pmid: "36522127"
title: "Ativação nutracêutica de Sirt1: uma revisão."
authors: "DiNicolantonio JJ, McCarty MF, O'Keefe JH"
journal: "Open heart"
pubdate: "2022 Dec"
doi: "10.1136/openhrt-2022-002171"
source: "PMC Full Text"
Ativação nutracêutica de Sirt1: uma revisão.
Autores
DiNicolantonio JJ, McCarty MF, O'Keefe JH
Periodico
Open heart (2022 Dec)
Conteudo
Ativação nutracêutica de Sirt1: uma revisão
A desacetilase sirtuína 1 (Sirt1), ativada pela restrição calórica e pelo jejum, exerce vários efeitos complementares na função celular que são favoráveis à longevidade saudável; é frequentemente considerada uma enzima ‘antienvelhecimento’. Medidas práticas que possam aumentar a atividade da Sirt1 são, portanto, de considerável interesse. Vários nutracêuticos têm potencial nesse sentido. Nutracêuticos relatados por aumentar a síntese ou expressão proteica de Sirt1 incluem ácido ferúlico, tetraidrocurcumina, urolitina A, melatonina, astaxantina, ácido carnósico e ácido neoclorogênico.
A meia-vida da proteína Sirt1 pode ser aumentada com o catabólito natural da nicotinamida, N1-metilnicotinamida. A disponibilidade do substrato obrigatório da Sirt1, NAD+, pode ser aumentada de várias maneiras: a nicotinamida ribosídeo e a nicotinamida mononucleotídeo podem funcionar como substratos para a síntese de NAD+; ativadores da quinase ativada por AMP—como a berberina—podem aumentar a expressão da nicotinamida fosforribosiltransferase, que é limitante para a síntese de NAD+; e quinonas nutracêuticas como timoquinona e pirroloquinolina quinona podem aumentar o NAD+ promovendo a oxidação do NADH.
A cetose induzida—como pela ingestão de triglicerídeos de cadeia média—pode aumentar o NAD+ no cérebro ao diminuir a redução do NAD+ mediada pela glicólise. Modificações pós-traducionais de Sirt1 por O-GlcNAcilação ou sulfonação podem aumentar sua atividade, sugerindo que a administração de glucosamina ou de agentes que promovem a síntese de sulfeto de hidrogênio pode auxiliar a atividade da Sirt1. Embora o resveratrol tenha farmacocinética pobre, ele pode se ligar à Sirt1 e ativá-la alostericamente—assim como os chamados fármacos compostos ativadores de sirtuína.
Uma vez que o estresse oxidativo pode reduzir a atividade da Sirt1 de várias maneiras, a suplementação antioxidante eficaz que atenue esse estresse também pode ajudar a preservar a atividade da Sirt1 em algumas circunstâncias. Regimes nutracêuticos combinados que forneçam doses fisiologicamente significativas de vários desses agentes, capazes de ativar a Sirt1 de maneiras complementares, podem ter considerável potencial para a promoção da saúde. Tais medidas também podem amplificar os benefícios dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) em distúrbios não diabéticos, uma vez que esses benefícios parecem refletir a regulação positiva das atividades da Sirt1 e da proteína quinase ativada por AMP.
Promoção da saúde via ativação da sirtuína 1
A desacetilase tipo III sirtuína 1 (Sirt1) tem despertado considerável interesse, pois sua atividade tem sido associada ao aumento da longevidade saudável. A Sirt1 é particularmente intrigante por suas amplas atividades moduladoras — potencializando a autofagia, a mitofagia, a biogênese mitocondrial (BM), o reparo do DNA, a expressão de enzimas antioxidantes, a geração de osteoblastos e a expressão e atividade da óxido nítrico sintase endotelial, enquanto inibe a apoptose, a senescência, a lipogênese de novo, a aterogênese e — por meio da supressão da atividade canônica do NF-κB — a inflamação. Em conjunto, esses efeitos podem explicar o impacto favorável da Sirt1 na longevidade saudável.
Com relação à saúde cardiovascular, a Sirt1 se opõe à aterogênese tanto por efeitos favoráveis na função endotelial — reduzindo a inflamação por meio da supressão do NF-κB e da promoção da atividade da óxido nítrico sintase endotelial — quanto por se opor à formação de células espumosas, diminuindo a captação de lipoproteína de baixa densidade (LDL) enquanto impulsiona o transporte reverso de colesterol. Além disso, medidas que aumentam a atividade da Sirt1 mostraram benefícios em modelos roedores de hipertrofia ventricular e insuficiência cardíaca.
Portanto, é importante conceber estratégias clínicas — preferencialmente envolvendo nutracêuticos seguros e apropriados para uso na prevenção primária — para aumentar a atividade da Sirt1. Uma literatura crescente sugere que vários fitoquímicos, metabólitos naturais e medicamentos aprovados têm potencial nesse sentido. A seguinte breve revisão cita a literatura pertinente sobre esses agentes e tenta definir seus prováveis mecanismos de ação. A compreensão desses mecanismos pode auxiliar o desenvolvimento de regimes nutracêuticos complexos que possam apoiar a atividade da Sirt1 de maneiras complementares.
