pmid: "28611658"
title: "Potenciais Neuroprotetores e Antienvelhecimento dos Óleos Essenciais de Plantas Aromáticas e Medicinais."
authors: "Ayaz M, Sadiq A, Junaid M, Ullah F, Subhan F, Ahmed J"
journal: "Frontiers in aging neuroscience"
pubdate: "2017"
doi: "10.3389/fnagi.2017.00168"
source: "PMC Full Text"
Potenciais Neuroprotetores e Antienvelhecimento dos Óleos Essenciais de Plantas Aromáticas e Medicinais.
Autores
Ayaz M, Sadiq A, Junaid M, Ullah F, Subhan F, Ahmed J
Periodico
Frontiers in aging neuroscience (2017)
Conteudo
Potenciais Neuroprotetores e Antienvelhecimento de Óleos Essenciais de Plantas Aromáticas e Medicinais
O uso de óleos essenciais (OEs) e seus componentes é conhecido desde a antiguidade na medicina tradicional e na aromaterapia para o manejo de diversas doenças, e tem aumentado ainda mais nos tempos recentes. Os potenciais neuroprotetores e antienvelhecimento dos OEs e seus possíveis mecanismos de ação foram avaliados por numerosos pesquisadores ao redor do mundo. Vários OEs clinicamente importantes e seus componentes de Nigella sativa, Acorus gramineus, Lavandula angustifolia, Eucalyptus globulus, Mentha piperita, Rosmarinus officinalis, Jasminum sambac, Piper nigrum e muitas outras plantas são relatados por seus efeitos neuroprotetores. Este artigo de revisão teve como objetivo resumir as descobertas atuais sobre OEs testados contra distúrbios neurodegenerativos, como a doença de Alzheimer (DA) e demência. Os efeitos dos OEs sobre alvos patológicos da DA e demência, incluindo deposição amiloide (Aβ), emaranhados neurofibrilares (ENFs), hipofunção colinérgica, estresse oxidativo e anormalidades glutamatérgicas foram focados. Além disso, os efeitos dos OEs em outros distúrbios neurológicos, incluindo ansiedade, depressão, epilepsia de hipofunção cognitiva e convulsões, também foram avaliados em detalhes. Em conclusão, os OEs foram eficazes em vários alvos patológicos e melhoraram o desempenho cognitivo em modelos animais e em seres humanos. Assim, os OEs podem ser desenvolvidos como agentes multipotentes contra distúrbios neurológicos com melhor eficácia, segurança e custo-benefício.
Introdução
Óleos essenciais (OEs) representam uma mistura de compostos voláteis altamente complexos, de ocorrência natural, sintetizados por plantas como metabólitos secundários. Os OEs são abundantes em flores, folhas, sementes, rizomas, cascas e são geralmente isolados por hidrodestilação, métodos de prensagem a frio (Edris,). Um método laboratorial mais frequentemente utilizado é a destilação a vapor, que foi desenvolvida no Oriente Médio.
Eras pelos árabes. O uso de OEs como remédio terapêutico é muito antigo e na bíblia, os OEs eram considerados agentes de cura espiritual, mental e física (Guenther,). Hipócrates, um médico grego pré-histórico, chamou as plantas aromáticas de “pai dos medicamentos” e essas plantas contendo OEs eram usadas como conservantes de alimentos, agentes flavorizantes e para fins medicinais. O termo “óleo essencial” foi descrito como componente de um medicamento como “Quinta essential” em seu livro (Gaysinsky e Weiss,). Atualmente, os OEs são usados em medicinas tradicionais, medicinas alternativas, medicinas chinesas, aromaterapia, massoterapias, bem como em cosméticos, perfumes e indústrias alimentícias (Smith-Palmer et al.,; Burt,). No Egito, OEs extraídos de plantas aromáticas eram empregados na prevenção e tratamento de várias doenças. Logo depois, os gregos e romanos adotaram as práticas egípcias de usar OEs em aromaterapia e para melhorar sua qualidade de vida. Por exemplo, eles empregavam banhos de vapor infusionados com óleos de jasmim, ylang-ylang e lavanda para estimulação do sistema nervoso central (SNC) e relaxamento mental (Ballard et al.,; Keville e Green,).
Naturalmente, os OEs desempenham um papel vital na proteção e propagação de plantas, agindo como antimicrobianos, repelentes para herbívoros e agentes atrativos para insetos que auxiliam na polinização. Devido às suas propriedades naturais, os OEs têm sido amplamente usados como agentes antibacterianos, antifúngicos e inseticidas. Uma maior compreensão da química dos OEs e de suas capacidades de penetração através de membranas biológicas os tornou ferramentas importantes de tratamento para o manejo de vários distúrbios neurológicos. Atualmente, cerca de 3000 OEs são conhecidos, dos quais 300 são comercialmente vitais, particularmente para as indústrias alimentícia, farmacêutica, cosmética, agronômica, sanitária e de perfumes (Arctander,; Pichersky et al.,). Por exemplo, D-carvona, D-limoneno e acetato de geranila são usados nas preparações de cremes, perfumes, sabões, como agentes flavorizantes em produtos alimentícios, como fragrâncias para produtos de limpeza doméstica e como solventes industriais (Hajhashemi et al.,; Silva et al.,). Além disso, OEs em combinação com óleos vegetais são usados em massagens (Cooke e Ernst,). Alguns OEs parecem revelar propriedades medicinais e são relatados como capazes de curar uma ou mais doenças e são usados em práticas paramédicas (Perry et al.,).
Os EOs são compostos por misturas extremamente complexas de compostos, contendo numerosos componentes em concentrações variáveis (Figura 1). Os componentes fundamentais dos EOs são compostos aromáticos, terpenos/terpenoides e moléculas alifáticas, especialmente com baixos pesos moleculares (Burt,; Bakkali et al.,; González-Burgos et al.,). EOs específicos geralmente apresentam concentrações mais altas (20%–95%) de dois ou três componentes, enquanto outros componentes estão presentes em quantidades menores. Por exemplo, o linalol representa 68% do teor de EO do Coriandrum sativum, enquanto alfa/beta tujona e cânfora constituem 57% e 24% do EO de Artemisia Herba-alba. Da mesma forma, constituintes com concentrações relativamente mais altas são D-limoneno (>80%) em óleos de casca de citrinos, carvacrol e timol (30 e 27%) em Origanum compactum. Similarmente, α-felandreno e limoneno (36 e 31%) no EO de folhas de Anethum graveolens, 1,8-cineol (50%) no EO de Cinnamomum camphora, mentol e mentona (59 e 19%) no EO de Mentha piperita são os componentes principais. O perfil de composição química dos EOs varia no número de moléculas e na forma estereoquímica com base nas técnicas de extração utilizadas, clima, origem da planta, composição do solo, estágio do ciclo vegetativo e idade (Newall et al.,; Angioni et al.,). Portanto, para obter EOs com composição química uniforme, eles devem ser extraídos da mesma parte da planta e colhidos sob as mesmas condições de cultivo (solo, água, alimento, clima) e na estação mais eficaz. A maioria dos EOs comercializados é caracterizada quimicamente por meio de técnicas de cromatografia gasosa-espectrometria de massas (GC-MS). Monografias analíticas sobre a qualidade dos EOs foram publicadas na Farmacopeia Europeia, OMS, ISO e Conselho da Europa (Smith et al.,). Os principais componentes dos EOs contribuem e determinam as características biológicas. Devido ao desenvolvimento de técnicas analíticas modernas, a composição química do EO é facilmente analisada.
Estruturas químicas dos compostos mais abundantes e terapeuticamente ativos em óleos essenciais (EOs).
Papel na Doença de Alzheimer e Demência
Potenciais Inibidores da Colinesterase
A doença de Alzheimer (DA) é a mais prevalente dos distúrbios neurodegenerativos, caracterizada por disfunções cognitivas, turbulência comportamental, perda gradual de memória, escassez na neurotransmissão colinérgica, estresse oxidativo, acúmulo de placas amiloides (beta-amiloide, Aβ) e emaranhados neurofibrilares (NFTs) nas áreas cerebrais (Nussbaum e Ellis,). O desenvolvimento de inibidores baseados em mecanismos das enzimas implicadas na DA é a opção mais útil no desenvolvimento de fármacos anti-DA. Nesse sentido, os inibidores das enzimas acetilcolinesterase (AChE) e butirilcolinesterase (BChE) envolvidas na degradação do neurotransmissor essencial acetilcolina (ACh) representam os principais compostos aprovados para uso clínico no manejo sintomático da DA. Entre os medicamentos anti-Alzheimer atualmente aprovados, a rivastigmina, a tacrina, a galantamina e o donepezila (4/5) são inibidores da AChE, enquanto o quinto, a memantina, é um modificador do sistema glutamatérgico (Figura 2; O'Brien e Ballard,; Reisberg et al.,). Esses inibidores da colinesterase se ligam reversivelmente aos sítios ativos das enzimas AChE/BChE e, assim, inibem a degradação hidrolítica de um importante neurotransmissor, a ACh, implicada na neurotransmissão (Figura 3). Consequentemente, a concentração sináptica de ACh é aumentada, resultando no alívio dos sintomas da DA. Entre os inibidores da colinesterase, a rivastigmina é um inibidor periférico da BChE e, portanto, associada a efeitos colaterais colinérgicos periféricos (Birks e Grimley Evans,). A galantamina, outro inibidor da colinesterase baseado em produto natural, foi originalmente isolada do floco de neve pertencente à família Amaryllidaceae (Heinrich e Lee Teoh,).
