pmid: "30254420"
title: "Atividade quimiopreventiva do sulforafano."
authors: "Jiang X, Liu Y, Ma L, Ji R, Qu Y, Xin Y, Lv G"
journal: "Drug design, development and therapy"
pubdate: "2018"
doi: "10.2147/DDDT.S100534"
source: "PMC Full Text"

Atividade quimiopreventiva do sulforafano.

Autores

Jiang X, Liu Y, Ma L, Ji R, Qu Y, Xin Y, Lv G

Periodico

Drug design, development and therapy (2018)

Conteudo

Atividade quimiopreventiva do sulforafano
O câncer é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo. A carcinogênese é um processo de múltiplas etapas induzido por alterações genéticas e epigenéticas que perturbam as vias que controlam a proliferação celular, apoptose, diferenciação e senescência. Nesse contexto, muitos compostos bioativos da dieta provenientes de vegetais e frutas demonstraram ser eficazes na prevenção e intervenção do câncer. Ao longo dos anos, o sulforafano (SFN), encontrado em vegetais crucíferos, demonstrou ter atividade quimiopreventiva in vitro e in vivo. O SFN protege as células de carcinógenos ambientais e também induz parada de crescimento e/ou apoptose em várias células cancerígenas. Nesta revisão, discutiremos vários mecanismos potenciais da atividade quimiopreventiva do SFN, incluindo a regulação das enzimas metabolizadoras de fármacos de Fase I e Fase II, parada do ciclo celular e indução de apoptose, especialmente através da regulação de vias de sinalização como Nrf2-Keap1 e NF-κB. Estudos recentes sugerem que o SFN também pode afetar o controle epigenético de genes-chave e influenciar grandemente o início e a progressão do câncer. Esta pesquisa pode fornecer uma base para o uso clínico do SFN na quimioprevenção do câncer e nos permitir projetar estratégias preventivas para o manejo do câncer, reduzir o desenvolvimento e a recorrência do câncer e, assim, melhorar a sobrevida dos pacientes.

Introdução
O câncer é uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo. O desenvolvimento tumoral é um processo de múltiplas etapas, incluindo iniciação, promoção e progressão, e envolve alterações genéticas e epigenéticas que perturbam as vias que controlam a proliferação celular, apoptose, diferenciação e senescência.
A quimioprevenção do câncer é definida como o uso de agentes dietéticos ou farmacológicos para prevenir, bloquear ou até mesmo reverter o processo de desenvolvimento tumoral antes da manifestação clínica da doença. O principal objetivo da quimioprevenção é retardar o início do câncer e diminuir sua incidência. Portanto, uma quimioprevenção eficaz requer o uso de compostos que inibam etapas moleculares específicas na via carcinogênica. Essas medidas preventivas que visam as várias etapas envolvidas no início e na progressão do câncer poderiam diminuir significativamente a incidência e a mortalidade por câncer. Em particular, o uso de estratégias de quimioprevenção dietética tem ganhado interesse significativo. O uso de compostos quimiopreventivos pode ter um impacto significativo no estabelecimento de recomendações para pacientes com alto risco de câncer, aumentando assim sua sobrevivência por meio de escolhas dietéticas simples com alimentos de fácil acesso. Alguns estudos sugerem que a ingestão de vegetais crucíferos pode reduzir o risco geral de câncer, incluindo câncer de cólon, pulmão e próstata, especialmente durante os estágios iniciais. Essa relação inversa é mais forte para o consumo de vegetais crucíferos, especialmente aqueles do gênero Brassica (incluindo couve de Bruxelas, brócolis, repolho, couve-flor e bok choy). Assim, há um interesse crescente em identificar constituintes quimioprotetores específicos em vegetais crucíferos e seus mecanismos de ação. O sulforafano (SFN), que é convertido a partir de um glucosinolato principal nos brócolis/brotos de brócolis, demonstrou prevenir cânceres induzidos quimicamente em modelos animais e inibir o crescimento de tumores estabelecidos.

Os mecanismos pelos quais o SFN exerce atividade quimiopreventiva incluem a modulação das enzimas metabolizadoras de xenobióticos das Fases I e II e a inibição direta da ligação de carcinógenos ao DNA. Como resultado, o SFN inibe a formação de adutos de DNA e reduz a taxa de mutação. O SFN também possui IL-10. Além disso, o SFN pode interromper a progressão do ciclo celular, particularmente na fase G2/M, e altas concentrações de SFN podem ativar vias pró-apoptóticas. Estudos recentes sugerem que o SFN também pode regular o controle epigenético de genes-chave, incluindo CDKs, p21, Bax e Nrf2, e assim influenciar grandemente o início e a progressão do câncer.