Nutracêuticos para aumentar a síntese ou meia-vida da Sirt1
Certos nutracêuticos têm o potencial de aumentar a expressão proteica de Sirt1 ao promover sua síntese. Estes incluem ácido ferúlico, tetra-hidrocurcumina, urolitina A, melatonina, ácido carnósico, ácido neoclorogênico e astaxantina. O ácido ferúlico, a tetra-hidrocurcumina e a urolitina A podem ser os metabólitos absorvidos principalmente responsáveis pelos benefícios à saúde das antocianinas, curcumina e elagitaninos de romã administrados por via oral, respectivamente. O ferulato de sódio é usado há muito tempo na medicina cardiovascular chinesa. O ácido carnósico é um constituinte proeminente do extrato de alecrim, e o ácido neoclorogênico é encontrado nas folhas de amoreira. O ácido ferúlico e a tetra-hidrocurcumina podem aumentar a expressão de Sirt1 tanto no nível de mRNA quanto de proteína; como eles fazem isso permanece obscuro. A melatonina também pode aumentar a expressão de mRNA e proteína de Sirt1; sua atividade nesse aspecto foi atribuída à ativação do fator de transcrição do relógio Bmal1, que se liga ao promotor do gene Sirt1 e impulsiona sua transcrição. A ativação de Bmal1, por sua vez, pode refletir a interação da melatonina com seu receptor de membrana M1. A urolitina A, o ácido carnósico e o ácido neoclorogênico parecem exercer seus impactos regulatórios positivos na síntese de Sirt1 ao suprimir a expressão de miR-34a, que se liga à região 3'UTR do mRNA de Sirt1 e promove sua degradação. Agentes desse tipo podem ser de particular interesse na medicina cardiovascular, uma vez que a regulação positiva de miR-34a, além de seu efeito supressor na expressão de Sirt1, atua de maneiras adicionais para comprometer a saúde vascular. A astaxantina é relatada como aumentando a expressão proteica de Sirt1 em uma variedade de tecidos de roedores; o mecanismo responsável permanece incerto.
De interesse adicional é a evidência de que o treinamento em esteira em roedores induz a expressão de Sirt1 no nível de mRNA e proteína no cérebro e em vários outros tecidos. No cérebro, o efeito é mediado pelo menos em parte pelo lactato; a biologia molecular subjacente a isso permanece obscura. É razoável suspeitar que a indução de Sirt1 seja um mediador chave dos amplos efeitos neuroprotetores do treinamento aeróbico—efeitos documentados tanto em roedores quanto por meio de epidemiologia. Entre outros benefícios, Sirt1 promove a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro.
A expressão proteica de Sirt1 também pode ser aumentada ao prolongar sua meia-vida. A MAP quinase c-Jun N-terminal quinase 1 (JNK1) induzível por estresse pode conferir uma fosforilação em Sirt1 (Ser-46) que promove sua ubiquitinação e subsequente degradação proteassomal. A N1-metilnicotinamida (MNA) é um catabólito natural da nicotinamida conhecido por ter propriedades anti-inflamatórias. A MNA demonstrou aumentar a expressão proteica de Sirt1 ao retardar a degradação proteassomal de Sirt1, e isso pode ser atribuível à sua capacidade de inibir a fosforilação de Ser-46.
O incremento nutracêutico do substrato NAD+ de Sirt1
A Sirt1 tem uma exigência obrigatória de NAD+ como substrato. Portanto, medidas que aumentam a síntese de NAD+ ou elevam a razão NAD+/NADH podem impulsionar a atividade da Sirt1. Em relação a esta última possibilidade, o jejum ou a restrição calórica podem ativar a Sirt1 ao reduzir a disponibilidade de substrato oxidável que impulsiona a redução metabólica do NAD+. Quinonas suscetíveis à redução reversível, notavelmente a timoquinona (do óleo da semente de cominho-preto—Nigella sativa) e a pirroloquinolina quinona (PQQ—um composto semelhante a vitaminas encontrado em muitos alimentos) podem impulsionar a atividade da Sirt1 ao oxidar o NADH. A redução da timoquinona é catalisada pela enzima induzível por Nrf2 (NQO1), e a ligação de alta afinidade da PQQ à lactato desidrogenase promove a redução da PQQ pelo NADH.
O cérebro emprega prontamente corpos cetônicos—principalmente o β-hidroxibutirato (BHB)—como substrato alternativo à glicose durante o jejum. A oxidação do BHB no cérebro está associada a uma redução compensatória na captação de glicose. Quando uma molécula de glicose percorre a via glicolítica para gerar duas moléculas de acetil-CoA, duas moléculas de NAD+ são reduzidas a NADH no citoplasma; quando uma molécula de BHB é convertida em dois acetil-CoAs, nenhuma redução do NAD+ citoplasmático é induzida. Por essa razão, a razão NAD+/NADH no cérebro é maior durante a cetose do que durante o metabolismo normal baseado em glicose. Esse efeito foi demonstrado diretamente no cérebro de voluntários saudáveis após a administração de triglicerídeos de cadeia média (TCMs). Espera-se que esse efeito esteja associado ao aumento da atividade da Sirt1 no cérebro, e foi sugerido que esse fenômeno—e talvez outras consequências de uma razão NAD+/NADH elevada—possa ajudar a explicar as propriedades neuroprotetoras das dietas cetogênicas. Além disso, há evidências recentes de que a exposição de neurônios ao BHB in vitro aumenta sua expressão de Sirt1 tanto no nível de mRNA quanto de proteína.
