pmid: "30996115"
title: "O papel da sirtuína 1 e seu ativador, resveratrol na osteoartrite."
authors: "Deng Z, Li Y, Liu H, Xiao S, Li L, Tian J, Cheng C, Zhang G, Zhang F"
journal: "Bioscience reports"
pubdate: "2019 May 31"
doi: "10.1042/BSR20190189"
source: "PMC Full Text"

O papel da sirtuína 1 e seu ativador, resveratrol na osteoartrite.

Autores

Deng Z, Li Y, Liu H, Xiao S, Li L, Tian J, Cheng C, Zhang G, Zhang F

Periodico

Bioscience reports (2019 May 31)

Conteudo

O papel da sirtuína 1 e seu ativador, resveratrol, na osteoartrite
A osteoartrite (OA) é a patologia articular mais comum relacionada ao envelhecimento; o processo de envelhecimento resulta em alterações nos tecidos articulares que, em última análise, contribuem para o desenvolvimento da OA. Os condrócitos articulares apresentam um declínio relacionado ao envelhecimento em sua capacidade proliferativa e sintética. A sirtuína 1 (SIRT 1), um gene de longevidade relacionado a muitas doenças associadas ao envelhecimento, é uma desacetilase de proteínas dependente de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) e um regulador metabólico mestre. Juntamente com seu ativador natural, o resveratrol, a SIRT 1 participa ativamente no processo patológico da OA. A expressão de SIRT 1 na cartilagem osteoartrítica diminui com a progressão da doença da OA; ela parece desempenhar um papel predominantemente regulador na OA. A SIRT 1 pode regular a expressão de proteínas relacionadas à matriz extracelular (MEC); promover a diferenciação de células-tronco mesenquimais; desempenhar papéis anticatabólicos, anti-inflamatórios, antiestresse oxidativo e antiapoptóticos; participar do processo autofágico; e regular a homeostase óssea na OA. O resveratrol pode ativar a SIRT 1 de modo a inibir a progressão da doença da OA. No futuro, a ativação da SIRT 1 via resveratrol com biodisponibilidade melhorada pode ser uma abordagem terapêutica adequada para a OA.
Introdução
A osteoartrite (OA), a patologia articular mais comum relacionada ao envelhecimento, é caracterizada por destruição da cartilagem articular juntamente com alterações que ocorrem em outros componentes articulares, incluindo osso, meniscos, sinóvia, ligamentos, cápsula e músculos. Nas populações ocidentais, a OA é uma das causas mais frequentes de dor, perda de função e incapacidade em adultos. A etiologia da OA é quase sempre desconhecida, mas vários fatores são sugeridos como envolvidos na patogênese da OA, incluindo fatores mecânicos, genéticos e associados ao envelhecimento que, em última análise, levam à sinovite, apoptose e destruição da cartilagem. A idade avançada é o maior fator de risco para a OA. Evidências radiográficas de OA ocorrem na maioria das pessoas aos 65 anos de idade e em cerca de 80% daqueles com mais de 75 anos. As alterações relacionadas ao envelhecimento nos tecidos articulares que contribuem para o desenvolvimento da OA incluem senescência celular e alterações do envelhecimento na matriz extracelular. A família das sirtuínas (SIRTs) é um grupo bem conhecido de genes antienvelhecimento. Foi recentemente confirmado que o regulador de informação silenciosa tipo 2 (também conhecido como sirtuína 1 [SIRT 1]) está ligado a várias doenças associadas à idade, como obesidade, diabetes tipo 2, doença cardiovascular, câncer, demência, artrite, osteoporose, bem como à OA. É essencial elucidar os papéis da SIRT 1 e de seu ativador natural, o resveratrol, na patogênese da OA, a fim de desenvolver novas abordagens bem-sucedidas para o tratamento da OA.
Estrutura e função básica da SIRT 1
A nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD+) é uma coenzima clássica que medeia muitas reações redox e um composto essencial para muitos processos enzimáticos. Em reações redox, os níveis celulares de NAD+ são um indicador importante do estado energético celular; o NAD+ pode prontamente passar da forma aceptora de elétrons (oxidante) NAD+ para a forma doadora de elétrons (redutora) NADH e vice-versa. SIRT 1 é uma desacetilase de proteínas dependente de NAD+ e é um regulador metabólico mestre em diferentes tecidos metabólicos.
As SIRTs são membros da família do regulador silencioso de informação 2 (SIR 2) de desacetilases de histonas/proteínas altamente conservadas dependentes de NAD+; são um regulador fundamental da longevidade e da saúde. As SIRTs estão associadas a inúmeras vias de sinalização celular que incluem anti-inflamação, senescência, apoptose, reparo de danos ao DNA, autofagia e regulação do metabolismo em resposta ao estado energético e redox celular. Existem sete sirtuínas de mamíferos, SIRT 1–7. SIRT 1 e SIRT 2 estão localizadas no núcleo e citoplasma; SIRT 3, SIRT 4 e SIRT 5 são mitocondriais; e SIRT 6 e SIRT 7 são nucleares. Cada sirtuína contém um domínio catalítico central altamente conservado de aproximadamente 275 aminoácidos que funciona como uma desacetilase dependente de NAD+ e/ou ADP-ribosiltransferase. SIRT 1, a desacetilase de proteínas dependente de NAD+ de mamíferos mais conservada, compartilha a homologia mais próxima com a levedura SIR 2. SIRT 1 cliva NAD+ em nicotinamida e ADP-ribose, então transfere o grupo acetil do substrato proteico para o grupo 20-OH do anel de ribose na molécula de ADP-ribose. As desacetilases de histonas, em particular a família das sirtuínas com SIRT 1 como principal ator, há muito estão ligadas ao envelhecimento. SIRT 1 está relacionada a múltiplas doenças associadas à idade devido à sua capacidade de desacetilar histonas e proteínas não histonas, como a proteína tumoral p53 (p53), fator nuclear de ligação ao gene kB (NF-κB), fator de choque térmico 1 (HSF1), fator de transcrição forkhead box, classe O (FOXOs) e coativador-1 do receptor ativado por proliferador de peroxissoma γ (PPARγ) (PGC-1); assim, é capaz de regular a biologia, o metabolismo e o destino celular em diferentes níveis. Em células de mamíferos, a disponibilidade de nutrientes regula a vida útil; p53, FOXO3a e SIRT 1 – três proteínas implicadas separadamente no envelhecimento – constituem uma via de detecção de nutrientes.
