pmid: "38902597"
title: "Mecanismos potenciais de prevenção e tratamento do câncer pelo sulforafano, um composto natural de pequena molécula derivado de plantas."
authors: "Liu P, Zhang B, Li Y, Yuan Q"
journal: "Molecular medicine (Cambridge, Mass.)"
pubdate: "2024 Jun 21"
doi: "10.1186/s10020-024-00842-7"
source: "PMC Full Text"

Mecanismos potenciais de prevenção e tratamento do câncer pelo sulforafano, um composto natural de pequena molécula derivado de plantas.

Autores

Liu P, Zhang B, Li Y, Yuan Q

Periodico

Molecular medicine (Cambridge, Mass.) (2024 Jun 21)

Conteudo

Mecanismos potenciais de prevenção e tratamento do câncer pelo sulforafano, um composto natural de pequena molécula derivado de plantas
Apesar dos recentes avanços nas tecnologias de diagnóstico e tratamento de tumores, o número de casos e mortes por câncer em todo o mundo continua aumentando anualmente, criando uma necessidade urgente de encontrar novos métodos para prevenir ou tratar o câncer. O sulforafano (SFN), como membro da família dos isotiocianatos (ITCs), que é o produto da hidrólise dos glucosinolatos (GLs), demonstrou ter efeitos significativos de prevenção e tratamento do câncer em diferentes cânceres humanos. Estudos iniciais mostraram que o SFN elimina radicais de oxigênio aumentando as defesas celulares contra danos oxidativos, principalmente através da indução de enzimas de desintoxicação de fase II pelo fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2). Cada vez mais estudos mostram que o mecanismo anticancerígeno do SFN também inclui a indução da via apoptótica em células tumorais, inibição da progressão do ciclo celular e supressão de células-tronco tumorais. Portanto, a aplicação do SFN é esperada como uma nova abordagem necessária para o tratamento do câncer. Neste artigo, revisamos os múltiplos mecanismos moleculares do SFN na prevenção e tratamento do câncer nos últimos anos, que podem fornecer uma nova visão para o tratamento do câncer.
Introdução
De acordo com dados epidemiológicos, houve 10,3 milhões de mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo em 2020 e 19,3 milhões de novos diagnósticos de câncer (Sung et al.). Até 2030, prevê-se que haverá 21,6 milhões de casos adicionais e 13 milhões de óbitos (Fidler et al.). Notavelmente, apesar dos avanços significativos nas técnicas modernas de diagnóstico e estratégias terapêuticas, a mortalidade e morbidade por câncer permanecem altas, e o câncer é reconhecido como um desafio significativo em todos os países (Baig et al.). Atualmente, métodos práticos para tratar tumores malignos incluem cirurgia, radioterapia e agentes quimioterápicos. Entre eles, os medicamentos químicos mostram efeitos terapêuticos benéficos no tratamento do câncer. No entanto, eles também produzem resistência a medicamentos e efeitos colaterais graves, que eventualmente levam ao fracasso do tratamento (Yan et al.; Wang et al.). Portanto, a busca por novos medicamentos e estratégias para o tratamento do câncer continua sendo um problema urgente.
Uma substância ativa naturalmente ocorrente conhecida como isotiocianato (ITC) origina-se de vegetais crucíferos, incluindo brócolis, repolho e couve (Lam et al.). O sulforafano (SFN), um membro da família dos ITCs, está presente no brócolis como glucosinolatos (GLs). Quando o brócolis é danificado, por exemplo, por mastigação ou picagem resultando em fragmentação celular, ativa enzimas endógenas de mostarda preta que hidrolisam os GLs e os convertem em SFN (Jed et al.; Bones e Rossiter) (Fig. 1). O SFN é um composto de molécula pequena biologicamente ativo com propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes (Carlos-Reyes et al.; Liebman e Le). O SFN demonstrou desempenhar um papel quimiopreventivo do câncer ao induzir enzimas de desintoxicação de fase II e antioxidantes através da via de sinalização Nrf2/ARE (Brooks et al.). Ao mesmo tempo, o SFN pode inibir enzimas de fase I que ativam procarcinógenos, interferindo assim no estágio de iniciação do câncer (Langoue et al.). Além de seus efeitos preventivos no câncer, o SFN foi recentemente demonstrado inibir o crescimento e a progressão tumoral ao modular múltiplas vias associadas ao desenvolvimento do câncer (Briones-Herrera et al.; Negrette-Guzman; Rafiei et al.). Além disso, vários estudos relataram que o SFN também pode ser usado como um suplemento dietético natural tomado com alguns medicamentos quimioterápicos normais para aumentar a eficácia terapêutica enquanto reduz seus efeitos colaterais adversos (Bose et al.; Mielczarek et al.; Xu et al.; Justin et al.).

Conversão de glucosinolatos em sulforafano por hidrólise da enzima de mostarda preta

Por essas razões, revisamos o progresso da pesquisa sobre os mecanismos moleculares complexos do SFN em vários cânceres (Fig. 2; Tabela 1). Uma melhor compreensão da complexidade desses mecanismos fornecerá possíveis oportunidades para a terapia do câncer. Esperamos que esta revisão abra novos horizontes para a aplicação do SFN no tratamento e prevenção do câncer.

Visão geral dos múltiplos mecanismos moleculares do composto natural vegetal sulforafano para prevenção e tratamento do câncer, como inibir a proliferação de células tumorais, interromper a capacidade de migração invasiva de células tumorais, induzir a morte celular programada, inibir células-tronco tumorais e regular o metabolismo energético das células tumorais