Evidentemente, o jejum com o objetivo de induzir a cetogênese é apenas um expediente temporário. Dietas muito ricas em gorduras e pobres tanto em carboidratos quanto em proteínas podem ser usadas para alcançar a cetose enquanto se mantém uma ingestão calórica adequada, mas tais dietas são monótonas demais para a maioria das pessoas praticá-las indefinidamente. A abordagem mais prática para aumentar os níveis plasmáticos de BHB é através da administração de TCMs; os ácidos graxos de cadeia curta que estes fornecem não são armazenados em triglicerídeos, mas sim oxidados rapidamente ou convertidos em corpos cetônicos no fígado. Portanto, a ingestão de TCMs pode ser empregada para aumentar a atividade da Sirt1 no cérebro.
A síntese de novo de NAD+ pode ser potencializada por precursores como a nicotinamida ribosídeo ou a nicotinamida mononucleosídeo, cada um dos quais é um ativador de Sirt1. A proteína quinase ativada por AMP (AMPK) aumenta a síntese de NAD+ por meio da indução da enzima nicotinamida ribosilfosfotransferase (NAMPT), etapa limitante para a conversão de nicotinamida em NAD+. Como a nicotinamida é um produto da atividade de Sirt1 que inibe a Sirt1, a NAMPT também promove a atividade de Sirt1 ao aliviar essa inibição. Embora a utilidade terapêutica do medicamento metformina no diabetes reflita sua capacidade de ativar a AMPK, essa atividade é compartilhada pelo fitoquímico berberina, um componente de muitas ervas medicinais chinesas, que tem sido usado há muito tempo para o tratamento do diabetes tipo II na China. Tanto a metformina quanto a berberina aumentam a atividade de Sirt1.
A CD38 funciona para degradar NAD+ e gerar duas moléculas que podem regular o cálcio intracelular, ADP-ribose e ADP-ribose cíclico; sua expressão é mais notável em células imunes, mas outras células podem expressá-la. A CD38 pode ser inibida pelos flavonoides apigenina e quercetina, com Kis de cerca de 12 e 13 µM, respectivamente; essa inibição pode aumentar a atividade de Sirt1 ao aumentar o NAD+. Embora a administração intraperitoneal de uma dose ampla (100 mg/kg) de apigenina tenha sido relatada como aliviando a síndrome metabólica em camundongos obesos, presumivelmente por meio da inibição de CD38, parece improvável que esse efeito possa ser replicado com a administração oral de apigenina ou quercetina, para as quais a absorção é ineficiente e a conjugação é rápida.
Nutracêuticos podem ativar a Sirt1 alostericamente ou por meio de modificações pós-traducionais
Certas modificações pós-traducionais da Sirt1 podem aumentar sua atividade. A O-GlcNAcilação da Sirt1 na Ser-549 aumenta sua atividade enzimática — um efeito que possivelmente contribui para a atividade anti-inflamatória da suplementação de glucosamina. É possível que os efeitos favoráveis da suplementação de glucosamina na mortalidade humana e na longevidade de camundongos reflitam, até certo ponto, a ativação da Sirt1. A atividade da Sirt1 também é aumentada pela interação covalente com sulfeto de hidrogênio — sugerindo um papel ativador da Sirt1 para nutracêuticos ou medicamentos que promovem a geração de sulfeto de hidrogênio. A N-acetilcisteína pode servir como substrato para a geração de H2S, enquanto a taurina demonstrou induzir duas enzimas-chave para a síntese de H2S, cistationina β-sintase e cistationina γ-liase, em tecidos vasculares.
Sirt1 também pode ser ativado alostericamente por certos agentes. O fitoquímico lignina resveratrol tem esse potencial, e estudos com resveratrol em culturas de células e roedores chamaram a atenção inicial para o potencial de proteção à saúde da ativação de Sirt1. Infelizmente, a utilidade clínica do resveratrol é prejudicada pela farmacocinética deficiente—absorção ineficiente e conjugação rápida na mucosa intestinal e no fígado. Presumivelmente por essa razão, as avaliações clínicas com suplementação de resveratrol produziram resultados inconsistentes. No entanto, uma metanálise de estudos clínicos com resveratrol em diabéticos tipo 2 concluiu que ele tem efeitos úteis na pressão arterial sistólica, hemoglobina A1c e creatinina. Fármacos com melhor farmacocinética que podem ativar alostericamente Sirt1—conhecidos como compostos ativadores de sirtuínas—podem ter maior potencial se e quando forem aprovados.
Combater o estresse oxidativo pode apoiar a atividade de Sirt1
Por outro lado, o estresse oxidante pode se opor à atividade de Sirt1 por meio de múltiplos mecanismos. As espécies reativas de oxigênio (ROS) podem aumentar a expressão de miR-34a via regulação positiva das atividades de NF-κB e p53. Nesse sentido, um relatório de que o tratamento com o fármaco salsalato pode elevar os níveis de Sirt1 em células endoteliais e monócitos pode refletir a capacidade do ácido salicílico de suprimir a ativação de NF-κB via IκB quinase-β. (O salsalato é um dímero do fitoquímico anti-inflamatório ácido salicílico; a atividade de esterase no trato intestinal o cliva para liberar ácido salicílico livre. Em doses diárias de vários gramas, exerce atividade anti-inflamatória útil na artrite reumatoide. Diferente de seu derivado ácido acetilsalicílico, ele inibe apenas de forma leve e reversível a atividade da ciclo-oxigenase e, portanto, é comparativamente seguro; no entanto, sua utilidade clínica é comprometida pelo fato de induzir ototoxicidade totalmente reversível em uma proporção bastante alta de pacientes.)