Fármacos anti-Alzheimer clinicamente disponíveis. Donepezila, Galantamina, Rivastigmina e Tacrina são inibidores da colinesterase, enquanto a Memantina é um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA).
Síntese neuronal de acetilcolina (ACh). A ACh é armazenada nas vesículas e, após o potencial de ação, elas se fundem com a membrana e liberam a ACh na junção neuronal. Após sua ação nos receptores colinérgicos, elas são clivadas enzimaticamente pela acetilcolinesterase (AChE) e pela butirilcolinesterase (BChE). EOs podem inibir a ação dessas colinesterases e restaurar sua ação por um período prolongado. Assim, eles são úteis para o manejo sintomático da doença de Alzheimer (DA).
Vários estudos sobre o potencial de inibição da colinesterase de óleos essenciais (OEs) foram relatados. Recentemente, Ayaz et al. relataram a eficácia inibitória da AChE, BChE e de eliminação de radicais livres de OEs das folhas e flores de Polygonum hydropiper. Eles forneceram uma análise comparativa por GC-MS e identificaram 141 e 122 compostos nos óleos das folhas e flores, respectivamente. O óxido de cariofileno (41,42%) foi o principal componente no óleo das folhas, enquanto o decaidronaftaleno (38,29%) foi o principal constituinte do óleo das flores. Os OEs das folhas e flores exibiram IC50 de 120 e 220 μg/ml, respectivamente, nos ensaios de inibição da AChE. Já nos ensaios de inibição da BChE, os OEs das folhas e flores revelaram IC50 de 130 e 225 μg/ml, respectivamente. Os mesmos OEs demonstraram atividades anti-radicais significativas com IC50 de 20 e 200 μg/ml, respectivamente, no ensaio de eliminação de radicais livres 1,1-difenil-2-picrilhidrazil (DPPH). Os IC50 calculados foram de 180 e 60 μg/ml para o óleo das folhas e 45 e 50 μg/ml para o óleo das flores nos ensaios anti-radicais de ácido 2,2-azinobis(3-etilbenzotiazolina-6-sulfônico) (ABTS) e H2O2, respectivamente. Os autores especularam que, ao atingir mais de um aspecto da doença com biodisponibilidade aprimorada, esses OEs se tornarão mais eficazes do que as moléculas atualmente disponíveis de alvo único e fármaco único. Em outro estudo, Ahmad et al. relataram os potenciais anticolinesterásicos e anti-radicais do OE de Rumex hastatus D. Don. A análise por GC-MS do OE revelou a presença de 123 compostos. No ensaio de Ellman, o OE demonstrou uma inibição dependente da concentração da AChE e BChE com valores de IC50 de 32,54 e 97,38 μg/ml, respectivamente. Além disso, nos ensaios antioxidantes usando os protocolos anti-radicais DPPH e ABTS, o OE revelou alta eficiência antioxidante com valores de IC50 de 3,71 e 6,29 μg/ml, respectivamente (Ahmad et al.). Okello et al. relataram a atividade inibitória in vitro da AChE e BChE do óleo das flores de Narcissus poeticus L., pertencente à família Amaryllidaceae. A análise por GC-MS revelou a presença de três compostos principais, incluindo benzoato de benzila (19,0%), álcool feniletílico (17,5%) e álcool benzílico (11,0%), além de uma série de componentes menores. Na concentração de 0,1 mg/ml, foi observada uma inibição de 39% (Okello et al.). Loizzo et al. investigaram a eficácia potencial do OE de Salvia leriifolia Benth., família Lamiaceae, no manejo da DA. Na análise por GC-MS, cânfora, cineol, canfeno e alfa-pineno foram identificados como componentes principais com concentrações de 10,5, 8,6, 6,2 e 4,7%, respectivamente. O OE testado exibiu alta inibição da BChE, propriedades anti-radicais DPPH e inibiu a produção de mediadores inflamatórios. O OE de Marlierea racemosa Vell. (Myrtaceae) foi avaliado por Souza et al. contra a enzima AChE. A composição química do OE foi analisada por GC-MS, indicando alta concentração de espatulenol. Foi observada uma inibição dependente da concentração (35%–75%) e baseada na região contra a AChE.
Cinco EOs de Cistus creticus, Cistus monspeliensis, Cistus salvifolius, Cistus villosus e Cistus libanotis da família Cistaceae foram investigados por Loizzo et al. quanto aos potenciais antioxidante e inibidor da colinesterase. Os EOs foram caracterizados por análise de GC e GC-MS. Os resultados revelaram que o EO de C. monspeliensis demonstrou a atividade mais promissora no teste de branqueamento do β-caroteno com IC50 de 54,7 μg/mL. No ensaio FRAP, C. libanotis foi considerado o mais potente com um valor de 19,2 μM Fe(II)/g. Nos ensaios de inibição da colinesterase, C. salvifolius exibiu atividade inibitória da AChE com valor de IC50 de 58,1 μg/mL. Enquanto isso, C. libanotis, C. creticus e C. salvifolius mostraram atividades inibitórias significativas contra a BChE com valores de IC50 de 23,7, 29,1 e 34,2 μg/mL, respectivamente. Os resultados do estudo sugeriram que os EOs de espécies de Cistus podem ser desenvolvidos como potenciais agentes neuroprotetores e modificadores da DA.
Efeito no Aprendizado e na Memória (Cognição)
Cognição é a combinação de dois componentes vitais, ou seja, aprendizado e memória. Aprendizado é a capacidade de obter e processar novas informações, enquanto memória se refere à capacidade de armazenar essas informações e usá-las para fins futuros. Em várias doenças, como DA e demência, a cognição é alterada com base na gravidade ou estágio da doença. O conceito de cognição e o papel da transmissão colinérgica central na aquisição de funções cognitivas é bem conhecido desde o início dos anos sessenta (Bartus et al.,; Holttum e Gershon,). Vários neurotransmissores estão envolvidos na aquisição do aprendizado e da memória, mas o papel do sistema colinérgico é de maior interesse para os pesquisadores neurológicos (Hagan e Morris,). Após a primeira evidência e relato do envolvimento colinérgico no processo de cognição por Deutsch, várias novas áreas de pesquisa neurológica, incluindo neurociência comportamental, envelhecimento, demência e farmacologia comportamental, surgiram. Consequentemente, a deterioração dos neurônios colinérgicos tem sido reconhecida como envolvida nos déficits cognitivos de pacientes com DA (Schliebs e Arendt,). Além disso, o efeito antagonista de agentes anticolinérgicos não seletivos, como a escopolamina, tem sido reconhecido por agravar o déficit de memória, incluindo aquisição, retenção, consolidação e recuperação da memória (Stevens,; Deiana et al.,). Assim, um aumento no tônus colinérgico pode potencialmente regredir a hipofunção cognitiva (Dumas e Newhouse,; Haense et al.,; Anand et al.,). Com base nessa estratégia, vários medicamentos, como precursores de ACh, agonistas nicotínicos e muscarínicos, foram testados. A ideia falhou devido à eficácia limitada, toxicidade e problemas de biodisponibilidade (Fisher,; Mangialasche et al.,). No entanto, os inibidores da AChE e da BChE mostraram-se eficazes no manejo da DA.
