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pmid: "35170682"
title: "Efeito de melhora cognitiva do alecrim (Rosmarinus officinalis L.) em estudos com animais de laboratório: uma revisão sistemática e meta-análise."
authors: "Hussain SM, Syeda AF, Alshammari M, Alnasser S, Alenzi ND, Alanazi ST, Nandakumar K"
journal: "Brazilian journal of medical and biological research = Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas"
pubdate: "2022"
doi: "10.1590/1414-431X2021e11593"
source: "PMC Full Text"

Efeito de melhora cognitiva do alecrim (Rosmarinus officinalis L.) em estudos com animais de laboratório: uma revisão sistemática e meta-análise.

Autores

Hussain SM, Syeda AF, Alshammari M, Alnasser S, Alenzi ND, Alanazi ST, Nandakumar K

Periodico

Brazilian journal of medical and biological research = Revista brasileira de pesquisas medicas e biologicas (2022)

Conteudo

Efeito de melhora cognitiva do alecrim (Rosmarinus officinalis L.) em estudos com animais de laboratório: uma revisão sistemática e meta-análise

Pacientes com comprometimento cognitivo leve eventualmente progridem para a doença de Alzheimer (DA), causando um forte impacto na saúde pública. O Rosmarinus officinalis é conhecido há muito tempo como a erva da memória e pode ser um potencial potencializador cognitivo para a DA. O objetivo desta revisão foi resumir os aspectos qualitativos e quantitativos do R. officinalis e seus constituintes ativos na melhora da cognição. Uma busca estruturada foi realizada no Google Scholar e PubMed para encontrar estudos relevantes que avaliaram o efeito do extrato de R. officinalis ou de qualquer um de seus constituintes ativos no desempenho cognitivo em animais. As seguintes informações foram extraídas de cada estudo: 1) informações do artigo; 2) características dos animais do estudo; 3) tipo de intervenção: tipo, dose, duração e frequência de administração de R. officinalis; e 4) tipo de medida de desfecho. Os dados foram analisados usando o Review Manager e a meta-análise foi realizada calculando a diferença média padronizada. Vinte e três estudos foram selecionados para análise qualitativa e quinze para meta-análise. Dos quinze artigos incluídos, 22 com 35 comparações foram meta-analisados. Os tamanhos de efeito para animais intactos e com comprometimento cognitivo foram 1,19 (0,74, 1,64) e 0,57 (0,19, 0,96), indicando um efeito positivo em ambos os grupos. As análises de subgrupo mostraram heterogeneidade substancial não explicada entre os estudos. No geral, o R. officinalis melhorou os desfechos cognitivos em animais normais e comprometidos, e os resultados foram robustos entre espécies, tipo de extrato, duração do tratamento e tipo de memória. No entanto, os estudos apresentaram uma quantidade considerável de heterogeneidade, e as análises de subgrupo não conseguiram encontrar nenhum moderador de heterogeneidade.

Introdução

O comprometimento cognitivo leve é um déficit na memória e cognição sem limitação física nas atividades diárias. Esse comprometimento avança com a idade e espera-se que aumente no futuro com o aumento da população idosa em todo o mundo. Pacientes com comprometimento cognitivo leve frequentemente progridem para demência e doença de Alzheimer (DA), colocando um pesado fardo sobre o sistema de saúde pública ( ). Portanto, é necessário retardar essa progressão, para a qual existem muitas estratégias, incluindo o uso de potencializadores cognitivos (também chamados de nootrópicos). Medicamentos aprovados como potencializadores cognitivos para o tratamento da DA incluem inibidores da colinesterase (por exemplo, donepezila, rivastigmina e galantamina) e o antagonista do receptor de N-metil-D-aspartato (memantina). Atualmente, esses medicamentos são a base do tratamento, mas sua eficácia é controversa, e cada um tem seu próprio conjunto de efeitos adversos e limitações.
As plantas sempre foram o recurso mais prontamente utilizado para o tratamento de doenças pelos seres humanos. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), quase 80% da população mundial depende da medicina tradicional para cuidados primários de saúde, e o potencial das plantas como fonte de novos medicamentos permanece em grande parte inexplorado, apesar de muitos avanços. O interesse por medicamentos fitoterápicos como potencializadores cognitivos está aumentando, com vários compostos promissores disponíveis para esse fim, como curcumina, Ginkgo biloba, Bacopa monnieri, Hypericum perforatum, Salvia officinalis (sálvia), huperzina A (Lycopodium serratum) e ginseng ( ). Essas ervas mostraram-se promissoras potencializadoras da cognição, especialmente para o tratamento da DA, devido aos seus benefícios cognitivos e, mais importante, por seus mecanismos de ação que abordam a fisiopatologia fundamental da doença em vários ensaios pré-clínicos e clínicos.

Rosmarinus officinalis Linn. (Lamiaceae), (R. officinalis, alecrim) é uma planta aromática (Figura 1) comum na região do Mediterrâneo. É a erva culinária mais cultivada no mundo. Suas folhas frescas e secas são usadas na culinária ou como chá de ervas devido à sua fragrância característica. R. officinalis tem sido documentada por suas atividades biológicas, como efeitos antibacteriano, anticancerígeno, antidiabético, anti-inflamatório e antinociceptivo, antioxidante, antitrombótico, antiulcerativo, melhora do déficit cognitivo, antidiurético e hepatoprotetor ( ). R. officinalis há muito é especialmente considerada a erva da lembrança e ocupa um lugar especial na medicina popular.

Planta de alecrim e estruturas de seus constituintes químicos.

Diterpenos fenólicos, triterpenos, ácidos fenólicos, como ácido carnósico (AC), carnosol, rosmanol, ácido ursólico, ácido betulínico e ácido rosmarínico (AR), e nepitrina são constituintes farmacologicamente ativos identificados em R. officinalis. Entre os compostos fenólicos isolados de R. officinalis, o AC e o AR demonstraram ter os efeitos farmacológicos mais prevalentes e interagir com múltiplos alvos moleculares ( ). Os efeitos potenciais de R. officinalis em distúrbios cognitivos e sua influência na função cognitiva ainda não foram revisados sistematicamente. Portanto, o objetivo do presente estudo é resumir os aspectos qualitativos e quantitativos de R. officinalis e seus componentes ativos para melhorar a cognição em estudos pré-clínicos e identificar seus mecanismos subjacentes.