Mecanismos moleculares de inibição do câncer pelo sulforafano em modelos de câncer humano. Seta para cima indica regulação positiva da expressão gênica; seta para baixo indica regulação negativa da expressão gênica
Terapia Câncer Dose IC50 Alvos Moleculares Referência In Vitro/In Vivo
Inibindo proliferação Câncer epitelial endometrial 10 µΜ 0.75∼12.95 µΜ Akt↓, mTOR↓, S6K↓ (Rai et al.) Ambos
Osteossarcoma 20 µΜ N/A HDAC6↓, Akt↓, mTOR↓ (Zhang et al.) In vitro
Câncer de ovário 2.5 ∼ 10 µM N/A P53↓, P27↑, Bax↑, Bcl-2↓, Cyclin-D1↓, cMyc↓, Her2↓ (Kan et al.) Ambos
Câncer gástrico 5 ∼ 15 µM 14.4∼20.1 µM P53↑, P21↑ (Wang et al.) In vitro
Câncer de próstata 1 ∼ 10 µM 5 µM P19↑, P27↑, CDK↑, CDK2↑, CD44variants↓ (Rutz et al.) In vitro
Câncer cervical 0 ∼ 25 µΜ N/A Cyclin-B1↓, GADD45β/CDC2↓ (Cheng et al.) In vitro
Gliomas malignos 5 ∼ 50 µΜ 9.3∼35.1 µΜ ROS↑ (Bijangi-Vishehsaraei et al.) Ambos
Câncer de esôfago 0 ∼ 200 µΜ N/A ROS↑ (Zheng et al.) In vitro
Interrompendo a migração e invasão Câncer gástrico 12.5 ∼ 100 µΜ;10 ∼ 50 µΜ;12 µΜ 6.31∼6.07 µΜ HIF-1α↓, VEGF↓, AP-1↓, NF-κB↓, MMP-9↓, miR-29a-3p↑, COL3A1↓, COL5A1↓, (Kim et al.; Han et al.; Li et al.) In vitroAmbosIn vitro
Melanoma 0–20 µΜ N/A MMP-2↓, MMP-9↓, TIMP3↑ (Fisher et al.) Ambos
Câncer de mama 0.1 ∼ 0.4 µΜ N/A NF-κB↓, MMP-9↓ (Zhou et al.) Ambos
Glioblastoma 2.5 ∼ 70 µΜ N/A MMP-9↓ (Li et al.; Zhang et al.) In vitro
Câncer de próstata 0 ∼ 40 µΜ N/A E-cadherin↑, CD44v6↓ (Peng et al.) In vitro
Carcinoma espinocelular cutâneo 20 µΜ N/A CD44v6↓, YAP1↓ (Chen et al.) Ambos
Câncer de pulmão de células não pequenas 0.5 ∼ 100 µΜ 9.04∼17.35 µΜ miR-616-5p↓, GSK3β↓, E-cadherin↑, β-cadherin↓, N-cadherin↓, Vimentin↓ (Wang et al.) Ambos
Câncer de pâncreas 1 ∼ 5 µΜ 9.52∼17.35 µΜ miR-135b-5p↑, RASAL2↑ (Yin et al.) Ambos
Carcinoma espinocelular de pele 1 ∼ 16 µΜ 3.8∼11.4 µΜ miR-199a-5p↑, Sirt1↓, CD44ICD↓ (Zhang et al.) In vitro
Induzindo morte celular programada Glioblastoma 0 ∼ 40 µΜ 26.6∼28.91µΜ Caspase-3↑, Bax↑, ROS↑, Bcl-2↓, STAT3↓ (Miao et al.) In vitro
Câncer colorretal 10 µΜ N/A hTERT↓ (Martin et al.) In vitro
Câncer de próstata 0 ∼ 40 µΜ N/A Survivin↓ (Wiczk et al.) In vitro
0 ∼ 20 µΜ N/A LAMP2↑, HSP90AA1↑, UVRAG↑ (Hahm et al.) In vitro
Câncer de mama triplo-negativo 0 ∼ 25 µΜ 20.47 ∼ 21.93 µΜ P62↓, Beclin1↑, LC3-II↑ (Yang et al.) Ambos
Leucemia mieloide aguda 0 ∼ 50 µM N/A GSH↓, GPX4↓ (Greco et al.) In vitro
Câncer de pulmão de pequenas células 0 ∼ 20 µM N/A SLC7A11↓, GSH↓ (Iida et al.) In vitro
Inibindo células-tronco tumorais Câncer colorretal 10 µM N/A ΔNp63α↓, Nanog↓, Oct4↓, Sox2↓, ZO-1↑, β-catenin↓ (Chen et al.) Ambos
Câncer de pulmão 0 ∼ 15 µΜ N/A miR-19↓, miR200c↑, GSK3β↓, Wnt/β-catenin↑ (Zhu et al.) Ambos
Carcinoma espinocelular oral 0 ∼ 40 µΜ N/A CD44↓, ALDH1↓ (Liu et al.) Ambos
Regulando o metabolismo energético Câncer de bexiga 0 ∼ 20 µΜ N/A HIF-1α↓, HK2↓, PDH↓, (Xia et al.; Huang et al.) Ambos
Câncer de próstata 1 µΜ and 10 µM; 0 ∼ 10 µΜ;5 ∼ 10 µM N/A Androgen↓, Tip60↓, HK↑, PK↑, SREBP1↓, HK2↓, PKM2↓, LDHA↓ (Singh et al.; Carrasco-Pozo et al.) Ambos
Regulação da capacidade proliferativa de células tumorais por SFN
É geralmente reconhecido que as células cancerígenas surgem de células normais com vias de sinalização anormais de proliferação e sobrevivência. Elas acumulam mutações durante a proliferação, eventualmente formando células tumorais malignas que podem se replicar indefinidamente (Rycaj and Tang). Uma das características mais agressivas das células tumorais é a proliferação, e numerosos estudos mostraram que o SFN pode prevenir o desenvolvimento de células tumorais por meio de vários processos.

A via de sinalização PI3K/Akt coordena muitos processos fisiológicos nas células, incluindo migração, metabolismo, viabilidade celular e proliferação (Han et al.). Enquanto isso, a via de sinalização PI3K/Akt promove a tumorigênese ao regular seus efetores downstream (Wang et al.). Concentrações micromolares de SFN inibem o crescimento de células tumorais epiteliais do endométrio in vivo e in vitro ao inibir a fosforilação de Akt, mTOR e da proteína quinase S6 ribossomal (S6K) (Rai et al.). Em células de osteossarcoma humano, Zhang et al. demonstraram que o SFN suprimiu a proliferação celular de forma dependente da concentração. O mecanismo é que o SFN inibe a histona desacetilase 6 (HDAC6) citoplasmática e promove a acetilação de Akt, diminuindo a atividade catalítica da quinase de Akt para inibir mTOR (Zhang et al.). Em conclusão, o SFN preveniria o crescimento de células tumorais ao regular a sinalização de Akt.

