pmid: "19185948"
title: "Estratégias de quimioprevenção dietética para indução de enzimas de fase II de metabolização de xenobióticos na carcinogênese pulmonar: Uma revisão."
authors: "Tan XL, Spivack SD"
journal: "Lung cancer (Amsterdam, Netherlands)"
pubdate: "2009 Aug"
doi: "10.1016/j.lungcan.2009.01.002"
source: "PMC Full Text"

Estratégias de quimioprevenção dietética para indução de enzimas de fase II de metabolização de xenobióticos na carcinogênese pulmonar: Uma revisão.

Autores

Tan XL, Spivack SD

Periodico

Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) (2009 Aug)

Conteudo

Estratégias de quimioprevenção dietética para indução de enzimas de fase II do metabolismo de xenobióticos na carcinogênese pulmonar: Uma revisão
O câncer de pulmão é a principal causa de mortalidade por câncer para homens e mulheres nos Estados Unidos e é um problema crescente em todo o mundo. A proteção contra o câncer de pulmão está associada a uma maior ingestão dietética de frutas e vegetais, de acordo com estudos epidemiológicos recentes de grande porte. Uma estratégia para a quimioprevenção do câncer de pulmão concentra-se no uso de agentes para modular o metabolismo e a disposição de carcinógenos do tabaco, ambientais e endógenos por meio da regulação positiva das enzimas de fase II desintoxicantes. Resumimos as evidências substanciais que sugerem que a indução das enzimas de fase II, particularmente as glutationa S-transferases, desempenha um papel direto na quimioproteção contra a carcinogênese pulmonar. O envolvimento do complexo Keap1–Nrf2 na regulação da via de sinalização do elemento de resposta antioxidante (ARE) foi identificado como um alvo molecular chave dos indutores quimiopreventivos de fase II em vários sistemas. O monitoramento da indução de enzimas de fase II levou à identificação de novos agentes quimiopreventivos, como o isotiocianato sulforafano e as 1,2-ditiol-3-tionas. No entanto, nenhum agente demonstrou ainda benefício claro em sistemas de células humanas ou em ensaios clínicos. Estratégias alternativas incluem: (a) o uso de biomarcadores intermediários de câncer como desfecho em ensaios humanos; (b) abordagens de descoberta de pequenas moléculas de alto rendimento para a expressão induzida de genes humanos de fase II; e (c) abordagens integrativas que consideram a farmacogenética, juntamente com a farmacocinética e a farmacodinâmica no tecido pulmonar alvo. Essas abordagens podem levar a uma estratégia mais eficaz de esforços de quimioprevenção personalizados usando compostos com atividade humana comprovada.

1. Introdução
   O câncer de pulmão é de longe a principal causa de morte relacionada ao câncer tanto nos Estados Unidos quanto no mundo. Projeta-se que os Estados Unidos terão 213.380 novos casos de câncer de pulmão e brônquios e 160.390 mortes por câncer de pulmão e brônquios no ano de 2007. As taxas de sobrevida relativa em 5 anos para esta doença nos Estados Unidos, incluindo todos os estágios, é de aproximadamente 15,0%, com sobrevidas em 5 anos em estágio localizado e regional de aproximadamente 49%. A maior parte da promessa para esta doença durante a última década está relacionada à introdução de novos agentes terapêuticos direcionados, melhores técnicas de estadiamento e cirurgia, e ao aumento da utilização de quimiorradioterapia concomitante para câncer de pulmão localmente avançado. No entanto, essas intervenções diminuíram apenas minimamente a sobrevida para esta doença, e o câncer de pulmão continua sendo um grande problema de saúde.
   Vários fatores ambientais associados a um risco aumentado de desenvolver câncer de pulmão foram identificados, incluindo tabagismo ativo; exposição ao radônio, hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPAs), níquel, cromato, arsênio, amianto, éteres clorometílicos e radiação ionizante; e doença pulmonar obstrutiva crônica com obstrução do fluxo aéreo. O risco de carcinoma pulmonar aumenta com o número de cigarros fumados, anos de tabagismo, idade precoce de início do tabagismo, grau de inalação, teor de alcatrão e nicotina, e uso de cigarros sem filtro, e diminui proporcionalmente com o número de anos após a cessação. No entanto, vários estudos demonstraram que ex-fumantes ainda apresentam um risco maior de câncer de pulmão do que não fumantes, mesmo 10 anos após a interrupção do tabagismo. Portanto, além da cessação do tabagismo, novas abordagens preventivas emergentes, como modulação dietética e quimioprevenção, podem ser consideradas para o controle da epidemia de câncer de pulmão.
   A quimioprevenção do câncer foi definida como o uso de intervenção dietética e farmacológica com agentes naturais ou sintéticos específicos, projetados para prevenir, suprimir ou reverter o processo de carcinogênese antes do desenvolvimento da malignidade. Um dos principais mecanismos de proteção química contra carcinogênese, mutagênese e outras formas de toxicidade mediadas por eletrófilos é a indução de enzimas envolvidas em sua desativação, particularmente enzimas metabolizadoras de xenobióticos de fase II, como glutationa S-transferases (GSTs), uridina difosfato-glucuronosil transferases (UGTs) e NAD(P)H quinona oxidoredutase (NQO1). De fato, a indução de enzimas de fase II pode ser alcançada em muitos tecidos-alvo pela administração de qualquer um de uma gama diversa de agentes químicos naturais e sintéticos. Esta revisão concentra-se em várias questões relacionadas à quimioprevenção do câncer de pulmão por meio da modificação do metabolismo de fase II, incluindo carcinogênese pulmonar, mecanismos de indução de enzimas de fase II e identificação de pequenas moléculas.
2. Carcinogênese do câncer de pulmão e enzimas metabolizadoras de xenobióticos de fase II
   A carcinogênese pulmonar resulta da interação entre fatores endógenos e compostos inalados. Muitos carcinógenos inalados sofrem oxidação metabólica de fase I que gera intermediários eletrofílicos altamente reativos que atacam eletrofilicamente macromoléculas, incluindo o DNA dentro das células. A etapa metabólica que desintoxica/reduz esses eletrófilos reativos pode ser denominada metabolismo de fase II (Fig. 1),na qual esta revisão está focada. As reações de fase II catalisam a conjugação por sulfatação, glucuronidação ou glutationilação e neutralizam produtos químicos eletrofílicos, resultando em uma redução da reatividade química e na facilitação da eliminação. O dano ao DNA, incluindo a formação de adutos de DNA, é reconhecido como uma etapa primária na carcinogênese química. Dessa forma, bloquear o dano ao DNA pode ser considerado a primeira linha de defesa contra o câncer de pulmão e outros cânceres relacionados ao tabaco. Essa defesa contra produtos químicos (alquilação do DNA e formação de adutos de DNA) e estresse oxidativo (modificação oxidativa das bases do DNA) é geralmente alcançada aumentando a expressão e/ou atividade de enzimas desintoxicantes ou antioxidantes de fase II.