Material e Métodos
Estratégia de busca
A presente revisão e meta-análise baseiam-se em resultados publicados de estudos animais sobre os efeitos de R. officinalis no desempenho cognitivo, que foram identificados por meio de uma busca estruturada no Google Scholar e PubMed para encontrar estudos relevantes (última busca realizada em junho de 2020). No Google Scholar, foram utilizados os seguintes termos de busca: “R. officinalis”, “R. officinalis extract”, “rodent”, “animal”, e um dos seguintes: “nootropic”, “cognitive enhancing”, “cognitive enhancers”, “memory enhancing”, ou “memory enhancement”, “memory and learning”. Para o PubMed, as seguintes palavras-chave (MeSH) foram utilizadas com R. officinalis, rodent e estudos laboratoriais como conceitos principais de busca: “nootropic”, “cognitive enhancing”, “cognitive enhancers”, “memory enhancing”, ou “memory enhancement”, “rmemory and learning”. Também buscamos em revisões para encontrar estudos adicionais relevantes. Nenhum limite foi aplicado quanto à data ou idioma dos estudos publicados.

Critérios de inclusão
Os amplos critérios de elegibilidade foram estudos que examinaram o efeito de R. officinalis versus um controle adequado em animais saudáveis intactos ou com comprometimento cognitivo, e com índices de aprendizado e memória de desempenho em tarefas como desfechos. Assim, em conjunto com os três critérios amplos acima, os estudos foram incluídos com base no primeiro critério se atendessem ao seguinte: 1) atribuição aleatória de animais aos grupos; 2) grupos de animais com pelo menos um grupo controle saudável intacto tratado com veículo e um grupo de roedor saudável intacto tratado com R. officinalis; e 3) uso de teste reconhecido para medir a resposta de aprendizado e memória ao tratamento. Os estudos foram incluídos com base no segundo critério se atendessem ao seguinte: 1) qualquer dosagem de R. officinalis administrada por qualquer duração versus controle saudável intacto ou controle com comprometimento cognitivo; e 2) método claro de extração ou isolamento do constituinte ativo de R. officinalis. Os estudos foram incluídos para um terceiro critério se medissem a duração ou velocidade do desempenho de aprendizado e tarefa de memória pelos animais.

Critérios de exclusão
Artigos de revisão, relatos de caso, estudos clínicos, estudos envolvendo tarefas focadas em outros efeitos comportamentais de R. officinalis em roedores foram todos excluídos. O fluxo de informações desde a identificação até a inclusão dos estudos está resumido na Figura 2.

Fluxograma do processo de seleção de estudos. O número de estudos em cada fase é indicado entre parênteses.

Triagem e seleção de estudos
A seleção de estudos e a revisão sistemática foram realizadas de acordo com a declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).
Estudos foram incluídos na revisão sistemática e metanálise se preenchessem todos os seguintes critérios: 1) o estudo avaliou o efeito do extrato de R. officinalis ou de qualquer um de seus constituintes ativos no desempenho cognitivo; 2) o estudo foi realizado em animais in vivo; e 3) o estudo foi um artigo original completo e apresentou dados inéditos. Estudos clínicos e estudos in vitro foram excluídos. Os títulos e resumos dos estudos recuperados pela estratégia de busca foram triados e o texto completo dos estudos potencialmente elegíveis foi recuperado e avaliado independentemente quanto à elegibilidade por dois revisores. Qualquer discordância entre os dois revisores sobre a elegibilidade de estudos específicos foi resolvida por meio de discussão com um terceiro revisor (Figura 2).

Extração de dados
Utilizamos um protocolo padrão para extrair dados relevantes. Dois autores extraíram independentemente as seguintes informações de cada estudo incluído: 1) informações do artigo (autor e ano de publicação); 2) características dos animais do estudo (espécie, idade, peso); 3) tipo de intervenção; tipo, dose, duração e frequência de administração de R. officinalis; e 4) tipo de medida de desfecho (nome da tarefa e todos os índices de desempenho na tarefa usados para avaliar a função cognitiva). As características dos estudos são apresentadas na Tabela Suplementar S1. Os dados utilizados foram médias de grupo, desvio padrão (DP) ou erro padrão (EP), e número de animais por grupo (n). Se o EP foi relatado, este foi convertido em DP para a metanálise. Se um estudo realizou experimentos com diferentes ferramentas, os dados foram extraídos separadamente e tratados como experimentos independentes para análises de moderadores, e combinados para obter um tamanho de efeito único (diferença média padronizada, DMP) para o respectivo estudo após ajuste adequado da direção de seu efeito com um sinal algorítmico. Se os desfechos foram medidos em vários momentos, utilizamos apenas os resultados obtidos no dia seguinte à primeira medição. Quando os dados foram representados graficamente, foram medidos usando software de análise de imagem da web (Web Plot Digitizer 4.2; automeris.io). A avaliação de elegibilidade foi realizada de forma independente e padronizada por dois revisores. Discordâncias entre os revisores, se houver, foram resolvidas por consenso.