Medicamentos à base de produtos naturais, incluindo óleos essenciais (OEs) e compostos puros, são relatados como eficazes em inúmeras doenças (Ullah et al.; Ayaz et al.). Diversos estudos sobre as características psicofisiológicas dos odores foram relatados, embora suas funções cognitivas ainda não sejam totalmente compreendidas até o momento (Tabela 1). Também discutimos vários aspectos benéficos dos OEs na seção sobre Alzheimer e demência, utilizando diferentes modelos de memória. Em um estudo, Shimizu et al. relataram o efeito de OEs de Eucalyptus globulus Labill. e Lavandula angustifolia Mill. na atenção sustentada em uma tarefa de vigilância (condição de estar atento por um longo período de tempo). Nos grupos tratados com OE de lavanda, o tempo de reação foi significativamente reduzido em comparação ao grupo controle. Os resultados deste estudo revelaram que os sujeitos tratados com OE de lavanda mantiveram a atenção durante exercícios prolongados e exigentes. Em um estudo crônico, o mesmo grupo relatou que odores sedativos, como o de lavanda, são mais úteis do que odores estimulantes em situações de exercícios difíceis, enquanto um estado de alerta excessivo pode prejudicar a vigilância. Além disso, odores estimulantes mostraram-se mais úteis para lidar com tarefas menos árduas, pois mantêm os sujeitos alertas.
Resumo dos estudos neurofarmacológicos realizados com óleos essenciais e componentes bioativos.
Planta/Fonte Parte usada Desenho do estudo Resultados Referências Polygonum hydropiper Folhas, Flores OEs Ensaios de AChE, BChE Ensaios de DPPH, ABTS, H2O2 ↓ Atividade de AChE, BChE ↓ Radicais DPPH, ABTS, H2O2 Ayaz et al. Rumex hastatus D. Don Folhas OEs Ensaios de AChE, BChE Ensaios de DPPH, ABTS, H2O2 ↓ Atividade de AChE, BChE ↓ Radicais DPPH, ABTS Ahmad et al. Narcissus poeticus L. OEs Inibição de AChE, BChE ↓ Atividade de AChE, BChE Okello et al. Salvia leriifolia Benth. OEs Inibição de AChE, BChE Ensaio de DPPH Ensaio anti-inflamatório ↓ Atividade de BChE ↓ Radicais DPPH, radicais livres ↓ Produção de NO induzida por LPS Loizzo et al. Marlierea racemosa Vell. OEs Ensaio de inibição de AChE ↓ Atividade de AChE Souza et al. Cistus creticus, Cistus monspeliensis, Cistus salvifolius, C. villosus, C. libanotis OEs Inibição de AChE, BChE Ensaio de branqueamento do β-caroteno Ensaio de FRAP ↓ Atividade de AChE ↓ Atividade de BChE ↓ Peroxidação lipídica ↑ Redução de Fe3+-TPTZ Loizzo et al. Eucalyptus globulus Labill., Lavandula angustifolia Mill. OEs Tarefas de atenção sustentada ↑ Vigilância ↓ Tempo de reação Shimizu et al. Rosmarinus officinalis L., Mentha piperita Tarefas de memória Tarefas locomotoras ↑ Atividade locomotora ↑ Motivação e vigor ↑ Estimulação cortical ↑ Relaxamento do humor, estado de alerta Hongratanaworakit Laranja, Café, Lavanda, Alcaçuz OEs/Fragrância Atenção visual ↑ Atenção Seo et al. Jasminum sambac L. OEs Aplicação tópica de OEs Efeitos da aromaterapia no sistema nervoso autônomo (SNA) ↑ Saturação de oxigênio no sangue ↑ Frequência respiratória ↑ Pressão arterial ↑ Atenção ↑ Excitação comportamental Hongratanaworakit Gengibre OEs 6-gingerol Morte celular oxidativa e nitrosativa induzida por Aβ25–35 em células SH-SY5Y ↓ Citotoxicidade mediada por Aβ25–35 ↓ Morte celular apoptótica ↓ Fragmentação do DNA ↓ Atividade da caspase-3 ↑ Razão Bax/Bcl-2 ↑ Glutationa imune Lee et al. SuHeXiang Wan OEs Administração de Aβ1–42 Estresse oxidativo em células SH-SY5Y ↓ JNK mediada por Aβ1–42 ↓ p38 ↓ Fosforilação de Tau ↓ Apoptose, ROS Jeon et al. Timo, Carvacrol Componentes de OEs Teste de MWM Disfunção induzida por Aβ25–35 ↓ Hipofunção cognitiva ↑ Latência de escape no MWM Azizi et al. Coriandrum sativum var. microcarpum Labirinto em cruz elevado (EPM), Teste de natação forçada (FST) Glutationa reduzida Atividade antioxidante ↑ Atividade locomotora ↓ Tempos de natação e imobilidade ↑ Atividade da glutationa no hipocampo (HC) Cioanca et al. Zataria multiflora Boiss. OEs Injeção de Aβ25–35 na região CA1 do HC, Tarefa de MWM ↑ Latência de escape ↓ Entradas no quadrante Majlessi et al.
Lavandula angustifolia Lavandula hybrida Rev. OEs Estudo antioxidante e antiapoptótico ↑ Superóxido dismutase (SOD) ↑ Glutationa peroxidase ↑ Catalase (CAT) ↓ Glutationa reduzida (GSH) ↓ Peroxidação lipídica Hancianu et al. Tomilho, Cravo, Manjericão, Eucalipto, Folha de Canela, Zimbro, Camomila OEs, Timol, Carvacrol Estudos antioxidantes ↑ Efeitos de eliminação de radicais livres Tomaino et al., El-Ghorab et al. e Wei e Shibamoto Achillea millefolium OEs Antirradicais ex vivo ↓ Peroxidação lipídica Candan et al. Lavandula angustifolia Mill. e Melissa officinalis L. OEs Estudo de ligação a receptores na demência Efeitos sedativos ↓ Ligação de radioligantes aos receptores M1, 5HT2A, H3 e GABAA ↓ Agitação Elliott et al. Lavandula angustifolia Mill. OEs, Tarefas eletrofisiológicas Tarefas CCMAI, CNPI ↓ Ligação de TBPS ao GABAA ↔ Receptores AMPA, NMDA, AMPA ↔ Receptores colinérgicos, nicotínicos ↓ Pontuação CCMAI, CNPI ↓ Comportamento de agitação Lin et al. e Huang et al. Lavandula angustifolia Mill Linalol LCE Catecolamina sérica Corticosterona sérica ↔ Ansiedade mediada por GABAA ↑ Atividade locomotora ↑ Funções motoras Cline et al. OEs de Limão Limonen, Álcool perílico Teste de esquiva passiva Teste de campo aberto ↑ Memória ↓ Dopamina ↓ AChE, BChE Zhou et al. Cananga odorata OEs Modelos de ansiedade ↓ Ansiedade ↓ Níveis de dopamina ↑ 5-HT Gaydou et al. e Zhang et al. Cápsulas Silexan OEs de Lavanda Pontuação total HAM-A ↓ Subpontuações HAM-A ↓ Ansiedade somática, psíquica Woelk e Schläfke Citrus aurantium L. Citrus sinensis L. Melaleuca alternifolia Nigella sativa L. OEs TNF, Tarefas locomotoras Ansiedade Modelos animais ↓ Ansiedade ↑ Atividade locomotora ↓ Latência de fuga Chen et al., Murakami et al., Perveen et al. e Faturi et al. Crocus sativus L. Safranal Modelo de SE induzido por PTZ ↓ Receptores GABAA ↓ Convulsões Pathan et al. Ocimum basilicum L. OEs Modelo de depressão animal Testes de convulsão por PTZ e picrotoxina ↓ Atividade espontânea ↓ Ataxia, Sedação, Ptose ↑ Latência dos episódios convulsivos Oliveira et al. Myristica fragrans Houtt. Modelos de convulsão MES PTS ↓ Convulsões ↓ Início de convulsões induzidas por estricnina ↔ Atividade locomotora ↓ Convulsões parciais, grande mal ↔ Convulsões mioclônicas, de ausência Wahab et al.
↑: Aumentar/ativar, ↓: Diminuir/inibir, ↔: Sem efeito/não modular. CCMAI, Inventário de Agitação de Cohen-Mansfield; CNPI, Inventário Neuropsiquiátrico Chinês; EOs, óleos essenciais; 5-HT, 5-hidroxitriptamina; EPM, labirinto em cruz elevado; FST, teste de natação forçada; HC, Hipocampo; HAM-A escore total, Escala de Ansiedade de Hamilton; PTZ, pentilenotetrazol; MWM, labirinto aquático de Morris.