Subservindo essa função de desintoxicação de fase II, os membros da superfamília de enzimas GST são proeminentes. O GSTP1 foi identificado como a enzima GST mais abundante expressa no pulmão e é conhecido por ser um dos principais desintoxicantes das formas diidrodiol e epóxido do benzo(a)pireno (BaP), mutágenos conhecidos do tabaco. Por exemplo, em um modelo experimental, Ritchie et al. relataram que camundongos nulos para GSTP apresentaram números substancialmente aumentados de adenomas pulmonares em relação aos camundongos selvagens após exposição a BaP, 3-metilcolantreno e uretano, sugerindo que a variabilidade na expressão ou função do GSTP1 influenciará a tumorigênese pulmonar.
Em estudos epidemiológicos, certos polimorfismos genéticos de genes metabolizadores têm sido associados à alteração do risco de câncer de pulmão ao modificar o efeito dos carcinógenos do tabagismo. Entre eles, os polimorfismos no GSTM1 receberam mais atenção. Uma grande meta-análise relatou que o risco de câncer de pulmão aumentou em 17% naqueles com GSTM1 nulo (IC 95%, 1,07–1,27), enquanto uma análise combinada em caucasianos com idade < 45 anos também encontrou resultados semelhantes, porém não estatisticamente significativos (OR, 1,1; IC 95%, 0,9–1,3). A meta-análise mais recente e maior, de 130 estudos, encontrou um aumento de 18% no risco de câncer de pulmão entre indivíduos com o genótipo GSTM1 nulo (IC 95%, 1,14–1,23), mas ao analisar dados apenas dos estudos maiores, não houve associação. Esse grupo também analisou GSTP1 e GSTT1 nesses 130 estudos. Para os polimorfismos da sequência codificadora I105V e A114V do GSTP1, não houve associação com o risco de câncer de pulmão, enquanto para o genótipo GSTT1 nulo, o risco de câncer de pulmão aumentou modestamente (OR, 1,09; IC 95%, 1,02–1,16). No entanto, quando apenas os estudos maiores, com menor probabilidade de resultados falso-positivos, foram avaliados, a associação com GSTT1 tornou-se não significativa. Tanto o tamanho do estudo quanto a origem étnica foram fontes importantes de heterogeneidade entre os estudos. Há variabilidade quantitativa na expressão de GSTP1 no pulmão, parte dela atribuível a polimorfismos do promotor. Estudos de associação dos níveis de expressão de GSTP1 e risco de câncer de pulmão estão em andamento.
3. Mecanismos de indução de enzimas metabolizadoras de xenobióticos de fase II
Muitos compostos sintéticos e naturais são conhecidos por induzir a expressão de enzimas de fase II. Sequências críticas de DNA são frequentemente encontradas, únicas ou múltiplas, nos promotores desses genes, incluindo o elemento de resposta antioxidante (ARE) e os elementos de resposta a xenobióticos (XREs). Dois mecanismos subjacentes: a via de sinalização do receptor de hidrocarboneto arílico (AhR)–XRE e a via de sinalização do fator nuclear eritroide 2-relacionado ao fator 2 (Nrf2)–ARE estão envolvidos na indução de enzimas de fase II (Fig. 2). Pode haver regulação bidirecional; estudos recentes sugerem que Nrf2 é um gene alvo do AhR, e a expressão de Nrf2 é modulada diretamente pela ativação do AhR. Portanto, as baterias de genes AhR e Nrf2, distintas mas sobrepostas, podem ser reguladas de forma coordenada, oferecendo a possibilidade de que as enzimas de fase II possam ser ativadas sinergicamente por uma série de fitoquímicos.
3.1. Via de sinalização AhR–XRE
AhR, uma proteína do tipo hélice-alça-hélice básico (bHLH)-PAS, funciona como uma proteína de ligação ao DNA ativada por ligante, e foi identificada como um regulador chave no metabolismo do tabaco. Na ausência do ligante, o AhR está localizado no citosol em associação com a proteína de choque térmico 90 (HSP90). Ao entrar nas células, tanto substâncias químicas sintéticas como a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) quanto fitoquímicos de ocorrência natural, esteróis e produtos de degradação do heme ligam-se e ativam o AhR no citoplasma, e o complexo ligante/receptor transloca-se para o núcleo, onde heterodimeriza com outro fator de transcrição, o translocador nuclear do receptor de hidrocarboneto arílico (Arnt). Esse complexo AhR/Arnt então aumenta a transcrição ao se ligar a elementos responsivos a xenobióticos (enhancers), que são encontrados a montante tanto de genes da fase I, incluindo CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, quanto de genes da fase II, como GST, NQO1, UGT, ADH (Fig. 2). Claramente, a indução coordenada das enzimas de fase I e fase II no pulmão pode não gerar proteção líquida; na verdade, a indução de enzimas de fase II por um mutágeno pode ser mais robusta do que a indução de fase I.