Análise estatística
Os dados foram analisados utilizando o Review Manager 5.4 (RevMan, Colaboração Cochran). A meta-análise foi realizada para as medidas de desfecho (como variável de desfecho contínua) em todas as tarefas relevantes relatadas pelos artigos incluídos, calculando o SMD (g de Hedges) do efeito do tratamento em grupos de roedores intactos e com comprometimento cognitivo. O tamanho do efeito de cada estudo e os tamanhos de efeito agrupados e seus intervalos de confiança (IC) foram calculados por ponderação usando sua variância inversa. Modelos de efeitos aleatórios e o teste I-quadrado (I2) foram usados para avaliar quantitativamente o impacto da heterogeneidade esperada do estudo nos resultados da meta-análise. Valor P <0,1 e valor I2 >50% foram considerados estatisticamente significativos. Um gráfico de floresta foi gerado para representar o SMD e o IC95% para cada estudo, bem como para o valor agrupado. Análises de subgrupo foram realizadas para avaliar a influência dos moderadores na eficácia de R. officinalis, bem como explorar possíveis causas de heterogeneidade. Para análises de subgrupo, múltiplas tarefas de um estudo foram inseridas como estudos independentes. Os moderadores utilizados foram duração da administração de R. officinalis (aguda/crônica), tipo de R. officinalis (extrato total/constituinte ativo), tipo de memória predominantemente avaliada (memória de referência/memória de reconhecimento), espécie animal utilizada (rato/camundongo) e condição do animal (normal intacto/comprometimento cognitivo). Cada um desses moderadores foi inserido individualmente em gráficos de floresta separados como um subgrupo para avaliar interações entre subgrupos. Um gráfico de floresta foi construído para representar o efeito final de R. officinalis em animais normais intactos e com comprometimento cognitivo usando o SMD (IC95%) para cada estudo (soma ponderada de múltiplas tarefas), bem como a diferença média agrupada combinando todos os estudos. Em estudos nos quais múltiplas tarefas foram conduzidas, o escore ponderado foi dividido pelo número de tarefas dentro de um estudo.

Dados qualitativos dos efeitos de R. officinalis
Os artigos incluídos no estudo quantitativo e outros estudos relevantes foram revisados para coletar dados sobre os diversos extratos, constituintes ativos de R. officinalis e seus efeitos na melhora do desempenho cognitivo em ambientes pré-clínicos.
Karim et al. isolaram a nepitrina de R. officinalis (doses de 50, 100 e 200 mg/kg, vo, 60 min antes dos testes) para investigar seu efeito antiamnésico em camundongos albinos suíços machos usando os testes de Y-maze e NORT (reconhecimento de novos objetos). No teste de Y-maze, produziu uma diminuição significativa (P<0,01) dependente da dose nas entradas no mesmo braço e um aumento nos braços alternados. Da mesma forma, no teste NORT, os camundongos tratados com nepitrina passaram mais tempo investigando o novo objeto, indicando uma maior discriminação em comparação aos objetos familiares. Em estudos in vitro, a nepitrina mostrou atividades anticolinesterásica e antioxidante dependentes da concentração.
Ozarowski et al. utilizaram extrato etanólico de folhas de R. officinalis (na dose de 200 mg/kg) e ácido rosmarínico isolado (RA, 10 mg/kg) em ratos Wistar machos de seis semanas de idade, que não produziu efeito significativo, mas superou os efeitos da escopolamina pré-tratada avaliada pelos testes de esquiva passiva (PA) e NORT. Em regiões cerebrais isoladas dos animais tratados, RE e RA mostraram inibição da atividade da AChE e aumento da atividade da BuChE no córtex frontal e hipocampo.

Song et al. utilizaram extratos comerciais de R. officinalis contendo 20% de ácido carnósico (nas doses de 40, 80 e 160 mg/kg) em ratos Sprague-Dawley machos adultos com lesão cerebral traumática leve (mTBI) induzida, nos quais o extrato foi administrado po por 16 dias durante o treinamento e teste por 1-7 dias pós-lesão. No teste do labirinto aquático de Morris (MWM), o tratamento restaurou os déficits de memória e aprendizado espacial induzidos por mTBI. A análise tecidual também revelou que o tratamento com R. officinalis reduziu a degeneração neuronal, astrocitose, estresse oxidativo e citocinas inflamatórias induzidas por mTB no hipocampo.

Ferlemi et al. utilizaram a infusão de folhas de R. officinalis (administrada a 2% p/v por dia durante 4 semanas) em camundongos Balb-c machos adultos usando o teste PA. A administração de R. officinalis não produziu alterações significativas no tempo de latência. No entanto, a análise tecidual do cérebro e do fígado mostrou atividade da AChE significativamente diminuída.

Zanella et al. utilizaram extrato hidroalcóolico de R. officinalis (nas doses de 10, 150 e 300 mg/kg) em camundongos Swiss machos adultos e realizaram experimentos usando tarefas de reconhecimento social (SR), MWM e PA. O tratamento com 150 e 300 mg/kg de R. officinalis melhorou a fase de aquisição do aprendizado no SR, mas no MWM, nenhum efeito significativo foi observado. No entanto, no PA, R. officinalis a 150 mg/kg melhorou a memória de longo prazo na fase de consolidação do aprendizado.

Rasoolijazi et al. utilizaram extrato de R. officinalis (contendo 40% de ácido carnósico) nas doses de 50, 100 e 200 mg·kg-1·dia-1 po por um período de 12 semanas em ratos Wistar machos adultos. R. officinalis a 100 mg/kg melhorou significativamente (P<0,05) a memória espacial no MWM, e a análise do tecido cerebral isolado revelou uma atividade significativamente aumentada de enzimas antioxidantes no hipocampo.
Farr et al. avaliaram os efeitos dos extratos de R. officinalis e hortelã-verde contendo ácido carnósico (60% ou 10%) e ácido rosmarínico (5%), respectivamente, utilizando o modelo de camundongos SAMP8 especialmente endogâmicos de envelhecimento acelerado. Três níveis de dose foram selecionados (32, 16, 1,6 mg/kg). Após o tratamento por 90 dias, os camundongos foram testados em 3 testes diferentes: esquiva de choque nas patas em labirinto em T, NORT e teste de pressão de alavanca. R. officinalis com 60% de CA melhorou a aquisição e retenção em todos os três testes, enquanto R. officinalis com 10% de CA melhorou apenas a aquisição. Por outro lado, o extrato de hortelã-verde com 5% de RA melhorou tanto a aquisição quanto a retenção nos testes de esquiva de choque nas patas em labirinto em T e de pressão de alavanca, respectivamente. Na análise do tecido cerebral, todos os extratos reduziram significativamente o 4-hidroxinonenal (HNE) no córtex. Houve também uma redução significativa nos carbonilos proteicos no hipocampo por ambos R. officinalis com 10% de CA e extrato de hortelã-verde com 5% de RA.