Rosmarinus officinalis L. da família Lamiaceae, é uma planta condimentar doméstica comum e é frequentemente utilizada em formulações dietéticas devido às suas fortes propriedades anti-radicais. As ações farmacológicas do EO de R. officinalis, incluindo antibacteriana, antifúngica, anticancerígena, antioxidante e hipoglicemiante, são cientificamente validadas em vários estudos (Faixova e Faix,). Além disso, relata-se que o EO de alecrim estimula o sistema nervoso e, assim, melhora a memória e a capacidade de concentração. Em um estudo, observou-se um desempenho melhorado em uma tarefa devido ao impacto olfativo do EO de alecrim, com aumento na qualidade geral da memória. A combinação de EOs de R. officinalis e M. piperita foi relatada como aumentando a memória e o nível de atividade de camundongos e cães. O EO de alecrim também possui atividade inibidora da AChE moderada e pode agir sinergicamente com 2-pineno e 1,8-cineol. Também aumenta a atividade locomotora, motiva o vigor, estimula o córtex cerebral, causa relaxamento do humor e aumenta o estado de alerta (Hongratanaworakit,). Todas essas propriedades biológicas significam seu uso potencial no manejo de doenças neurodegenerativas, incluindo DA, demência senil, miastenia gravis.
É bem sabido que o estímulo visual pode influenciar a percepção olfativa, mas menos se sabe sobre o caso inverso. Nesse sentido, Seo et al. investigaram o efeito da fragrância no desempenho visual e na atenção. No desenho do estudo, quatro sabores, incluindo laranja, café, lavanda e alcaçuz, foram apresentados a 60 voluntários saudáveis antes e durante uma apresentação de slides fotográficos contendo uma imagem harmoniosa e três imagens dessemelhantes. Um sistema de rastreamento ocular foi usado para avaliar o nível de atenção visual em termos de número e tempo de fixações oculares após a exposição ao sabor. É bem sabido que os probandos olharam com mais frequência e por mais tempo para um objeto quando sentiam um odor, em comparação com a situação sem aroma. Os resultados revelaram que o aroma promoveu a atenção em direção a um objeto visual consequente quando comparado à situação sem sabor. O efeito estimulante do sistema nervoso do EO de jasmim (Jasminum sambac L) foi testado por Hongratanaworakit. Os resultados revelaram que a aromaterapia com jasmim aumentou as atividades mediadas autonomicamente, incluindo saturação de oxigênio no sangue, frequência respiratória e pressão arterial. Observou-se uma melhora na atenção e no despertar comportamental subjetivo, com indivíduos mais enérgicos e menos sedativos no grupo de aromaterapia.
Devido às capacidades de melhora da memória da Salvia lavandulifolia Vahl (sálvia espanhola), Robbins e Broughan investigaram o efeito do OE desta planta na memória (Robbins e Broughan,). Sessenta voluntários foram divididos em três grupos. O primeiro grupo, denominado "grupo de expectativa negativa", recebeu uma orientação especial de que o OE de S. lavandulifolia prejudicaria sua memória. O segundo grupo, chamado "grupo de expectativa positiva", foi induzido a acreditar que o OE de S. lavandulifolia teria uma influência positiva em sua memória. O terceiro grupo, denominado "grupo controle", não foi informado sobre quaisquer benefícios do OE testado em sua memória. Após o teste, os participantes foram instruídos a participar de uma segunda tarefa de memória, análoga à primeira. O principal objetivo deste estudo foi verificar o efeito das expectativas no resultado real da terapia. Conforme esperado, os membros do primeiro grupo obtiveram uma pontuação menor no segundo teste de memória em comparação com o primeiro teste de memória. Da mesma forma, conforme a expectativa, o segundo grupo (expectativa positiva) apresentou resultados melhores na segunda tarefa de memória em comparação com a primeira. Surpreendentemente, ao contrário da previsão, os membros do terceiro grupo (grupo controle), que não tinham um plano verbal, não memorizaram um número maior de palavras na segunda tarefa de memória. Os resultados do estudo reconfirmaram que os efeitos da aromaterapia eram baseados, em parte, em fenômenos psicológicos, especialmente expectativas, o que poderia ser observado particularmente em questões de manipulação de expectativas (Robbins e Broughan,).
Eficiência Anti-Amiloide dos Óleos Essenciais
Entre os aspectos patológicos da DA, a formação de placas cerebrais carregadas com peptídeo β-amiloide (Aβ), angiopatia congofílica (amiloide), neurite distrófica, aparecimento de ENFs no lobo temporal, perda de neurônios colinérgicos e substância branca são marcos importantes (Haass e Selkoe,). A Aβ origina-se da hidrólise enzimática de uma proteína precursora amiloide chamada APP (Figura 4). A APP é clivada pelas enzimas α, β e γ secretase em uma sequência de etapas, levando à formação de Aβ17–42 catalisada por α- e γ-secretases e à fabricação do neurotóxico Aβ1–42 via β e γ secretases (De Strooper et al.,). Um desequilíbrio entre a geração e a subsequente remoção de Aβ resulta no acúmulo neuronal e pode ser um fator inicial no desenvolvimento da DA. Consequentemente, a inibição da enzima de clivagem beta-amiloide (BACE1) é uma opção imperativa no manejo da DA devido ao seu papel na clivagem do domínio Aβ no terminal N da APP.
Apresentação esquemática da via amiloidogênica e formação de β-amiloide (Aβ) na DA. O processo amiloidogênico é iniciado pela degradação enzimática da proteína precursora amiloide (APP) pela enzima de clivagem beta amiloide (BACE1), chamada beta secretase, no sítio beta. Isso é seguido pela clivagem catalítica da APP pela gama secretase para formar a proteína não solúvel ou Aβ. Esse acúmulo de Aβ nos neurônios leva ao comprometimento da neurotransmissão e à neurodegeneração. Os OEs podem inibir a atividade da BACE1 para reduzir a carga de Aβ.
Os OEs e seus constituintes ativos foram testados como potenciais fármacos anti-DA. A eficiência anti-amiloide desses OEs foi avaliada usando linhagens celulares e modelos animais. O Aβ está implicado na formação de placas senis, um importante marcador patológico da DA, que causa apoptose nos neurônios por meio de estresse oxidativo ou nitrosativo. Lee et al. elaboraram um estudo sobre os potenciais neuroprotetores e o mecanismo molecular do 6-gingerol, um constituinte predominante e pungente do OE de gengibre, contra a morte celular oxidativa e nitrosativa mediada por Aβ25-35 em células SH-SY5Y. O pré-tratamento com 6-gingerol conferiu proteção contra a citotoxicidade e a morte celular apoptótica mediadas por Aβ25-35. A proteção celular foi mediada pela inibição da fragmentação do DNA, interrupção do potencial de membrana mitocondrial (MMP), ativação da caspase-3 e aumento da razão Bax/Bcl-2. O mecanismo neuroprotetor do 6-gingerol foi relatado como sendo mediado pela supressão do acúmulo intracelular de espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio (ERN) induzido por Aβ25-35. O 6-gingerol também restabeleceu o nível do antioxidante glutationa do sistema imunológico, depletado pelo Aβ25-35. Além disso, a amostra teste regulou positivamente a expressão de mRNA e proteínas responsáveis pela síntese de enzimas-chave, como a c-glutamilcisteína ligase, implicada na biossíntese da glutationa. A expressão das enzimas mencionadas é mediada pela ativação do fator relacionado a NF-E2. É evidente que o 6-gingerol pode ser um remédio eficaz na prevenção e tratamento da DA, por meio do aumento da capacidade antioxidante do sistema imunológico. Em outro estudo, Jeon et al. investigaram o OE de SuHeXiang Wan (SHXW), usado na medicina tradicional para tratar convulsões, convulsões infantis e acidente vascular cerebral, quanto aos efeitos benéficos na DA e em outros distúrbios neurodegenerativos. A pré-inalação do OE de SHXW revitalizou a memória do modelo animal de DA injetado com Aβ1-42. O OE também suprimiu a fosforilação da quinase c-jun N-terminal (JNK), das proteínas quinases (p38) e da tau mediada por Aβ1-42 no hipocampo dos animais. O OE de SHXW ocultou a apoptose e a produção de ERO mediadas por Aβ, por meio da regulação positiva da expressão de HO-1 e Nrf2 em células SH-SY5Y. Os resultados deste estudo sugeriram o OE de SHXW como uma nova terapia inalatória na prevenção e tratamento da DA.
Para validar cientificamente os efeitos benéficos dos OE/componentes, Azizi et al. investigaram os efeitos do timol e do carvacrol na função cognitiva usando modelos animais. Neste estudo, ambas as amostras teste melhoraram as funções cognitivas nos animais injetados com Aβ25–35 e escopolamina. A latência de fuga aumentou no teste do labirinto aquático de Morris (MWM) e as entradas no quadrante alvo foram reduzidas. O comprometimento da memória induzido por Aβ25–35 e escopolamina foi revertido após a administração de timol e carvacrol. Durante os estudos de toxicidade, ambas as amostras foram consideradas seguras mesmo em concentrações extremamente altas. Os resultados deste estudo forneceram evidências importantes sobre a eficácia e segurança do timol e do carvacrol em distúrbios induzidos por amiloide, como DA e demência. Os potenciais anti-amiloide, inibidor de colinesterase, anti-inflamatório e antioxidante desses componentes de OE podem ser responsáveis pelos efeitos benéficos na hipofunção cognitiva.