O SFN pode regular a proliferação de diferentes células cancerígenas nos estágios do ciclo celular. Em câncer de ovário humano, Kan et al. revelaram que o grupo tratado com SFN apresentou níveis de expressão consideravelmente maiores de Bax, P53 e P27. A expressão de Bcl-2, Cyclin-D1, cMyc e Her2, por outro lado, foi reduzida in vivo e in vitro (Kan et al.). De acordo com um estudo diferente, o SFN aumentou significativamente a expressão de P53 e P21 em células de câncer gástrico, enquanto inibiu a fase S do ciclo celular e promoveu a apoptose (Wang et al.). Curiosamente, o SFN altera o eixo CDK-proteína citolítica, P19 e P27, e a expressão de variantes de CD44 em células de câncer de próstata, provocando a parada do ciclo celular nas fases S e G2/M e suprimindo o crescimento e a proliferação (Rutz et al.). O impacto do SFN em células de câncer cervical foi investigado por Cheng et al. A expressão de Cyclin-B1, a desfosforilação de CDC25C e a remodelação do complexo GADD45/CDC2 foram todas restringidas pelo SFN, que também causou uma parada do ciclo celular na fase G2/M e reduziu a proliferação (Cheng et al.). Assim, o SFN pode inibir fatores antitumorais chave in vivo, como P53 e P27 (Psyrri et al.; Kandoth et al.).
Vale notar que o estresse oxidativo é regulado positivamente em cânceres humanos, associado a níveis elevados de espécies reativas de oxigênio (ERO) e promovendo danos ao DNA e mutações (Obtulowicz et al.). Em gliomas malignos, o SFN inibe o crescimento de células tumorais ao induzir o acúmulo mitocondrial de ERO e danos ao DNA, suprimindo o crescimento de gliomas malignos in vivo e in vitro (Bijangi-Vishehsaraei et al.). Dois estudos em camundongos mostraram que a senescência celular, um bloqueio irreversível da proliferação celular, é viável como estratégia de supressão tumoral (Baker et al.; Demaria et al.). A senescência pode inibir a tumorigênese ao limitar a transformação maligna de células pré-cancerosas e bloquear a proliferação de células cancerosas. O SFN inibe a proliferação de células de câncer esofágico, desencadeando a senescência dessas células ao promover o acúmulo de ERO para induzir danos ao DNA, modulando o eixo mTOR/TEF3 para interferir na autofagia e promovendo anormalidades lisossômicas (Zheng et al.). Pesquisas em células de câncer de próstata descobriram que o SFN induziu quebras de fita dupla de DNA mais pronunciadas em células cancerosas do que em células normais, principalmente porque a reparação do DNA é mais eficiente em células normais do que em células cancerosas, permitindo que o SFN iniba seletivamente a proliferação de células cancerosas in vitro (Hac et al.). Em resumo, o SFN pode inibir a proliferação de células tumorais ao inibir a sinalização de Akt, bloquear o ciclo celular e induzir danos ao DNA celular, fornecendo novas ideias para o tratamento de tumores.
Regulação da capacidade migratória e invasiva de células tumorais pelo SFN
Outra das principais características de muitos tumores malignos é a migração e invasão. As células metastáticas do câncer se separam do local original do tumor, infiltram-se nos tecidos mesenquimais e entram na corrente sanguínea para iniciar novas colônias de células cancerosas em órgãos distantes. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um fator crucial para estimular a angiogênese, e a liberação de VEGF pelas células tumorais regula a angiogênese na formação de malignidades (Ahmad e Nawaz). Sob condições hipóxicas, o VEGF é uma proteína crítica que funciona a jusante do fator induzível por hipóxia-1 (HIF-1α). A regulação positiva da expressão de VEGF induzida por HIF-1α, ativada por um ambiente hipóxico, foi inibida pelo SFN, resultando em diminuição da migração das linhagens celulares de câncer gástrico AGS e HCT116 sob condições hipóxicas (Kim et al.).
A expressão elevada de metaloproteinases da matriz (MMP) em células tumorais representa maior invasão e metástase. De acordo com pesquisas sobre melanoma in vivo e in vitro, a terapia com SFN reduziu os níveis de MMP-2 e MMP-9, enquanto aumentou os níveis de TIMP3, um inibidor de MMPs (Fisher et al.). Da mesma forma, o SFN reduziu a invasão em células de câncer gástrico ao bloquear as vias de sinalização AP-1 e NF-κB, ativadas por ROS, e ao reduzir a expressão de MMP-9 estimulada pela nicotina (Li et al.). Experimentos relacionados em células de câncer de mama humano e camundongos nus também demonstraram que o SFN inibiu o desenvolvimento do câncer de mama ao inibir o NF-κB e suprimir a expressão de MMP-9 (Zhou et al.). Além disso, como o glioblastoma é uma malignidade altamente vascularizada, o SFN atravessa rapidamente a barreira hematoencefálica (BHE) e se acumula no sistema nervoso central. Esses efeitos incluem a redução da liberação de MMP-9, a prevenção da angiogênese e invasão de células de glioblastoma e a superação da quimiorresistência (Li et al.; Zhang et al.).

As células epiteliais perdem conexão e polaridade, reestruturam o citoesqueleto, adquirem motilidade e fazem a transição para a morfologia celular mesenquimal para desenvolver um fenótipo invasivo. Esse processo é conhecido como transição epitélio-mesenquimal (EMT) (Lamouille et al.). O SFN inibe o início da EMT e da invasão em células avançadas de câncer de próstata humano ao ativar ERK1/2 para aumentar a regulação da E-caderina e diminuir a regulação de CD44v6 in vitro (Peng et al.). Enquanto isso, o tratamento com SFN também diminuiu os níveis de CD44v6 e YAP1 e seus genes downstream, reduzindo as propriedades e marcadores de EMT em células de carcinoma espinocelular cutâneo e em modelos de camundongos NSG, inibindo a formação de esferas celulares, invasão e migração (Chen et al.).

O processamento, a localização e a regulação de miRNAs específicos estão intimamente relacionados à migração e invasão do câncer (Ohtsuka et al.). O SFN suprime o processo de EMT e a capacidade de metastatizar o câncer de pulmão de células não pequenas in vivo e in vitro ao alterar a expressão da via miR-616-5p/GSK3β/β-catenina. Isso leva a um aumento na expressão de E-caderina e uma diminuição na expressão de β-caderina, N-caderina e vimentina (Wang et al.). O SFN induz a superexpressão de novos supressores tumorais miR-135b-5p e RASAL2 em linhagens de células de câncer de pâncreas altamente agressivas e inibe efetivamente o crescimento de células tumorais in vitro e in vivo (Yin et al.). Da mesma forma, o SFN promoveu a maturação de miR-29a-3p e inibiu a expressão de COL3A1 e COL5A1 em células de câncer gástrico e camundongos BALB/c nus. Isso leva à inativação da via downstream Wnt/β-catenina, inibindo assim a progressão do câncer gástrico (Han et al.). Não só isso, Zhang et al. investigaram que o SFN inibiu a expressão de Sirt1 e CD44ICD ao induzir a expressão de miR-199a-5p, que por sua vez bloqueou a invasão de células de carcinoma espinocelular da pele (Zhang et al.). Portanto, desenvolver terapias que visam miRNA para inibir o desenvolvimento e a progressão do câncer é uma estratégia ideal.
A migração e invasão de células cancerígenas são reflexos críticos do grau de malignidade tumoral, e tumores que migram distalmente frequentemente representam um pior prognóstico e uma alta taxa de mortalidade. A invasão e migração de células cancerígenas são mediadas por várias moléculas sinalizadoras. Aqui, enfatizamos a importância do potencial benefício do SFN na redução da invasão e metástase de células cancerígenas.
Regulação da morte celular programada de células tumorais pelo SFN
Uma das muitas vias de morte celular, a morte celular programada (MCP), é um dos principais atores em muitos estados fisiológicos e patológicos. A MCP permite que células danificadas, malignas ou não mais necessárias sejam lisadas e removidas para manter a homeostase dentro do organismo (Chen et al.). Quando a regulação da MCP é perturbada, pode levar ao câncer e a doenças autoimunes (Fuchs e Steller).
A apoptose é um mecanismo regulatório essencial de morte no organismo pelo qual ele mantém a homeostase de seu ambiente interno e remove células indesejadas, danificadas e infectadas. A maioria dos agentes quimioterápicos atuais induz a morte de células cancerígenas através da apoptose (Carneiro e El-Deiry). O tratamento com SFN aumenta os níveis de Caspase-3 clivada e Bax, diminui os níveis de Bcl-2, gera ROS para induzir apoptose em células de glioblastoma e exerce efeitos anticancerígenos ao inibir a ativação da via de sinalização STAT3 em células cancerígenas (Miao et al.). O SFN promove significativamente a apoptose em linhagens celulares de glioblastoma por meio de uma via dependente de mitocôndrias, manifestada pela ativação de cisteína asparaginase e quebras de DNA (Sita et al.). A histona desacetilase (HDAC) é superexpressa em múltiplos subtipos de câncer. O SFN afeta os níveis de mRNA da telomerase transcriptase reversa humana (hTERT) ao regular a histona desacetilase 1 (HDAC1) em células de câncer colorretal, o que reduz a expressão da proteína hTERT e a atividade enzimática e induz a apoptose (Martin et al.). O SFN pode diminuir o crescimento de todas as quatro linhagens celulares de câncer de bexiga, causar apoptose sem produzir toxicidade e tornar as células tumorais mais sensíveis ao medicamento quimioterápico cisplatina, de acordo com pesquisa de Xie et al. (Xie et al.). A Survivina é uma proteína reguladora crítica antiapoptótica e mitótica, indetectável na maioria dos tecidos adultos normais, mas superexpressa em tumores. O SFN inibiu o crescimento de células de câncer de próstata ao reduzir a síntese da proteína Survivina, inibindo a via de sinalização mTOR-S6K1-S6. Ao mesmo tempo, o bloqueio na síntese proteica induzido pelo SFN permite que as células mantenham ATP no nível das células controle (Wiczk et al.). No geral, o SFN pode promover a apoptose de células tumorais de várias maneiras, exercendo um efeito inibitório sobre o câncer.
A autofagia é o processo pelo qual as células degradam substâncias, como proteínas, lipídios e organelas no citoplasma, capturando-as e formando autofagossomos, que se fundem com lisossomos. A autofagia é um bloco de construção e uma fonte essencial de energia para a autorreparação celular e manutenção da homeostase. A autofagia no câncer fornece substratos metabólicos para tumores estabelecidos e promove seu crescimento (Khayati et al.). Foi descoberto que a terapia com SFN aumentou os níveis dos reguladores cruciais da autofagia HSP90AA1 e UVRAG, bem como o mRNA e a proteína da proteína 2 associada à membrana lisossomal (LAMP2) em células de câncer de próstata humano (Hahm et al.). Além disso, o SFN reduziu a proliferação de células TNBC in vitro e in vivo e desencadeou a autofagia de maneira dose e tempo-dependente, resultando no desenvolvimento de autofagossomos, regulação positiva da expressão de Beclin1 e aumento da síntese de LC3-II em células cancerígenas (Yang et al.).