Rasoolijazi et al. injetaram beta-amiloide (Aβ (1-40)) por cirurgia estereotáxica na região Ca1 do hipocampo de ratos, e a administração de CA (10 mg/kg, ip) foi feita antes e depois da cirurgia. Os testes de PA e labirinto em Y foram conduzidos para observar o efeito do Aβ e do tratamento com CA no comportamento de aprendizado e memória. O CA preveniu as deficiências induzidas por Aβ na latência de descida e nos escores de comportamento de alternância espontânea no PA e labirinto em Y, respectivamente. A análise de tecido também revelou que o CA reduziu a degeneração dos neurônios hipocampais.

Hosseinzadeh et al. estudaram o efeito do óleo essencial de R. officinalis em doses de 125-250 mg/kg por 5 dias consecutivos em ratos Wistar machos. O teste MWM foi usado para avaliar os efeitos em déficits de aprendizado induzidos por escopolamina e em ratos normais. O óleo essencial diminuiu o tempo de latência para encontrar a plataforma tanto em ratos normais quanto nos induzidos por escopolamina.

Capatina et al. estudaram o efeito do óleo essencial de R. officinalis (25, 150 e 300 µL/L) administrado por imersão a peixes-zebra com deficiência induzida por escopolamina uma vez ao dia por oito dias. O teste utilizado foi um labirinto em Y modificado para peixes-zebra, onde os peixes tratados mostraram um aumento no tempo gasto no braço novo do labirinto em Y, indicando uma ação de melhora cognitiva, e aboliram a alteração da AChE induzida por escopolamina na autópsia cerebral em comparação com peixes controle não tratados.

Lee et al. investigaram o efeito de RA (0,25 mg·kg-1·dia-1, vo) por 14 dias em déficits induzidos por Aβ 25-35 em camundongos ICR machos usando os testes de labirinto em T, NORT e MWA. RA aumentou significativamente os movimentos de alternância, a discriminação de objetos e diminuiu a latência para alcançar a plataforma nos testes de labirinto em T, NORT e MWM, respectivamente. Além disso, RA diminuiu significativamente os níveis de óxido nítrico (NO) e malondialdeído (MDA) no cérebro, rim e fígado, indicando uma melhora cognitiva.
Hasanein et al. estudaram o efeito do AR em ratos Wistar machos adultos diabéticos e não diabéticos induzidos por estreptozocina. Os déficits induzidos pelo diabetes nos processos de aquisição e recuperação foram examinados após 30 dias de tratamento com AR utilizando o teste de esquiva passiva (PA), onde se observou aumento da latência de descida do degrau (cognição aprimorada). O tratamento também melhorou as enzimas antioxidantes superóxido dismutase e catalase no sangue.

Alkam et al. utilizaram camundongos ICR machos induzidos por Aβ 25-35, tratados com AR (0,05; 0,25; 1; 2 e 4 mg·kg-1·dia-1, ip) por 14 dias, e observou-se aumento do comportamento de alternância espontânea e aumento da exploração discriminatória de novidades nos testes de labirinto em Y e NORT, respectivamente. Em estudos in vitro, o AR preveniu a nitração de proteínas induzida por Aβ 25-35, indicando um efeito sequestrador de ONOO, demonstrando o efeito protetor e potencializador da memória do AR.

Pereira et al. utilizaram ratos Wistar adultos para investigar o efeito do AR (1, 2, 4 ou 8 mg/kg, ip) utilizando o aparato de PA. O AR (2 e 4 mg/kg) causou um aumento significativo na latência de descida do degrau. As imagens cerebrais dos ratos tratados não mostraram danos significativos ao DNA causados pelo AR.

Park et al. descobriram que o AR inibiu a atividade da prolil oligopeptidase (POP) com um IC50 de 63,7 µM e o tratamento crônico com AR aumentou as travessias da plataforma no paradigma do labirinto aquático de Morris. Seus achados sugeriram que o AR pode ter um efeito potencializador da cognição por meio da inibição da POP.

Depeursinge et al. demonstraram a capacidade do AR de potencializar o efeito cognitivo no teste do labirinto aquático de Morris em camundongos ICR machos adultos após tratamento agudo e subcrônico. Também causou a inibição da prolil oligopeptidase (POP) no cérebro.

Kosaka e Yokoi realizaram a extração de folhas secas de R. officinalis para preparar extratos aquoso e alcoólico. A partir do extrato alcoólico, isolaram o CA e o carnosol por cromatografia em coluna, e os extratos foram testados em células de glioblastoma humano T98G, onde foi encontrada uma produção aumentada do fator de crescimento nervoso (NGF). O CA foi o mais eficiente e eficaz entre eles.

Orhan et al. prepararam vários extratos e o óleo essencial de R. officinalis turco e testaram as atividades inibitórias da AChE e da BChE. O óleo essencial inibiu significativamente a AChE e a BChE, e os outros extratos não produziram inibição significativa. No entanto, o AR, do extrato metanólico de R. officinalis, mostrou um notável efeito inibidor da BChE.