3.2. Via de sinalização Nrf2–ARE

O ARE está presente em muitos genes da fase II e foi identificado como um elemento cis-atuante responsável pela expressão gênica da fase II, mas não pela indução da fase I. A identificação dos fatores de transcrição que se ligam às sequências ARE não está completa e varia entre os tipos celulares, no entanto, Nrf1 e Nrf2 estão envolvidos. Tanto Nrf1 quanto Nrf2 podem se ligar aos AREs como heterodímeros com as proteínas Maf para regular positivamente a expressão gênica direcionada pelo ARE. Enquanto Nrf1 apresentou coloração predominantemente citoplasmática, coincidente com a de um marcador do retículo endoplasmático (RE), Nrf2 apresentou coloração predominantemente nuclear. Sabe-se que, em células não induzidas, o Nrf2 é sequestrado no citoplasma por uma proteína de ligação ao citoesqueleto rica em cisteína chamada proteína 1 associada ao ECH do tipo Kelch (Keap1). Keap1, uma proteína de 69 kDa, é normalmente ancorada à actina. Após interação com indutores, a dissociação do Nrf2 da Keap1 permite que ele se transloca para o núcleo. Nem a atividade de transativação do Nrf1 nem sua localização citoplasmática são completamente controladas pela Keap1. Foi relatado que o Nrf1 é clivado e translocado do retículo endoplasmático para o núcleo em resposta ao estresse do RE, embora a contribuição funcional do Nrf1 para a resposta ao estresse do RE não tenha sido bem descrita. Finalmente, Nrf1/Nrf2 ligam-se a outros fatores de transcrição, incluindo vários membros da pequena família Maf, para ativar a transcrição de genes da fase II através do ARE (Fig. 2).
O sinal mecanicista para a liberação de Nrf2 por Keap1 está sob investigação. Por um lado, Keap1 desempenha um papel crucial na regulação de Nrf2. Zipper e Mulcahy mostraram que a mutação de Ser-104 no domínio BTB/POZ de Keap1 interrompeu a dimerização de Keap1 e eliminou a capacidade de Keap1 de sequestrar Nrf2 no citoplasma, o que está associado à liberação de Nrf2 in vivo. Notavelmente, Keap1 contém muitos resíduos de cisteína. Indutores de enzimas de fase II podem causar oxidação ou modificação covalente desses resíduos de cisteína, o que pode induzir uma mudança conformacional de Keap1, levando à liberação de Nrf2 de seu complexo. Estudos recentes sugerem que Keap1 facilita a ubiquitinação de Nrf2 pelo complexo Keap1-Cul3 E3 ubiquitina ligase, no qual Keap1 funciona como um adaptador de substrato, o que pode ser o principal efeito na meia-vida e distribuição de Nrf2 na célula. Por outro lado, a ativação de Nrf2 envolve fosforilação por múltiplas vias de quinases celulares. Primeiro, as proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs), a saber, c-Jun N-terminal quinase (JNK), quinase regulada por sinal extracelular (ERK) e p38 quinase, são importantes redes de sinalização celular que foram examinadas para a ativação de Nrf2. Em segundo lugar, a fosforilação de Nrf2 direcionada pela proteína quinase C (PKC) é uma etapa chave antes de sua acumulação nuclear. Huang et al. relataram que a PKC pode fosforilar diretamente Nrf2 em Ser-40. Posteriormente, Yoshida e colaboradores também relataram que a fosforilação de Nrf2 é mediada pela PKC atípica insensível a TPA. Em terceiro lugar, a fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) foi identificada como uma quinase essencial para a translocação nuclear de Nrf2 e para a ligação de Nrf2 ao DNA. A PI3K também fosforila a proteína de ligação ao enhancer CCAAT-β (C/EBP-β), induzindo sua translocação para o núcleo e ligação à sequência CCAAT do elemento de resposta de C/EBP-β com XRE, em conjunto com a ligação de Nrf2 ao ARE.
Há uma literatura substancial que apoia a visão de que a indução da enzima fase II regulada por ARE é uma estratégia altamente eficaz para reduzir a suscetibilidade a carcinógenos. Essa conclusão recebeu forte apoio de experimentos em camundongos nos quais o Nrf2 foi deletado. Em 2002, Cho et al. relataram que os níveis de mRNA e atividade de NQO1, GSTYa, GSTYc e UGT induzidos por hiperóxia foram significativamente menores em camundongos Nrf2−/− em comparação com camundongos Nrf2+/+. Embora a suscetibilidade ao câncer de pulmão em camundongos deficientes em Nrf2 não tenha sido investigada, o estudo sugeriu que camundongos deficientes em Nrf2 são altamente suscetíveis ao enfisema induzido pela fumaça do cigarro. Foi relatada uma formação acelerada de aductos de DNA no pulmão de camundongos deficientes em Nrf2 quando expostos ao escapamento de diesel. Estudos recentes sugerem que camundongos Nrf2−/− eram mais suscetíveis a carcinógenos genotóxicos porque a frequência de mutação espontânea do gene da guanina fosforibosiltransferase no pulmão era aproximadamente três vezes maior em camundongos nulos para Nrf2 (Nrf2−/−) do que em camundongos heterozigotos para Nrf2 (Nrf2+/−) e tipo selvagem (Nrf2+/+), e uma única instilação intratraqueal de BaP aumentou a frequência de mutação pulmonar em 3,1 e 6,1 vezes em camundongos Nrf2+/− e Nrf2−/−, respectivamente, em comparação com camundongos Nrf2+/− não tratados com BaP. No geral, o Nrf2 é considerado um importante alvo molecular para a prevenção do câncer.

4. Indutores da enzima fase II e prevenção do câncer de pulmão

Evidências científicas substanciais indicam que o aumento do consumo de frutas e vegetais está associado a um risco reduzido de desenvolver câncer de pulmão. Como ensaios anteriores com agente único ativo em outras vias selecionadas mostraram efeitos nulos ou adversos no câncer de pulmão (para betacaroteno, alfa-tocoferol, retinol, palmitato de retinila, N-acetilcisteína ou outros agentes), a atenção se voltou para outras vias, incluindo indutores da enzima fase II inerentes a plantas comestíveis. Três dos indutores da enzima fase II mais amplamente examinados são os isotiocianatos (ITCs) derivados de vegetais crucíferos e as ditioletionas, e as catequinas derivadas do chá, como o epigalocatequina galato (EGCG) (ver Tabela 1). Embora existam outras vias-alvo para a prevenção, como danos ao DNA, parada do ciclo celular, apoptose e inibição da enzima fase I, que podem contribuir para seus efeitos quimiopreventivos, vamos nos concentrar em discutir seus efeitos na indução da fase II, bem como abordar seus efeitos in vivo e in vitro na quimioprevenção do câncer de pulmão como um todo. Os poucos ensaios clínicos sobre câncer de pulmão que utilizaram esses três agentes também serão discutidos.

4.1. Isotianatos
Isotiocianatos são fitoquímicos contendo enxofre com a fórmula geral R-NCS, que ocorrem naturalmente como conjugados de glucosinolato em vegetais crucíferos, como brócolis, couve-flor, couve, nabo, couve-manteiga, couve-de-bruxelas, repolho, rabanete, nabo e agrião. Estes incluem os metilsulfinilalquil isotiocianatos, como o sulforafano (SFN), e ITCs aromáticos, incluindo o fenetil isotiocianato (PEITC) e o benzil isotiocianato (BITC).

Acredita-se que os ITCs exerçam seu efeito quimioprotetor em parte pela indução de enzimas de fase II, aumentando assim a eliminação de carcinógenos ativados. O SFN é o principal e talvez o mais potente indutor de enzimas de fase II encontrado em plantas crucíferas, com níveis particularmente altos detectados em brócolis e brotos de brócolis. In vitro, foi demonstrado que o SFN aumenta a expressão de NQO1, UGT1A1, GSTA1 e GSTP1, nos níveis de mRNA, proteína e atividade. O SFN também se mostrou eficaz na indução da resposta de enzimas de fase II in vivo. Camundongos tratados por gavagem com 15 µmol de SFN/camundongo por dia durante 5 dias apresentaram um aumento na QR e na glutationa S-transferase no pulmão. Um estudo de segurança com escalonamento de dose em seres humanos saudáveis mostrou que a atividade da NQO1 nos tecidos da pele aumentou de forma dose-dependente, com aumentos máximos de 1,5 e 4,5 vezes após a aplicação de 150 nmol de SFN, uma ou três vezes (em intervalos de 24 horas), respectivamente.