Cioanca et al. testaram o OE de coentro, Coriandrum sativum var. microcarpum, quanto ao seu potencial antidepressivo, ansiolítico e antioxidante na forma de inalação usando modelos de ratos com DA induzida por Aβ1–42. Os efeitos ansiolíticos e antidepressivos do óleo volátil de coentro inalado foram estudados por meio dos modelos de labirinto em cruz elevado (EPM) e teste de natação forçada (FSM). Além disso, a atividade antioxidante no hipocampo foi avaliada usando a atividade específica da catalase (CAT) e o conteúdo total de glutationa reduzida (GSH). O tratamento com OE melhorou significativamente a atividade locomotora, reduziu o tempo de natação e imobilidade nos animais pré-tratados com Aβ1–42 no FSM. Além disso, a terapia inalatória com OE aumentou o nível de glutationa no hipocampo dos modelos animais e a atividade das enzimas CAT, indicando seu potencial antioxidante. O presente estudo sugere que múltiplas exposições inalatórias ao OE de coentro melhoram marcadamente a ansiedade, a depressão e aliviam o estresse oxidativo na DA. Em outro estudo, Majlessi et al. investigaram o OE de Zataria multiflora Boiss. (Lamiaceae) quanto aos efeitos cognitivos e neuroprotetores em modelos animais de DA. Os resultados do estudo revelaram uma melhora dependente da concentração nas habilidades cognitivas dos animais, conforme indicado por vários parâmetros, como aumento na latência de fuga, distância percorrida e ângulo de direção observados em grupos pré-tratados com Aβ25–35. O OE foi altamente seguro no teste de toxicidade aguda, mesmo em concentrações mais altas do que a dose testada. Os efeitos benéficos do OE foram atribuídos à presença de componentes eficazes na inflamação, estresse oxidativo e inibidores de colinesterases.
Papel no Enfrentamento do Estresse Oxidativo
Radicais livres são gerados durante a respiração aeróbica, um aspecto essencial dos seres vivos. Esses radicais livres atacam prontamente ácidos graxos, DNA, proteínas, outras moléculas essenciais e estão implicados em uma variedade de distúrbios, incluindo DA, câncer, envelhecimento, inflamação, doença de Parkinson, diabetes, aterosclerose e doença hepática (Ayaz et al.,; Ahmad et al.,; Kamal et al.,; Sadiq et al.,; Shah et al.,). Os radicais livres produzidos durante o processo de oxidação são neutralizados em formas não radicais por enzimas, incluindo CAT e hidroperoxidase. No entanto, quando a geração de radicais livres é anormalmente alta ou o sistema imunológico está esgotado, a administração de removedores de radicais livres externos é necessária (Halliwell,; Ullah et al.,). Além disso, em pacientes com DA e no cérebro envelhecido, a disfunção mitocondrial leva à produção excessiva de radicais livres oxidantes, o que resulta em estresse oxidativo com subsequente dano oxidativo e anormalidades patológicas. Beta Amiloide (Aβ) é um potente instigador de ERO e ERN. Essas espécies reativas iniciam rapidamente o dano oxidativo de células e tecidos neurais, microgliais e cerebrovasculares (Engel et al.,, conforme mostrado nas Figuras 5, 6).
A figura resume várias fontes de produção de radicais livres com foco especial na Aβ como iniciadora de espécies reativas de oxigênio (ERO) e espécies reativas de nitrogênio (ERN). Após a geração, os radicais livres atacam lipídios de membrana e organelas celulares, o que leva à produção das toxinas mitocondriais hidroxinonenal (HNE) e malondialdeído. O estresse oxidativo danifica as ATPases seletivas de íons ligadas à membrana e estimula o influxo de cálcio via estimulação de receptores NMDA, complexo de ataque à membrana (MAC) e formação de poros de Aβ específicos para íons, com aumento final na carga de cálcio citosólica e mitocondrial. A amiloide celular tem como alvo a citocromo c oxidase, α-cetoglutarato e piruvato desidrogenase, causando dano ao DNA mitocondrial e sua fragmentação. Os produtos da peroxidação lipídica aumentam a fosforilação e a agregação das proteínas tau, que subsequentemente inibem o complexo I. Quantidades excessivas de ERO e ERN são produzidas nos complexos I e III. Além disso, o potencial de membrana mitocondrial (MMP) colapsa e os poros de transição de permeabilidade (ψm) se abrem, levando à ativação de caspases. A Aβ também estimula a produção de proteínas quinases induzidas por estresse (p38) e c-jun N-terminal quinase (JNK), além de p53, que estimulam a apoptose levando ao dano celular.
Resumo dos alvos patológicos na DA.
A lavanda é uma importante medicina tradicional, utilizada historicamente na Ásia, Europa, Roma, Grécia Antiga, e também pode ser encontrada em textos judaicos antigos e na Bíblia. É usada como remédio alternativo para o tratamento de inflamação, dor de cabeça, estresse e depressão. Para investigar os efeitos neuroprotetores da lavanda, Hancianu et al. conduziram um estudo descrevendo os potenciais antioxidantes e antiapoptóticos do OE de lavanda (Lavandula angustifolia ssp. Angustifolia Mill. e Lavandula hybrida Rev). O OE de lavanda apresentou potenciais antioxidantes e antiapoptóticos significativos em modelos de ratos com demência induzida por escopolamina. A exposição inalatória subaguda ao OE aumentou significativamente o nível de enzimas antioxidantes do sistema imunológico, incluindo superóxido dismutase (SOD), glutationa peroxidase e CAT. Além disso, a quantidade total de GSH e a peroxidação lipídica foram reduzidas em homogenatos específicos de tecidos cerebrais. Assim, as ações protetoras do OE de lavanda podem ser mediadas por fortes atividades antioxidantes. Adicionalmente, protótipos de clivagem de DNA não estavam presentes nos grupos tratados com OE, significando potenciais antiapoptóticos das amostras. No geral, os resultados do estudo indicam que as fortes atividades antioxidantes e antiapoptóticas do OE são fatores contribuintes importantes na ação neuroprotetora das amostras testadas.
Avanços recentes na pesquisa neurológica revelaram que a BACE1, também conhecida como secretase, catalisa a clivagem da APP, levando à formação de peptídeos β-amiloides. Sendo de natureza amiloidogênica, esses Aβ se acumulam no cérebro da DA e provocam respostas inflamatórias com subsequente liberação de radicais livres, causando danos neuronais (Nitsch; Asai et al.; Vassar). Agentes antioxidantes podem ser úteis na quimioterapia da DA ao atenuar as vias inflamatórias por meio da eliminação de radicais livres (Kamal et al.). Recentemente, terapias à base de plantas têm recebido atenção considerável devido à sua segurança comparativa, potência e eficácia em múltiplos alvos. Entre os produtos naturais, os OEs de plantas aromáticas e medicinais são de grande interesse devido às suas propriedades antioxidantes, inibitórias da colinesterase, anti-amiloides e alta disponibilidade no alvo devido ao caráter lipofílico. Assim, os OEs podem ser muito eficazes e uma alternativa para o manejo da DA em comparação com drogas sintéticas associadas a efeitos colaterais graves (Brahmachari).
Muitos EOs têm sido relatados como possuidores de fortes potenciais antioxidantes e podem ser efetivamente usados em distúrbios induzidos por radicais livres, incluindo doenças neurológicas e envelhecimento. Por exemplo, EOs de tomilho, cravo, eucalipto, folha de canela, zimbro, manjericão, camomila, coentro, cominho são relatados como possuidores de consideráveis potenciais antioxidantes (Tomaino et al.,; El-Ghorab et al.,; Wei e Shibamoto,). Thymus spathulifolius é relatado com forte atividade anti-radicais devido à presença dos constituintes ativos timol e carvacrol em altas concentrações de 36,5% e 29,8%, respectivamente (Tepe et al.,). Da mesma forma, a capacidade antioxidante da seda de milho egípcia foi atribuída à presença de altas concentrações de carvacrol (58,1%) e timol (20,5%) (El-Ghorab et al.,). A ingestão dietética de óleo de orégano tem sido relatada por retardar significativamente a oxidação lipídica em modelos animais (Botsoglou et al.,). EO de Achillea millefolium foram relatados por eliminar radicais livres hidroxila através da inibição da peroxidação lipídica no homogenato de tecido hepático de animais (Candan et al.,). Em outro estudo, EOs de Salvia multicaulis e Salvia cryptantha demonstraram atividades antioxidantes superiores aos medicamentos padrão (Tepe et al.,).