Vladimir-Knezevic et al. realizaram um estudo comparativo de um grande número de plantas medicinais da família Lamiaceae contendo AR, incluindo R. officinalis. O AR mostrou um forte efeito inibidor da AChE. Todos os extratos testados também demonstraram atividades antioxidantes moderadas a fortes.
Hase et al. propuseram um novo mecanismo para a inibição da agregação de Aβ por polifenóis e monoaminas do RA através de uma estrutura o-quinona, que se liga especificamente ao Aβ e impede sua agregação adicional. A dopamina (DA) em seu estado de oxidação se transforma em estrutura o-quinona e interfere na agregação de Aβ. O RA suprime o acúmulo de Aβ no cérebro de camundongos aumentando a concentração de monoaminas, incluindo DA.
Cornejo et al. demonstraram que o RA é o composto mais ativo que inibe a fibrilação da tau e previne a montagem da folha β.
El Omri et al. realizaram testes em células PC12 onde vários extratos e frações de R. officinalis causaram um aumento dose-dependente na atividade da AChE. O CA e o RA induziram diferenciação e melhoraram o nível total de colina e a síntese de ACh em células PC12. Efeitos neurotróficos também foram demonstrados em células PC12, levando à atenuação da atrofia de neurônios colinérgicos, o que resultaria em um aumento da memória, atenção e comportamento prejudicado.
Resultados
Identificação e seleção do estudo
A busca eletrônica recuperou 568 registros do PubMed, 475 do Google Scholar e 10 de outras fontes. Após eliminar duplicatas, restaram 253. Após a triagem de títulos e resumos, 45 foram mantidos para avaliação do texto completo. Vinte e oito artigos atenderam aos nossos requisitos de inclusão, dos quais vinte e um ( ) focando no impacto cognitivo de R. officinalis em modelos animais foram incluídos no estudo qualitativo e 15 desses foram selecionados para análise quantitativa ( ).
As características dos estudos incluídos estão resumidas na Tabela Suplementar S1. Houve grande variação nas características dos estudos selecionados em relação ao delineamento do estudo, modelos animais, medidas de desfecho e animais de estudo. Os estudos foram conduzidos entre 2004 e 2020 em diferentes países e totalizaram 35 comparações; um estudo foi realizado com peixe-zebra como animal de estudo, 11 estudos utilizaram ratos e 10 estudos foram realizados em camundongos. Havia 488 animais de estudo como participantes: 232 ratos, 236 camundongos e 20 peixes-zebra. Entre os estudos, 13 tinham animais saudáveis normais e 9 tinham animais com comprometimento cognitivo. Dos 15 artigos, três relataram apenas animais intactos que foram cognitivamente comprometidos por meios químicos ou físicos, 6 artigos relataram animais normais e 6 relataram tanto animais com comprometimento cognitivo quanto animais normais. Havia 298 animais normais e 190 animais com comprometimento cognitivo. O método comum utilizado para induzir comprometimento na cognição animal foi escopolamina (n=5), proteína Aβ (n=3), lesão cerebral (n=1) e STZ (n=1). Todos foram publicados em inglês, exceto um que foi publicado em persa [resumo disponível em inglês (42)] e foi traduzido. A duração da administração de R. officinalis variou de 30 min (n=4), a uma semana (n=3), a várias semanas (n=8) antes do experimento. A forma comum de R. officinalis utilizada nos experimentos foi o extrato total (n=6), qualquer um dos constituintes ativos (n=8) da planta, e alguns estudos empregaram ambos (n=1). Os constituintes ativos explorados nesses estudos foram AR (n=6), AC (n=2) e nepitrina (n=1). A via de administração comum foi oral (n=10), intraperitoneal (n=4) e por imersão (n=1). Todos os estudos incluídos avaliaram a mudança no desempenho cognitivo entre os grupos controle e tratado como um índice de função cognitiva. Para medir a função cognitiva, diferentes testes e ferramentas foram utilizados, incluindo MWM (n=5), paradigmas de esquiva passiva e ativa (n=6), labirintos em T e Y (n=6) e testes de reconhecimento social (n=1) e de objeto novo (n=4). Os tipos de memória avaliados usando diferentes ferramentas (n=35) foram memória de referência (n=26) e memória de reconhecimento (n=9). Alguns estudos realizaram múltiplas tarefas (n=6) para avaliar funções cognitivas. O índice comum utilizado para avaliar o desempenho foi a latência para alcançar um alvo ou escapar de um estímulo aversivo, o tempo gasto na área alvo e o tempo gasto investigando um objeto novo (Tabela Suplementar S1).
Qualidade metodológica dos estudos incluídos
Avaliamos a qualidade dos estudos incluídos utilizando a lista de verificação do sistema de pontuação de 10 pontos da Abordagem Colaborativa para Meta-Análise e Revisão de Dados Animais de Estudos Experimentais (CAMARADES), aplicável a estudos pré-clínicos. Um ponto foi atribuído para cada critério de qualidade. A qualidade de todos os estudos foi avaliada de forma independente por dois revisores. Conforme mostrado na Tabela Suplementar S2, a pontuação de qualidade dos estudos incluídos variou de 7 a 9 de um total possível de 10 pontos. A maioria dos estudos relatou a randomização dos animais em grupos de tratamento, mas não mencionou o método de randomização. Todos os estudos foram publicados em periódicos revisados por pares e declararam o potencial conflito de interesses ou fontes de financiamento. No entanto, nenhum dos estudos relatou avaliação cega dos desfechos e nenhum dos estudos descreveu o método para calcular o tamanho da amostra.
Meta-análise
Os resultados para o desempenho cognitivo estão resumidos na Tabela 1 e na Figura 3. O modelo de efeitos aleatórios com variância inversa foi adotado para gerar gráficos de floresta dos tamanhos de efeito com o teste de Hedges' g. O Hedges' g foi utilizado devido à natureza heterogênea dos estudos pré-clínicos e para considerar vieses antecipados. A análise incluiu os dados de 248 animais controle normais e 280 animais submetidos ao tratamento com R. officinalis (apenas dose máxima). A Figura 3 ilustra o tamanho do efeito (DMP, Hedges' g) e IC95% para cada uma das 22 comparações dos 15 estudos selecionados. Um grande efeito positivo de R. officinalis no desempenho de roedores normais (g médio e IC95%: 1,19 [0,74, 1,64]) foi encontrado entre os estudos, sendo estatisticamente significativo (Z=5,21, P<0,00001), indicando melhora da memória em roedores intactos devido à administração de R. officinalis. Uma avaliação visual dos resultados sugeriu variabilidade entre os estudos, e as estimativas pontuais do efeito do tratamento da maioria dos estudos estavam no mesmo lado da linha de efeito nulo, mas não se sobrepunham, indicando diferença na magnitude do efeito do tratamento entre os estudos. O IC para o efeito do tratamento de cada estudo (linhas horizontais) se sobrepôs, mas os limites superior e inferior do IC não se alinharam consistentemente em um eixo vertical, indicando diferenças no efeito do tratamento populacional entre os estudos, sugerindo a presença de heterogeneidade significativa (chi2=91,40, df=21, P=000001, I2=77%). As Figuras 4 e 5 representam os gráficos de floresta dos tamanhos de efeito para o efeito de R. officinalis em animais normais e com comprometimento cognitivo, respectivamente. A Figura 4 mostra os resultados de 12 estudos que incluíram os dados de 125 animais controle normais e 141 animais submetidos ao tratamento com R. officinalis (apenas dose máxima). A estimativa geral indica um efeito positivo de R. officinalis no desempenho dos animais controle normais (g médio e IC95%: 0,57 [0,19, 0,96], P<0,004]. Da mesma forma, a Figura 5 mostra os resultados de 10 estudos que incluíram os dados de 103 animais com comprometimento cognitivo e 119 animais com comprometimento cognitivo submetidos ao tratamento com R. officinalis (apenas dose máxima). A estimativa geral para os animais com comprometimento tratados foi mais forte (g médio e IC95%: 1,93 [1,14, 2,72], Z=4,79, P<0,0001) do que para os animais normais tratados.