As evidências relatadas existentes sobre a influência direta do PEITC e do BITC na indução de enzimas de fase II no tecido pulmonar ou em células são escassas. No entanto, o PEITC demonstrou aumentar as atividades de GSTs, NQO1 e UGT no fígado de ratos e em células Heap1c1c7 murinas. Em um estudo in vivo, um único tratamento por gavagem de 1 mmol/kg de PEITC induziu a NQO1 em 5 vezes e a atividade da GST em 1,5 vezes no fígado, mas a atividade dessas enzimas não foi significativamente afetada no pulmão ou na mucosa nasal, o que indica que o PEITC pode ser um indutor tecido-específico de enzimas de fase II. Além disso, o BITC, como o componente mais potente do suco de mamão, induziu a atividade da GST no intestino delgado e no fígado de camundongos fêmeas ICR/Ha em um estudo inicial de quimioprevenção por Wattenberg e colaboradores. Além disso, descobriu-se que o BITC também induz significativamente a GSTP1 em células epiteliais hepáticas de rato cultivadas.
Dois mecanismos principais foram propostos para explicar a indução de enzimas de fase II por ITCs, a saber, a interrupção das interações Nrf2–Keap1 e a ativação de MAPK. A interrupção das interações Nrf2–Keap1, a translocação de Nrf2 para o núcleo e a indução de genes contendo ARE foram extensivamente revisadas para o SFN. A importância do Nrf2 foi ilustrada pelo uso de camundongos knockout para Nrf2, nos quais a resposta ao SFN na indução das classes mencionadas de genes de fase II foi abolida. A análise de perfis de expressão gênica por um microarray de oligonucleotídeos revelou que o SFN regulou positivamente a expressão de NQO1, GST e glutamilcisteína sintetase no intestino delgado de camundongos selvagens, enquanto os camundongos deficientes em Nrf2 apresentaram níveis muito mais baixos dessas enzimas. Além disso, um estudo recente utilizando microarray demonstrou que o PEITC poderia induzir a expressão dos genes NQO1 e subunidades alfa2, mu1, mu3 e teta3 da GST em camundongos selvagens, mas não em camundongos deficientes em Nrf2.
Um mecanismo adicional pelo qual os ITCs podem ativar genes dirigidos por ARE é através da via MAPK. Foi demonstrado que o SFN aumenta a atividade de ERK2, que está a jusante de Raf-1 e MEK. O uso de um inibidor de MAPK atenuou a ativação da atividade do repórter ARE, e o SFN ativou diretamente Raf-1. Subsequentemente, a ativação de MAPK foi observada em fígados de ratos 2 horas após o tratamento por gavagem com 50µmol de SFN. Isso, juntamente com outros dados revisados, sugere que a ativação de MAPK pode desempenhar um papel na ativação de Nrf2, e que o SFN pode regular a transcrição mediada por ARE através de seus efeitos na desestabilização de Keap1–Nrf2, bem como na ativação de MAPK. BITC e PEITC também regularam diferencialmente a ativação de MAPKs e Nrf2, a atividade do gene repórter luciferase mediado por ARE e a indução de genes de fase II.
Estudos experimentais em animais demonstraram a eficácia dos ITCs em inibir a carcinogênese pulmonar por carcinógenos conhecidos, como HPA, BaP e 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona (NNK). Foi relatado recentemente que SFN, PEITC e seus conjugados N-acetilcisteína inibem o crescimento de carcinomas pulmonares derivados de tumores benignos em camundongos A/J tratados com NNK mais BaP, dois carcinógenos importantes na fumaça do cigarro. Além disso, tanto PEITC quanto BITC, separadamente e em combinação, foram inibidores eficazes de HPA, BaP e NNK induzindo adenoma pulmonar em ratos e BaP e NNK.
Estudos epidemiológicos foram desenhados para avaliar especificamente o consumo de ITCs dietéticos como protetor no câncer de pulmão humano. London et al. forneceram a primeira evidência direta que relaciona ITCs dietéticos à redução da incidência de câncer de pulmão em humanos. Eles avaliaram a relação direta entre ITCs totais na urina, genótipo GST e risco subsequente de câncer de pulmão entre 232 casos incidentes de câncer de pulmão e 710 controles pareados de uma coorte de 18.244 homens em Xangai, China. Indivíduos com ITCs na urina apresentaram risco reduzido de câncer de pulmão (OR ajustado para tabagismo, 0,65; IC 95%, 0,43–0,97). Curiosamente, o efeito protetor dos ITCs dietéticos foi mais pronunciado em pessoas com o genótipo homozigoto GSTM1-nulo (OR, 0,36; IC 95%, 0,20–0,63) e foi particularmente forte em indivíduos com deleção de ambos GSTM1 e GSTT1 (OR, 0,28; IC 95%, 0,13–0,57). Estudos caso-controle subsequentes por Spitz et al. e Zhao et al. também mostraram que o risco de câncer de pulmão é reduzido por fontes dietéticas de ITCs, e que pessoas com os genótipos GSTM1-nulo e GSTT1-nulo se beneficiam claramente de forma mais extensa de dietas ricas em ITCs. Um estudo recente de Brennan et al. investigou o papel dos vegetais crucíferos no câncer de pulmão após estratificação por status de GSTM1 e GSTT1 em 2141 casos e 2168 controles. Eles descobriram que o consumo semanal de vegetais crucíferos protegeu contra o câncer de pulmão naqueles que eram GSTM1 nulo (OR, 0,67; IC 95%, 0,49–0,91), GSTT1 nulo (0,63; 0,37–1,07) ou ambos (0,28; 0,11–0,67), mas não em pessoas que eram positivas para ambos GSTM1 e GSTT1 (0,88; 0,65–1,21).

Ainda não há evidências de indução da transcrição gênica de fase II por ITCs em estudos de intervenção dietética em humanos. Gasper et al. relataram que nenhuma evidência foi encontrada para indução da transcrição gênica de fase II na mucosa gástrica após uma intervenção de curto prazo com brócolis. Recentemente, Traka et al. adotaram uma abordagem empírica em humanos para elucidar os mecanismos subjacentes aos efeitos benéficos de uma dieta rica em brócolis e exploraram a interação com GSTM1, por meio da análise de perfis globais de expressão gênica em um tecido alvo antes e depois de uma intervenção dietética de 12 meses. Eles encontraram diferenças significativas entre os genótipos GSTM1 na dieta rica em brócolis, associadas às vias de sinalização do fator de crescimento transformante beta 1 (TGFβ1), fator de crescimento epidérmico (EGF) e insulina, mas não à via do metabolismo de fase II. Até onde sabemos, SFN, PEITC e BITC em forma pura, no entanto, ainda não foram investigados quanto à modulação de marcadores intermediários ou impacto nos desfechos em ensaios clínicos de indivíduos em risco de câncer de pulmão.