Há evidências experimentais crescentes apoiando a eficácia do SFN na regulação da prevenção e tratamento do câncer por meio de vários mecanismos diferentes. O objetivo desta revisão é resumir a atividade quimiopreventiva do SFN.
Isotiocianatos (ITCs), constituintes quimioprotetores derivados de plantas, são formados pela hidrólise de seus compostos precursores, os glucosinolatos. Os níveis de glucosinolato variam amplamente entre os membros da família Cruciferae, dependendo do ambiente e do genótipo. O SFN é um ITC importante e bem estudado, derivado de vegetais crucíferos, incluindo brócolis, couve-flor, repolho e couve, com a maior concentração encontrada em brócolis e brotos de brócolis. O SFN possui propriedades antioxidantes, antiproliferativas e anticarcinogênicas. Os levantamentos epidemiológicos nos EUA, Europa, China e Cingapura estabeleceram associações entre o consumo de vegetais crucíferos e a tendência de redução do risco carcinogênico. Numerosos estudos experimentais também confirmam o efeito preventivo do SFN em cânceres de pulmão, mama, rim, próstata e cólon quimicamente induzidos.

Existem três etapas principais no desenvolvimento do câncer: iniciação, manutenção e progressão. O SFN pode inibir o início do desenvolvimento tumoral ou interromper a progressão do câncer. A prevenção da iniciação do câncer pode ser alcançada minimizando a exposição das células a fatores carcinogênicos ambientais, através da inibição de sua ativação ou promovendo sua desintoxicação. Além disso, o SFN também pode exibir comportamento quimiopreventivo ao interferir em várias vias de sinalização que regulam o estresse oxidativo, inflamação, proliferação celular, diferenciação e apoptose. Assim, o SFN pode impactar todas as etapas do desenvolvimento tumoral.

Em ratos, a farmacocinética do SFN foi avaliada após uma dose oral de 50 μmol de SFN. A concentração plasmática de SFN pode ser detectada em 1 hora e atinge o pico de 20 μM em 4 horas. A concentração de SFN no plasma aumenta com a ativação de vários grupos de genes importantes nos mecanismos de defesa celular e regulação do ciclo celular, como metalotioneína, GSTA3 e MAPK em fígados de ratos. Foi relatado que preparações de glucosinolato ou ITC (os componentes principais do SFN) foram administradas a ratos com tumores mamários induzidos por dimetilbenzantraceno, por gavagem diária. O desenvolvimento de tumores mamários foi significativamente retardado tanto em termos de multiplicidade tumoral quanto de incidência. O SFN também pode inibir a tumorigênese cutânea em camundongos e inibir o crescimento de xenoenxertos de células PC-3 em camundongos nus. Além disso, a capacidade do SFN de inibir o crescimento tumoral, metástase e angiogênese, e de aumentar o potencial terapêutico do ligante indutor de apoptose relacionado ao fator de necrose tumoral (TRAIL), sugere que o SFN isoladamente ou em combinação com o TRAIL pode ser utilizado no manejo de rabdomiossarcomas embrionários.
Tradicionalmente, o principal mecanismo de proteção contra a iniciação da carcinogênese pelo SFN inclui a modulação das enzimas metabolizadoras de xenobióticos da Fase I e Fase II, que aumentam as defesas celulares contra danos oxidativos e promovem a remoção de carcinógenos. No entanto, há ampla evidência sugerindo que o SFN pode ter efeitos quimioprotetores por meio de múltiplos mecanismos, incluindo a modulação de enzimas de biotransformação, indução de vias de sinalização apoptótica, parada da progressão do ciclo celular, bem como inibição da angiogênese e inflamação. Além disso, estudos recentes sugerem que o SFN também pode afetar o controle epigenético de genes-chave e, assim, influenciar grandemente a iniciação e progressão do câncer.