O resveratrol é um polifenol encontrado na casca de uvas vermelhas e em várias outras frutas, vinhos, amendoins e extratos de raiz da planta daninha Polygonum cuspidatum. Acredita-se que ele traga grandes benefícios à saúde e é relatado como um ativador específico de substrato da SIR 2 de levedura e da SIRT 1 humana in vivo e in vitro. O resveratrol é o composto natural mais potente que ativa a SIRT 1, imitando os efeitos positivos da restrição calórica. Em leveduras, o resveratrol imita a restrição calórica, aumenta a estabilidade do DNA e prolonga a vida útil em 70%. Além disso, o resveratrol demonstrou aumentar a longevidade de três organismos modelo por meio de uma via dependente de SIR 2. O resveratrol aumenta a sobrevivência celular ao estimular a desacetilação dependente de SIRT 1 da p53. Atualmente, os objetivos de desenvolver resveratrol com melhor biodisponibilidade e direcionamento à SIRT 1 em concentrações mais baixas têm se mostrado promissores.

Expressão de SIRT 1 na OA

A cartilagem articular é um tecido conjuntivo avascular, aneural, alinfático e viscoelástico que obtém sua nutrição e suprimento de oxigênio por difusão a partir do líquido sinovial; juntamente com o osso subcondral, a cartilagem articular é mantida em um ambiente de baixo oxigênio ao longo da vida. Os condrócitos são as únicas células residentes encontradas na cartilagem e são responsáveis tanto pela síntese quanto pela renovação da abundante matriz extracelular (MEC). Os condrócitos articulares apresentam um declínio relacionado à idade em sua capacidade proliferativa e sintética, mantendo a capacidade de produzir mediadores pró-inflamatórios e enzimas degradadoras da matriz. Essas descobertas são características do fenótipo secretor senescente e são muito provavelmente uma consequência da senescência induzida por estresse extrínseco, impulsionada pelo estresse oxidativo, em vez da senescência replicativa intrínseca. As alterações na MEC, incluindo o acúmulo de proteínas modificadas por glicação não enzimática, contribuem para a propensão ao desenvolvimento de OA.

A expressão da proteína SIRT 1 está presente nos núcleos dos condrócitos em todas as camadas do tecido cartilaginoso, bem como nos tecidos sinoviais. Todos os estresses catabólicos, mecânicos e nutricionais inibem a expressão de SIRT 1. O fator de necrose tumoral-α (TNF-α), o principal fator pró-inflamatório, pode induzir a clivagem da SIRT1 e reduzir a atividade da SIRT1. A redução de SIRT1 induzida por estresse oxidativo por meio de modificações pós-traducionais diminui a atividade da SIRT1 e marca a proteína para degradação proteassomal. Consequentemente, o tratamento com H2O2 resulta na regulação negativa da expressão da proteína SIRT1. Por outro lado, a ativação da SIRT1 e da via de sinalização relacionada atenua a disfunção e a biogênese mitocondrial, e defende contra o estresse oxidativo nos condrócitos articulares.
Foi confirmado que a expressão da proteína SIRT 1 diminui na cartilagem humana severamente degenerada, levando os condrócitos à hipertrofia e degeneração. Em pacientes com OA de joelho, os níveis de expressão de SIRT 1 estão diminuídos na cartilagem articular (os lados lateral e medial do platô tibial, incluindo a zona de carga e a zona marginal) e estão negativamente associados à gravidade da doença da OA. Além disso, a expressão do gene a jusante de SIRT 1, p53, e seu nível de acetilação aumentaram dramaticamente na cartilagem da OA de joelho e estão positivamente relacionados à gravidade da OA. No entanto, a expressão de SIRT 1 foi significativamente reduzida em osteoblastos subcondrais osteoartríticos humanos em comparação com o normal. Em contraste, a atividade de SIRT 1 (citoplasmática e nuclear) de células mononucleares do sangue periférico não se correlacionou com a atividade clínica dos pacientes com OA (índice de Lequesne) ou inflamação (velocidade de hemossedimentação, proteína C reativa); na verdade, não diferiu entre pacientes com OA e controles saudáveis, mas sim correlacionou-se com a interleucina (IL)-6 basal. Em camundongos selvagens com OA de joelho experimental, os condrócitos positivos para SIRT 1 estão distribuídos desde a zona superficial até a zona profunda da cartilagem. Aqui, os níveis da proteína SIRT 1 primeiro aumentaram, mas depois diminuíram gradualmente com o envelhecimento. O líquido sinovial de pacientes com OA pode conter citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF-α, que poderiam gerar uma forma estável e enzimaticamente inativa de 75 kd de SIRT 1. Quando condrócitos humanos foram expostos ao líquido sinovial derivado de OA, o fragmento de SIRT 1 de 75 kd foi de fato gerado, e os níveis de SIRT 1 de 75 kd estavam elevados em condrócitos de OA em comparação com condrócitos normais.