4.2. Ditioletionas
As ditiotionas são outra classe de compostos quimioprotetores isolados de vegetais crucíferos, como couve-de-bruxelas e repolho. A 3H-1,2-ditióla-3-tiona (D3T) é um composto representativo desses grupos e tem sido extensivamente estudada como agente quimioprotetor contra o câncer. Além disso, ditiotionas substituídas sintéticas, incluindo oltipraz (5-[2-pirazinil]-4-metil-1,2-ditiól-3-tiona) e anetol ditiotiona (ADT; 5-[4-metoxifenil]-1,2-ditiól-3-tiona), foram desenvolvidas para aplicações farmacêuticas devido às suas propriedades antioxidantes, quimioterápicas, radioprotetoras e quimiopreventivas.
As ditiotionas parecem atuar por meio de alguns mecanismos alternativos, incluindo a inibição da replicação celular, bem como o mecanismo predominante de aumentar a expressão ou atividade de enzimas de fase II, como as GSTs. D3T e oltipraz foram encontrados para aumentar os níveis de glutationa e de enzimas de fase II em vários órgãos do hospedeiro roedor. ADT aumenta as atividades de enzimas de fase II em tecidos de camundongos em um grau semelhante ao oltipraz. Até agora, os genes de fase II reconhecidos como induzidos por ditiotionas in vivo incluem as isoformas alfa, mu e pi das GSTs, UGTs e NQO1.
O sistema de sinalização Nrf2–Keap1 é uma via de sinalização principal na indução de enzimas de fase II por ditiotionas quimiopreventivas. Esta questão foi diretamente examinada explorando os efeitos da interrupção do gene Nrf2 in vivo na indução de enzimas de fase II. As ditiotionas elevaram os níveis de transcritos, níveis de proteínas e atividades de múltiplos genes de fase II em camundongos selvagens, mas não em camundongos mutantes homozigotos para Nrf2.
Em modelos animais de carcinogênese, as ditiotionas exercem propriedades quimioprotetoras contra o desenvolvimento de câncer de pulmão e outros cânceres. Por exemplo, para testar diretamente a eficácia quimioprotetora do oltipraz contra o câncer, Wattenberg e Bueding examinaram a capacidade do oltipraz de inibir a neoplasia induzida por carcinógenos em camundongos. O oltipraz administrado pôde reduzir em quase 70% o número de adenomas pulmonares e tumores do estômago anterior induzidos pelo BaP. Com base na eficácia em modelos pré-clínicos, o oltipraz é um dos agentes quimiopreventivos de ação mais ampla em desenvolvimento. Ensaios clínicos de fase I e II investigando o potencial quimiopreventivo do oltipraz foram concluídos em vários centros. No entanto, tem sido geralmente considerado muito tóxico para ser considerado para fins quimiopreventivos de rotina.
Outra ditletiona sintética substituída, ADT, teve sua atividade quimiopreventiva prevista com base em sua capacidade de induzir a expressão de genes de fase II. Ela se mostrou um agente quimiopreventivo promissor para câncer de pulmão em um estudo randomizado de fase IIb conduzido por Lam et al. Eles determinaram os efeitos protetores da ADT em fumantes com displasia brônquica, identificada por biópsia dirigida por broncoscopia de autofluorescência. Cento e doze fumantes atuais ou ex-fumantes com pelo menos um foco de displasia brônquica foram randomizados para receber placebo ou ADT na dose de 25 mg por via oral três vezes ao dia durante 6 meses. O desfecho primário foi a resposta definida pela melhora histológica. Não foi observada diferença de resposta entre os dois grupos. No entanto, as taxas de progressão de lesões displásicas pré-existentes em dois ou mais graus ou a presença de novas lesões foram estatisticamente significativamente menores no grupo ADT (8%) do que no grupo placebo [17%; P < 0,001, diferença na taxa de progressão, 9% (IC 95%, 4–15%)], e a taxa de progressão da doença foi significativamente menor nos pacientes que receberam ADT (32%) do que naqueles que receberam placebo (59%). Vale destacar também que, embora quase metade dos participantes do braço ativo do estudo tenha necessitado de redução de dose devido a distensão abdominal ou flatulência, não foram observadas toxicidades graves. Este estudo sugere que a ADT ou seus análogos merecem avaliação adicional como potencial agente de quimioprevenção para câncer de pulmão.
4.3. Galato de epigalocatequina
O chá é a segunda bebida mais consumida no mundo, perdendo apenas para a água. O chá verde, que representa 80% do chá consumido no mundo, é consumido principalmente em países asiáticos. Os principais componentes anticancerígenos dos chás são as catequinas (também conhecidas como polifenóis). Em peso seco, uma xícara de chá verde contém tipicamente 30–40% de catequinas. Essas catequinas incluem epicatequina, epigalocatequina, epicatequina-3-galato e galato de epigalocatequina. O EGCG, como a catequina mais abundante no chá verde, possui fortes efeitos antiproliferativos e antitumorais in vitro e em modelos animais.
Embora o chá verde ou os polifenóis do chá verde tenham muitos mecanismos de ação que podem contribuir para a eficácia in vivo, como a indução de apoptose, eles demonstraram modular várias enzimas de fase II, incluindo GSTs, NQO1 e UGTs, em estudos com animais e em sistemas in vitro. A indução de enzimas de fase II por polifenóis do chá verde é geralmente considerada como envolvendo a ativação da via MAPK através da resposta ao estresse mediada por eletrófilos, resultando na ativação de fatores de transcrição que se ligam ao ARE localizado em muitos genes de fase II. Foi demonstrado que a exposição de células HepG2 ao extrato de chá verde induz a expressão de enzimas desintoxicantes de fase II através do ARE, e a regulação positiva é acompanhada pela ativação de ERK2 e JNK1, bem como pelos genes de resposta imediata c-JUN e c-FOS. Estudos subsequentes também mostraram que o EGCG ativa transcricionalmente a expressão gênica de enzimas de fase II em células HepG2, conforme determinado pelo ensaio repórter do gene ARE. Neste experimento, o EGCG ativa fortemente as três MAPKs (ERK, JNK e p38) e induz a morte celular mediada por caspase-3.