Um processo de morte celular programada dependente de ferro, conhecido como ferroptose, está relacionado ao bloqueio do crescimento em muitas células cancerígenas (Zhao et al.). Foi descoberto que a ferroptose induzida por 50 µM de SFN em células de leucemia mieloide aguda foi acompanhada por diminuição da expressão da Glutationa Peroxidase 4 (GPX4) e aumento da peroxidação lipídica, o que proporcionou uma nova extensão do potencial do SFN como agente anticancerígeno (Greco et al.). Iida et al. pesquisaram como o SFN causava ferroptose em células de câncer de pulmão de pequenas células, aumentando os níveis de Fe2+ e peroxidação lipídica e diminuindo a expressão da proteína antitransportadora de glutamato xCT (SLC7A11) e da glutationa total (GSH) (Iida et al.). Enquanto isso, o SFN também aumentou a abertura do poro de transição de permeabilidade mitocondrial em células de câncer gástrico. Isso promove a entrada de ferro nas mitocôndrias, levando ao acúmulo de Fe2+, disfunção mitocondrial e ferroptose em células de câncer gástrico (Wen et al.).

No geral, a MCP é um mecanismo essencial para manter a homeostase no ambiente interno de organismos multicelulares, e seu papel no tratamento do câncer está se tornando cada vez mais proeminente. O SFN mostrou suas características únicas na regulação de múltiplas vias da MCP em células cancerígenas, o que torna o SFN uma possível nova estratégia para inibir a resistência tumoral a medicamentos.
Combinação de SFN com outros medicamentos anticancerígenos
A quimioterapia combinada usando dois ou mais medicamentos com diferentes mecanismos de ação reduz a resistência a medicamentos e a citotoxicidade normal, sendo mais eficaz que a monoterapia (Zhang et al.). Os medicamentos combinados têm a vantagem de afetar sinergicamente múltiplas vias de sobrevivência das células tumorais e podem inibir a heterogeneidade tumoral e a resistência a medicamentos (Yamada et al.). O SFN tem atividade anticancerígena e também pode melhorar a eficácia de outros medicamentos anticancerígenos (Tabela 2), como cisplatina, clofarabina e withaferin A in vitro (Wang et al.; Royston et al.).
Mecanismos moleculares da inibição do câncer pelo sulforafano como suplemento dietético natural em combinação com outros fármacos anticancerígenos em modelos de câncer humano. Seta para cima indica regulação positiva da expressão gênica; seta para baixo indica regulação negativa da expressão gênica
Terapia Câncer Dose IC50 Alvos Moleculares Referência In vitro/In vivo Combinação de SFN com outros fármacos anticancerígenos
Câncer de mama (SFN + Biochanin A) 0 ∼ 50 µM 27,2 µM ROS↑, ERK-1/2↓ (Li et al.) In vitro Câncer de mama (SFN + Withaferin A) 5 µM N/D Cyclin-D1↓, CDK4↓, pRB↓, E2F↑, p21↑, (Royston et al.) In vitro
Colorretal (SFN + Salinomicina) 0 ∼ 100 µM 16,97 ∼ 55,27 µM PI3K↓, p-Akt↓, Bcl-2↓, Bax↑, P53↑, PARP↑ (Liu et al.) In vitro Melanoma (SFN + Fernblock® XP) 5 µM e 10 µM N/D MMPs↓ (Serini et al.) In vitro
Câncer de ovário (SFN + Cisplatina) 0 ∼ 20 µM N/D miR-30a-3p↑ (Gong et al.) Ambos Colangiocarcinoma (SFN + Cisplatina) 10 µM N/D Bcl-2↓, XIAP↓ (Rackauskas et al.) In vitro
Colorretal (SFN + 5-Fluorouracila + Oxaliplatina + Folinato de cálcio) 2,5 ∼ 20 µM N/D MRP2↑, Bax↑, Bcl-2↑ (Čižauskaitė et al.) In vitro Glioblastoma (SFN + PNA-a15b) 0 ∼ 35 µM N/D miR-15b-5p↓, caspase-3↑, BAK-1↑, P53↑ (Gasparello et al.) In vitro