SFN inibe as enzimas metabolizadoras de fármacos da Fase I e Fase II

Praticamente, todos os carcinógenos são expostos ao metabolismo quando entram no corpo. Esses processos metabólicos incluem principalmente reações de oxidação, redução, hidrólise e conjugação, que fazem com que os carcinógenos químicos se tornem mais hidrofílicos. As enzimas metabolizadoras de fármacos (EMFs) da Fase I (citocromo P450, CYP) estão frequentemente envolvidas no processamento metabólico de substâncias químicas carcinogênicas. A formação de metabólitos reativos eletrofílicos ou procarcinógenos é frequentemente catalisada pelas EMFs CYP através de oxidações de dois elétrons para um meio hidroxilado ou epoxidado. Esses processos de reação química foram definidos como a bioativação de carcinógenos. Numerosos estudos demonstraram que o SFN pode inibir o aduto de DNA e os processos carcinogênicos químicos através da regulação de certas isoformas de CYP por meio de um mecanismo competitivo e uma modificação covalente direta em roedores. O SFN sozinho não alterou significativamente a atividade e expressão das EMFs estudadas, exceto pela GSTA1 em nível de mRNA, que foi significativamente aumentada. No entanto, o SFN inibiu de forma dose-dependente as atividades de CYP1A1 e 2B1/2 em hepatócitos de rato. Em outros relatos, o SFN também reduziu a atividade de CYP3A4 ao diminuir o nível de transcrito de CYP3A4 em hepatócitos de rato. Também foi demonstrado que o SFN é um potente inibidor competitivo de CYP2E1 com um Ki de 37,0±4,5 mM em microssomas de fígados de ratos tratados com acetona, e o SFN é capaz de inibir a genotoxicidade da N-nitrosodimetilamina. No geral, esses achados sugerem que o SFN deve ser capaz de inibir as atividades de numerosos CYPs e potencialmente aliviar a ativação de procarcinógenos. Também foi demonstrado que o SFN inibe efetivamente a formação de adutos de DNA induzida quimicamente e a tumorigênese após exposição ao benzo[a]pireno e 1,6-dinitropireno na linhagem celular epitelial mamária humana MCF-10F. Todos esses relatos fornecem evidências de que o SFN protege contra danos ao DNA induzidos por carcinógenos e apoiam que a inibição das enzimas da Fase I desempenha um papel na atividade quimiopreventiva do SFN.
Outro mecanismo importante que não envolve a modulação das DMEs de Fase I é a indução das DMEs de Fase II, que transformam carcinógenos em metabólitos inativos que são facilmente eliminados do corpo, prevenindo assim sua reação com o DNA. Nas últimas décadas, o SFN tem atraído muita atenção na quimioprevenção do câncer, pois está entre os indutores naturais mais potentes das enzimas de Fase II, onde existe uma forte relação inversa entre os níveis teciduais dessas enzimas e a suscetibilidade à carcinogênese química. Por exemplo, a enzima de Fase II GSTs, que geralmente leva à desintoxicação de carcinógenos, desempenha um papel direto no processo carcinogênico. Deficiências humanas na expressão de GSTs têm sido associadas a um maior risco de câncer, como câncer de bexiga, oral e pulmão. Por outro lado, a superexpressão de GST-P1 protegeu células prostáticas humanas da ação citotóxica e danosa ao DNA do carcinógeno prostático. A maioria dos trabalhos concentrou-se na indução de enzimas de Fase II via expressão gênica direcionada pelo elemento de resposta antioxidante (ARE). Os alvos direcionados pelo ARE incluem NQO1, HO-1, UGT e gamaglutamilcisteína sintetase.

A modulação da atividade enzimática de Fase II e da expressão gênica pelo SFN foi confirmada em uma série de linhagens celulares, das quais as mais comumente utilizadas são as linhagens de hepatoma hepático HepG2 e Hepa1c1c7. Alguns estudos indicam que as atividades de NQO1 e GST foram aumentadas no estômago anterior, duodeno e bexiga de ratos tratados com SFN (40 μM/kg/dia), enquanto uma dose maior de SFN (200–1.000 μM/kg/dia) aumentou as atividades de NQO1 e GST no fígado, cólon e pâncreas de ratos. O efeito do SFN na regulação de enzimas de Fase II também foi estudado geralmente no câncer de próstata, onde o SFN mostrou induzir significativamente a expressão e a atividade de enzimas de Fase II nas linhagens celulares prostáticas humanas LNCaP, MDA PCa 2a, MDA PCa 2b, PC-3 e TSU-Pr1 tratadas com 0,1–15 mM de SFN.
A via de sinalização Keap1-ARE é um importante modificador da suscetibilidade a estresses eletrofílicos e oxidativos, fatores centrais nos processos de carcinogênese química e outras doenças degenerativas crônicas. Vários estudos revelaram que os efeitos do SFN sobre o Nrf2 e seus genes citoprotetores a jusante ocorrem por meio da modificação dos resíduos de cisteína da Keap1; ativação das vias MAPK, PI3K e PKB/Akt; e modificações epigenéticas, que resultam na fosforilação, acumulação nuclear e aumento da transcrição e estabilidade do Nrf2. O SFN pode reagir com os grupos tiol da Keap1 para formar adutos tionoacil, o que permite que o Nrf2 escape da ubiquitinação e degradação dependentes de Keap1, levando à localização nuclear do Nrf2. O Nrf2 nuclear se liga ao ARE e ativa genes desintoxicantes e antioxidantes da Fase II. Shan et al. relataram que a ativação da p38 MAPK poderia regular as enzimas dirigidas pelo Nrf2-ARE, facilitando assim o papel do SFN na quimioprevenção do câncer de bexiga. A expressão e atividade da HO-1 regulada pelo SFN mostrou-se dependente de Nrf2 em macrófagos peritoneais de camundongos. Além disso, a ativação da sinalização PI3K-PKB/Akt regulou a sobrevivência celular e a expressão de HO-1 dirigida por Nrf2 em células de mesotelioma humano MSTO-211H tratadas com SFN. Wu et al. também indicaram que o SFN isoladamente ou em combinação com estrogênio aumentou a atividade do Nrf2 por meio da ativação da via PI3K na linhagem celular de câncer de mama MCF-7. O SFN exerceu um efeito anticancerígeno em um modelo de tumor cutâneo em camundongos, que envolveu a reprogramação epigenética do Nrf2, levando à reativação epigenética do Nrf2 e subsequente indução dos genes alvo a jusante HO-1, NQO1 e UGT1A1.
Em conjunto, parece que o SFN, pelo menos em parte, inibe a iniciação tumoral ao inibir enzimas da Fase I e estimular enzimas da Fase II.
A atividade anti-inflamatória do SFN
A inflamação crônica e a carcinogênese são consideradas intimamente relacionadas, e o SFN demonstrou possuir propriedades anti-inflamatórias. A ativação constitutiva do NF-κB é comum em várias malignidades humanas, incluindo câncer de mama e próstata, e leva à regulação positiva de genes que codificam moléculas de adesão, citocinas inflamatórias, fatores de crescimento e genes antiapoptóticos.
O NF-κB é um fator de transcrição que regula a expressão de vários genes pró-inflamatórios, principalmente incluindo óxido nítrico, óxido nítrico sintase induzível, Cox-2 e TNF-α. Níveis elevados de Cox-2 foram monitorados em vários tumores e podem ser responsáveis pela produção excessiva de prostaglandina. Em células de glioblastoma maligno humano, o SFN também pode diminuir significativamente a expressão de NF-κB em comparação com células de controle, sugerindo que o NF-κB é um importante alvo molecular do SFN.
O SFN pode reduzir a atividade de ligação ao DNA do NF-κB diretamente, ao interagir indiretamente com os grupos tiol, levando à formação de ditiocarbamato, e diretamente, ao se unir a resíduos essenciais de cisteína das subunidades do NF-κB, reduzindo assim sua capacidade de ligação ao DNA. Além disso, o SFN também pode interagir com a glutationa e outros reguladores redox, como a tiorredoxina e o Ref-1, o que intervém indiretamente na atividade de ligação ao DNA do NF-κB. Esses achados confirmam ainda que a reatividade dos tióis e a modulação redox são importantes na regulação da transcrição dependente de NF-κB pelo SFN. Recentemente, as funções do SFN nas células natural killer e na resposta imune celular também foram pesquisadas em camundongos BALB/c normais e portadores de tumores, onde a administração de SFN aumentou significativamente a atividade das células natural killer, a citotoxicidade celular dependente de anticorpos e a produção de IL-2 e interferon gama tanto em camundongos normais quanto nos portadores de tumores.