O chá verde/EGCG são preparados com oxidação mínima de polifenóis e demonstraram, em estudos com animais e estudos epidemiológicos humanos, prevenir o câncer, incluindo o câncer de pulmão. Em modelos animais, foi demonstrado que o chá verde e um de seus componentes, o EGCG, inibe a tumorigênese pulmonar em camundongos induzida por NNK, N-nitrosodietilamina, N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina e cisplatina. No entanto, Yan et al. relataram recentemente que o polyphenon E, contendo 65% de EGCG, 25% de outros catequinas e ~0,5% de cafeína, reduziu a carga tumoral pulmonar em aproximadamente 59%, mas o EGCG, tanto na mesma dose quanto em uma dose maior, não conseguiu inibir a carcinogênese pulmonar em camundongos A/J tratados com BaP. Eles explicaram que metabólitos do EGCG ou de outros catequinas, que não estariam disponíveis para o pulmão após a administração por aerossol, podem estar envolvidos. Alternativamente, é possível que o EGCG ainda seja o composto ativo, mas para sua atividade antitumoral, pode exigir outro componente presente na formulação PolyE e, como tal, nenhum dos outros componentes no PolyE pode ser biologicamente ativo sem o EGCG ou vice-versa.
Em um ensaio clínico randomizado, 133 fumantes que fumavam pelo menos 10 cigarros por dia durante o último ano foram randomizados em três grupos consumindo pelo menos quatro xícaras diárias de (i) chá verde descafeinado, (ii) chá preto descafeinado ou (iii) água. Após 4 meses de intervenção, os fumantes que ingeriram chá verde descafeinado apresentaram uma diminuição significativa no nível de 8-hidroxidesoxiguanosina (8-OHdG) urinário, mas nenhuma mudança significativa foi observada nos grupos de água e chá preto. Apenas um ensaio clínico utilizou chá verde para o tratamento de câncer de pulmão. Neste estudo de fase I, 17 pacientes com câncer de pulmão avançado receberam extrato de chá verde em dose única de 3 g/m² por dia durante 4 semanas. A dosagem equivale a 20 xícaras de chá verde, que foi considerada a dose máxima tolerada. Infelizmente, nenhum efeito do tratamento no câncer de pulmão avançado foi observado. Portanto, é improvável que o chá verde seja um agente citotóxico terapêutico eficaz contra tumores existentes.
5. Conclusões e perspectivas
Atualmente, há uma escassez geral de ensaios clínicos testando agentes de quimioprevenção de origem vegetal ou sintéticos para o câncer de pulmão. Os ensaios prospectivos, randomizados e controlados publicados em quimioprevenção do câncer de pulmão humano até agora produziram resultados de desfecho primário neutros ou prejudiciais, seja nos cenários de prevenção primária, secundária ou terciária. Esses ensaios clínicos estão atrasados, em número, em relação à disponibilidade de agentes candidatos e misturas complexas, que mostraram atividade em animais, mas foram pouco testados em humanos.
A descoberta de novos agentes quimiopreventivos candidatos também continua sendo um gargalo para o uso clínico eventual. Monitorar a expressão induzida de um ou mais genes de fase II pode representar um método racional para triar bibliotecas de agentes químicos naturais e sintéticos para identificar novas moléculas quimiopreventivas. Com o desenvolvimento de ensaios moleculares rápidos, abordagens eficientes, como a triagem de pequenas moléculas de alto rendimento baseada em expressão gênica, na qual uma assinatura de expressão gênica é usada como substituta para a carcinogênese celular e estados redox, poderiam ser empregadas para a identificação de compostos que induzem as enzimas de fase II. A disponibilidade comercial de grandes bibliotecas quimicamente definidas de produtos naturais, bem como painéis de produtos químicos gerados por química combinatória, agora fornecem um recurso significativo para encontrar agentes quimiopreventivos mais potentes e menos tóxicos.
Além disso, há evidências que sugerem que características genéticas herdadas podem determinar o sucesso quimiopreventivo. Para realizar todo o potencial quimiopreventivo dos indutores de fase II para o câncer de pulmão, será importante identificar indivíduos que provavelmente se beneficiarão dos agentes, bem como aqueles com maior probabilidade de apresentar toxicidade. A promessa da farmacogenômica reside em maximizar a eficácia de uma intervenção dietética enquanto minimiza a toxicidade. A abordagem da via farmacológica, que envolve o uso do conhecimento sobre absorção, excreção, ativação e outras funções metabólicas dos agentes, é especificamente importante para a regulação da atividade quimiopreventiva. Compreender as interações das características genéticas herdadas dentro de uma via biológica ou farmacológica permitirá uma capacidade importante de prever a resposta quimiopreventiva. Portanto, uma abordagem que combine informações da farmacogenética/farmacogenômica do hospedeiro e da farmacocinética e farmacodinâmica do agente no pulmão pode representar uma estratégia mais eficaz, adaptada às necessidades do indivíduo em risco de câncer de pulmão.
Declaração de conflito de interesses
Nenhum declarado.
Abreviaturas
PAHs
hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
GSTs
glutationa S-transferases
UGTs
uridina difosfato-glucuronosil transferases
NQO1
NAD(P)H:quinona redutase
PhIP
2-amino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina
BaP
benzo(a)pireno
AhR
receptor de hidrocarboneto arílico
AHH
hidroxilase de hidrocarboneto arílico
CYP
citocromo P450
ITC
isotiocianato
SFN
sulforafano
TCDD
2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina
HSP90
proteína de choque térmico 90
Arnt
translocador nuclear do receptor de hidrocarboneto arílico
XREs
elementos responsivos a xenobióticos
ARE
elemento de resposta antioxidante
Nrf2
fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2
ER
retículo endoplasmático
Keap1
proteína 1 associada a ECH tipo Kelch
MAPKs
proteínas quinases ativadas por mitógenos
JNK
quinase N-terminal c-Jun
ERK
quinase regulada por sinal extracelular
PKC
proteína quinase C
PI3K
fosfatidilinositol 3-quinase
EBP-β
proteína de ligação ao intensificador β
PEITC
isotiocianato de fenetila
BITC
isotiocianato de benzila
NNK
4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona
QR
quinona redutase
TGFβ1
fator de transformação do crescimento beta 1
EGF
fator de crescimento epidermal
D3T
3H-1,2-ditioletiona-3-tiona
ADT
anetol ditioletiona
EGCG
galato de epigalocatequina
8-OHdG
8-hidroxidesoxiguanosina
OR
razão de chances
CI
intervalo de confiança
Referências
Estatísticas do câncer, 2007
Tabagismo e câncer de pulmão em mulheres: achados de um estudo prospectivo
Padrões de risco absoluto de mortalidade por câncer de pulmão em ex-fumantes
Câncer de pulmão e cessação do tabagismo: padrões de risco
As mulheres fumantes têm maior risco de câncer de pulmão do que os homens fumantes? Uma análise caso-controle por tipo histológico
Avanços recentes na quimioprevenção do câncer
Quimioproteção contra o câncer pela indução de enzimas de fase 2
Modulação de enzimas metabolizadoras de xenobióticos por anticarcinogênicos - foco nas glutationa S-transferases e seu papel como alvos da quimioprevenção dietética na carcinogênese colorretal