As ROS podem diminuir os níveis de NAD+ através de danos ao DNA e consequente ativação de PARP. E as ROS também podem promover a proteólise de Sirt1 ao aumentar a atividade de JNK1; como observado, esta última pode conferir uma fosforilação em Sirt1 que possibilita sua ubiquitinação e subsequente degradação proteassômica (um efeito oposto por MNA). Portanto, medidas antioxidantes eficazes podem ajudar a apoiar a atividade de Sirt1 no contexto do estresse oxidativo. Além disso, a suplementação antioxidante poderia ser esperada para complementar a atividade anti-inflamatória de Sirt1, uma vez que a oxidação reversível de grupos sulfidrila pelo peróxido de hidrogênio atua de várias maneiras para regular positivamente a ativação de NF-κB e MAP quinases, mediadores da síntese e atividade de muitas citocinas pró-inflamatórias.
Resumindo e perspectivas futuras de pesquisa
A Figura 1 ilustra os diversos mecanismos pelos quais acredita-se que os nutracêuticos discutidos acima promovam a atividade da Sirt1. É quase certo que pesquisas futuras identificarão outros fitoquímicos ou metabólitos com potencial para ativação da Sirt1. É razoável esperar que combinações nutracêuticas que promovam a atividade da Sirt1 por múltiplos mecanismos complementares possam ter um potencial considerável para a promoção da saúde. Várias combinações de nutracêuticos, que se acredita impulsionarem a atividade da Sirt1 de maneiras potencialmente complementares ou sinérgicas, poderiam ser avaliadas em pesquisas pré-clínicas para determinar quais seriam as mais adequadas para estudo clínico. Embora o suporte à atividade da Sirt1 provavelmente beneficie a saúde cardiovascular de muitas maneiras, o estudo de regimes de ativação da Sirt1 no contexto da insuficiência cardíaca—a principal causa de morte em geral—pode ser de particular interesse; a Sirt1 apoia a mitofagia e a MB—sabidamente protetoras, mas deficientes na insuficiência cardíaca—enquanto suprime a inflamação. Curiosamente, os fármacos inibidores do SGLT2 usados para tratar diabetes—ao diminuir a retenção renal de glicose e, portanto, moderar a glicemia—têm se mostrado terapeuticamente úteis na insuficiência cardíaca e renal, mesmo em pacientes normoglicêmicos. Esse efeito foi atribuído à sua capacidade de aumentar a atividade da Sirt1 e da AMPK, promovendo assim a autofagia, a mitofagia e a MB. Embora a redução dos aumentos pós-prandiais da glicose possa aumentar a atividade da Sirt1 e da AMPK por meio de uma redução no substrato oxidável—de forma semelhante à restrição calórica—há evidências de que esses fármacos podem exercer esse efeito em células in vitro, incluindo no tecido cardíaco, que não expressa SGLT2. A biologia molecular subjacente a esse último efeito permanece incerta. É razoável suspeitar que as estratégias nutracêuticas descritas acima possam complementar os benefícios dos inibidores do SGLT2 para distúrbios de saúde não diabéticos. Esses fármacos tendem a ser bem tolerados, com exceção de um aumento moderado no risco de infecções na bexiga e genitais, refletindo o maior teor de glicose na urina.
Mecanismos que regulam a atividade da Sirt1, modulada por nutracêuticos. Também ilustrado: o ácido láctico induzido pelo exercício aumenta a expressão da Sirt1 no cérebro. AMPK, proteína quinase ativada por AMP; ASX, astaxantina; BHB, β-hidroxibutirato; CA, ácido carnósico; DAPA, dapaflogazina; GCA, glucosamina; MCTs, triglicerídeos de cadeia média; MLT, melatonina; NAC, N-acetilcisteína; NAMPT, nicotinamida ribosilfosfotransferase; NCA, ácido neoclorogênico; NMA, N1-metilnicotinamida; NMN, mononucleotídeo de nicotinamida; NR, ribosídeo de nicotinamida; PQQ, pirroloquinolina quinona; ROS, espécies reativas de oxigênio; RSV, resveratrol; THC, tetra-hidrocurcumina; THQ, timoquinona; URO, urolitina A.
Como observado, a promoção da autofagia e da mitofagia/MB é um mecanismo-chave pelo qual a atividade eficaz da Sirt1 pode manter ou restaurar a saúde. Portanto, é apropriado comentar sobre nutracêuticos auxiliares que podem complementar a Sirt1 no auxílio a esses processos. Dois ensaios recentes abordaram essa questão. A estimulação da AMPK, além de seu papel no aumento da atividade da Sirt1, pode promover esses processos de maneiras independentes — apontando para o valor potencial da berberina nesse aspecto. A poliamina dietética espermidina — recentemente disponível como nutracêutico — pode auxiliar a autofagia, a mitofagia e a MB ao promover a tradução eficiente do mRNA que codifica o fator de transcrição EB. Em pelo menos alguns tecidos, o óxido nítrico auxilia a MB ao aumentar a expressão e a meia-vida da PGC-1α através da sinalização cGMP-PKC-p38 MAP quinase; o recoplamento da óxido nítrico sintase endotelial com citrulina, ou a estimulação direta da guanilato ciclase solúvel com altas doses de biotina, representa estratégias nutracêuticas para alcançar esses efeitos. O carotenóide xantofílico astaxantina pode auxiliar a MB atuando como agonista do fator de transcrição PPAR-α, e nutracêuticos ativadores de fase 2, como ácido lipoico ou sulforafano, podem analogamente auxiliar a MB aumentando a expressão do fator de transcrição NRF-1, outro mediador-chave da MB. Portanto, a administração de berberina, espermidina, citrulina, biotina, astaxantina, ácido lipoico e/ou sulforafano pode complementar a utilidade dos ativadores de Sirt1 para auxiliar a autofagia, a mitofagia e a MB.