Efeito de SIRT 1 na OA
SIRT 1 regula a MEC
SIRT 1 parece desempenhar um papel regulatório predominante na OA. A expressão de SIRT 1 em condrócitos levou ao aumento da sobrevivência dos condrócitos na presença ou ausência de TNF-α/actinomicina D. A elevação dos níveis da proteína SIRT 1 ou da sua atividade em condrócitos humanos de OA levou a um aumento drástico na expressão de genes específicos da cartilagem (colágeno II e agregam); consequentemente, condrócitos humanos 3D apresentam tanto aumento da atividade enzimática de SIRT1 celular quanto da expressão de COL2A1. A expressão reduzida de mRNA de COL2A1 e proteína de colágeno tipo II em condrócitos humanos correlaciona-se com a diminuição da atividade de SIRT 1. Outro estudo confirmou que a inibição de SIRT 1 aumenta a expressão de COL10A1 e ADAMTS5 (uma desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina) enquanto diminui a expressão de agregam. Foi descoberto recentemente que a glucosamina (GlcN) exibe ação condroprotetora na OA ao aumentar a expressão de mRNA e os níveis proteicos de SIRT 1 e seu gene a jusante COL2A1 em condrócitos.
SIRT 1 promove a diferenciação de MSCs
O SIRT1 é necessário para promover a diferenciação condrogênica de células-tronco mesenquimais (MSCs). É bem conhecido que a proteína 9 do box do sex-determining region Y (SOX9) e o fator de transcrição 2 relacionado ao runt (RUNX2) são os fatores de transcrição fundamentais no desenvolvimento da cartilagem adulta. O SIRT1 suporta o desenvolvimento condrogênico das MSCs, pelo menos em parte, através da inibição/desacetilação do NF-κB e da ativação do SOX9 in vitro. O SIRT1 pode regular a expressão de RUNX2 e a produção de metaloproteinase de matriz (MMP) 13 a partir de condrócitos para ajustar a linhagem de condrócitos hipertróficos e a degeneração da cartilagem articular. O SIRT1 desacetila o PPARγ e o SOX9 para controlar o fator de troca de nucleotídeos guanina Vav 1 (Vav1), regulando as decisões de destino celular das MSCs para diferenciação em adipócitos e condrócitos. O SIRT1 é um dos principais contribuintes da desacetilação do SOX9; o estado desacetilado do SOX9 permite sua importação para o núcleo e suporta sua atividade transcricional e transativação do agrecano. O SIRT1 é ativo no fator de transcrição específico da cartilagem SOX9 e é dependente de NAD. A inibição da nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT) leva a reduções nos níveis de NAD, na atividade do SIRT e na expressão gênica específica da cartilagem. Portanto, o SIRT1, a NAMPT e o NAD podem exercer uma função positiva na cartilagem humana ao elevar a expressão de genes que codificam a MEC da cartilagem. O SIRT1 também é um regulador-chave do fenótipo dos condrócitos; a IL-1β induz a desdiferenciação de condrócitos articulares pelo aumento da atividade do SIRT1, potencializada tanto pela NAMPT quanto pela sinalização das quinases reguladas por sinais extracelulares (ERK). A diminuição do SIRT1 na OA pode levar os condrócitos à hipertrofia e degeneração. O SIRT1 desempenha um papel importante na diferenciação das MSCs e na resistência ao estresse oxidativo induzido por H2O2 durante a osteogênese de MSCs derivadas da medula óssea (BM-MSCs). No modelo celular de RNAi do SIRT1, o silenciamento do gene SIRT1 induziu a via de sinalização Wnt, levando à inibição e diminuição da proliferação e diferenciação cartilaginosa, mas aumentando a apoptose nas células ATDC5. O aumento do SIRT1 poderia inibir a adipogênese e estimular a diferenciação miogênica em MSCs através da ativação da sinalização Wnt/β-catenina.
Outros fatores também estavam envolvidos no processo de regulação do SIRT1 nas MSCs, como a ativação da via de sinalização da proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK)-SIRT1, bem como o estiramento mecânico benéfico para induzir respostas antioxidantes, atenuar as espécies reativas de oxigênio (ROS) intracelulares e melhorar a osteogênese das MSCs da medula óssea humana. Em camundongos, o Sirt1 promove a proliferação e a diferenciação osteogênica das MSCs e inibe a senescência das MSCs por meio da ativação do Bmi1; portanto, o tratamento com resveratrol poderia promover a formação óssea e prevenir a perda óssea. O SIRT1 também estava diretamente envolvido na regulação da diferenciação de adipócitos beges. O SIRT1 elevado impede que as MSCs derivadas do tecido adiposo de idosos entrem em senescência e restaura a capacidade de diferenciação bege por meio da via p53/p21.