Modulação de glutationa S-transferases humanas por dietas vegetais botanicamente definidas
Expressão gênica do metabolismo de carcinógenos de fase I e II em tecido pulmonar humano e tumores
Localização imuno-histoquímica de glutationa S-transferases em pulmão humano
Expressão dos genes da glutationa-S-transferase aniônica e da glicoproteína P em tecidos e tumores humanos
Carcinógenos da fumaça do tabaco e câncer de pulmão
A glutationa transferase pi desempenha um papel crítico no desenvolvimento da carcinogênese pulmonar após exposição a carcinógenos relacionados ao tabaco e uretano
Análises meta e agrupadas dos efeitos dos polimorfismos da glutationa S-transferase M1 e do tabagismo no risco de câncer de pulmão
Polimorfismos em CYP1A1, GSTM1, GSTT1 e câncer de pulmão abaixo dos 45 anos de idade
Cinco variantes do gene da glutationa S-transferase em 23.452 casos de câncer de pulmão e 30.397 controles: metanálise de 130 estudos
Interações haplótipo-ambiente que regulam o promotor da glutationa S-transferase P1 humana
A indução da NAD(P)H:quinona oxidoredutase murina por 2,3,7,8-tetracloro-p-dioxina requer o fator CNC (cap ‘n’ collar) de zíper de leucina básico Nrf2 (fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2): interação cruzada entre a transdução de sinal de AhR (receptor de hidrocarboneto arílico) e Nrf2
Regulação transcricional da expressão do fator relacionado a NF-E2 p45 (NRF2) pela via de sinalização do elemento de resposta a xenobióticos do receptor de hidrocarboneto arílico: interação direta entre enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I e II
Associação do receptor Ah com a proteína de choque térmico de 90 kDa
Papéis duais da proteína de choque térmico de 90 kDa hsp90 na modulação das atividades funcionais do receptor de dioxina. Evidência de que o receptor de dioxina pertence funcionalmente a uma subclasse de receptores nucleares que requerem hsp90 tanto para a atividade de ligação ao ligante quanto para a repressão da atividade intrínseca de ligação ao DNA
Identificação da proteína translocadora nuclear do receptor Ah (Arnt) como um componente da forma de ligação ao DNA do receptor Ah
Ligação do complexo de receptor Ah transformado a um potencializador transcricional responsivo à dioxina: evidência de duas formas heteroméricas distintas de ligação ao DNA
Biologia molecular do receptor de hidrocarboneto aromático (dioxina)
Assinaturas de interação gene-ambiente por perfil quantitativo de mRNA em células mucosas bucais esfoliadas
O elemento responsivo a antioxidantes. Ativação por estresse oxidativo e identificação da sequência consenso de DNA necessária para a atividade funcional
A regulação negativa do fator de transcrição Nrf1 por seu domínio N-terminal é independente de Keap1: Nrf1, mas não Nrf2, é direcionado ao retículo endoplasmático
Nrf1 é direcionado à membrana do retículo endoplasmático por um domínio transmembrana N-terminal: inibição da translocação nuclear e da função transativa
Quimioprevenção através da via de sinalização Keap1-Nrf2 por indutores de enzimas de fase 2
A função de dimerização BTB/POZ da Keap1 é necessária para sequestrar o Nrf2 no citoplasma
Proteção contra estresse eletrofílico e oxidante pela indução da resposta de fase 2: destino das cisteínas do sensor Keap1 modificadas por indutores
A proteína Keap1-BTB é um adaptador que conecta o Nrf2 a uma ligase E3 baseada em Cul3: detecção de estresse oxidativo por uma ligase Cul3-Keap1
A ativação do Nrf2 por arsenito e ácido monometilarsonoso é independente de Keap1-C151: interação aumentada entre Keap1 e Cul3
Estudos mecanísticos da via de sinalização Nrf2-Keap1
A ativação das vias das proteínas quinases ativadas por mitógenos induz a expressão gênica mediada pelo elemento de resposta antioxidante através de um mecanismo dependente de Nrf2
Regulação da atividade do domínio de transativação do Nrf2. Os efeitos diferenciais das cascatas de proteínas quinases ativadas por mitógenos e efeito estimulatório sinérgico de Raf e proteína de ligação a CREB
A fosforilação do Nrf2 em Ser40 pela proteína quinase C em resposta a antioxidantes leva à liberação do Nrf2 do INrf2, mas não é necessária para a estabilização/acumulação do Nrf2 no núcleo e ativação transcricional da expressão gênica da NAD(P)H:quinona oxidoredutase-1 mediada pelo elemento de resposta antioxidante
A fosforilação do Nrf2 em Ser-40 pela proteína quinase C regula a transcrição mediada pelo elemento de resposta antioxidante
A proteína quinase C atípica medeia a ativação do fator 2 relacionado a NF-E2 em resposta ao estresse oxidativo
A fosfatidilinositol 3-quinase regula a translocação nuclear do fator 2 relacionado a NF-E2 através do rearranjo da actina em resposta ao estresse oxidativo
Papel essencial da ativação da proteína beta de ligação ao CCAAT/amplificador dependente de fosfatidilinositol 3-quinase na indução da glutationa S-transferase por oltipraz
Papel do Nrf2 na proteção contra lesão pulmonar hiperóxica em camundongos
Camundongos deficientes em Nrf2 são altamente suscetíveis ao enfisema induzido por fumaça de cigarro
Formação acelerada de adutos de DNA no pulmão do camundongo knockout para Nrf2 exposto a escapamento de diesel
Mutações espontâneas e induzidas por benzo(a)pireno aumentadas no pulmão de camundongos gpt delta deficientes em Nrf2
Frutas, vegetais e câncer de pulmão: uma análise combinada de estudos de coorte
Riscos de câncer de pulmão em relação ao consumo de vegetais e frutas e ao tabagismo
Progresso na quimioprevenção do câncer de pulmão
Quimioprevenção do câncer
Indução de apoptose em células tumorais por compostos naturais contendo enxofre
Visando múltiplas vias de sinalização pelo polifenol do chá verde (−)-epigalocatequina-3-galato
Isotiocianatos derivados de vegetais: atividade antiproliferativa e mecanismo de ação
Sulforafano e seu conjugado com glutationa, mas não a nitrila do sulforafano, induzem UDP-glucuronosil transferase (UGT1A1) e glutationa transferase (GSTA1) em células cultivadas
Indução potente de enzimas de fase 2 em células prostáticas humanas por sulforafano
Expressão de MRP1 e GSTP1-1 modula a resposta celular aguda ao tratamento com o isotiocianato quimiopreventivo sulforafano
Um importante indutor de enzimas protetoras anticarcinogênicas do brócolis: isolamento e elucidação da estrutura
Indução da resposta de fase 2 na pele de camundongos e humanos por extratos de brotos de brócolis contendo sulforafano
Efeitos do isotiocianato de fenetila, um inibidor da carcinogênese, em enzimas metabolizadoras de xenobióticos e no metabolismo de nitrosaminas em ratos
Isotiocianatos 7-metilsulfinil-heptil e 8-metilsulfinil-octil do agrião são indutores potentes de enzimas de fase II
Atividade da glutationa S-transferase: aumento por compostos que inibem a carcinogênese química e por constituintes da dieta
Regulação redox da indução da glutationa S-transferase por benzil isotiocianato: correlação da indução enzimática com a formação de intermediários reativos de oxigênio
Degradação proteassomal dependente de Keap1 do fator de transcrição Nrf2 contribui para a regulação negativa da expressão gênica dirigida pelo elemento de resposta antioxidante
Antioxidantes aumentam a expressão do proteassoma em mamíferos através da via de sinalização Keap1-Nrf2