Colaboradores: Todos os autores contribuíram para o manuscrito final.
Financiamento: Os autores não declararam uma bolsa específica para esta pesquisa de qualquer agência de fomento nos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.
Interesses concorrentes: JJD é afiliado a empresas que vendem suplementos. MM e JO possuem empresas que vendem suplementos.
Procedência e revisão por pares: Não solicitado; revisado por pares externamente.
Declaração de disponibilidade de dados
Nenhum dado está disponível.
Declarações de ética
Consentimento do paciente para publicação
Não necessário.
Aprovação ética
Não aplicável.
Referências
O papel das sirtuínas de mamíferos na regulação do metabolismo, envelhecimento e longevidade
As sirtuínas são alvos viáveis para melhorar a saúde e a longevidade?
Sirtuínas como reguladoras do metabolismo e da saúde
Ácido ferúlico e berberina, via SIRT1 e AMPK, podem atuar como promotores de limpeza celular para uma longevidade saudável
Sirt1 desacetila e inibe a atividade de SREBP-1c na regulação do metabolismo lipídico hepático*
Sirt1 promove o relaxamento vascular dependente do endotélio ativando a óxido nítrico sintase endotelial
Modulação da transcrição dependente de NF-κB e sobrevivência celular pela desacetilase SIRT1
Uma diminuição no NAD+ contribui para a perda de osteoprogenitores e massa óssea com o envelhecimento
Matter cm. Si
Sirtuína 1 na disfunção endotelial e no envelhecimento cardiovascular
O papel da Sirtuína1 na regulação da função endotelial, remodelação arterial e envelhecimento vascular
Papéis protetores da SIRT1 na aterosclerose
Resveratrol melhora o remodelamento ventricular esquerdo na doença renal crônica através da regulação mediada por Sirt1 da atividade de FoxO1 e expressão de MnSOD
Ativação de SIRT1 pelo resveratrol alivia a hipertrofia cardíaca induzida por sobrecarga de pressão através da supressão da sinalização de TGF-β1
Papéis emergentes da desacetilase SIRT1 na regulação da sobrevivência e hipertrofia de cardiomiócitos
Papéis benéficos emergentes das sirtuínas na insuficiência cardíaca
Resveratrol, um ativador de SIRT1, regula positivamente a AMPK e melhora a função cardíaca na insuficiência cardíaca
Papel de SIRT1 na modulação da acetilação da Ca2+-ATPase do retículo sarco-endoplasmático na insuficiência cardíaca
Sirt1 melhora a insuficiência cardíaca através da modulação da cascata de sinalização NF-κB p65/microRNA-155/BNDF
Efeitos cardioprotetores da sirtuína-1 e seus efetores a jusante: papel potencial na mediação dos benefícios dos inibidores de SGLT2 (cotransportador 2 de sódio-glicose) na insuficiência cardíaca
O ácido ferúlico pode ter como alvo a sinalização pró-inflamatória mediada por MyD88 – implicações para a proteção à saúde proporcionada por grãos integrais, antocianinas e café
Papel protetor da tetrahidrocurcumina (THC), um princípio ativo da cúrcuma, na hepatotoxicidade induzida por cloroquina em ratos
Urolitinas: metabólitos biodisponíveis derivados da dieta para combater o diabetes
O tratamento de doenças cardiovasculares: uma revisão do ácido ferúlico e seus derivados
Potencial uso terapêutico do diterpeno do alecrim, ácido carnósico, para a doença de Alzheimer, doença de Parkinson e COVID longa através da ativação de Nrf2 para neutralizar o inflamassoma NLRP3
Efeitos anti-inflamatórios do extrato de ácido neoclorogênico da folha de amoreira (Morus alba L.) contra a resposta inflamatória estimulada por LPS através da mediação da via de sinalização AMPK/Nrf2 em células A549
O ácido ferúlico protege contra danos testiculares induzidos por radiação em ratos machos: impacto em SIRT1 e PARP1
O ácido ferúlico exerce efeitos anti-apoptóticos e indutores de diferenciação neuronal dependentes da concentração em células PC12 e células-tronco neurais de camundongo
O ácido ferúlico, um polifenol natural, protege contra a osteoporose ativando SIRT1 e NF-κB em ratos neonatos com osteoporose induzida por glicocorticoides
O ácido ferúlico alivia a morte hepatocelular induzida por lipotoxicidade através da via de autofagia regulada por SIRT1 e independentemente de AMPK e Akt em hepatócitos AML-12
A tetrahidrocurcumina melhora a cardiomiopatia diabética atenuando o estresse oxidativo e a fibrose induzidos por glicose alta através da ativação da via SIRT1
A tetrahidrocurcumina protege contra lesão renal aguda induzida por sepse através da via SIRT1
Neurônios de camundongos SAMP8 com senescência acelerada são protegidos contra fragilidade pelos agentes promotores de sirtuína 1, melatonina e resveratrol
Proteção mediada pelo receptor de melatonina contra lesão de isquemia/reperfusão miocárdica: papel de SIRT1
A melatonina previne a morte celular e a disfunção mitocondrial através de um mecanismo dependente de SIRT1 durante o acidente vascular cerebral isquêmico em camundongos
Clock/Bmal1 regula a mudança circadiana da sensibilidade hepática à insulina em camundongos por SIRT1
Clock e BMAL1 regulam a sensibilidade à insulina muscular via SIRT1 em camundongos machos
Ritmos nas proteínas do relógio na pars tuberalis de camundongos dependem da sinalização do receptor MT1 de melatonina
A produção circadiana de melatonina na cartilagem modifica a expressão gênica rítmica