Efeitos anticatabólicos e anti-inflamatórios
Estudos anteriores confirmaram que a SIRT 1 exibe efeitos anticatabólicos e anti-inflamatórios na OA. Moléculas inflamatórias secretadas, em particular as duas principais citocinas pró-inflamatórias IL-1β e TNF-α, controlam a degeneração da matriz da cartilagem articular. A SIRT 1 e o TNF-α parecem ter efeitos opostos na expressão gênica da cartilagem; a expressão ou atividade da SIRT 1 pode ser bloqueada em parte pelo TNF-α. O TNF-α medeia a clivagem proteolítica da SIRT 1, produzindo um fragmento estável de 75 kd da SIRT 1 que é incapaz de se ligar à cromatina e aos coativadores associados à cromatina, como PGC-1 e SOX9. Após a exposição de condrócitos humanos ao TNF-α, a SIRT 1 de 75 kd foi exportada para o citoplasma e co-localizada com a membrana mitocondrial, onde a SIRT 1 de 75 kd desempenha o papel de prevenir a morte celular por meio de sua associação aprimorada com o citocromo na membrana mitocondrial para bloquear a apoptose a jusante, impedindo a montagem do apoptossomo e a subsequente ativação da caspase 3; a SIRT 1 de 75 kd é capaz de promover a sobrevivência celular por meio de um mecanismo enzimaticamente independente. Acredita-se que a destruição da cartilagem na OA seja mediada por duas famílias principais de enzimas: as enzimas MMP são responsáveis pela degradação do colágeno da cartilagem, enquanto as enzimas da família ADAMTS medeiam a perda de agrecano da cartilagem. A superexpressão de SIRT 1 em condrócitos humanos leva à repressão da expressão dos genes MMP 3, -8 e -13 e ADAMTS 4, e a regulação negativa da SIRT 1 leva à indução de MMP 13. Em condrócitos humanos tratados com IL-1β, a SIRT 1 pode desempenhar um papel protetor ao suprimir a expressão induzida por IL-1β de enzimas degradadoras da cartilagem, como ADAMTS 5, MMP 1, 2, 9 e 13, parcialmente por meio da modulação da via NF-κB (p65). Quando os condrócitos são incubados com TNF-α, a SIRT 1 também ativa, desacetila e inativa o NF-κB p65 para exercer um efeito inibitório na expressão de ciclooxigenase-2 (COX-2), prostaglandina E2 (PGE2) e MMPs. Em condrócitos humanos, a fisetina inibe a expressão induzida por IL-1β de óxido nítrico (NO), PGE2, TNF-α, IL-6, COX-2, óxido nítrico sintase induzível (iNOS), MMP 3, MMP 13, ADAMTS 5, e suprimiu notavelmente a degradação de SOX9, agrecano e colágeno-II; ela exerce todos esses efeitos anti-inflamatórios por meio da ativação da SIRT 1. O silenciamento do microRNA-449a mostra um efeito protetor por meio do direcionamento da SIRT 1 para inibir a expressão gênica catabólica, restaurando a expressão gênica anabólica na destruição da cartilagem induzida por IL-1β.
Estresse anti-oxidativo
SIRT 1 está fortemente envolvido no processo dos efeitos citoprotetores e anti-inflamatórios da melatonina em condrócitos estimulados por estresse oxidativo. Quando o estresse oxidativo induz senescência em condrócitos, SIRT 1 permite que os condrócitos lidem com condições de crescimento desfavoráveis. O mRNA de SIRT 1 foi regulado positivamente após insulto oxidante, mas diminuiu em células envelhecidas. A expressão de SIRT 1 pôde ser induzida por H₂O₂, e foi confirmado que a melatonina tem o efeito de diminuir SIRT 1 em condrócitos. A inibição de SIRT 1 reverteu os efeitos da melatonina na indução mediada por H₂O₂ de citocinas pró-inflamatórias (NO, PGE₂, TNF-α, IL-1β e IL-8) e na expressão de iNOS e COX-2. Além disso, a diminuição de SIRT 1 reverteu os efeitos da melatonina, bloqueando a fosforilação induzida por H₂O₂ de fosfoinositídeo 3-quinases (PI3K)/Akt, p38, ERK, c-Jun N-terminal quinase (JNK) e proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), bem como a ativação de NF-κB. Em condrócitos estimulados por estresse oxidativo, MiR-9 foi identificado e confirmado como um regulador pós-transcricional de SIRT 1; o silenciamento de MiR-9 inibe a morte celular induzida por H₂O₂, parcialmente através da regulação negativa de SIRT 1. Em condrócitos de rato tratados com H₂O₂, a rutina inibe efetivamente a ativação de citocinas inflamatórias e MMP 2/9 ao aumentar SIRT 1, levando à regulação negativa de NF-kB/MAPK, COX-2 e iNOS.
Antiapoptose e participação na autofagia
A autofagia participa do desenvolvimento da OA e regula as alterações na expressão gênica semelhante à OA através da modulação da apoptose e das ROS como um processo protetor. O SIRT 1 também está envolvido nesse processo. O hidroxitirosol estimula a autofagia e oferece proteção contra a morte celular induzida por estresse oxidativo de forma dependente do SIRT 1, aumentando a transcrição de p62. O SIRT 1 é uma proteína antiapoptótica em condrócitos humanos devido à sua atividade enzimática: a expressão do SIRT 1 leva à ativação do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) (IGFR) e das quinases a jusante PI3K, piruvato desidrogenase quinase 1 (PDK1), alvo mamífero da rapamicina (mTOR) e Akt, resultando, em última análise, na fosforilação do homólogo duplo minuto 2 do mouse (MDM2), inibição de p53 e bloqueio da apoptose. Além disso, em condrócitos humanos, o SIRT 1 regula a apoptose através da modulação dos sinais apoptóticos relacionados à mitocôndria, via translocação de Bax e Bcl-2 (a inibição do SIRT 1 aumenta a quantidade de Bax e reduz a quantidade de Bcl-2). No entanto, o aumento da apoptose induzida por NO pela inibição do SIRT 1 é mediado pela ativação das caspases 3 e 9, mas é independente da via da caspase 8. Tanto a AMPK quanto o SIRT 1 são fortes indutores de autofagia. Enquanto isso, a homeostase da massa mitocondrial através da mitocôndria é mantida por biogênese e mitofagia. Em condrócitos OA humanos, a biogênese mitocondrial é deficiente, o que está ligado à redução da atividade da AMPK e à diminuição da expressão do SIRT 1. A ativação da via AMPK/SIRT-1/PGC-1α reverteu a capacidade prejudicada de biogênese mitocondrial em condrócitos OA humanos cultivados. A via de sinalização SIRT 1/p53 mostrou envolvimento direto na regulação do miR-34a, na apoptose e na inibição da proliferação celular em condrócitos humanos. No processo de indução da senescência celular de condrócitos por radiação ionizante (RI), o papel que a RI desempenha é a regulação pós-traducional negativa do SIRT 1 via ativação da quinase p38 dependente de ROS; a regulação positiva do SIRT 1 reduz distintamente o fenótipo de senescência induzido por RI e vice-versa.