Muitos componentes aromáticos dos grupos terpenoides e terpenos, como α-terpineno, β-terpinoleno, 1,8-cineol, β-terpineno, mentona, timol, isomentona, linalol e eugenol, que são abundantes em EOs, são relatados como responsáveis pelos potenciais antioxidantes (El-massry e El-Ghorab,; Wei e Shibamoto,). Da mesma forma, EOs de Thymus mastichina, Thymus caespititius e Thymus camphorates foram observados como altamente eficazes contra radicais livres devido à presença dos componentes bioativos linalol e 1,8-cineol. Similarmente, o EO de Melissa officinalis L., que é enriquecido em mentona, isomentona, geranial e citronelal, é relatado como um remédio antioxidante altamente eficaz (Mimica-Dukic et al.,). Esses estudos apoiam a ideia de que os EOs são antioxidantes altamente potentes, biodegradáveis, lipofílicos, comparativamente seguros e podem ser substitutos potenciais para medicamentos sintéticos no manejo de distúrbios neurodegenerativos (Yanishlieva-Maslarova e Heinonen,).
Papel na Demência
Vários OEs foram testados para o tratamento de agitação e outros sintomas de demência na busca por fármacos mais úteis como agentes neurolépticos, que estão associados a efeitos colaterais indesejados e eficácia limitada.
Por exemplo, Elliott et al. empregaram OEs de Lavandula angustifolia Mill. e Melissa officinalis L. pertencentes à Lamiaceae para o manejo da agitação em indivíduos com demência grave.
O efeito sedativo e calmante de ambos os OEs já está estabelecido, o que pode contribuir na consolidação da memória.
No estudo de capacidade de ligação a receptores, ambos os óleos inibiram extensivamente a ligação de radioligantes aos receptores muscarínicos M1, 5HT2A, histamina H3 e ao sítio do canal do receptor GABAA.
O OE de M. officinalis exibiu ampla capacidade de ligação a receptores em comparação ao OE de L. angustifolia, e mostrou afinidade para ligação com 5HT1A e o sítio de ligação do agonista dos receptores GABAA.
Os resultados deste estudo revelaram que ambos os OEs atuam como substrato para e interagem com vários receptores, e podem ser efetivamente usados para aliviar os sintomas de agitação.
Por outro lado, o OE de M. officinalis tem a capacidade de reduzir o tempo de retraimento social e aumentar o tempo de atividades construtivas de pacientes com demência.
Em um estudo, Huang et al. investigaram as propriedades eletrofisiológicas de OEs com foco na modulação de canais iônicos.
O OE de lavanda inibiu a ligação de t-butil biciclofosforotionato (TBPS) ao canal do receptor GABAA do prosencéfalo de rato.
No entanto, nenhum efeito sobre os receptores AMPA, NMDA, AMPA, colinérgicos e nicotínicos foi observado.
OEs de L. angustifolia e M. officinalis em combinação (50:50) inibiram a ligação de flunitrazepam.
Em tarefa eletrofisiológica, o OE de L. angustifolia inibiu reversivelmente a corrente mediada por GABA em culturas corticais de rato, revelou que o óleo de lavanda reversivelmente sem efeito inibitório sobre as correntes induzidas por AMPA e NMDA.
Além disso, o OE de M. officinalis inibiu a ligação de TBPS ao canal do receptor GABAA, porém nenhum efeito sobre os receptores AMPA, NMDA, colinérgicos e nicotínicos foi observado.
Testes eletrofisiológicos mostraram que os OEs de erva-cidreira (balm) poderiam inibir reversivelmente as correntes mediadas por GABA.
No entanto, nenhum efeito inibitório sobre as correntes induzidas por AMPA e NMDA foi observado (Abuhamdah et al.,).
O efeito do OE de L. angustifolia sobre comportamentos de agitação em pacientes com demência foi relatado por Lin et al.. Indivíduos idosos com DA, demência vascular ou outros tipos de demência foram incluídos no estudo. Setenta pacientes foram divididos em dois grupos: o grupo da aromaterapia manteve-se em OE de lavanda por 3 semanas, seguido pela administração de inalação de girassol inodoro por 3 semanas, enquanto o segundo grupo fez o diametralmente oposto. A resposta clínica foi avaliada em termos da versão chinesa do Inventário de Agitação de Cohen-Mansfield (CCMAI) e do Inventário Neuropsiquiátrico (CNPI). Os resultados do estudo revelaram que as pontuações médias do CCMAI e do CNPI foram significativamente reduzidas após a aromaterapia com lavanda. Além disso, a terapia com lavanda foi bem tolerada durante o curso do tratamento e foi observado um declínio significativo no comportamento de agitação. Consequentemente, a aromaterapia com lavanda poderia ser uma alternativa útil aos medicamentos psicotrópicos (Lin et al.,). O limoneno do OE de limão foi testado por Zhou et al. em um modelo de demência induzida por escopolamina, aplicando o teste de esquiva passiva e o teste de campo aberto. O limoneno e seu metabólito, o álcool perílico, exibiram melhora significativa na memória. O nível de neurotransmissores, especialmente a dopamina, estava mais baixo nos animais tratados com escopolamina, mas esse efeito foi revertido pela terapia com limoneno ou álcool perílico antes da injeção de escopolamina. Esses componentes do OE de limão também exibiram atividade de inibição da colinesterase in vitro (Zhou et al.,).
Outras Ações Neurofarmacológicas dos Óleos Essenciais
Potenciais Ansiolíticos dos Óleos Essenciais
Ansiedade é um estado de perturbações psicológicas e fisiológicas manifestadas por elementos cognitivos, emocionais, comportamentais e somáticos. Todos juntos, esses fatores provocam uma sensação desagradável acompanhada de apreensão, preocupação, inquietação e agitação. O início da ansiedade é súbito e inesperado, sem qualquer estímulo desencadeante, sendo, portanto, uma condição médica grave. Para lidar com a situação incomum de pânico, o corpo apresenta alguns sintomas, como tensão, sudorese, palpitações, dor no peito, dilatação pupilar e falta de ar (O’Connor et al.,; Borkovec e Ruscio,).
Os agentes ansiolíticos atuais, como os benzodiazepínicos, estão associados a numerosos efeitos colaterais, como tolerância ao medicamento, abuso e sedação. Consequentemente, a aromaterapia com OEs psicoativos pode ser uma terapia alternativa útil para aliviar a ansiedade (Woelk e Schläfke,).
Vários OEs de plantas têm sido relatados como possuidores de fortes potenciais ansiolíticos. Por exemplo, L. angustifolia Mill (lavanda), Citrus sinensis L. (laranja), Santalum album RBr (sândalo), Rosa damascena Mill (rosa), Citrus bergamia Risso. (bergamota), Salvia sclarea L. (sálvia esclaréia), Anthemis nobilis L (camomila romana) e espécies de Pelargonium são fortes agentes ansiolíticos (Setzer,; López et al.,).
A composição química e os efeitos dos constituintes dos OEs de Cananga odorata (ylang-ylang) foram avaliados por pesquisadores em modelos animais utilizando ferramentas de avaliação comportamental (Gaydou et al.,; Zhang et al.,). Além disso, o nível de neurotransmissores e seus metabólitos também foram avaliados após a exposição ao óleo. O OE de C. odorata apresentou efeito ansiolítico considerável em modelos animais. Os constituintes de C. odorata, incluindo benzoato de benzila, linalol e álcool benzílico, também exibiram efeito ansiolítico em modelo animal de ansiedade. Os constituintes dos OEs reduziram os níveis de dopamina no estriado e aumentaram o nível de 5-hidroxitriptamina (5-HT) no hipocampo dos animais experimentais.
Entre as fitoterapias ansiolíticas, o OE de lavanda e seu componente ativo linalol são os mais frequentemente utilizados e explorados. A ação ansiolítica do linalol foi investigada por Cline et al. usando o LCE e análise dos níveis séricos de catecolaminas e corticosterona. Os resultados do estudo revelaram que o linalol promoveu ansiolise mediada pelo GABAA, mas a atividade locomotora e as funções motoras foram melhoradas em modelos animais. Em um estudo randomizado duplo-cego, os efeitos ansiolíticos do OE de lavanda administrado por via oral foram testados em 97 voluntários humanos usando clipes de filmes neutros e indutores de ansiedade. Os efeitos do OE no humor, ansiedade, escala de afetos positivos e negativos, frequência cardíaca, inventário de ansiedade traço-estado e respostas galvânicas da pele foram medidos após a ingestão de cápsulas de OE de lavanda de 100 e 200 μl. Os resultados mostraram que 200 μl de OE de lavanda reduziram os sintomas de ansiedade em indivíduos expostos a filmes neutros. No entanto, nos grupos de filmes indutores de ansiedade, o OE de lavanda exerceu efeitos benéficos leves. Este estudo conclui que o OE de lavanda é eficaz na ansiedade leve a moderada, mas não é eficaz na ansiedade grave (Bradley et al.,).