Identificação de genes regulados por Nrf2 induzidos pelo agente quimiopreventivo sulforafano por microarranjo de oligonucleotídeos
Identificação de genes regulados por Nrf2 induzidos pelo isotiocianato quimiopreventivo PEITC por microarranjo de oligonucleotídeos
Papel da via da proteína quinase ativada por mitógeno na indução de enzimas desintoxicantes de fase II por produtos químicos
Farmacocinética in vivo e regulação dos perfis de expressão gênica pelo isotiocianato sulforafano em ratos
Indução de enzimas xenobióticas pela via da MAP quinase e pelo elemento de resposta antioxidante ou eletrófilo (ARE/EpRE)
Isotiocianato de fenetila e sulforafano e seus conjugados com N-acetilcisteína inibem a progressão maligna de adenomas pulmonares induzidos por carcinógenos do tabaco em camundongos A/J
Indução de lesões pulmonares em ratos Wistar por 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona e sua inibição por aspirina e isotiocianato de fenetila
Efeitos do isotiocianato de benzila e do isotiocianato de fenetila na formação de adutos de DNA por uma mistura de benzo[a]pireno e 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona no pulmão de camundongos A/J
Efeitos do isotiocianato de benzila e do isotiocianato de 2-fenetila no metabolismo do benzo[a]pireno e da 4-(metilnitrosamino)-1-(3-piridil)-1-butanona em ratos F-344
A inibição da tumorigênese pulmonar induzida por benzo(a)pireno em camundongos A/J pelos conjugados dietéticos de N-acetilcisteína de isotiocianatos de benzila e fenetila durante a fase pós-iniciação está associada à ativação de proteínas quinases ativadas por mitógeno e à atividade de p53 e indução de apoptose
Isotiocianatos, polimorfismos da glutationa S-transferase M1 e T1 e risco de câncer de pulmão: um estudo prospectivo de homens em Xangai, China
Ingestão dietética de isotiocianatos: evidência de um efeito conjunto com polimorfismos da glutationa S-transferase no risco de câncer de pulmão
Isotiocianatos dietéticos, polimorfismos da glutationa S-transferase -M1, -T1 e risco de câncer de pulmão entre mulheres chinesas em Singapura
Efeito de vegetais crucíferos no câncer de pulmão em pacientes estratificados por estado genético: uma abordagem de randomização mendeliana
O consumo de brócolis não induz genes associados ao metabolismo xenobiótico e ao controle do ciclo celular na mucosa gástrica humana
O consumo de brócolis interage com GSTM1 para perturbar vias de sinalização oncogênica na próstata
Potente inibição da tumorigênese hepática induzida por aflatoxina pelo indutor enzimático monofuncional 1,2-ditiol-3-tiona
Mecanismo de proteção contra a tumorigenicidade da aflatoxina em ratos alimentados com 5-(2-pirazinil)-4-metil-1,2-ditiol-3-tiona (oltipraz) e 1,2-ditióis-3-tionas e 1,2-ditióis-3-onas relacionadas
Controle transcricional da expressão do gene da glutationa S-transferase pelo agente quimiopreventivo 5-(2-pirazinil)-4-metil-1,2-ditiol-3-tiona (oltipraz) no fígado de ratos
Indução de enzimas de fase II por 3H-1,2-ditiol-3-tiona: estudo de dose-resposta em ratos
Relações estrutura-atividade na indução de enzimas de fase II por derivados de 3H-1,2-ditiol-3-tiona em ratos
Efeitos inibitórios de 5-(2-pirazinil)-4-metil-1,2-ditiol-3-tiona (oltipraz) na carcinogênese induzida por benzo[a]pireno, dietilnitrosamina e mostarda de uracila
Modulação da expressão gênica por ditioletionas quimiopreventivas do câncer através da via Keap1-Nrf2. Identificação de novos agrupamentos gênicos para sobrevivência celular
Papel da indução de enzimas de fase 2 na quimioproteção por ditioletionas
A eficácia quimiopreventiva de partículas de oltipraz inaladas no modelo de adenoma pulmonar em camundongos A/J induzido por B[a]P
Estudo farmacodinâmico de fase I de N-acetilcisteína/oltipraz em fumantes: término precoce devido à toxicidade excessiva
Um ensaio randomizado de fase IIb de anetol ditioletiona em fumantes com displasia brônquica
Chá verde e quimioprevenção do câncer
Farmacogenômica, regulação e vias de sinalização de enzimas metabolizadoras de fármacos de fase I e II
Ativação de proteínas quinases ativadas por mitógenos por polifenóis do chá verde: potenciais vias de sinalização na regulação da expressão gênica de enzimas de fase II mediada pelo elemento responsivo a antioxidantes
Ativação do elemento responsivo a antioxidantes (ARE), proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAPKs) e caspases pelos principais componentes polifenólicos do chá verde durante a sobrevivência e morte celular
Quimioprevenção do câncer de pulmão pelo chá
Inibição da tumorigênese pulmonar pelo chá
Efeito quimiopreventivo de polifenon E aerosolizado na tumorigênese pulmonar em camundongos A/J
Efeito do aumento do consumo de chá no dano oxidativo ao DNA entre fumantes: um estudo controlado randomizado
Estudo de fase I do extrato de chá verde em pacientes com câncer de pulmão avançado
Triagem de alto rendimento baseada em expressão gênica (GE-HTS) e aplicação à diferenciação da leucemia
Triagem de pequenas moléculas baseada em assinaturas identifica a citosina arabinosídeo como um modulador de EWS/FLI no sarcoma de Ewing
Mecanismo da carcinogênese química e desintoxicação de carcinógenos na carcinogênese pulmonar.
Os dois mecanismos de indução de enzimas metabolizadoras de xenobióticos de fase II por indutores de fase II. Na via de sinalização AhR–XRE, indutores quimiopreventivos ligam-se ao AhR e facilitam a dissociação de HSP90 desse complexo e a translocação do receptor e do ligante para o núcleo. Uma vez translocados, o AhR forma complexo com o fator de transcrição Arnt, liga-se ao XRE e aumenta a transcrição tanto de genes de fase I quanto de fase II, ao mesmo tempo que induz a expressão de Nrf2. Na via de sinalização Nrf2–ARE, acredita-se que os indutores quimiopreventivos modifiquem a proteína sensora rica em cisteína Keap1, de modo que ela libere o fator de transcrição Nrf2, que fica então livre para se translocar para o núcleo. Além disso, Nrf1 é translocado do retículo endoplasmático (RE) para o núcleo em resposta ao estresse do RE, embora a contribuição funcional de Nrf1 para a resposta ao estresse do RE não tenha sido bem descrita. Finalmente, Nrf1 e/ou Nrf2 heterodimerizam com Maf e outros fatores de transcrição e se ligam como um complexo ao ARE, levando ao aumento da expressão de genes de fase II.
Indutores comuns de enzimas de fase II, suas principais fontes e efeitos sobre o câncer de pulmão em modelo animal.
Indutores de fase II Fonte(s) principal(is) Alvo molecular (genes de fase II) Efeitos sobre o câncer de pulmão (em modelo animal) Referência Brócolis ↑GSTA1/2/3, ↑GSTM1/2, ↑GSTP1, ↑NQO1, ↑UGT1A1 Inibe tumor pulmonar induzido por NNK e BaP Repolho chinês, agrião ↑GSTA1, ↑GSTM1/3, ↑GSTT1, ↑NQO1 Inibe tumor pulmonar induzido por NNK e BaP Agrião de jardim, rabanete ↑GSTP1 Inibe tumor pulmonar induzido por HPA e BaP Couves de Bruxelas e repolho ↑GSTs, ↑NQO1, ↑UGTs Nenhuma investigação Sintetizado ↑GSTA, ↑GSTM, ↑GSTP ↑UGTs, ↑NQO1 Inibe tumor pulmonar induzido por BaP Sintetizado ↑GSTs ↑UGTs, ↑NQO1 Nenhuma investigação Chá verde ↑GSTs, ↑NQO1, ↑UGTs Inibe tumor pulmonar induzido por NNK e cisplatina, mas não por BaP