Outros efeitos
Na homeostase da cartilagem, o SIRT 1 também medeia a expressão dos principais genes do relógio com implicações fisiopatológicas. Na cartilagem OA do joelho humano, os níveis de NAD+ e Bmal 1, um gene do ritmo circadiano, diminuíram significativamente, resultando na inibição da atividade da NAMPT e da expressão do SIRT 1. A inibição do SIRT 1 não apenas resultou em uma redução de Bmal1 e um aumento moderado de period 2 (per2) e Rev-Erb α, mas também exacerbou ainda mais a sobrevivência de células com a expressão de enzimas degradadoras da matriz da cartilagem induzidas por IL-1β.
A OA afeta todos os componentes articulares, não apenas a cartilagem, mas também o osso, a sinóvia e assim por diante. O SIRT 1 também desempenha um papel importante na homeostase óssea. O SIRT 1 é um determinante genético da massa óssea: a falta de SIRT 1 promove a osteoclastogênese em osteoclastos in vitro e reduz a diferenciação de osteoblastos em osteoblastos por meio do controle de NF-κB e da diferenciação de células ósseas. Níveis diminuídos de SIRT 1 foram encontrados em osteoblastos subcondrais osteoartríticos humanos. Além disso, a expressão de SIRT 1 no calcar do colo femoral osteoporótico (região do calcar) foi significativamente reduzida, enquanto a esclerostina foi acentuadamente aumentada, mostrando que a expressão de SIRT 1 e esclerostina estão inversamente correlacionadas. A inibição de SIRT 1 em osteoblastos leva ao aumento da expressão do fator de crescimento transformador β1 (TGF-β1) e da esclerostina, que diminui a atividade de Wnt/β-catenina; inversamente, a estimulação de SIRT 1 reduz a expressão de TGF-β1 e esclerostina, bem como aumenta a mineralização em osteoblastos de OA. A sinalização de Wnt/β-catenina é importante para a homeostase e função óssea normais; osteoblastos e osteoclastos são afetados pela diminuição da esclerostina, o inibidor da sinalização de Wnt/β-catenina e um alvo de SIRT 1. A expressão e produção de SIRT 1 foram diminuídas no tecido ósseo subcondral de OA. O SIRT 1 pode regular a apoptose e a degradação da ECM por meio da via de sinalização Wnt/β-catenina em condrócitos de OA. O SIRT 1 pode regular o fenótipo de adipócitos da medula óssea, induzindo um programa gênico termogênico em BM-MSCs de camundongos e humanos por meio da inibição da esclerostina. Devido à relação entre SIRT 1 e a sinalização de Wnt/β-catenina, o disruptor do silenciamento telomérico 1-like (DOT1L) poderia controlar diretamente a sinalização Wnt ao inibir a atividade de SIRT1, desempenhando o papel de proteger a homeostase na cartilagem e proteger contra a OA. No processo de deleção do sensor de oxigênio prolil hidroxilase (PHD) 2 em osteócitos, o SIRT1 aumentado ativa a sinalização WNT/β-catenina e diminui a esclerostina, levando ao aumento do número e atividade de osteoblastos, enquanto diminui a osteoclastogênese e a reabsorção óssea. No entanto, a expressão e os efeitos do SIRT 1 no osso subcondral e na sinóvia osteoartríticos precisam ser investigados mais a fundo; o mecanismo relacionado do SIRT 1 na OA foi mostrado na Figura 1.
O mecanismo do SIRT 1 e da via relacionada na OA
→ significa que há um efeito direto sobre o outro, ↔ significa que há uma interação entre os dois lados, ⇒ significa que há um efeito ativo sobre o outro.
SIRT 1 em modelos animais de OA
SIRT 1 demonstrou a capacidade de regular a osteogênese e adipogênese das MSCs. Camundongos com knock-out específico de SIRT 1 em MSC (MSCKO) confirmam que SIRT 1 regula a diferenciação das MSCs ao desacetilar a β-catenina: MSCs isoladas de camundongos MSCKO apresentam diferenciação reduzida em osteoblastos e condrócitos in vitro. Em camundongos knockin para a proteína relacionada ao paratormônio 1–84 [PTHrP(1–84)], o Bmi-1 altera o destino das BM-MSCs ao melhorar a diferenciação de osteoblastos e inibir a diferenciação de adipócitos, pelo menos em parte, estimulando a expressão de SIRT 1.

SIRT 1 e sua atividade enzimática desempenham um papel protetor no desenvolvimento normal e na homeostase da cartilagem in vivo. Em camundongos haploinsuficientes com knock-out total do corpo (KO) para SIRT 1, os camundongos KO para SIRT 1 exibem defeitos na cartilagem que são consistentes com seu tamanho reduzido. A cartilagem de camundongos KO para SIRT 1 apresenta baixos níveis de colágeno tipo II, agrecano e glicosaminoglicanos em suas patas; no entanto, exibem níveis elevados de MMP 13 e proteína tirosina fosfatase (PTP1B) na cartilagem em comparação com camundongos do tipo selvagem (WT). Não obstante, nos camundongos homozigotos SIRT-1tm2.1Mcby (SIRT-1y/y) de modelos de OA, as alterações no tecido cartilaginoso estão de acordo com relatos anteriores. Além disso, defeitos ósseos (osso subcondral com menor volume ósseo trabecular e trabéculas mais espessas) e inflamações locais moderadas da articulação também foram demonstrados em camundongos SIRT 1y/y. Nos camundongos SIRT 1−/−, MMP 13 e fator de ligação ao intensificador linfoide 1 (LEF1) parecem estar elevados na cartilagem articular; a ativação de SIRT 1 desempenha um papel positivo na redução da gravidade da OA, em parte por meio de sua capacidade de reprimir a expressão de MMPs. Camundongos heterozigotos haploinsuficientes adultos (9 meses de idade) SIRT 1 (+/−) apresentaram níveis diminuídos de agrecano e outros proteoglicanos, mas aumento de OA e dos níveis de apoptose em comparação com camundongos WT da mesma idade. Os níveis de SIRT 1 de comprimento total foram ainda mais reduzidos em ambas as cepas aos 9 meses. Uma SIRT 1 de 75 kDa foi encontrada em camundongos WT de 9 meses de idade; no entanto, não foi detectada em camundongos SIRT 1 (+/−) da mesma idade.