A aromaterapia farmacologicamente eficaz pode ser uma escolha melhor para aliviar a ansiedade em pacientes apavorados com intervenções cirúrgicas ou procedimentos odontológicos. Em um estudo, a eficácia relativa do EO de lavanda e medicamentos padrão foi testada em pacientes com ansiedade pré-operatória (Braden et al.,). Voluntários (150 indivíduos) foram divididos em grupo controle mantido com medicamentos padrão, grupo teste/aroma mantido com EOs (lavanda) e grupo não aroma tratado com medicamento padrão mais óleo de jojoba. Os sintomas de ansiedade foram avaliados na admissão e na transferência para a sala de cirurgia, nos estágios pré e pós-terapia. Os grupos tratados com EO de lavanda apresentaram declínio significativo nos sintomas de ansiedade após a transferência para as salas de cirurgia, significando assim seu papel potencial no alívio da ansiedade pré-operatória. Outra preparação de EO de lavanda (cápsulas Silexan) foi testada por Woelk e Schläfke em um ensaio clínico controlado usando benzodiazepina como medicamento padrão. Os pacientes foram mantidos com o medicamento teste ou lorazepam por 6 semanas. O nível de ansiedade foi avaliado objetivamente pela Escala de Ansiedade de Hamilton (pontuação total HAM-A) desde o início até a última terapia. Os resultados revelaram que a terapia baseada em EO foi capaz de aliviar os sintomas de ansiedade generalizada e foi análoga ao medicamento padrão lorazepam em eficácia. Nos grupos tratados com EO e lorazepam, a ansiedade somática, psíquica e dois subescores HAM-A foram significativamente reduzidos. Além disso, subescores incluindo a Escala de Autoavaliação de Ansiedade, as Impressões Clínicas Globais de Gravidade do Transtorno, o Questionário de Preocupação da Universidade Estadual da Pensilvânia e um diário de sono exibiram eficácia positiva semelhante em ambas as terapias. A terapia baseada em EO de lavanda foi desprovida de sedação, potencial de abuso de drogas e foi bem tolerada pelos participantes. Assim, pode ser uma alternativa melhor, segura e eficaz à terapia com benzodiazepinas no manejo da ansiedade generalizada (Woelk e Schläfke,).
Shirodhara, uma terapia ayurvédica com óleo medicado com óleo de gergelim, é um remédio comumente conhecido para ansiedade e eficaz no gerenciamento de estados alterados de consciência (EAC). Para avaliar os efeitos farmaco-fisio-psicológicos do Shirodhara, óleos essenciais (OEs) de lavanda foram adicionados à formulação. Os voluntários foram divididos em três grupos: grupo Shirodhara simples (óleo de gergelim), grupo aroma-Shirodhara (0,3% de OE de lavanda + óleo de gergelim) e grupo controle. Os óleos foram aplicados por meio de um sistema robótico de gotejamento de óleo. Diferentes parâmetros, incluindo frequência cardíaca, ansiedade, temperatura das mãos e pés e EAC, foram registrados. Fortes efeitos ansiolíticos e de EAC foram observados no grupo aroma. A significância entre ansiolíse-EAC e efeitos psicológicos, bem como o aumento da temperatura da pele dos pés, foram mais evidentes no grupo aroma-Shirodhara em comparação com os outros grupos. Os autores concluíram que os efeitos psico-fisiológicos do lavanda-Shirodhara foram baseados nos efeitos relaxantes do OE de lavanda através dos nervos olfativos, melhor absorção dos óleos pela pele e efeitos fisiológicos do gotejamento de óleo de gergelim na testa mediados pelo reflexo somatoautonômico através de termossensores ou sensores de pressão usando o nervo craniano trigêmeo (Xu et al.,).
O óleo de neroli é outro remédio ansiolítico tradicional obtido das flores de Citrus aurantium L. (laranja amarga). Para validar cientificamente seus efeitos ansiolíticos, Chen et al. investigaram o OE de neroli por inalação em modelos animais. O nível de ansiedade foi avaliado usando testes de natação forçada (TNFs) e tarefas locomotoras tanto no grupo aroma quanto no grupo controle padrão. Tanto a terapia baseada em OEs quanto o medicamento padrão (alprazolam) exibiram atividades ansiolíticas em testes comportamentais, embora o mecanismo ansiolítico exato não tenha sido explicado. Este estudo forneceu uma base científica para o uso potencial de óleos de neroli no gerenciamento de transtornos de ansiedade. Outros OEs, incluindo Citrus sinensis L. (aroma de laranja doce), Melaleuca alternifolia Maiden e Betche, Alpinia zerumbet (flor de concha) e Nigella sativa L. (sementes pretas), foram investigados em detalhes usando modelos animais. Esses OEs exibiram atividades ansiolíticas significativas (Murakami et al.,; Perveen et al.,; Faturi et al.,; Satou et al.,).
Os constituintes dos OEs também são de grande interesse para a comunidade científica que lida com distúrbios neurológicos. Por exemplo, o efeito do linalol inalado sobre a ansiedade foi investigado por Linck et al.. Os efeitos benéficos do linalol foram avaliados em termos de influência nas interações sociais, ansiedade, comportamento agressivo e memória. As interações sociais foram significativamente melhoradas e o comportamento agressivo foi bastante reduzido após o tratamento com linalol. Um grande efeito ansiolítico foi observado em modelos animais tratados, indicado por passar mais tempo na área clara durante o teste claro/escuro. No entanto, um efeito indesejado na memória foi observado em uma dose alta, o que foi atribuído às ações ansiolíticas e relaxantes do linalol. Da mesma forma, os efeitos benéficos do monoterpeno fenol carvacrol sobre distúrbios comportamentais foram analisados usando modelos animais. Os resultados confirmaram a forte ação ansiolítica do carvacrol sem afetar a atividade locomotora dos animais de teste (Melo et al.,).
O efeito da aromaterapia na ansiedade induzida pelo câncer é relatado por vários pesquisadores. De acordo com a literatura, 13,9%–25% dos pacientes com câncer sofrem de transtornos de ansiedade (cerca de 70% não patológicos) que afetam grandemente seu estilo de vida e quimioterapia (Mantovan et al.,). O OE de Citrus bergamia Risso é comumente usado como aromaterapia para tratar sintomas de dor oncológica, ansiedade induzida por estresse e distúrbios de humor. Ao analisar os efeitos neurofarmacológicos do OE de C. bergamia, um grupo de pesquisa italiano relatou que esses OE liberavam liberação de aminoácidos exocítica e mediada por carreadores, além de neurotransmissores no hipocampo de mamíferos. Esses resultados apoiaram a suposição de que esses OE interferem na plasticidade sináptica normal e patológica. Esses resultados e alguns efeitos neuroprotetores do OE de C. bergamia significam seu uso na medicina alternativa para transtornos de ansiedade (Imanishi et al.,; Bagetta et al.,). Vários outros estudos também relataram a importância da aromaterapia em transtornos de ansiedade induzidos pelo câncer (Hansen and Hansen,; Chang,; Imanishi et al.,).
Papel na Epilepsia e Convulsões
A epilepsia é um distúrbio neuronal caracterizado por atividade neuronal crônica e persistente como resultado da redução do limiar de convulsões no SNC (Thews et al.,). Entre os mecanismos sugeridos está a liberação excessiva do neurotransmissor excitatório glutamato, que após se ligar aos neurônios glutamatérgicos causa a liberação excessiva de cálcio nas células neuronais pós-sinápticas. Outra teoria explica o distúrbio em termos de mutações que levam à produção de um peptídeo inibitório ineficaz chamado GABA. Atinge 50 milhões de pessoas em todo o mundo e a doença não pode ser erradicada completamente. A epilepsia tem mais de 40 tipos, classificados com base na idade de início, tipo de convulsões, tipo de terapia e prognóstico. Cerca de 30% dos pacientes apresentam convulsões não controladas apesar do uso de drogas antiepilépticas clinicamente disponíveis (Mischel et al.,; Cendes,). O estado de mal epiléptico (EE) é o tipo mais perigoso de epilepsia, caracterizado por episódios persistentes e recorrentes de convulsões por mais de 30 min e está associado a maiores taxas de mortalidade.