Em linhagens celulares de câncer de mama, uma combinação de dois fármacos de SFN com Biochanin A ou Withaferin A induz apoptose e inibe a progressão do ciclo celular em doses mais baixas (Royston et al.; Li et al.). Além disso, a combinação de três agentes de SFN, Genisteína e Nodium butyrate também mostrou um alto grau de inibição da progressão do câncer de mama in vitro. O tratamento resultou em uma diminuição significativa na sobrevivência das células cancerígenas e um aumento significativo nas taxas de apoptose e necrose com o tratamento combinado em comparação com a terapia isolada e o grupo controle (Sharma e Tollefsbol). Em comparação com o controle e a monoterapia, o tratamento de linhagens celulares colorretais com SFN e Salinomicina resultou em uma redução na migração e invasão celular, um aumento no número de células apoptóticas e inibiu a proliferação de linhagens celulares colorretais in vitro e in vivo (Liu et al.). A combinação de SFN e o extrato proprietário Fernblock® XP (FB) inibe a produção de MMPs migratórias em células de melanoma e suprime o crescimento das células de melanoma de forma mais eficaz do que o fármaco isolado (Serini et al.).
A combinação de SFN com medicamentos à base de platina aumenta a morte de células tumorais. Ao aumentar a expressão de miR-30a-3p para causar danos ao DNA e aumentar a concentração intracelular de cisplatina em células de câncer de ovário resistentes à cisplatina A2780/CP70 e IGROV1-R10, Gong et al. descobriram que o SFN aumentou a sensibilidade das células de câncer de ovário à cisplatina in vitro e in vivo (Gong et al.). O tratamento combinado de SFN com cisplatina diminui a sobrevivência das células de colangiocarcinoma, aumenta a citotoxicidade da cisplatina e promove a apoptose de forma dependente do tempo (Rackauskas et al.). A combinação multidrogas de SFN e FOLFOX (5-fluorouracil + oxaliplatina + folinato de cálcio) promove a expressão da proteína 2 de resistência a múltiplas drogas (MRP2) e do mRNA Bax/Bcl-2 em células colorretais CX-1, que é aproximadamente 2 vezes maior do que a do grupo de agente único (Čižauskaitė et al.).

Além disso, Gasparello et al. desenvolveram uma "terapia combinada" baseada em SFN e ácido nucleico peptídico (PNA) direcionado a miRNAs. A terapia colaborativa de SFN e PNA-a15b (direcionado a miR-15b-5p) induz um nível mais alto de apoptose celular em células de glioblastoma U251 do que o uso dos medicamentos isoladamente (Gasparello et al.). Achados semelhantes foram validados em câncer colorretal, onde a terapia combinada de SFN com PNAs (R8-PNA-a15b, R8-PNA-a425 e R8-PNA-a584) induziu significativamente mais apoptose em células de câncer colorretal do que qualquer composto isoladamente (Gasparello et al.). Isso sugere que a terapia combinada usando PNA e SFN direcionados a miRNAs associados a tumores é uma estratégia anticâncer promissora.

Nos últimos anos, a busca por compostos naturais de pequenas moléculas que possam combater eficazmente o câncer tem mostrado interesse crescente. Um método anticâncer promissor para aumentar a eficácia e reduzir os efeitos adversos é combinar vários medicamentos com SFN.