A ativação da SIRT 1 inibe a progressão da OA através do resveratrol.
Resveratrol, um ativador de SIRT 1, pode proteger condrócitos contra o desenvolvimento de OA. O resveratrol aumentou a expressão da proteína SIRT 1 de forma dose-dependente: em concentrações de 25 e/ou 50 µM, o tratamento com resveratrol regula positivamente a expressão do gene SIRT 1 em condrócitos normais e osteoartríticos. Isso foi bloqueado pelo inibidor de SIRT 1, sirtinol, que inibe a liberação do fator inflamatório COX-2 e MMPs induzida por TNF-α, bem como a degradação da ECM. O resveratrol protege os condrócitos da estimulação por IL-1β de forma dose-dependente por meio da ativação de SIRT 1. A inibição de SIRT 1 potencializa a apoptose induzida por NO em condrócitos humanos, e o resveratrol inibe essa apoptose induzida por NO. O resveratrol reduziu a quantidade de Bax e aumentou a quantidade de Bcl-2 na fração mitocondrial. Em coelhos com OA, a injeção intra-articular de melatonina reduziu significativamente a degradação da cartilagem, o que foi revertido pelo sirtinol.

Em condrócitos humanos, a superexpressão de SIRT1 desempenha um papel protetor por meio da via NF-kB, reduzindo a regulação positiva dos genes MMP 1, 2, 9, 13 e ADAMTS 5 causada por IL-1b. Além disso, a regulação positiva de SIRT1 ou o tratamento com o ativador de SIRT1 resveratrol pode afetar a expressão de NF-kB causada por TNF-a, a fim de exercer um efeito anti-inflamatório em condrócitos humanos. Enquanto isso, a elevação de SIRT1 afeta positivamente genes da cartilagem, incluindo a expressão de colágeno 2a, colágeno 2b e agrecano. A regulação positiva de SIRT1 também pode suprimir a apoptose de condrócitos na OA e a degradação da ECM, aumentando Bcl-2 e diminuindo a expressão de Bax, MMP 1 e MMP 13 por meio da inibição da fosforilação de p38, JNK e ERK.

Em camundongos com OA experimental, o tratamento com o ativador de SIRT1 SRT1720 pode atenuar o desenvolvimento de OA ao inibir a sinovite, inibir parcialmente a diminuição de COL2A1 e agrecano, e diminuir MMP 13, ADAMTS 5, caspase 3 clivada, PARP p85 e condrócitos positivos para NF-κB p65 acetilado. O silenciamento de miR-449a leva à regulação positiva de SIRT 1, promovendo a regeneração da cartilagem e prevenindo a progressão da OA em modelos de ratos.
Em um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado, que incluiu 110 pessoas com OA de joelho leve a moderada no Iraque, os pacientes-sujeitos receberam 15 mg de meloxicam e 500 mg de resveratrol ou placebo por dia durante 90 dias. Os resultados mostraram que a gravidade da dor e os níveis séricos de marcadores bioquímicos foram significativamente reduzidos no grupo tratado com resveratrol em comparação com o grupo tratado com placebo. O estudo mostrou ainda que o resveratrol melhorou significativamente a função e os sintomas associados. 500 mg/dia de resveratrol foi seguro e bem tolerado pelos pacientes com OA de joelho. Na França, um protocolo para um ensaio clínico multicêntrico randomizado duplo-cego controlado por placebo para avaliar a dor dos pacientes com OA de joelho após 3 meses de uso de resveratrol oral foi publicado, mas os procedimentos e os resultados ainda não foram determinados. Consequentemente, os efeitos terapêuticos do resveratrol ou de outros ativadores de SIRT 1 na prática requerem mais investigação e validação em ensaios clínicos.
Conclusão
O maior fator de risco para OA é a idade. O SIRT 1 está diminuído com o desenvolvimento da doença OA na cartilagem osteoartrítica. O SIRT 1 pode regular a expressão da ECM; promover a diferenciação de MSCs; desempenhar papéis anticatabólicos, anti-inflamatórios, anti-estresse oxidativo e antiapoptóticos; participar do processo autofágico; e regular a homeostase óssea na OA. O resveratrol ativa o SIRT 1 para inibir o progresso da OA; no futuro, ativar o SIRT 1 via resveratrol com melhor biodisponibilidade pode ser uma abordagem terapêutica apropriada para a OA.
Disponibilidade de dados e materiais
Todos os dados gerados ou analisados durante o presente estudo estão incluídos neste artigo publicado.
Conflitos de interesse
Os autores declaram que não há conflitos de interesse associados ao manuscrito.
Financiamento
Este trabalho foi apoiado por bolsas da National Natural Science Foundation of China [número de bolsa 81501923) e do China Scholarship Council [ID do estudante: 201606370164].