Comparação das estimativas dos subgrupos (Hedges g, IC95%) e efeito geral.
Subgrupo Estudos Participantes Estimativa de efeito (DMP) Valor Z do efeito geral (P) Condição do animal 22 488 1,19 [0,74, 1,64] 5,21 (P<0,00001) Intacto 12 266 0,57 [0,19, 0,96] 2,91 (P=0,004) Comprometido 10 222 1,93 [1,14, 2,72] 4,79 (P<0,0001) Espécie animal 21# 468# 1,14 [0,69, 1,60] 4,93 (P<0,00001) Rato 11 232 0,80 [0,25, 1,34] 2,88 (P=0,004) Camundongo 10 236 1,58 [0,81, 2,35] 4,02 (P<0,0001) Tipo de fármaco 22 488 1,19 [0,74, 1,64] 5,21 (P<0,00001) Extrato 10 240 0,61 [0,25, 0,96] 3,36 (P=0,0008) Ativo 12 248 1,86 [1,05, 2,67] 4,51 (P<0,00001) Duração do tratamento 22 488 1,19 [0,74, 1,64] 5,21 (P<0,00001) Agudo 4 76 1,35 [-0,24, 2,94] 1,66 (P=0,10) Crônico 18 412 1,21 [0,74, 1,68] 5,02 (P<0,00001) Tipo de memória avaliada 35* 488 1,53 [1,04, 2,03] 6,11 (P<0,00001) Operacional 26 298 1,74 [1,14, 2,33] 5,71 (P<0,00001) Reconhecimento 9 190 1,06 [0,15, 1,97] 2,28 (P=0,02)
O único estudo realizado com peixe-zebra foi omitido na análise de subgrupo.
Todos os experimentos individuais realizados para avaliar a memória foram inseridos na análise de subgrupo. DMP: diferença média padronizada.
Gráfico de floresta do efeito de R. officinalis no desempenho cognitivo em animais de laboratório.
Gráfico de floresta do efeito de R. officinalis no desempenho cognitivo em animais normais.
Gráfico de floresta do efeito de R. officinalis no desempenho cognitivo em animais com comprometimento cognitivo.
Análise estratificada
Como as estimativas de efeito no presente estudo são o resultado da combinação de vários subconjuntos de dados em estudos individuais, as características ou particularidades que podem influenciar o tamanho do efeito podem estar ocultas. Nesse sentido, meta-análises estratificadas foram conduzidas para investigar a heterogeneidade dos dados e seu impacto na estimativa geral da eficácia de R. officinalis na melhora cognitiva em animais normais intactos e com comprometimento cognitivo. Subgrupos foram criados com base nos animais do estudo (comprometidos vs normais intactos), espécie utilizada (rato vs camundongo), memória avaliada (memória de referência vs reconhecimento), extrato utilizado (extrato total vs constituinte ativo) e duração do tratamento (agudo vs crônico). O efeito do tratamento pôde ser verificado para todos os subgrupos, que mostraram um efeito benéfico de R. officinalis tanto para roedores normais intactos quanto para roedores com comprometimento cognitivo (intacto vs comprometido: Z=5,21 (P<0,001) (Tabela 1). Efeitos significativos foram observados para as outras análises de subgrupo: rato vs camundongo (Z=4,93, P<0,001); extrato vs constituinte ativo (Z=5,21, P<0,001); e memória de referência vs memória de reconhecimento (Z=6,11, P<0,001). A diferença para o subgrupo de duração do tratamento não foi significativa (Z=1,66, P=0,10) (Tabela 1). No entanto, os resultados podem ser devidos ao número limitado de estudos com período de tratamento crônico (4 vs 18).
A Tabela 2 mostra as análises de subgrupo para heterogeneidade e diferenças entre grupos pelos métodos de chi2 e I2. Um efeito de subgrupo estatisticamente significativo foi encontrado para normal vs comprometido (P=0,002), significando que a condição do animal modificou significativamente o efeito do tratamento com R. officinalis em comparação ao controle. O tratamento com R. officinalis teve um efeito significativo tanto para animais normais quanto para animais com comprometimento cognitivo, embora o efeito do tratamento tenha sido maior para os animais com comprometimento cognitivo do que para os normais; portanto, o efeito de subgrupo foi quantitativo. Um número suficiente de estudos e participantes foi incluído em cada subgrupo, de modo que a distribuição das covariáveis não foi um problema para esta análise de subgrupo. No entanto, houve uma heterogeneidade não explicada substancial entre os estudos dentro de cada um desses subgrupos (normal: I2=51%; comprometimento cognitivo: I2=80%). Da mesma forma, o estudo de heterogeneidade para o tipo de extrato produziu efeitos de subgrupo estatisticamente significativos em extrato vs constituinte ativo (P=0,005). A heterogeneidade não foi significativa para o tipo de espécie animal, tipo de memória avaliada e duração do tratamento com R. officinalis (Tabela 2).
Análises de subgrupo para heterogeneidade e diferenças entre grupos (testes chi2 e I2).
Subgrupo Heterogeneidade chi2, gl (P), I2 Diferenças entre subgrupos chi2 (P), I2 Condição do animal 91,40, 21 (P<0,00001), 77% 9,21, (P=0,002), 89,1% Intacto 22,43, 11 (P=0,02), 51% Comprometido 43,95, 9 (P<0,00001), 80% Espécie animal# 86,57, 20 (P<0,00001), 77% 2,64, (P=0,10), 62,2% Rato 32,76, 10 (P=0,0003), 69% Camundongo 51,47, 9 (P<0,00001), 83% Tipo de droga 91,40, 21 (P<0,00001), 77% 7,72, (P=0,005), 87,0% Extrato 14,80, 9 (P=0,10), 39% Ativo 63,69, 11 (P<0,00001), 83% Duração do tratamento 91,40, 21 (P<0,00001), 77% 0,03, (P=0,87), 0% Agudo 18,13, 3 (P=0,0004), 83% Crônico 71,55, 17 (P<0,00001), 76% Tipo de memória avaliada* 168,6, 34 (P<0,00001), 80% 1,49, (P=0,22), 32,9% Operacional 131,2, 25 (P<0,00001), 81% Reconhecimento 37,39, 8 (P<0,00001), 79%
O único estudo realizado com peixe-zebra foi omitido na análise de subgrupo.
Todos os experimentos individuais realizados para avaliar a memória foram inseridos na análise de subgrupo.
Devido à alta heterogeneidade não explicada entre os estudos, a validade da estimativa do efeito do tratamento para cada subgrupo era incerta, pois os resultados individuais sobre os benefícios do R. officinalis no desempenho cognitivo foram inconsistentes. Portanto, recomenda-se fortemente a realização de investigações adicionais sobre a variabilidade entre os estudos.
Viés de publicação
A Figura 6 mostra a relação entre o efeito do tratamento e a precisão do estudo por meio de um gráfico de funil assimétrico com distribuição desigual devido a viés de publicação ou diferenças entre estudos com maior e menor precisão. Os tamanhos de efeito foram plotados em relação ao erro padrão (SE) da diferença média padronizada (SMD), e essa assimetria também pode ser devida ao uso de uma medida de efeito inadequada, o que justifica uma investigação mais aprofundada das possíveis causas. O gráfico de funil foi baseado em todas as tarefas envolvendo animais de estudo, e dois valores atípicos foram encontrados.

