renal aguda: uma sentença de morte inaceitável globalmente
Incidência mundial de LRA: uma metanálise
Epidemiologia da lesão renal aguda em crianças e adultos jovens criticamente enfermos
Restrição dietética e envelhecimento
Retardando o processo de envelhecimento
Efeitos benéficos da restrição calórica na doença renal crônica em modelos de roedores: uma metanálise e revisão sistemática
Efeito da dieta enriquecida com carboidratos e subsequente restrição alimentar no prolongamento da vida em ratos machos Fischer 344
Influência dos componentes dietéticos na ocorrência e mortalidade por neoplasias em ratos machos F344
Regulação da longevidade e do estresse oxidativo por intervenções nutricionais: papel da restrição de metionina
Desequilíbrio de aminoácidos explica a extensão da vida útil pela restrição dietética em Drosophila
Expressão e mecanismo do alvo mamífero da rapamicina na senescência de células renais relacionada à idade e no envelhecimento de órgãos
Inibição de curto prazo de mTORC1 em baixa dose em ratos idosos contrarregula alterações genéticas relacionadas à idade e bloqueia a patologia renal relacionada à idade
Regulação negativa mediada por AMPK da conexina43 e senescência prematura de células mesangiais sob condições de alta glicose
Atenuação da senescência e transição epitelial-mesenquimal no rim envelhecido por restrição calórica de curto prazo e miméticos da restrição calórica via modulação da sinalização AMPK/mTOR
O microRNA-21 promove fibrose renal ao silenciar vias metabólicas
A influência da fonte de gordura na dieta sobre a expectativa de vida em camundongos com restrição calórica
A composição da gordura dietética influencia a estrutura celular glomerular e dos túbulos contorcidos proximais e os processos autofágicos nos rins de camundongos com restrição calórica
O processo inflamatório no envelhecimento
Ativação do sistema imunológico inato durante o envelhecimento: a sinalização de NF-κB é o culpado molecular do inflamm-aging
A inflamação crônica induz disfunção dos telômeros e acelera o envelhecimento em camundongos
Sinalização de dano ao DNA e senescência dependente de p53 após estimulação prolongada com β-interferon
Defeitos na sinalização de TGF-beta superam a senescência de queratinócitos de camundongos que expressam v-Ha-ras
Inflamação e envelhecimento prematuro na doença renal crônica avançada
A restrição calórica confere efeitos antioxidantes, pró-angiogênicos e anti-inflamatórios persistentes e promove perfil de expressão de miRNA anti-envelhecimento em células endoteliais cerebromicrovasculares de ratos idosos
O rim envelhecido revisitado: uma revisão sistemática
A restrição calórica previne o estresse oxidativo e a inflamação induzidos por chumbo no fígado de ratos
Restrição dietética de curto prazo e jejum como pré-condicionamento contra lesão de isquemia-reperfusão em camundongos
Efeitos anti-inflamm-aging da restrição calórica de longo prazo via superexpressão de sigirr para inibir a via de sinalização de NF-κB
SIGIRR inibe a sinalização mediada pelo receptor de interleucina-1 e pelo receptor Toll-like 4 através de diferentes mecanismos
A molécula Toll/IL-1R 8/domínio Ig único relacionada ao IL-1R modula a resposta renal à infecção bacteriana
Sinalização do receptor Toll-like e SIGIRR na fibrose renal após obstrução ureteral unilateral
O processo de envelhecimento
O estresse por imobilização causa dano oxidativo a lipídios, proteínas e DNA no cérebro de ratos
Supressão do estresse oxidativo pelo beta-hidroxibutirato, um inibidor endógeno da histona desacetilase
A produção endógena de sulfeto de hidrogênio é essencial para os benefícios da restrição dietética
Estresse oxidativo mitocondrial, envelhecimento e restrição calórica: a conexão com proteína e metionina
Regulação da longevidade e do estresse oxidativo por intervenções nutricionais: papel da restrição de metionina
Efeitos do envelhecimento e da restrição de metionina aplicada na idade avançada sobre a geração de EROS e dano oxidativo em mitocôndrias de fígado de ratos
O sulfeto de hidrogênio medeia a proteção da restrição dietética contra a senescência renal em ratos F344 idosos
O resveratrol inibe a fibrose renal no rim obstruído: papel potencial na desacetilação de smad3
SIRT1 e resistência à insulina