Outra regulação de tumores pelo SFN
Regulação de células-tronco tumorais pelo SFN.
As células-tronco cancerígenas (CSCs) têm potencial para auto-renovação e diferenciação. Elas podem impulsionar o câncer a se regenerar repetidamente em locais primários e metastáticos, empregando várias estratégias para resistir à terapia medicamentosa e à morte celular (Batlle e Clevers; Liu et al.). As CSCs utilizam muitas das mesmas vias de sinalização que as células-tronco convencionais, como as vias Notch, Hedgehog e Wnt/β-catenina (Song et al.; Takebe et al.). Como as terapias convencionais têm mostrado pouco sucesso na supressão de CSCs (Ehmsen et al.; Molina-Pena et al.; Madsen et al.), é necessário encontrar novos medicamentos para eliminar as CSCs e inibir sua metástase e resistência a medicamentos.
Vários estudos nos últimos anos descobriram que o SFN pode inibir a autorrenovação de muitos tipos de CSCs (Ge et al.; Wang et al.). Estudos em modelos de células-tronco do câncer colorretal e camundongos nus mostraram que o SFN apresenta um melhor efeito inibitório. O mecanismo pode regular a expressão de muitos marcadores de células-tronco ao inibir ΔNp63α e aumentar a expressão de ZO-1 (Chen et al.). É interessante notar que o SFN suprime as células-tronco tumorais ao atuar em miRNAs. Por exemplo, o SFN reduziu a atividade de CSCs de carcinoma de células escamosas oral e células-tronco do câncer de pulmão ao aumentar a expressão de miR-19 e miR-200 C e diminuir a ativação de GSK3 pela via Wnt/β-catenina. A redução da expressão de marcadores de CSCs de pulmão e da capacidade de invadir e formar colônias inibiu o crescimento tumoral in vivo e in vitro (Liu et al.; Zhu et al.). O SFN interrompe significativamente a progressão tumoral ao interferir no crescimento das células-tronco tumorais, tornando-se um composto natural ideal para a prevenção do câncer.
Regulação do metabolismo energético das células tumorais pelo SFN.
Uma característica das células tumorais malignas é sua dependência da glicólise para a energia necessária para sobreviver e prosperar. As células tumorais deslocam sua principal fonte de energia da fosforilação oxidativa para a glicólise aeróbica, uma mudança conhecida como efeito Warburg (Schell et al.).
Xia et al. mostraram que o SFN inibiu especificamente a glicólise induzida por hipóxia ao diminuir os níveis da proteína HIF-1α e inibir a translocação nuclear de HIF-1α, resultando no bloqueio da proliferação de células de câncer de bexiga in vivo e in vitro (Xia et al.). Outro estudo mostrou que o SFN também inibiu a glucoquinase 2 (HK2) e a piruvato desidrogenase (PDH), diminuiu a glicólise e a fosforilação oxidativa mitocondrial, bloqueou o eixo Akt1/HK2 e reduziu a glicólise aeróbica com transporte anormal de glicose em células de câncer de bexiga e em camundongos com tumor de bexiga induzido por BBN (Huang et al.). No câncer de próstata, o SFN possui múltiplos mecanismos para inibir a glicólise. O SFN pode inibir a glicólise induzida por andrógeno e Tip60 em células de câncer de próstata, aumentar as atividades da HK e da piruvato quinase (PK) e afetar a proliferação e o metabolismo das células tumorais in vitro (Carrasco-Pozo et al.). Ao reduzir os níveis do regulador da produção de ácidos graxos SREBP1, o SFN também pode retardar o crescimento das células de câncer de próstata e inibir a progressão do câncer no modelo de camundongos TRAMP (Singh et al.). Outro estudo conduzido tanto em células de câncer de próstata quanto em camundongos TRAMP demonstrou que o tratamento com SFN pode inibir efetivamente o crescimento do câncer de próstata ao reduzir os níveis plasmáticos de lactato na próstata e diminuir a regulação dos níveis das proteínas relacionadas à glicólise HK2, piruvato quinase isoenzima M2 (PKM2) e lactato desidrogenase A (LDHA) (Singh et al.). Assim, o SFN desempenha um papel significativo na segmentação e melhora do metabolismo energético em pacientes com câncer.
A perspectiva futura e os desafios para a tradução clínica do SFN
Melhorando a estabilidade do SFN em aplicações clínicas
Nos últimos anos, o número de publicações e patentes sobre o SFN inibir a progressão do câncer tem aumentado anualmente, indicando que cada vez mais cientistas em todo o mundo estão começando a explorar este fantástico composto de pequena molécula na esperança de utilizá-lo em futuras aplicações clínicas. No entanto, também surge o problema de que alguns mecanismos contraditórios aparecem inevitavelmente em muitos mecanismos anticancerígenos do SFN. Portanto, é imperativo elucidar completamente os alvos moleculares do SFN e caracterizar com precisão sua eficácia. Em estudos anteriores de modelos tumorais animais, um dos métodos mais comuns de administração do SFN é a injeção, que geralmente é administrada por via oral em ensaios clínicos. A lacuna entre estudos animais e cenários de ensaios clínicos requer análises mais aprofundadas dos efeitos anticancerígenos do SFN. Estes são igualmente obstáculos para a tradução do SFN da pesquisa básica para a aplicação clínica. De acordo com clinicaltrials.gov (http://ClinicalTrials.gov), o SFN realizou vários ensaios clínicos relacionados ao câncer, como NCT03517995 (Câncer de bexiga, Fase 2), NCT04046653 (Câncer de próstata, Não Aplicável), NCT03232138 (Câncer de pulmão, Fase 2), NCT02404428 (Câncer de próstata, Não Aplicável), NCT01879878 (Câncer pancreático avançado, Não Aplicável), NCT01568996 (Melanoma, Fase Inicial), NCT02404428 (Câncer de próstata, Não Aplicável), NCT01879878 (Câncer pancreático avançado, Não Aplicável), NCT01568996 (Melanoma, Fase Inicial 1), e assim por diante. Estes estudos clínicos mostram que o SFN possui um perfil favorável de segurança e eficácia no tratamento de vários tipos de câncer.
Mesmo que resultados impressionantes tenham sido alcançados, a estabilidade relativamente baixa do SFN e sua sensibilidade à água, ao calor e a condições alcalinas continuam sendo desafios significativos para as traduções clínicas no futuro. Isso torna as condições para a produção e preservação do SFN mais rigorosas na indústria farmacêutica ou em aplicações em estágio avançado. Além disso, dificulta a tradução do SFN da pesquisa básica para aplicações clínicas. Ademais, a biodisponibilidade diminui após a administração oral do SFN (Soni et al.). Para superar esses problemas, os pesquisadores têm se concentrado em melhorar a estabilidade e a eficiência do SFN usando abordagens de micro e nanotecnologia. Agentes nanoterapêuticos podem aumentar a concentração bioativa e melhorar a biodisponibilidade em comparação com medicamentos convencionais (Balakumar et al.). Várias tecnologias de micro e nanoencapsulação e materiais de parede (por exemplo, hidroxipropil-β-ciclodextrina e β-ciclodextrina), ou tecnologias de micro e nanocápsulas têm sido usadas para melhorar a estabilidade gastrointestinal e a biodisponibilidade do SFN (Wu et al.; Simoes et al.; Yepes-Molina e Carvajal). Nos resultados de um estudo em células de câncer de mama humano, nanopartículas de óxido de ferro revestidas com ouro melhoraram significativamente a estabilidade e a atividade do SFN (Manjili et al.). Também é bom desenvolver análogos sintéticos do SFN e testar sua eficácia contra o câncer. Shi et al. sintetizaram e avaliaram análogos do SFN contendo moléculas heterocíclicas. Em células de câncer de mama, MCF-7, SUM-159, e células-tronco semelhantes a leucemia, KG-1a, os análogos 3d, 8d e 9d superaram consideravelmente o SFN isoladamente em relação às suas ações inibitórias (Shi et al.). Georgikou et al. avaliaram a citotoxicidade de sete análogos do SFN quimicamente sintetizados em três linhagens celulares de câncer de pâncreas. Efeitos oncogênicos significativos dos análogos SF102 e SF134 foram identificados. Esses efeitos terapêuticos foram avaliados consistentemente em outras linhagens de células tumorais, sugerindo que os análogos do SFN têm aplicações potenciais na terapia do câncer (Georgikou et al.).