Abreviações
ADAMTS
uma desintegrina e metaloproteinase com motivos de trombospondina
AMPK
proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina
BM-MSCs
células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea
COX-2
ciclooxigenase-2
DOT1L
disruptor do silenciamento telomérico 1-like
ECM
matriz extracelular
ERK
quinases reguladas por sinal extracelular
FOXOs
fator de transcrição forkhead box, classe O
GlcN
glucosamina
HSF 1
fator de choque térmico 1
IGF
fator de crescimento semelhante à insulina
IGFR
receptor do fator de crescimento semelhante à insulina
IL
interleucina
iNOS
sintase induzível de óxido nítrico
IR
radiação ionizante
JNK
quinase N-terminal de c-Jun
KO
knock-out
LEF1
fator de ligação ao intensificador linfoide 1
MAPK
proteína quinase ativada por mitógeno
MDM2
homólogo do mouse double minute 2
MMP
metaloproteinase de matriz
MSC
célula-tronco mesenquimal
mTOR
alvo da rapamicina em mamíferos
NAD+
dinucleotídeo de nicotinamida e adenina
NAMPT
fosforribosiltransferase de nicotinamida
NF-κB
fator nuclear kappa B
NO
óxido nítrico
OA
osteoartrite
p53
proteína tumoral p53
PDK1
quinase 1 da desidrogenase de piruvato
per2
período 2
PGC-1
PPARγ coativador-1
PGE2
prostaglandina E2
PHD
prolil hidroxilase
PI3K
quinases fosfoinositídeo 3-quinases
PPARγ
receptor ativado por proliferador de peroxissomo γ
PTHrP(1-84)
proteína relacionada ao hormônio da paratireoide 1–84
PTP1B
proteína tirosina fosfatase
ROS
espécies reativas de oxigênio
RUNX2
fator de transcrição relacionado a runt 2
SIR 2
regulador silencioso de informação 2
SIRT
Sirtuína
SIRT 1
Sirtuína 1
TGF-β1
fator de transformação do crescimento β1
TNF-α
fator de necrose tumoral α
SOX9
proteína da região determinante do sexo Y box 9
Vav1
fator de troca de nucleotídeo guanina vav 1
WT
tipo selvagem
Manejo da osteoartrite do joelho
Atualização sobre a epidemiologia, fatores de risco e desfechos da doença da osteoartrite
Envelhecimento celular em direção à osteoartrite
Papel do HIF-1alfa e HIF-2alfa na osteoartrite
Palestra Franklin H. Epstein: sirtuínas, envelhecimento e medicina
Sete sirtuínas para sete doenças mortais do envelhecimento
NAD+ e sirtuínas no envelhecimento e na doença
A vida secreta do NAD+: um antigo metabólito controlando novas vias de sinalização metabólica
SIRT1 e metabolismo energético
Papel das sirtuínas, restrição calórica e atividade física no envelhecimento
O papel da SIRT1 na doença renal diabética
Sirtuínas, senescência celular e envelhecimento vascular
A família do regulador silencioso de informação 2 de histona/proteína desacetilases dependentes de NAD gera um produto único, 1-O-acetil-ADP-ribose
Epigenética das doenças da cartilagem
Sirtuínas em mamíferos: insights sobre sua função biológica
A disponibilidade de nutrientes regula a SIRT1 através de uma via dependente de forkhead
Ativação específica de substrato das sirtuínas pelo resveratrol
Ativadores de sirtuína
Mecanismo de ativação da SIRT1 humana pelo resveratrol
O efeito da tensão de O2 na homeostase do pH em condrócitos articulares equinos
Proteínas morfogenéticas ósseas para regeneração da cartilagem articular
Envelhecimento e osteoartrite: o papel da senescência dos condrócitos e das alterações do envelhecimento na matriz da cartilagem
Células T na osteoartrite: alterações e além
Regulação da apoptose de condrócitos humanos pela SIRT1
A superexpressão de SIRT1 no sinóvio da artrite reumatoide contribui para a produção de citocinas pró-inflamatórias e resistência à apoptose
Clivagem e inativação mediadas pelo fator de necrose tumoral alfa de SirT1 em condrócitos osteoartríticos humanos
Regulação redox da SIRT1 na inflamação e senescência celular
A rutina protege condrócitos articulares de rato contra o estresse oxidativo induzido por peróxido de hidrogênio através da ativação de SIRT1
A quercetina atenua a disfunção e biogênese mitocondrial via via de sinalização AMPK/SIRT1 aumentada em ratos com OA
Envolvimento potencial da SIRT1 na patogênese da osteoartrite através da modulação das expressões gênicas dos condrócitos
A expressão de SIRT1 na cartilagem articular de pacientes com osteoartrite do joelho e sua correlação com a gravidade da doença
Níveis baixos de sirtuína 1 em osteoblastos subcondrais da osteoartrite humana levam à expressão anormal de esclerostina, o que diminui a atividade de Wnt/beta-catenina
Resveratrol, um ativador da sirtuína 1, aumenta a produção de IL-6 por células mononucleares do sangue periférico de pacientes com osteoartrite de joelho
A disrupção de Sirt1 em condrócitos causa progressão acelerada da osteoartrite sob estresse mecânico e durante o envelhecimento em camundongos
Sirtuína 1 de 75 kd bloqueia a apoptose mediada pelo fator de necrose tumoral alfa em condrócitos osteoartríticos humanos
Epigenética, sirtuínas e osteoartrite
SirT1 aumenta a sobrevivência de condrócitos osteoartríticos humanos ao reprimir a proteína tirosina fosfatase 1B e ativar a via do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina
Regulação da expressão gênica específica da cartilagem em condrócitos humanos por SirT1 e nicotinamida fosforribosiltransferase
Set7/9 impacta a expressão de COL2A1 através da ligação e repressão da desacetilação de histonas por SirT1
Efeito da glicosamina na expressão de colágeno tipo II, metaloproteinase de matriz e genes da sirtuína em uma linhagem de condrócitos humanos
Sirtuína-1 (SIRT1) é necessária para promover a diferenciação condrogênica de células-tronco mesenquimais
SOX9 e as muitas facetas de sua regulação na linhagem de condrócitos
A desacetilase sirtuína-1 dependente de NAD regula a expressão do ativador transcricional osteogênico fator de transcrição 2 relacionado a runt (Runx2) e a produção de metaloproteinase de matriz (MMP)-13 em condrócitos na osteoartrite