Assim, a inativação do NF-κB é um importante mecanismo quimiopreventivo do SFN. Isso sugere que o SFN manifesta efeitos anticarcinogênicos não apenas por meio da regulação das enzimas de biotransformação, mas também pela modulação da inflamação.

As propriedades indutoras de apoptose do SFN

Existem várias opções pelas quais as células são capazes de sofrer morte celular, e seus respectivos mecanismos podem ser descritos com base em suas características morfológicas únicas. A apoptose, em contraste com outras formas de morte celular, como necrose e autofagia, é a forma mais proeminente de morte celular programada durante o desenvolvimento animal e a manutenção da homeostase tecidual. A apoptose é considerada um mecanismo "silencioso" de eliminação celular projetado para digerir o conteúdo de células danificadas e garantir a eliminação de células que não são mais necessárias para o organismo. A apoptose é uma função essencial durante o desenvolvimento e a homeostase de animais e células, mas a regulação inadequada da apoptose pode causar distúrbios graves. Por exemplo, a apoptose excessiva tem sido relacionada a doenças neurodegenerativas, falência de órgãos, doenças autoimunes e cânceres resultantes da exposição a toxinas. Muitos fatores, incluindo vários compostos genotóxicos e estresses ambientais complexos, são responsáveis pela iniciação e execução da apoptose.
Dados mostram claramente que o SFN é um potente indutor de apoptose tanto in vitro quanto in vivo. Há vinte anos, a primeira evidência da atividade pró-apoptótica do SFN foi fornecida em um relato de um fármaco antitumoral em células de câncer de cólon humano, onde o SFN conseguia diminuir a viabilidade das células HT29 e Caco-2. Em seguida, vários outros relatos utilizando modelos in vitro também demonstraram que o SFN era capaz de mediar a apoptose ao regular múltiplos alvos na via apoptótica. O SFN demonstrou alvejar várias etapas envolvidas na apoptose, incluindo a regulação negativa da expressão dos fatores antiapoptóticos Bcl-2 e Bcl-XL, a regulação positiva da Bax pró-apoptótica, a ativação proteolítica da caspase-3 e a degradação e/ou clivagem da poli(ADP-ribose) polimerase. Além disso, foi demonstrado que o SFN pode desencadear a ativação da Bax, regular negativamente a família de proteínas inibidoras da apoptose (IAP) (incluindo cIAP1, cIAP2 e XIAP) e induzir a ativação da Apaf-1 em células de câncer de próstata humano.

Os mecanismos pelos quais o SFN regula a apoptose são diversos. Foi demonstrado que a apoptose induzida por SFN é mediada pela ativação da AMPK dependente de espécies reativas de oxigênio (ROS) em células de câncer gástrico humano. O tratamento de células PC-3 com SFN pode levar à geração de ROS e romper o potencial da membrana mitocondrial, o que causa a liberação citosólica do citocromo c e apoptose. Além das ROS, a via MAPK também foi relatada como sendo ativada pelo SFN em células PC-3 de câncer de próstata humano. Também foi demonstrado que o SFN ativa AP-1, o que requer a ativação das vias de sinalização ERK e JNK, durante a regulação da morte celular provocada pelo SFN em células PC-3.