Vários estudos foram relatados sobre a eficácia terapêutica dos OEs como alternativa aos medicamentos atualmente disponíveis para o tratamento da epilepsia. A atividade anticonvulsivante do safranal, um aldeído monoterpênico e constituinte aromático ativo do Crocus sativus L., foi investigada por Pathan et al.. Os resultados revelaram que o safranal exibiu atividade anticonvulsivante dose-dependente em modelos de EE mediados por pentilenotetrazol (PTZ). O mecanismo anticonvulsivante proposto desse componente volátil foi atribuído à sua atividade agonista nos receptores GABAA. Assim, o safranal foi proposto como uma potencial terapia complementar futura no tratamento do EE. O componente álcool monoterpenoide de OEs de várias plantas, o terpinen-4-ol, é relatado por sua eficácia em convulsões (de Almeida et al.,). Animais tratados com terpinen-4-ol exibiram uma diminuição significativa nas convulsões tônicas das patas traseiras e na atividade motora espontânea, enquanto o período de latência das convulsões aumentou.
O EO de um tempero doméstico comum, Ocimum basilicum L., e espécies relacionadas foram investigados por Oliveira et al., devido às já relatadas ações anticonvulsivantes e depressivas do SNC (Oliveira et al.,). A análise química revelou a presença de componentes psicoativos, 1,8-cineol, geraniol e linalol. O EO exibiu efeitos depressores do SNC por meio da diminuição da atividade espontânea, ataxia, sedação e ptose em todas as doses testadas. Além disso, o EO mostrou um prolongamento significativo do período de sono e reduziu a latência do sono. Esses EOs aumentaram a latência dos episódios convulsivos tanto nos testes de convulsão com PTZ quanto com picrotoxina. Os resultados deste estudo concluíram que os EOs de O. basilicum possuem potenciais anticonvulsivantes e depressores do SNC mediados por receptores GABAérgicos centrais. Wahab et al. relataram a eficácia anticonvulsivante do EO de Myristica fragrans Houtt. (noz-moscada) usando vários modelos animais de convulsões. Geralmente, o início do efeito anticonvulsivante foi rápido, mas a duração da ação foi breve, ainda assim exibiu um efeito anticonvulsivante significativo no modelo MES da doença. Em modelos de convulsões induzidas por PTZ, foi observado um efeito anticonvulsivante dose-dependente mesmo após o início dos espasmos. O EO de noz-moscada atrasou o início das convulsões mediadas por estricnina e não alterou a atividade locomotora mesmo em altas concentrações. Em conclusão, o EO de noz-moscada pode ser um remédio eficaz no tratamento de crises parciais e de grande mal. No entanto, não é eficaz em crises mioclônicas e de ausência devido aos seus leves efeitos potencializadores de convulsões clônicas. Em um estudo neurofarmacológico do EO de Cymbopogon proximus, El Tahir e Abdel-Kader observaram que foi oferecida proteção parcial a completa em modelos de convulsões induzidas por PTZ, estricnina, picrotoxina e choque elétrico. Pimpinella anisum L. (anis) é tradicionalmente eficaz na epilepsia, embora o mecanismo de sua atividade antiepiléptica não seja claramente compreendido. Em um estudo, Janahmadi et al. avaliaram o efeito antiepiléptico do EO em modelos de convulsões induzidas por PTZ pré e pós-tratamento. Os resultados revelaram que o EO de anis causa hiperexcitabilidade neuronal ao reduzir a pós-hiperpolarização em caracóis. Assim, o EO de anis deve ser usado com cuidado em indivíduos que sofrem de epilepsia (Janahmadi et al.,).
Conclusões
No artigo de revisão atual, focamos apenas nos trabalhos de pesquisa relacionados ao nosso tópico publicados em periódicos revisados por pares. Pesquisadores de várias regiões estudaram os OEs na tentativa de racionalizar seus usos tradicionais ou descobrir terapias alternativas aos medicamentos atuais e reduzir os efeitos colaterais associados ao uso dos medicamentos atuais. Estudos in vitro, in vivo e clínicos foram realizados em OEs e constituintes voláteis para encontrar sua eficácia e mecanismo de ação. Concluindo a presente revisão baseada na literatura, observa-se que os OEs são eficazes em quase todos os alvos patológicos atualmente conhecidos da DA. Os OEs também possuem potenciais neuroprotetores, antienvelhecimento e são eficazes em demência, epilepsia, ansiedade e outros distúrbios neurológicos. Em relação à DA, é importante que os OEs que são eficazes em múltiplos alvos (agentes multipotentes) sejam triados para encontrar medicamentos mais eficazes em comparação com os medicamentos atualmente disponíveis, que têm eficácia limitada e são úteis apenas para alívio sintomático. Os OEs antienvelhecimento serão mais eficazes na prevenção desses distúrbios neurológicos. Atenção especial deve ser dada aos OEs comestíveis, que fazem parte da dieta ou são usados como especiarias, que serão mais úteis. Preocupação especial com o perfil cinético, via de administração e dose são tarefas importantes no desenvolvimento de OEs como novos medicamentos.
Contribuições dos Autores
MA concebeu a ideia, realizou o levantamento bibliográfico e redigiu o manuscrito. AS ajudou na química dos óleos essenciais e corrigiu a versão final do manuscrito. MJ, FU, FS, JA forneceram diretrizes úteis, suporte técnico em todas as etapas do projeto ao qual estes dados pertencem e editaram o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final para publicação.
Declaração de Conflito de Interesses
Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que pudessem ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Financiamento. Esta pesquisa não recebeu nenhuma bolsa específica de qualquer agência de financiamento nos setores público, comercial ou sem fins lucrativos. Isenção concedida pela Frontiers in Aging Neuroscience.
Referências
Perfil farmacológico de um óleo essencial derivado de Melissa officinalis com propriedades antiagitação: foco em canais dependentes de ligantes
Investigações antioxidantes e anticolinesterásicas de Rumex hastatus D. Don: eficácia potencial no estresse oxidativo e distúrbios neurológicos
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Inibição diferencial da acetilcolinesterase por óleos voláteis de duas amostras de Marlierea racemosa (Myrtaceae) coletadas em diferentes áreas da Mata Atlântica
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Fármacos inibidores de BACE1 em ensaios clínicos para a doença de Alzheimer
Atividades anticonvulsivantes do óleo de noz-moscada de Myristica fragrans
Atividades antioxidante/inibidora da lipoxigenase e composições químicas de óleos essenciais selecionados
Um estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado do preparado de óleo de lavanda Silexan em comparação com Lorazepam para transtorno de ansiedade generalizada
Efeito farmaco-fisio-psicológico do tratamento ayurvédico de gotejamento de óleo usando um óleo essencial de Lavendula angustifolia
Fontes de antioxidantes naturais: vegetais, frutas, ervas, especiarias e chás
O efeito ansiolítico da exposição ao óleo essencial de Cananga odorata em camundongos e determinação de seus principais constituintes ativos
Componentes do óleo essencial de limão atenuam a demência induzida por escopolamina
Efeitos subcrônicos do s-Limoneno nos níveis de neurotransmissores cerebrais e no comportamento de ratos
Abreviaturas
Aβ
beta amiloide
ABTS
ácido 2,2-azinobis 3-etilbenzotiazolina-6-sulfônico
ACh
acetilcolina
AChE
acetilcolinesterase
AD
doença de Alzheimer
APP
proteína precursora amiloide
ASC
estado alterado de consciência
BACE1
enzima clivadora de beta amiloide
BChE
butirilcolinesterase
CAT
catalase
CCMAI
Inventário de Agitação de Cohen-Mansfield
CNPI
Inventário Neuropsiquiátrico Chinês
CNS
sistema nervoso central
DPPH
1,1-difenil-2-picrilhidrazila
EOs
óleos essenciais
GC-MS
cromatografia gasosa-espectrometria de massas
GSH
glutationa reduzida
JNK
quinase N-terminal c-jun
MMP
potencial de membrana mitocondrial
NFTs
emaranhados neurofibrilares
NMDA
N-metil-D-aspartato
p38
proteína quinases
ψm
poros de transição de permeabilidade
PgP
glicoproteínas P
PTZ
pentilenotetrazol
RNS
espécies reativas de nitrogênio
ROS
espécies reativas de oxigênio
SE
status epilepticus
SHXW
SuHeXiang Wan
SOD
superóxido dismutase
TBPS
t-butil biciclorofosforotionato