Gráfico de funil das comparações experimentais em roedores normais (apenas dosagens máximas, diferentes tarefas mostradas separadamente). SMD, diferença média padronizada.

Síntese qualitativa dos estudos incluídos

A revisão da literatura publicada sobre R. officinalis, especialmente para o desempenho cognitivo em estudos pré-clínicos, revelou que uma grande variedade de espécies animais foi empregada (camundongos albinos Swiss machos, camundongos Balb-c, camundongos ICR, camundongos SAMP8, ratos Wistar, ratos Sprague Dawley e peixes-zebra da linhagem de nadadeira curta do tipo selvagem). R. officinalis foi utilizada em diferentes formas, como extratos de plantas inteiras, folhas, óleo essencial das plantas, compostos isolados, etc. Para avaliar o potencial de melhora cognitiva de R. officinalis, vários instrumentos e tarefas foram utilizados: testes de esquiva ativa e passiva, labirinto aquático de Morris (MWM), labirinto em Y, labirinto em T, teste de reconhecimento de novos objetos e paradigma de reconhecimento social. Da mesma forma, os testes in vitro empregaram uma variedade de delineamentos experimentais e linhagens celulares, sendo as mais comuns as células PC12, células Cacao e células T98G de glioblastoma humano. Para avaliar o efeito de R. officinalis em animais com déficit cognitivo, o comprometimento cognitivo foi induzido usando várias estratégias, incluindo escopolamina, estreptozotocina, Aβ, lesão leve ao cérebro e envelhecimento geneticamente modificado.

Os diversos estudos avaliaram diferentes aspectos do aprendizado e da memória, e os mecanismos de R. officinalis e seus constituintes que contribuem para a melhora cognitiva foram anticolinesterásico, pró-colinérgico, antioxidante, anti-amiloide, neuroprotetor e anti-inflamatório (Figura 7).

Mecanismo de melhora cognitiva por R. officinalis em estudos pré-clínicos.