As vias de sinalização mitocondrial desempenham um papel importante na apoptose, e o SFN pode ativar a via apoptótica intrínseca/mitocondrial. Esta apoptose envolve a liberação do citocromo c das mitocôndrias para o citosol, que então se liga à Apaf-1 e leva à ativação da "iniciadora da apoptose" caspase-9. Além disso, um potencial mitocondrial diminuído foi detectado em células de câncer de próstata e bexiga em resposta ao SFN. Além da ativação de uma via apoptótica dependente de caspase, também foi demonstrado que o SFN induz apoptose de forma independente de caspase. A liberação subsequente de proteínas mitocondriais, incluindo citocromo c, Smac e AIF, também foi observada. O tratamento de células de glioblastoma com SFN (40 μM) por 24 horas pode causar um aumento significativo nos níveis de expressão proteica citosólica de AIF. Todas as evidências acima demonstram que o SFN pode ativar a via apoptótica mitocondrial.
Vários estudos também revelaram que o SFN pode ativar a via extrínseca/receptores de morte da apoptose. Shankar et al. demonstraram que o SFN poderia aumentar as expressões proteicas do receptor-1 de TRAIL (TRAIL-R1/DR4), TRAIL-R2/DR5, Bax e Bak, e poderia inibir a ativação das vias NF-κB, PI3K/AKT e MEK/ERK em tecidos tumorais de próstata. No entanto, a ativação da caspase-3 efetora downstream tem sido bem documentada para o SFN em muitas vias.

A apoptose induzida por SFN também está envolvida na regulação de proteínas da família IAP, que podem inibir a atividade da via de sinalização das caspases. Após o tratamento de células de câncer de próstata PC-3 e LNCaP com SFN, a expressão proteica de todos os três membros da família IAP, incluindo XIAP, c-IAP1 e c-IAP2, foi significativamente reduzida. Além disso, a expressão dos membros da família IAP, c-IAP1 e c-IAP2, também foi regulada negativamente com o tratamento com SFN em células de glioblastoma humano.