Vav1 regula a decisão de diferenciação de células-tronco mesenquimais entre adipócito e condrócito via Sirt1
A acetilação reduz a entrada nuclear de SOX9 e a transativação do gene ACAN em condrócitos humanos
A nicotinamida fosforribosiltransferase é essencial para a desdiferenciação de condrócitos articulares mediada por interleucina-1beta via sinalização do complexo SIRT1 e quinase regulada por sinal extracelular (ERK)
A regulação positiva espontânea de SIRT1 durante a osteogênese contribui para a resistência das células-tronco ao estresse oxidativo
O estresse oxidativo induz desequilíbrio no comprometimento da linhagem adipogênica/osteoblástica em células-tronco mesenquimais através da diminuição das funções de SIRT1
O efeito do knockdown do gene SIRT1 mediado por lentivírus na linhagem celular ATDC5 através da inibição da via de sinalização Wnt
SIRT1 suprime a adipogênese ao ativar a sinalização de Wnt/beta-catenina in vivo e in vitro
SIRT1 inibe a adipogênese e promove a diferenciação miogênica em células pluripotentes C3H10T1/2 ao regular a sinalização Wnt
O estiramento mecânico induz respostas antioxidantes e diferenciação osteogênica em células-tronco mesenquimais humanas através da ativação da via de sinalização AMPK-SIRT1
Sirt1 promove a diferenciação osteogênica e aumenta a massa óssea alveolar via ativação de Bmi1 em camundongos
O envelhecimento prejudica a diferenciação de adipócitos bege de células-tronco mesenquimais através da expressão reduzida de Sirtuína 1
Papel das citocinas pró-inflamatórias na fisiopatologia da osteoartrite
Homeostase da cartilagem na saúde e em doenças reumáticas
Perfil de expressão de metaloproteinases e seus inibidores na sinóvia e cartilagem
A expressão gênica de MMP13 mediada por LEF1 é reprimida por SIRT1 em condrócitos humanos
A superexpressão de SIRT1 inibiu as alterações na expressão gênica osteoartrítica induzidas por interleucina-1beta em condrócitos humanos
SIRT1, uma histona desacetilase classe III, regula a inflamação induzida por TNF-alfa em condrócitos humanos
Fisetina inibe a resposta inflamatória induzida por IL-1beta em condrócitos humanos de osteoartrite através da ativação de SIRT1 e atenua a progressão da osteoartrite em camundongos
A inibição do microRNA-449a previne a destruição da cartilagem induzida por IL-1beta via SIRT1
O estresse oxidativo induz senescência em condrócitos
Efeitos citoprotetores e anti-inflamatórios da melatonina na linhagem celular de condrócitos humanos CHON-001 estimulada por peróxido de hidrogênio e no modelo de osteoartrite em coelho via via SIRT1
O hidroxitirosol modula os níveis de microRNA-9 e seu alvo sirtuína-1, neutralizando assim a morte de condrócitos induzida por estresse oxidativo
Autofagia na osteoartrite
O hidroxitirosol previne a morte de condrócitos sob estresse oxidativo induzindo autofagia por mecanismos dependentes e independentes da sirtuína 1
A biogênese mitocondrial está prejudicada em condrócitos osteoartríticos, mas é reversível via coativador 1alfa do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama
O microRNA-34a afeta a apoptose e proliferação de condrócitos ao direcionar a via de sinalização SIRT1/p53 durante a patogênese da osteoartrite
A radiação ionizante induz senescência celular de condrócitos articulares via regulação negativa de SIRT1 pela quinase p38
O gene do relógio Bmal1 modula a expressão gênica da cartilagem humana por meio de interação com sirt1
O regulador silencioso de informação (Sir)T1 inibe a sinalização de NF-kappaB para manter a remodelação esquelética normal
Expressão reduzida de Sirtuína1 no colo do fêmur em mulheres que sofreram fratura osteoporótica do quadril
Efeito benéfico do resveratrol nas características fenotípicas e atividade de osteoblastos osteoartríticos
Sirt1 regula a apoptose e a degradação da matriz extracelular em condrócitos osteoartríticos tratados com resveratrol via vias de sinalização Wnt/beta-catenina
Sirt1 promove um programa gênico termogênico em adipócitos da medula óssea: de camundongos a (mu)lheres
DOTL1 protege a homeostase da cartilagem e protege contra a osteoartrite
A detecção de oxigênio osteocítico controla a massa óssea por meio da regulação epigenética da esclerostina
SIRT1 regula a diferenciação de células-tronco mesenquimais por desacetilação da beta-catenina
Defeitos na autorrenovação e determinação do destino celular das células-tronco mesenquimais levam a um fenótipo osteopênico em camundongos Bmi-1 nulos
A atividade enzimática da sirtuína 1 é necessária para a homeostase da cartilagem in vivo em um modelo de camundongo
Camundongos deficientes em Sirt1 exibem um fenótipo de cartilagem alterado
Aumento de condrócitos apoptóticos na cartilagem articular de camundongos SirT1 heterozigotos adultos
O efeito do resveratrol no metabolismo de condrócitos normais e osteoartríticos
O resveratrol inibe a expressão da sintase de óxido nítrico induzível mediada por interleucina 1beta em condrócitos articulares ao ativar SIRT1 e, assim, suprimir a atividade do fator nuclear kappaB
Mecanismo subjacente de Sirt1 na apoptose e degradação da matriz extracelular de condrócitos da osteoartrite
A injeção intraperitoneal do ativador de SIRT1 SRT1720 atenua a progressão da osteoartrite experimental em camundongos
A inibição de miR-449a promove a regeneração da cartilagem e previne a progressão da osteoartrite em modelos in vivo de ratos
A suplementação de resveratrol reduz a dor e a inflamação em pacientes com osteoartrite de joelho tratados com meloxicam: um estudo randomizado controlado por placebo
Eficácia e segurança da coadministração de resveratrol com meloxicam em pacientes com osteoartrite de joelho: um estudo piloto intervencional
Evolução da dor em 3 meses com resveratrol oral na osteoartrite de joelho (ARTHROL): protocolo para um ensaio multicêntrico randomizado duplo-cego controlado por placebo