Discussão

Revisões sistemáticas e meta-análises de estudos em animais ajudam a reunir evidências para investigar os efeitos de intervenções experimentais antes de prosseguir para a pesquisa clínica envolvendo humanos. No entanto, elas também apresentam desafios sérios devido à variabilidade na natureza da configuração experimental, espécies animais, características do estudo e delineamento laboratorial. O presente estudo foi o primeiro a realizar uma revisão sistemática e meta-análise para examinar a eficácia do tratamento com R. officinalis na melhora das atividades cognitivas em modelos animais, avaliando a memória e o aprendizado. No geral, nosso estudo sugeriu que R. officinalis teve a capacidade de melhorar os desfechos cognitivos em animais normais, bem como naqueles com comprometimento cognitivo. Os resultados foram robustos entre espécies, tipo de extrato, duração do tratamento e tipo de memória.
O presente estudo meta-analítico de R. officinalis revelou que possui grandes efeitos nootrópicos nos testes pré-clínicos, embora tenha ficado claro nos estudos individuais que o efeito foi mais proeminente em animais de estudo com desempenho cognitivo prejudicado do que em animais normais.
Embora esses testes sejam projetados para avaliar diferentes componentes da memória ou processos de aprendizagem, no presente estudo eles foram amplamente categorizados em dois tipos: um que avaliava a memória de referência e outro, a memória de reconhecimento ( ). Os experimentos realizados com o MWM, paradigmas de esquiva ativa/passiva e labirintos em T e Y foram considerados para avaliar a memória de referência, e os testes de reconhecimento de novidade e paradigmas de reconhecimento social foram considerados para avaliar a memória de reconhecimento. Curiosamente, o efeito de aprimoramento cognitivo foi observado em ambas as tarefas. Isso implica que o efeito de R. officinalis no desempenho foi mediado pela influência em processos mais amplos de aprendizagem e memória nos animais tratados. Também é digno de nota que o efeito de R. officinalis foi mais forte em animais com comprometimento cognitivo do que em animais normais intactos. Essas descobertas exigem uma investigação mais aprofundada sobre as características mecânicas e farmacológicas de R. officinalis para esclarecer o efeito no desempenho cognitivo. Finalmente, a síntese qualitativa mostrou vários efeitos farmacológicos de R. officinalis e seus constituintes ativos em diferentes modelos e experimentos entre os estudos. Os mecanismos de ação para exercer um efeito nootrópico também variaram entre os estudos, pois o óleo essencial de R. officinalis produziu inibições notáveis tanto das enzimas AChE quanto BuChE e também restaurou a alteração da AChE induzida por escopolamina no cérebro. Verificou-se que o CA aumentou a produção de NGF, o nível de colina total e a Ach, atenuando a atrofia dos neurônios colinérgicos. Também reduziu a degeneração dos neurônios hipocampais contra Aβ, reduziu os marcadores teciduais cerebrais relacionados à idade de oxidação e aumentou a atividade das enzimas antioxidantes. Da mesma forma, o RA também melhorou o nível de colina total e a síntese de Ach, atenuando a atrofia dos neurônios colinérgicos e inibindo a atividade da AChE. O RA diminuiu significativamente os níveis de NO, MDA e POP, e aumentou as enzimas antioxidantes superóxido dismutase e catalase sem mostrar danos ao DNA em qualquer parâmetro cerebral. Finalmente, o RA inibiu a agregação de Aβ aumentando a concentração de monoaminas, incluindo DA, e inibiu a fibrilação tau e a prevenção da montagem de folhas β de Aβ. Em estudos de docking molecular, a nepitrina também mostrou atividades anticolinesterásicas e antioxidantes. Ela ocupou o mesmo sítio de ligação e foi encontrada formando interações semelhantes àquelas formadas pelo donepezila (agente anti-AChE) na estrutura cristalina da AChE, confirmando assim sua atividade inibitória da AChE. Para concluir, R. officinalis e seus constituintes químicos associados têm vários mecanismos, como anticolinesterásico, pró-colinérgico, antioxidante, anti-amiloide, neuroprotetor e anti-inflamatório, que contribuem para o aprimoramento cognitivo (Figura 7) ( ).
Existem também diversos estudos clínicos sobre os efeitos do R. officinalis em diferentes aspectos da memória. Pengelly et al. relataram que o R. officinalis produziu um aumento na velocidade da memória na população idosa. Outro estudo descobriu que uma combinação de sálvia, R. officinalis e erva-cidreira teve efeitos significativos na melhora da memória episódica verbal em pessoas saudáveis com menos de 63 anos. No entanto, outro estudo não encontrou melhora significativa no desempenho de tarefas cognitivas em adultos jovens com baixa energia. Outro estudo relatou que o R. officinalis poderia melhorar a memória prospectiva e retrospectiva, reduzir a ansiedade e a depressão, e melhorar a qualidade do sono em estudantes universitários. Moss e Oliver relataram uma correlação positiva entre os níveis plasmáticos de 1,8-cineol após aromaterapia com R. officinalis e o desempenho cognitivo. Outro estudo avaliou a eficácia da aromaterapia com óleo essencial de R. officinalis na cognição e nos sintomas comportamentais e psicológicos da demência (SCPD) em pacientes com comprometimento cognitivo leve e concluiu que a aromaterapia é segura e eficaz nessa população.
Limitações do estudo
Existem algumas limitações em nosso estudo. Em primeiro lugar, modelos animais de déficit cognitivo não representam completamente aspectos da função cognitiva humana, limitando assim a tradução de nossos resultados para humanos. Em segundo lugar, é provável que exista um viés de seleção de publicação, apesar de nosso esforço em identificar todos os estudos relevantes. Nossa análise não levou em consideração dados não publicados, portanto, o tamanho do efeito geral pode estar superestimado. Análises de subgrupos não identificaram os moderadores responsáveis pela heterogeneidade entre os estudos.
Conclusões
Esta revisão sistemática e meta-análise indicou que a administração de R. officinalis melhorou a função cognitiva em modelos animais de déficit cognitivo e em animais normais intactos. Os resultados podem ser usados no planejamento de estudos clínicos, desde que os estudos incluídos sejam robustos o suficiente para considerar a heterogeneidade observada. Os benefícios cognitivos fornecidos pelo R. officinalis e seus mecanismos de ação estão em sintonia com a fisiopatologia fundamental do déficit cognitivo, e a erva pode ser um tratamento potencial para a doença de Alzheimer.
Referências
Eficácia e segurança de potencializadores cognitivos para pacientes com comprometimento cognitivo leve: uma revisão sistemática e meta-análise
Uma revisão sistemática de estudos de intervenção examinando terapias nutricionais e fitoterápicas para comprometimento cognitivo leve e demência usando métodos de neuroimagem: características do estudo e eficácia da intervenção
Atualização clínica e de pesquisa da doença de Alzheimer para profissionais de saúde
Memantina e inibidores da colinesterase: Mecanismos complementares no tratamento da doença de Alzheimer
Potencializadores cognitivos profiláticos para melhora da função cognitiva em pacientes submetidos à terapia eletroconvulsiva: uma revisão sistemática e meta-análise
Bombacaceae: uma revisão fitoquímica
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Ginkgo biloba e donepezila: uma comparação no tratamento da demência de Alzheimer em um estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo
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Efeitos do Rosmarinus officinalis L. no desempenho da memória, ansiedade, depressão e qualidade do sono em estudantes universitários: um ensaio clínico randomizado
O 1,8-cineol plasmático se correlaciona com o desempenho cognitivo após exposição ao aroma do óleo essencial de alecrim
Efeito da aromaterapia em paciente com comprometimento cognitivo leve no hospital neurológico Prasat
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