A ativação da via de sinalização SIRT1/mTOR mediada por miR-34a pelo urolithin a atenua o envelhecimento cerebral induzido por D-galactose em camundongos
O urolithin a aumenta as vias angiogênicas no músculo esquelético ao reforçar NAD+ e SIRT1
O urolithin a protege os neurônios dopaminérgicos em modelos experimentais da doença de Parkinson ao promover a biogênese mitocondrial através da via de sinalização SIRT1/PGC-1α
O urolithin a alivia a senescência induzida por estresse oxidativo em células-tronco mesenquimais derivadas do núcleo pulposo através da via SIRT1/PGC-1α
A ativação da via antiapoptótica SIRT1/p66shc através da inibição do miR-34a induzida pelo ácido carnósico protege ratos contra a doença hepática gordurosa não alcoólica
O ácido neoclorogênico atenua o acúmulo de lipídios hepáticos e a inflamação através da regulação do miR-34a in vitro
Uma via envolvendo o receptor farnesóide X e o pequeno parceiro heterodimérico regula positivamente os níveis hepáticos de sirtuína 1 através da inibição do microRNA-34a
O microRNA-34a regula a proteína associada à longevidade SIRT1 na doença arterial coronariana: efeito das estatinas na expressão de SIRT1 e microRNA-34a
Direcionamento do microRNA-34a como uma nova estratégia terapêutica para doenças cardiovasculares
A astaxantina mitiga a lesão por hemorragia subaracnóidea principalmente ao aumentar a sirtuína 1 e inibir a via de sinalização do receptor Toll-like 4
A astaxantina atenua a disfunção cardíaca induzida por sobrecarga de pressão e a fibrose miocárdica: parcialmente ativando SIRT1
Efeito protetor da astaxantina contra lesão renal aguda induzida por contraste através da via SIRT1-p53 em ratos
Efeito da astaxantina na apoptose de células epiteliais tubulares renais de ratos induzida por iohexol
A astaxantina melhora o estresse oxidativo e a apoptose neuronal através de SIRT1/NRF2/Prx2/ASK1/p38 após lesão cerebral traumática em camundongos
A astaxantina melhora os danos cardíacos e a fibrose induzidos por dieta rica em gordura ao aumentar e ativar SIRT1
O exercício em esteira de longo prazo induz alterações moleculares neuroprotetoras no cérebro de ratos
O treinamento físico aumenta a biogênese mitocondrial no cérebro
O exercício em esteira diminui a carga de β-amiloide possivelmente através da ativação da sinalização de SIRT-1 em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer
O exercício físico melhora as alterações relacionadas ao envelhecimento na angiotensina, IGF-1, SIRT1, SIRT3 e VEGF na substância negra
O exercício em esteira melhora o comprometimento da memória induzido pelo isolamento social ao aumentar a expressão do regulador de informação silenciosa-1 em ratos
Efeitos neuroprotetores do pós-condicionamento por exercício após acidente vascular cerebral via supressão do estresse do retículo endoplasmático (ER) mediada por SIRT1
O lactato medeia os efeitos do exercício na aprendizagem e memória através da ativação dependente de SIRT1 do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) hipocampal
O exercício em esteira mitiga a neuroinflamação e aumenta o BDNF por meio da ativação da sinalização de SIRT1 em um modelo de camundongo de DM2
Possíveis mecanismos neuroprotetores do exercício físico na neurodegeneração
A contribuição do exercício físico para a resiliência cerebral
Os papéis benéficos da SIRT1 em doenças relacionadas à neuroinflamação
A regulação positiva de MKP-7 em resposta ao tratamento com rosiglitazona melhora a desestabilização de SIRT1 induzida por lipopolissacarídeo por inativação de JNK
Chfr regula negativamente a atividade de SIRT1 sob estresse oxidativo
1-Metilnicotinamida: um potente agente anti-inflamatório de origem vitamínica
A nicotinamida N-metiltransferase regula o metabolismo de nutrientes hepáticos por meio da estabilização da proteína SIRT1
Atenuação do fígado gorduroso em modelo de rato por aumento da biodisponibilidade de N1-metilnicotinamida por inibição da aldeído oxidase
N1-Metilnicotinamida melhora a sensibilidade à insulina hepática por meio da ativação de SIRT1 e inibição da acetilação de FOXO1
N1‑metilnicotinamida melhora a resistência à insulina no músculo esquelético de camundongos diabéticos tipo 2 por ativação da via de sinalização SIRT1/PGC‑1α
Restrição calórica, SIRT1 e metabolismo: compreendendo a longevidade
Nqo1 liga-se e suporta a função de SIRT1
NAD(P)H: quinona oxidoredutase 1 atenua o estresse oxidativo e a apoptose regulando Sirt1 na nefropatia diabética
Identificação da lactato desidrogenase como uma proteína de ligação à pirroloquinolina quinona (PQQ) em mamíferos
Pirroloquinolina quinona inibe a produção de citocinas inflamatórias pela via de sinalização SIRT1/NF-κB no jejuno de leitões desmamados
Pirroloquinolina quinona, uma o-quinona redox ativa, estimula a biogênese mitocondrial ativando a via de sinalização SIRT1/PGC-1α
Relação inversa entre o metabolismo de glicose e corpos cetônicos no cérebro de adultos durante cetose dietética moderada de curto prazo: um estudo de tomografia por emissão de pósitrons quantitativa com duplo traçador
Terapia metabólica baseada em corpos cetônicos: o aumento de NAD+ é um mecanismo primário?