Determinando a dose ideal de SFN em aplicações clínicas
Determinar a dosagem mais adequada de SFN é fundamental para orientar com precisão a dosagem clínica. Embora a maioria dos compostos derivados de plantas seja geralmente segura, é essencial analisar a toxicidade de um medicamento antes dos ensaios clínicos. Atualmente, o SFN é utilizado na maioria dos estudos pré-clínicos em concentrações que variam de 0 a 40 µM, e nenhuma toxicidade significativa foi encontrada. A Food and Drug Administration dos EUA limitou o uso de SFN a uma dose de 200 µmoles em alguns ensaios clínicos, e ainda assim apenas efeitos colaterais leves, como constipação grau 2, náusea, dor de cabeça e desconforto gastrointestinal, foram observados. Ainda assim, doses mais extremas de SFN ainda não foram testadas (Alumkal et al.; Tahata et al.; Zhang et al.). As propriedades inibitórias da progressão do câncer relatadas para o SFN nos últimos anos superaram em muito esses efeitos colaterais leves. Enquanto isso, embora o SFN seja significativamente citotóxico para as células cancerígenas, ele é relativamente seguro para as células normais. Foi relatado que o SFN inibiu a viabilidade de cerca de 75% das células cancerígenas após o tratamento de células HepG2 com 32 µM de SFN por 96 h. Nenhuma toxicidade significativa foi observada após o tratamento de hepatócitos humanos com 50 µM de SFN por 48 h (Gross-Steinmeyer et al.; Dos Santos et al.). No geral, o uso de SFN em uma faixa de dose relativamente estreita é considerado seguro, mantendo ao mesmo tempo o efeito inibitório do SFN sobre as células cancerígenas. Em estudos anteriores, o SFN geralmente era administrado em uma dose diária única. No entanto, o SFN é metabolizado rapidamente no corpo humano e sua meia-vida é muito curta. Até agora, os relatos sobre a dose-resposta do SFN ainda são escassos, e a faixa de dose eficaz do SFN precisa ser melhor determinada. Mais estudos de alta qualidade sobre a dose-resposta da administração supressora de câncer do SFN são necessários para fornecer uma base mais precisa para o desenvolvimento de regimes de dosagem racionais de SFN em ensaios clínicos. Além disso, os pesquisadores precisam preencher muitas lacunas de dados, como frequência de dosagem, contraindicações e potenciais efeitos colaterais adversos. Isso pode fornecer informações mais detalhadas e precisas para o desenho ideal de ensaios clínicos, que, de outra forma, exigiriam muito tempo e múltiplos ensaios clínicos para corrigir essas lacunas.
O câncer tornou-se um dos problemas médicos mais proeminentes da humanidade, com tratamentos caros e demorados, baixas taxas de sobrevivência, altos efeitos colaterais e um ônus considerável para populações de baixa e média renda. Com base nesses problemas, há uma necessidade urgente de uma nova substância bioativa simples, segura, ecologicamente correta e de baixo custo que exerça máxima eficácia terapêutica enquanto produz efeitos colaterais mínimos. Evidências crescentes sugerem que o SFN exerce efeitos antiproliferativos, anti-invasivos migratórios, pró-apoptóticos, de inibição da capacidade de células-tronco e regula o metabolismo energético ao direcionar múltiplas vias de sinalização, incluindo PI3K, MAPK, Wnt/β-catenina e NF-κB, entre outras. Além disso, o SFN, um suplemento dietético natural, pode combinar-se efetivamente com outros medicamentos anticancerígenos. Alguns estudos pré-clínicos também mostraram que o SFN, em combinação com outros medicamentos anticancerígenos, pode reduzir os efeitos colaterais da quimioterapia, ao mesmo tempo que exerce efeitos anticancerígenos sinérgicos. Embora o potencial de aplicação, o perfil farmacocinético e as características de toxicidade do SFN contra diferentes cânceres in vivo e in vitro precisem ser analisados de forma mais abrangente e precisa, sua atividade anticancerígena favorável fornece uma nova direção para a prevenção ou tratamento de diversos cânceres. Esperamos que esta revisão esclareça o valor potencial das aplicações do SFN na prevenção e tratamento do câncer e oriente futuras explorações das funções biológicas desconhecidas e possíveis mecanismos do SFN. Isso facilitaria a aprovação clínica do SFN para tratar o câncer, seja isoladamente ou em cooperação com outros medicamentos quimioterápicos.
Abreviaturas:
ITCs Isotiocianatos GLs Glucosinolatos SFN Sulforafano Nrf2 Fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 GSH Glutationa ARE Elemento de resposta antioxidante PI3K Fosfoinositídeo 3-quinase Akt Proteína quinase B AMPK Proteína quinase ativada por adenosina 5′-monofosfato HDAC Histona desacetilase mTOR Alvo mecanístico da rapamicina S6K Proteína ribossômica S6 quinase Bax Proteína X relacionada ao Bcl-2 Bcl-2 Linfoma de células B-2 Her2 Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano CDK Quinase dependente de ciclina CDC2 Gene 2 do ciclo de divisão celular CDC25C Homólogo C do ciclo de divisão celular 25 GADD45β Proteína beta indutível por parada de crescimento e dano ao DNA ROS Espécies reativas de oxigênio TFE3 Fator de transcrição ligante do intensificador IGHM 3 VEGF Fator de crescimento endotelial vascular MMP Metaloproteinase da matriz AP-1 Proteína ativadora-1 NF-κB Fator nuclear kappa B BBB Barreira hematoencefálica EMT Transição epitélio-mesenquimal ERK Quinase regulada por sinal extracelular E-caderina Caderina epitelial N-caderina Caderina neural YAP1 Proteína 1 associada a Yes RASAL2 Ativador 2 da proteína RAS GSK3β Quinase 3β da glicogênio sintase COL3A1 Colágeno tipo III alfa 1 COL5A1 Colágeno tipo V alfa 1 Sirt1 Homólogo 1 de regulação da informação do tipo de acasalamento silencioso 2 PCD Morte celular programada STAT3 Transdutor de sinal e ativador da transcrição 3 hTERT Transcriptase reversa da telomerase humana LAMP2 Proteína 2 de membrana associada ao lisossomo HSP90AA1 Membro 1 da classe A da família alfa da proteína de choque térmico 90 UVRAG Gene associado à resistência à radiação ultravioleta LC3-II Cadeia leve de proteína 3 II GPX4 Glutationa peroxidase 4 SLC7A11 Membro 11 da família 7 de transportadores de solutos CSCs Células-tronco cancerígenas ZO-1 Zônula oclusiva-1 HIF-1α Fator 1α indutível por hipóxia HK Hexoquinase PK Piruvato quinase PDH Piruvato desidrogenase LDHA Lactato desidrogenase A TIP60 Proteína 60 de interação com Tat SREBP1 Proteína 1 de ligação ao elemento regulador de esterol ECGC Galato de epigalocatequina PNA Ácido nucleico peptídico
Nota do Editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Pengtao Liu e Bo Zhang contribuíram igualmente para este trabalho.
Contribuições dos autores
PL e BZ são responsáveis pela redação do manuscrito e elaboração das figuras. YL revisou o manuscrito. QY delineou o estudo e revisou o manuscrito. Todos os autores contribuíram para o artigo e aprovaram a versão submetida.
Financiamento
Este estudo foi apoiado pelo Programa Chave de Pesquisa e Desenvolvimento da Província de Guangdong (2022B1111080003), pela Fundação Nacional de Ciências Naturais da China (22238001, 22078011) e pelo Projeto de Melhoria da Capacidade de Inovação em Biotecnologia Sintética de Tianjin (TSBICIP-KJGG-009).
Disponibilidade de dados
Não aplicável.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participação
Não aplicável.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Interesses concorrentes
Os autores declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Mecanismo molecular do VEGF e seu papel na angiogênese patológica
Um estudo de fase II de extratos de brotos de brócolis ricos em sulforafano em homens com câncer de próstata recorrente
Estratégias de direcionamento enzimático para prevenção e tratamento do câncer: implicações para a terapia do câncer
Células naturalmente positivas para p16(Ink4a) encurtam a vida útil saudável
Sistema de liberação de fármaco auto-nanoemulsionante (SNEDDS) de rosuvastatina cálcica: design, formulação, avaliação de biodisponibilidade e farmacocinética
Células-tronco cancerígenas revisitadas