A indução da parada do ciclo celular pelo SFN
A progressão do ciclo celular através de todas as quatro fases, G1, S, G2 e M, é ajustada por CDKs e ciclinas. Foi demonstrado que o SFN pode parar o ciclo celular em vários estágios de sua progressão, inibindo assim o crescimento de células cancerígenas. A indução da parada do ciclo celular nas fases G0/G1, S e G2/M após o tratamento com SFN foi relatada em células de câncer de mama, bexiga, cólon e próstata. A parada na fase G0/G1 do ciclo celular em resposta ao SFN foi associada a uma maior despolarização do potencial da membrana mitocondrial e geração intracelular de ROS em células de câncer de pulmão de não pequenas células humanas, bem como a uma diminuição da fosforilação do supressor tumoral RB e proteção do complexo RB-E2F-1 em linhagens celulares de câncer de ovário epitelial MDAH 2774 e SkOV-3. Outro estudo demonstrou que a parada na fase G2/M pelo SFN foi alcançada na linhagem celular de câncer de ovário humano PA-1 via regulação negativa de CDK1 e dissociação do complexo ciclina B1/CDK1. No entanto, a capacidade do SFN de causar especificamente citotoxicidade em células cancerígenas, e não em células normais, é um fator importante para determinar sua segurança e relevância clínica como agente de quimioprevenção. Foi comprovado pela equipe de Clarke et al. que o SFN induziu seletivamente a parada do ciclo celular e apoptose em células prostáticas hiperplásicas e cancerígenas, mas não em células normais PrEC. As diferenças na sensibilidade ao SFN em células PrEC e células prostáticas cancerígenas provavelmente se devem a uma diminuição em várias proteínas HDAC de classe I, indução de acetilação de histonas no promotor de P21 e, finalmente, indução de parada do ciclo celular em G2/M e apoptose, e não a diferenças no metabolismo do SFN ou diferenças na indução de enzimas de Fase II.
Evidências substanciais indicam que a concentração de SFN é responsável por esses diferentes efeitos. A parada em G2/M foi observada com o tratamento com SFN na dose de 20 μM, enquanto concentrações de 100 μM induziram o acúmulo de células na fase sub-G1, morte celular e dissipação do potencial de membrana mitocondrial em células de adenocarcinoma de cólon humano Caco-2. SFN a 10 μM pode reduzir a viabilidade celular e induzir parada na fase G2/M em células de câncer de próstata DU145. Outra parada na fase G2/M induzida por SFN foi observada em células de câncer de ovário PA-1 com 12,5 μM de SFN. Outras evidências também indicam que o efeito inibitório do crescimento do SFN é altamente dependente do tempo. A inibição do crescimento celular pelo SFN seguiu um padrão bifásico em células de câncer de cólon humano: a exposição transitória da linhagem celular de carcinoma de cólon humano HT-29 ao SFN por até 6 horas resultou em parada reversível do ciclo celular em G2/M e inibição citostática do crescimento, mesmo em altas concentrações. Após um tempo mínimo de exposição contínua de 12 horas, o SFN induziu irreversivelmente a parada do ciclo celular na fase G2/M e as células pareceram subsequentemente sofrer apoptose. Esses dados indicam que o SFN pode influenciar a parada do ciclo celular por meio de vários mecanismos regulatórios complexos.
Regulação epigenética de genes do câncer pelo SFN
Muitos agentes dietéticos naturais foram confirmados como eficazes na prevenção do câncer. O tratamento de células cancerígenas com esses nutracêuticos frequentemente medeia alterações epigenéticas favoráveis. Existem três tipos comuns de mecanismos epigenéticos em mamíferos, incluindo alterações na metilação do DNA, modificações de histonas e RNAs não codificantes.
A metilação do DNA é o processo epigenético mais extensivamente pesquisado. DNMT e HDAC frequentemente trabalham juntos em complexos proteicos maiores para remover marcas ativas de acetilação da cromatina e estabelecer metilação do DNA para repressão gênica estável. As enzimas que regulam a assinatura epigenética das células cancerígenas provaram ser um alvo viável na pesquisa de prevenção e terapia do câncer. Hsu et al. confirmaram que o SFN pode diminuir significativamente a expressão de DNMTs e reprimir a ciclina D2 silenciada por metilação em células de câncer de próstata. Esses resultados demonstram que o SFN tem a capacidade de modular epigeneticamente a expressão da ciclina D2 e fornecem novos insights sobre os mecanismos pelos quais o SFN pode regular a expressão gênica como um agente quimiopreventivo no câncer de próstata. Outro artigo também revelou que o SFN pode promover a morte de células de câncer de mama ao ajustar os níveis de DNMT e HDAC e diminuir os níveis de ciclina D1, CDK4 e pRB.
Muitos cânceres frequentemente apresentam padrões aberrantes de modificação de histonas e RNAs não codificantes. A supressão de tumores induzida por SFN em camundongos Apc-menos foi associada à inibição da atividade de HDAC e a aumentos concomitantes na acetilação das histonas H3 e H4 localizadas na região promotora dos genes p21 e Bax. Zhang et al. mostraram que o SFN poderia aumentar as expressões de mRNA e proteína de Nrf2 e seu gene alvo a jusante NQO1, diminuindo os níveis proteicos de DNMT1 e DNMT3a. O SFN também atenuou os níveis de expressão proteica das HDACs 1, 4, 5 e 7, enquanto aumentou o nível do marcador de cromatina ativa acetil-histona 3 (Ac-H3) durante a tumorigênese in vivo (usando camundongos TRAMP) e in vitro (usando células TRAMP C1). Esses resultados sugerem que o SFN pode exercer seu efeito quimiopreventivo parcialmente por meio de modificações epigenéticas e da expressão do gene Nrf2, com subsequente indução de sua via de estresse antioxidante a jusante.
Conclusão
Estudos clínicos em humanos têm apoiado os efeitos quimiopreventivos do SFN na carcinogênese. Os estudos clínicos de Fase I e Fase II mostraram que extratos de brotos de brócolis contendo SFN foram bem tolerados e não causaram efeitos adversos significativos em voluntários saudáveis, mulheres com câncer de mama e homens com câncer de próstata recorrente. Além disso, um estudo recente relatou que o SFN inibiu eficazmente o crescimento tumoral e aumentou a sensibilidade das células cancerígenas a quimioterápicos em pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático avançado.