A cetose nutricional aumenta a relação NAD+/NADH no cérebro humano saudável: um estudo in vivo por 31P-MRS
Mecanismo de ação do tratamento com dieta cetogênica: impacto do ácido decanoico e beta-hidroxibutirato nas sirtuínas e no metabolismo energético em neurônios hipocampais de murinos
Triglicerídeos de cadeia média ricos em ácido láurico podem substituir outros óleos em aplicações culinárias e podem ter patogenicidade limitada
O precursor de NAD+ nicotinamida ribosídeo melhora o metabolismo oxidativo e protege contra a obesidade induzida por dieta rica em gordura
Suplementação de nicotinamida ribosídeo para melhorar a saúde mitocondrial do músculo esquelético e a homeostase da glicose em todo o corpo: funciona realmente em humanos?
A suplementação crônica de nicotinamida ribosídeo é bem tolerada e eleva os níveis de NAD+ em adultos saudáveis de meia-idade e idosos
Mononucleotídeo de nicotinamida, um intermediário chave de NAD+, trata a fisiopatologia do diabetes induzido por dieta e idade em camundongos
Mononucleotídeo de nicotinamida protege contra o comprometimento da função das ilhotas de camundongos mediado por citocinas pró-inflamatórias
Nicotinamide mononucleotide promove a função das ilhotas pancreáticas através da via SIRT1 em camundongos após queimaduras graves
A restrição de glicose inibe a diferenciação de mioblastos esqueléticos ativando SIRT1 através da regulação mediada por AMPK do NAMPT
O NAMPT do músculo esquelético é induzido pelo exercício em humanos
A via de biossíntese de NAD mediada pela nicotinamida fosforribosiltransferase regula a atividade de Sir2 em células de mamíferos
A berberina, um produto natural de planta, ativa a proteína quinase ativada por AMP com efeitos metabólicos benéficos em estados diabéticos e de resistência à insulina
A berberina melhora a desregulação lipídica na obesidade controlando a atividade central e periférica da AMPK
Uso de células que expressam variantes da subunidade gama para identificar diversos mecanismos de ativação da AMPK
A autofagia induzida por metformina e a irisina melhoram a função e a sobrevivência das células INS-1 em ambiente de alta glicose através da via de sinalização AMPK/SIRT1/PGC-1α
A metformina ativa a via AMPK/SIRT1/NF-κB e induz disfunção mitocondrial para impulsionar a piroptose de células cancerígenas mediada por caspase3/GSDME
A berberina protege contra a disfunção mitocondrial muscular induzida por dieta rica em gordura, induzindo a biogênese mitocondrial dependente de SIRT1
A berberina melhora a deficiência cognitiva e a disfunção muscular através da ativação da via AMPK/SIRT1/PGC-1a no músculo esquelético de ratos com envelhecimento natural
O tecido adiposo SIRT1 regula os efeitos sensibilizadores de insulina e anti-inflamatórios da berberina
Flavonoides como inibidores da CD38 humana
O flavonoide apigenina é um inibidor da NADase CD38: implicações para o metabolismo celular de NAD+, acetilação de proteínas e tratamento da síndrome metabólica
A O-GlcNAcilação de SIRT1 aumenta sua atividade deacetilase e promove citoproteção sob estresse
Glucosamina para o tratamento da osteoartrite: chegou a hora de ensaios com doses mais altas
Uso de glucosamina e condroitina em relação à mortalidade
Associações do uso regular de glucosamina com mortalidade por todas as causas e causas específicas: um grande estudo de coorte prospectivo
A suplementação com D-Glucosamina prolonga a vida útil de nematoides e de camundongos envelhecidos
Glucosamina/Condroitina e mortalidade em uma coorte do NHANES dos EUA
O sulfeto de hidrogênio previne a senescência induzida por H2O2 em células endoteliais da veia umbilical humana através da ativação de SIRT1
A sirtuína-1 sulfidratada aumentando sua atividade de desacetilação é um mecanismo epigenético essencial da anti-aterogênese pelo sulfeto de hidrogênio
Aumentar a produção endógena de sulfeto de hidrogênio vasoprotetor através da suplementação com taurina e N-acetilcisteína: uma nova maneira de promover a saúde cardiovascular
Ativadores de pequenas moléculas das sirtuínas prolongam a vida útil de Saccharomyces cerevisiae
O resveratrol melhora a saúde e a sobrevivência de camundongos em uma dieta hipercalórica
O resveratrol retarda a deterioração relacionada à idade e imita aspectos transcricionais da restrição alimentar sem prolongar a vida útil
Progresso para melhorar a biodisponibilidade oral e os efeitos benéficos do resveratrol
Resveratrol e saúde—uma revisão abrangente de ensaios clínicos em humanos
Tratamento com resveratrol como adjuvante ao manejo farmacológico no diabetes mellitus tipo 2—revisão sistemática e meta-análise
Retardando o envelhecimento por design: o aumento do NAD+ e dos compostos ativadores de sirtuína
Caracterização molecular e celular dos ativadores alostéricos de SIRT1