A restrição dietética melhora a nefropatia diabética através de efeitos anti-inflamatórios e regulação da autofagia via restauração de Sirt1 em ratos Wistar fatty (fa/fa) diabéticos: um modelo de diabetes tipo 2
Restrição calórica melhora a adaptação celular à hipóxia através da autofagia mitocondrial dependente de Sirt1 em rim de camundongo envelhecido
Autofagia: alvo terapêutico emergente para nefropatia diabética
A autofagia mitocondrial envolvida na lesão e no envelhecimento renal é modulada pela ingestão calórica em rins de ratos idosos
A cisplatina induz Sirt1 em associação com desacetilação de histonas e aumento da proteína de Werner no rim
Efeitos benéficos da restrição calórica de curto prazo contra a lesão renal aguda induzida por cisplatina em ratos idosos
SIRT1 inibe vias inflamatórias em macrófagos e modula a sensibilidade à insulina
Molécula antienvelhecimento, Sirt1: um novo alvo terapêutico para nefropatia diabética
Uma assinatura de resistência ao estresse renal induzida por restrição dietética de curto prazo, jejum e restrição proteica
Dieta rica em proteínas exacerba a hipertensão e o dano renal em ratos Dahl SS aumentando células imunes infiltrantes no rim
Restrição de proteínas e calorias contribuem aditivamente para a proteção contra lesão de isquemia e reperfusão renal, em parte pela redução da leptina em camundongos machos
A via mTOR é altamente ativada na nefropatia diabética e a rapamicina tem um forte potencial terapêutico
Lesão túbulo-intersticial renal em ratos desmamados com hiper-homocisteinemia
Efeito da suplementação dietética de metionina na geração de radicais livres de oxigênio mitocondrial e dano oxidativo ao DNA no fígado e coração de ratos
A restrição de quarenta por cento de metionina diminui a produção de radicais livres de oxigênio mitocondrial e o vazamento no complexo I durante o fluxo direto de elétrons e reduz o dano oxidativo a proteínas e ao DNA mitocondrial em mitocôndrias de rim e cérebro de ratos
Regulação da insaturação de membranas como mecanismo adaptativo antioxidante em espécies animais de vida longa
H2S como vasorrelaxante fisiológico: hipertensão em camundongos com deleção da cistationina gama-liase
Sinalização de H2S através de sulfidratação de proteínas e além
O sulfeto de hidrogênio aumenta a termotolerância e a longevidade em Caenorhabditis elegans
H2S induz um estado semelhante à animação suspensa em camundongos
A restrição de aminoácidos desencadeia angiogênese via regulação de VEGF e produção de H2S por GCN2/ATF4
Efeito do H2S no ritmo circadiano de hepatócitos de camundongos
A privação de leucina diminui a massa gorda pela estimulação da lipólise no tecido adiposo branco e regulação positiva da proteína desacopladora 1 (UCP1) no tecido adiposo marrom
O consumo reduzido de aminoácidos de cadeia ramificada melhora a saúde metabólica
Comparação direta da restrição de metionina com a restrição de leucina na saúde metabólica de camundongos C57BL/6J
O impacto da resistência à insulina no rim e na vasculatura
Dietas restritas em proteínas mais ceto/aminoácidos – uma abordagem terapêutica válida para pacientes com doença renal crônica
Dieta hipoproteica suplementada com cetoácidos reduz a gravidade da doença renal em ratos nefrectomizados 5/6: um papel para KLF15
Miméticos de restrição calórica: um campo de pesquisa emergente
A metformina inibe a iniciação da tradução dependente do alvo mamífero da rapamicina em células de câncer de mama
A metformina retarda o envelhecimento e prolonga a vida útil de camundongos fêmeas SHR
A metformina contra a transição epitélio-mesenquimal (TEM) induzida por TGFβ: de células-tronco cancerígenas à fibrose associada ao envelhecimento
A lesão tubular em um modelo de rato com diabetes tipo 2 é prevenida pela metformina: um possível papel da expressão de HIF-1α e do metabolismo do oxigênio
Desfechos clínicos do uso de metformina em populações com doença renal crônica, insuficiência cardíaca congestiva ou doença hepática crônica: uma revisão sistemática
Maior longevidade em camundongos machos tratados com um agonista fracamente estrogênico, um antioxidante, um inibidor da α-glucosidase ou um indutor de Nrf2
Visando o alvo mamífero da rapamicina (mTOR) para a saúde e doenças
Autofagia: um novo alvo terapêutico para a nefropatia diabética