Com base nos estudos mencionados acima, fica claro que o SFN é um agente quimiopreventivo seguro e relativamente não tóxico, e exerce atividades anticancerígenas por meio de múltiplos mecanismos, incluindo regulação de DMEs de Fase I e Fase II, atividade anti-inflamatória, parada do ciclo celular, indução de apoptose e regulação epigenética de Nrf2-Keap1, ciclinas e CDKs. Uma compreensão mais aprofundada das atividades quimiopreventivas do câncer do SFN nos permitirá avaliar sua eficácia em cânceres humanos como agente único ou como parte de estratégias combinadas em vários tipos de cânceres humanos.
Divulgação
Os autores declaram não haver conflitos de interesse neste trabalho.
Referências
MicroRNAs, mensageiros reguladores dentro e fora das células cancerígenas
Alvos moleculares do isotiocianato de fenetila dietético e do sulforafano para quimioprevenção do câncer
Metabólitos do sulforafano causam apoptose por desorganização dos microtúbulos no câncer
Agentes farmacológicos e dietéticos para quimioprevenção do câncer colorretal: efeitos no metabolismo das poliaminas (revisão)
Fitoquímicos de vegetais crucíferos, epigenética e prevenção do câncer de próstata
Resposta de dose in vitro-in vivo do ácido ursólico, sulforafano, PEITC e curcumina na prevenção do câncer
A ingestão de vegetais crucíferos está inversamente associada ao risco de câncer de pulmão entre homens não fumantes atuais no Estudo do Centro de Saúde Pública do Japão (JPHC)
Consumo de vegetais crucíferos e risco de câncer gástrico: uma meta-análise de estudos epidemiológicos
Quimioprevenção de focos de criptas aberrantes colônicas por Gynura procumbens em ratos
Brócolis e saúde humana: efeito imunomodulador do sulforafano em um modelo de câncer de cólon
Sulforafano como adjuvante ao everolimo neutraliza a resistência ao everolimo em linhagens celulares de câncer renal
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Uma nova combinação de withaferina A e sulforafano inibe a maquinaria epigenética, a viabilidade celular e induz apoptose em células de câncer de mama
Biodisponibilidade de glucorafanina e sulforafano a partir de brócolis rico em glucorafanina
Quimioprevenção frugal: direcionamento do Nrf2 com alimentos ricos em sulforafano
Desintoxicação de agentes cancerígenos para prevenir o câncer
Fator nuclear-κB no desenvolvimento e progressão do câncer
Direcionamento da proliferação, capacidade de auto-renovação e potencial metastático do câncer colorretal usando extratos de Brassicaceae enriquecidos em isotiocianatos: um estudo baseado em modelo celular 3D
Sulforafano inibe o crescimento de uma linhagem celular de câncer de cólon
Farmacocinética in vivo e regulação de perfis de expressão gênica pelo isotiocianato sulforafano em ratos
Biodisponibilidade do sulforafano e atividade quimiopreventiva em mulheres agendadas para biópsia de mama
Estabilidade do sulforafano para formulação tópica
Sulforafano retarda o crescimento de xenotransplantes de PC-3 humano e inibe a atividade de HDAC em humanos
Sulforafano induz apoptose em rabdomiossarcoma e restaura a sensibilidade ao TRAIL no subtipo alveolar agressivo, levando à eliminação tumoral em camundongos
Sulforafano – um possível agente na prevenção e terapia do câncer
Mecanismos de prevenção epigenética do câncer de pele
Mecanismo de reações de oxidação catalisadas por enzimas do citocromo P450
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Sulforafano altera as mudanças induzidas por beta-naftoflavona na atividade e expressão de enzimas metabolizadoras de fármacos em hepatócitos de ratos
Modulação dietética da biotransformação e genotoxicidade da aflatoxina B1
Mecanismo mediado por CYP2E1 da antigenotoxicidade do constituinte do brócolis sulforafano
Inibição da formação de adultos de DNA benzo[a]pireno e 1,6-dinitropireno em células epiteliais mamárias humanas por dibenzoilmetano e sulforafano
Papel da indução de enzimas de Fase 2 na quimioproteção por dítioletionas
Glutationa S-transferase theta de classe mamífera e suscetibilidade diferencial a carcinógenos: uma revisão
Proteção contra citotoxicidade e formação de adultos de DNA do 2-hidroxiamino-1-metil-6-fenilimidazo[4,5-b]piridina em próstata humana pela glutationa S-transferase P1
Metabólitos de arsênio pentavalente metilado são indutores bifuncionais, pois induzem o citocromo P450 1A1 e a NAD(P)H:quinona oxidoredutase através de mecanismos dependentes de AhR e Nrf2
Duas aminoquinonas sesquiterpênicas protegem contra lesão oxidativa em queratinócitos HaCaT via ativação da sinalização AMPKα/ERK-Nrf2/ARE/HO-1
Indução de enzimas de desintoxicação de Fase II em ratos por isotiocianatos derivados de plantas: comparação do isotiocianato de alila com sulforafano e compostos relacionados
Comparação da bioatividade de dois produtos de hidrólise da glucorafanina encontrados no brócolis, sulforafano e nitrila do sulforafano
Potente indução de enzimas de Fase 2 em células prostáticas humanas por sulforafano
O efeito citoprotetor do hiperosídeo contra o estresse oxidativo é mediado pela via de sinalização Nrf2-ARE através da inativação de GSK-3β
Modificação de resíduos de cisteína da Keap1 por sulforafano
Regulações múltiplas do sistema Keap1/Nrf2 por fitoquímicos dietéticos
Moduladores de pequenas moléculas da via Keap1-Nrf2-ARE como potenciais agentes preventivos e terapêuticos
O acúmulo de p62 fosforilada está associado à ativação do fator 2 relacionado ao NF-E2 no carcinoma hepatocelular
A proteína BTB Keap1 direciona o fator de transcrição antioxidante Nrf2 para ubiquitinação pela ligase Cullin 3-Roc1
A p38 MAPK desempenha um papel distinto na regulação positiva de enzimas dependentes de ARE e regulação negativa de COX-2 induzidas por sulforafano em células de câncer de bexiga humano