Ativação transcricional do microRNA-34a pelo NF-kappa B em células de câncer de esôfago humano
O salsalato melhora a resposta aterosclerótica por meio da supressão mediada por HO-1 e SIRT1 do estresse do RE e da inflamação
Os agentes anti-inflamatórios aspirina e salicilato inibem a atividade da quinase IκB-β
O salsalato pode ter ampla utilidade na prevenção e tratamento de distúrbios vasculares e da síndrome metabólica
Inibidores de PARP: novas ferramentas para proteger contra a inflamação
O efeito das espécies reativas de oxigênio na síntese de prostanoides a partir do ácido araquidônico
O Nox2 endossomal facilita a indução redox-dependente de NF-kappaB pelo TNF-alfa
Ask1 é necessário para ativações sustentadas das MAP quinases JNK/p38 e apoptose
Resgate da insuficiência cardíaca pela recuperação mitocondrial
Bioenergética e disfunção mitocondrial no coração insuficiente
A deleção cardíaca específica induzível de SIRT1 em camundongos machos revela disfunção cardíaca progressiva e sensibilização do coração à sobrecarga de pressão
O papel do controle de qualidade mitocondrial miocárdico na insuficiência cardíaca
Controle de Qualidade Mitocondrial Medido por PGC-1α: Mecanismos Moleculares e Implicações para a Insuficiência Cardíaca
Eficácia e segurança cardiovascular e renal dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 em pacientes sem diabetes: uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo
Estimulação da autofagia e redução do sódio intracelular como mediadores do efeito cardioprotetor dos inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2
Inibidores de SGLT2 como miméticos de restrição calórica: insights sobre vias de longevidade e doenças relacionadas à idade
Ipragliflozina, um inibidor de SGLT2, melhora as alterações metabólicas induzidas por dieta rica em gordura ao aumentar o gasto energético através da ativação da via AMPK/SIRT1
Dapagliflozina atenua o remodelamento miocárdico induzido por sobrecarga de pressão em camundongos via ativação de SIRT1 e inibição do estresse do retículo endoplasmático
Canagliflozina prolonga a vida útil em camundongos machos geneticamente heterogêneos, mas não em fêmeas
O medicamento para diabetes canagliflozina promove remodelação mitocondrial do adipócito via via de sinalização AMPK-Sirt1-Pgc-1α
Ações cardíacas diretas da inibição do cotransportador de sódio-glicose 2 melhoram a função mitocondrial e atenuam o estresse oxidativo na insuficiência cardíaca induzida por sobrecarga de pressão
Nutracêuticos/Medicamentos que promovem mitofagia e biogênese mitocondrial podem combater a disfunção mitocondrial que impulsiona a progressão da degeneração macular relacionada à idade seca
Estratégias nutracêuticas e dietéticas para aumentar a macroautofagia
A fosforilação dependente de AMPK de ULK1 induz autofagia
A associação da AMPK com ULK1 regula a autofagia
A AMPK regula o gasto energético modulando o metabolismo de NAD+ e a atividade da SIRT1
Síntese pós-traducional de hipusina: progressão evolutiva e especificidade da modificação da hipusina
As poliaminas controlam a hipusinação do eIF5A, a tradução do TFEB e a autofagia para reverter a senescência de células B
Regulação da expressão de PGC-1α por um eixo de sinalização GSK-3β-TFEB no músculo esquelético
Fator de transcrição EB: um regulador central tanto do autofagossomo quanto do lisossomo
Biogênese mitocondrial pelo NO produz mitocôndrias funcionalmente ativas em mamíferos
Elucidação da indução dependente de GMPc da biogênese mitocondrial através de PKG e p38 MAPK no rim
Regulação de PGC-1α, um regulador nodal da biogênese mitocondrial
A dimetilarginina assimétrica é um fator de risco bem estabelecido para morbidade e mortalidade cardiovascular – Pacientes com níveis elevados devem receber suplementação de citrulina?
A biotina aumenta a atividade da guanilato ciclase
Efeito anti-hipertensivo da biotina em ratos espontaneamente hipertensos propensos a acidente vascular cerebral
Potencial neuroprotetor da biotina em altas doses
A astaxantina reduz o acúmulo de lipídios hepáticos em camundongos C57BL/6J alimentados com dieta rica em gordura através da ativação do receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) alfa e inibição de PPAR gama e Akt
Controle metabólico da biogênese mitocondrial através da rede reguladora da família PGC-1
A heme oxigenase-1 regula a biogênese mitocondrial cardíaca via controle transcricional mediado por Nrf2 do fator respiratório nuclear-1
O efeito protetor do ácido lipoico contra o estresse oxidativo é mediado pela indução de heme oxigenase-1 dependente de Keap1/Nrf2 na linhagem celular RGC-5
O ácido α-lipoico inibe a expressão de IL-8 ativando a sinalização de Nrf2 em células epiteliais gástricas infectadas por Helicobacter pylori
A sinalização Keap1-Nrf2: um alvo para a prevenção do câncer pelo sulforafano