Da capa: a via mTOR é regulada pela policistina-1, e sua inibição reverte a cistogênese renal na doença renal policística
Uma redução moderada da ingestão alimentar retarda a progressão da doença em um modelo de camundongo ortólogo de doença renal policística
A restrição alimentar melhora o desenvolvimento da doença renal policística
Sirtuínas e doenças renais: relação com o envelhecimento e a nefropatia diabética
Efeitos renais protetores do resveratrol
O resveratrol atenua a nefrotoxicidade induzida por cisplatina em ratos
O resveratrol melhora a nefropatia induzida por contraste através da ativação da sinalização SIRT1-PGC-1α-Foxo1 em camundongos
O resveratrol melhora a microcirculação renal, protege o epitélio tubular e prolonga a sobrevida em um modelo de camundongo com lesão renal aguda induzida por sepse
Sirtuína e doença renal metabólica
O resveratrol previne a lipotoxicidade renal e inibe a glicotoxicidade das células mesangiais de maneira dependente do eixo AMPK-SIRT1-PGC1α em camundongos db/db
Papel do mTOR na função dos podócitos e na nefropatia diabética em humanos e camundongos
A ativação do mTORC1 nos podócitos é uma etapa crítica no desenvolvimento da nefropatia diabética em camundongos
O resveratrol inibe a sinalização mTOR promovendo a interação entre mTOR e DEPTOR
A restrição calórica aguda melhora a taxa de filtração glomerular em pacientes com obesidade mórbida e diabetes tipo 2
Mudanças de curto prazo após uma intervenção de redução de peso na nefropatia diabética avançada
Efeitos benéficos da perda de peso em pacientes com sobrepeso portadores de nefropatias proteinúricas crônicas
Nutrientes e envelhecimento: o que podemos aprender sobre as interações do envelhecimento a partir da biologia animal?
Alguns efeitos do tratamento com dieta de arroz para doença renal e hipertensão
Tratamento de doenças cardíacas e renais e de doenças vasculares hipertensivas e ateroscleróticas com a dieta de arroz
Dieta com muito baixo teor de proteína suplementada com cetoanálogos melhora o controle da pressão arterial na doença renal crônica
A dieta com muito baixo teor de proteína suplementada melhora a responsividade à eritropoetina na insuficiência renal crônica
Uma dieta com baixo teor de proteína melhora a sensibilidade à insulina da produção endógena de glicose em pacientes urêmicos pré-dialíticos
Controle de longo prazo do hiperparatireoidismo na insuficiência renal avançada por dieta de baixo fósforo e baixa proteína suplementada com cálcio (sem alterações na calcitriol plasmática)
Falha da restrição de proteína e fosfato na dieta em retardar a taxa de progressão da insuficiência renal crônica: um estudo prospectivo, randomizado e controlado
Efeitos da restrição proteica severa com cetoanálogos na insuficiência renal avançada
Efeito de uma dieta de baixa versus moderada proteína na progressão da DRC: acompanhamento de um ensaio clínico randomizado
Efeito da redução moderada de sal na pressão arterial, albumina urinária e velocidade de onda de pulso em hipertensos leves brancos, negros e asiáticos
Os níveis do fator de crescimento endotelial vascular C são modulados pela ingestão de sal na dieta em pacientes com doença renal crônica proteinúrica e em indivíduos saudáveis
A redução moderada de sal reduz a pressão arterial e a excreção de proteína na urina em hipertensos negros: um ensaio clínico randomizado
Envelhecimento acelerado e disfunção renal ligam status socioeconômico inferior e ingestão de fosfato na dieta
Um paradigma centrado no fosfato para fisiopatologia e terapia da doença renal crônica
A restrição de fosfato reduz significativamente a mortalidade em ratos urêmicos com calcificação vascular estabelecida
Modificação dietética e farmacológica do fator de crescimento de fibroblastos-23 na doença renal crônica
Diretrizes clínicas K/DOQI para metabolismo ósseo e doença em crianças com doença renal crônica – prefácio
Relação da ingestão de fosfato na dieta com o risco de doença renal terminal e mortalidade nos estágios 3–5 da doença renal crônica: O Estudo de Modificação da Dieta na Doença Renal
Concentrações séricas de fósforo no terceiro inquérito nacional de saúde e nutrição (NHANES III)
Efeito de aditivos alimentares na hiperfosfatemia entre pacientes com doença renal terminal: um ensaio clínico randomizado
Isquemia renal cirúrgica: uma visão geral contemporânea