O sulforafano suprimiu a inflamação induzida por LPS em macrófagos peritoneais de camundongos através da via dependente de Nrf2
As espécies reativas de oxigênio e a sinalização PI3K/Akt desempenham papéis chave na indução da expressão da heme oxigenase-1 conduzida por Nrf2 em células de mesotelioma humano MSTO-211H tratadas com sulforafano
O estrogênio aumenta a atividade de Nrf2 através da ativação da via PI3K em células de câncer de mama MCF-7
Requerimento e reprogramação epigenética de Nrf2 na supressão da transformação de células de pele de camundongo induzida pelo promotor tumoral TPA por sulforafano
A pasta de tomate altera a expressão de NF-kappaB e mRNA relacionado ao câncer em células de câncer de próstata, xenoenxertos e microambiente de xenoenxerto
Ativação de múltiplos mecanismos moleculares para apoptose em células de glioblastoma maligno humano T98G e U87MG tratadas com sulforafano
O fator nuclear kappa B é um alvo molecular para os mecanismos anti-inflamatórios mediados por sulforafano
Aumento da citotoxicidade de células natural killer e dependente de anticorpos em camundongos BALB/c por sulforafano, um isotiocianato natural do brócolis, através do aumento da produção de citocinas IL-2 e IFN-gama
Espalhando a palavra: efeitos não autônomos da apoptose durante o desenvolvimento, regeneração e doença
Base molecular para a quimioprevenção pelo sulforafano: uma revisão abrangente
Sulforafano como uma molécula promissora para combater o câncer
Mecanismo da parada do ciclo celular e apoptose induzidos por sulforafano em células de câncer de cólon humano
A ativação de AMPK mediada por ROS desempenha um papel crítico na apoptose e parada mitótica induzidas por sulforafano em células de câncer gástrico humano AGS
O sulforafano induz apoptose em células SW480 deficientes em p53 através da via de sinalização ROS-MAPK
Indução de apoptose pelo isotiocianato sulforafano em células de carcinoma cervical humano HeLa e hepatocarcinoma HepG2 através da ativação da caspase-3
Isotiocianatos inibem a invasão e migração de células de glioma C6 através do bloqueio da expressão de MMP-9 mediada por FAK/JNK
Sulforafano induz modulação diferencial da biogênese e dinâmica mitocondrial em células normais e tumorais
Direcionamento simultâneo do crescimento tumoral de bexiga, sobrevivência e transição epitélio-mesenquimal com uma nova combinação terapêutica de acetazolamida (AZ) e sulforafano (SFN)
Ativação de múltiplos mecanismos moleculares para aumentar a apoptose em xenoenxerto de glioblastoma humano T98G
TRAIL atenua o Nrf2 mediado por sulforafano e sustenta a geração de ROS, levando à apoptose de células de câncer de bexiga humano resistentes a TRAIL
Efeito do sulforafano no ciclo celular, apoptose e expressão de ciclina D1 e p21 na linhagem celular de câncer de pulmão de não pequenas células A549
Sulforafano aumenta o potencial terapêutico de TRAIL em modelo ortotópico de câncer de próstata através da regulação da apoptose, metástase e angiogênese
Sulforafano induz parada mitótica mediada por espécies reativas de oxigênio e subsequente apoptose em células de câncer de bexiga humano 5637
Inibição do crescimento e indução de apoptose em células A549 por compostos do extrato de repolho coração-de-boi
A morte celular induzida por D,L-sulforafano em células de câncer de próstata humano é regulada por proteínas inibidoras da família da apoptose e Apaf-1
A fosforilação N-terminal de RB por p38 contorna sua inativação por CDKs e previne a proliferação em células cancerígenas
Withaferina A e sulforafano regulam a progressão do ciclo celular do câncer de mama através de mecanismos epigenéticos
Novos análogos de fosfonato do sulforafano: síntese, atividade anticancerígena in vitro e in vivo
Efeitos diferenciais do sulforafano sobre histonas desacetilases, parada do ciclo celular e apoptose em células prostáticas normais versus células prostáticas hiperplásicas e cancerosas
Desmetilação do promotor da ciclina D2 pelo sulforafano em células de câncer de próstata
Combinação de sulforafeno–carboplatina aumenta sinergicamente a apoptose pela ruptura do potencial da membrana mitocondrial e parada do ciclo celular em carcinoma de pulmão de não pequenas células humano
Sulforafano induz parada do ciclo celular protegendo o complexo RB–E2F-1 em células de câncer epitelial de ovário
Sulforafano induziu parada do ciclo celular na fase G2/M através do bloqueio da ciclina B1/CDC2 em células de câncer de ovário humano
Papel das vias de sinalização PI3K/Akt e MEK/ERK na indução de enzimas de Fase II e transcrição de MRP2, parada em G2/M e morte celular por sulforafano e erucina em células Caco-2
Envolvimento da c-jun N-terminal quinase na parada em G2/M e apoptose mediada por caspase induzida pela cardiotoxina III (Naja naja atra) em células de leucemia K562
Sulforafano inibe invasão fosforilando ERK1/2 para regular E-caderina e CD44v6 em células de câncer de próstata humano DU145
Modulação bifásica da proliferação celular pelo sulforafano em tempos de exposição fisiologicamente relevantes em uma linhagem de células de câncer de cólon humano
Regulação de vias de sinalização celular por agentes alimentares para prevenção e tratamento do câncer
O sulforafano inibe a histona desacetilase in vivo e suprime a tumorigênese em camundongos Apc-menos
O sulforafano aumenta a expressão de Nrf2 em células TRAMP C1 de câncer de próstata através da regulação epigenética
Segurança, tolerância e metabolismo de glucosinolatos e isotiocianatos de brotos de brócolis: um estudo clínico de Fase I
Avaliação pré-clínica e clínica do sulforafano para quimioprevenção na mama
Um estudo de Fase II de extratos de brotos de brócolis ricos em sulforafano em homens com câncer de próstata recorrente
Estudo piloto avaliando brotos de brócolis no câncer de pâncreas avançado (ensaio POUDER) – protocolo de estudo para um ensaio clínico randomizado