O sulforafano suprime o crescimento de células de glioblastoma, esferoides semelhantes a células-tronco de glioblastoma e xenoenxertos tumorais através de múltiplas vias de sinalização celular
A decomposição enzimática e quimicamente induzida de glucosinolatos
Bose C, Awasthi S, Sharma R, Benes H, Hauer-Jensen M, Boerma M, et al. O sulforafano potencializa os efeitos anticancerígenos da doxorrubicina e atenua sua cardiotoxicidade em um modelo de câncer de mama. PLoS ONE. 2018;13(3). 10.1371/journal.pone.0193918. e0193918.
Novos destaques sobre os efeitos benéficos do sulforafano para a saúde
Potente indução de enzimas de fase 2 em células prostáticas humanas pelo sulforafano
Compostos dietéticos como agentes moduladores epigenéticos no câncer
Direcionamento da apoptose na terapia do câncer
Os efeitos moleculares do sulforafano e da capsaicina no metabolismo após ativação do receptor androgênico por andrógeno e Tip60
Além dos inflamassomos: função emergente das gasderminas durante apoptose e NETose
DeltaNp63alfa medeia a supressão pelo sulforafano das propriedades de células-tronco do câncer colorretal através da regulação transcricional de Nanog/Oct4/Sox2
O sulforafano inibe a sinalização CD44v6/YAP1/TEAD para suprimir o fenótipo cancerígeno
O sulforafano, um isotiocianato dietético, induz parada em G2/M em células de câncer cervical através da regulação negativa da CiclinaB1 e associação GADD45beta/CDC2
O sulforafano tem um efeito anticancerígeno aditivo ao FOLFOX em células de carcinoma de cólon humano altamente metastáticas
A senescência celular promove efeitos adversos da quimioterapia e recidiva do câncer
Alterações no transcriptoma e na metilação do DNA moduladas pelo sulforafano induzem parada do ciclo celular, apoptose, danos ao DNA e supressão da proliferação em células de câncer de fígado humano
O aumento da biossíntese de colesterol é uma característica chave das células-tronco do câncer de mama que influencia o desfecho do paciente
A carga global do câncer e o desenvolvimento humano: uma revisão
A proteína do grupo polycomb Ezh2 impulsiona um fenótipo agressivo em células-tronco do melanoma e é um alvo do sulforafano derivado da dieta
Morte celular programada no desenvolvimento animal e na doença
Altos níveis de apoptose são induzidos na linhagem celular de câncer de cólon humano HT-29 pela coadministração de sulforafano e um ácido nucleico peptídico direcionado ao miR-15b-5p
Os microRNAs mir-584-5p e mir-425-3p são regulados positivamente no plasma de pacientes com câncer colorretal (CCR): o direcionamento com ácidos nucleicos peptídicos inibidores está associado à indução de apoptose em linhagens celulares de câncer de cólon
Tratamento de células de glioblastoma humano U251 com sulforafano e um ácido nucleico peptídico (PNA) direcionado ao miR-15b-5p: efeitos sinérgicos na indução de apoptose
Sulforafano inibe células-tronco do câncer gástrico suprimindo a via sonic hedgehog
Novos análogos de sulforafano derivados do brócolis inibem a progressão do Câncer de Pâncreas sem efeitos colaterais
Sulforafano aumenta a sensibilidade à cisplatina através da regulação do reparo do DNA e acúmulo de cisplatina intracelular em células de câncer de ovário
Descoberta do Sulforafano como indutor de ferroptose em células de leucemia U-937: expandindo seu potencial anticancerígeno
Inibição da genotoxicidade mediada por aflatoxina B1 induzida por sulforafano e isotiocianato de fenetila em hepatócitos humanos: papel do genótipo GSTM1 e da expressão do gene CYP3A4
Mecanismo de atividade anticancerígena seletiva de isotiocianatos depende de diferenças no reparo de danos ao DNA entre células cancerígenas e saudáveis
O papel da proteína 2 associada à membrana lisossomal nos mecanismos quimiopreventivos do sulforafano no Câncer de Próstata
O papel crítico da AMPK na ativação da akt sob estresse, tumorigênese e resistência a medicamentos
A redução da expressão de COL3A1 e COL5A1 dependente de miR-29a-3p auxilia o sulforafano a inibir a progressão do câncer gástrico
Huang L, He C, Zheng S, Wu C, Ren M, Shan Y. Metabolismo da glicose mediado pelo eixo AKT1/HK2: um novo alvo terapêutico do sulforafano no Câncer de Bexiga. Mol Nutr Food Res. 2022;66(3). 10.1002/mnfr.202100738. e2100738.
Morte celular ferroptótica eficaz em células de câncer de pulmão de pequenas células pela inibição de SLC7A11 por sulforafano
A diversidade química e distribuição de glucosinolatos e isotiocianatos entre plantas
Justin S, Rutz J, Maxeiner S, Chun FK, Juengel E, Blaheta RA. Metástase do Câncer de Bexiga Induzida pela Aplicação Crônica de Everolimo pode ser combatida pelo Sulforafano in Vitro. Int J Mol Sci. 2020;21(15). 10.3390/ijms21155582.
Sulforafano regula vias de sinalização relacionadas à apoptose e proliferação e sinergiza com cisplatina para suprimir o câncer de ovário humano
Panorama mutacional e significado em 12 principais tipos de câncer
A inibição autofágica sistêmica transitória é seletiva e irreversivelmente prejudicial ao Câncer de Pulmão
Sulforafano inibe a expressão de HIF-1alfa e VEGF induzida por hipóxia e a migração de células de câncer de cólon humano
Consumo de vegetais crucíferos e risco de câncer de pulmão: uma revisão sistemática
Mecanismos moleculares da transição epitélio-mesenquimal
Inibição de enzimas do citocromo P450 humano por 1,2-ditiol-3-tiona, oltipraz e seus derivados, e sulforafano
Sulforafano inibe a invasão ativando a sinalização ERK1/2 em células de glioblastoma humano U87MG e U373MG
Sulforafano suprime a expressão induzida por nicotina da Metaloproteinase-9 da Matriz através da inibição da sinalização AP-1 e NF-κB mediada por ROS em células de câncer gástrico humano
Uma visão sobre a eficácia anticancerígena sinérgica da combinação de biochanina A e sulforafano contra o Câncer de Mama
Coma seu brócolis: estresse oxidativo, NRF2 e sulforafano na doença renal crônica
O sulforafano tem como alvo as propriedades de células-tronco cancerígenas e de iniciação tumoral em carcinomas de células escamosas orais via indução de miR-200c
A proteína imunorreguladora B7-H3 regula o enriquecimento de células-tronco cancerígenas e a resistência a medicamentos através da ativação de MEK mediada por MVP
A salinomicina e o sulforafano exerceram efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos sinérgicos em células de câncer colorretal ao inibir a via de sinalização PI3K/Akt in vitro e in vivo
Madsen KL, Gerke O, Hoilund-Carlsen PF, Olsen BB. Células de câncer de pulmão CD44(+) resistentes à cisplatina são sensíveis a elétrons Auger. Int J Mol Sci. 2022;23(13). 10.3390/ijms23137131.
Manjili H, Ma’mani K, Tavaddod L, Mashhadikhan S, Shafiee M, A., and, Naderi-Manesh H. Nanopartículas do tipo núcleo-casca de Fe3O4@Ouro carregadas com D,L-sulforafano: um potencial sistema de entrega de sulforafano. PLoS ONE. 2016;11(3). 10.1371/journal.pone.0151344. e0151344.
Mecanismos para a inibição de células de câncer de cólon pelo sulforafano através da modulação epigenética do MicroRNA-21 e da regulação negativa da transcriptase reversa da telomerase humana (hTERT)
d,l-Sulforafano induz apoptose dependente de EROs em células de gliomablastoma humano ao inativar a via de sinalização STAT3
Na linhagem celular de câncer de mama triplo-negativo MDA-MB-231, o sulforafano aumenta o acúmulo intracelular e a ação anticancerígena da doxorrubicina encapsulada em lipossomas
Molina-Pena R, Tudon-Martinez JC, Aquines-Gutierrez O. Um modelo matemático da dinâmica média em uma hierarquia de células-tronco sugere o direcionamento combinatório de células-tronco cancerígenas e células progenitoras como uma estratégia potencial contra o crescimento tumoral. Cancers (Basel). 2020;12(9). 10.3390/cancers12092590.
Combinações dos antioxidantes sulforafano ou curcumina e dos antineoplásicos convencionais cisplatina ou doxorrubicina como perspectivas para a quimioterapia anticancerígena
Reparo aberrante de adutos de eteno-DNA em leucócitos e tecido do cólon de pacientes com câncer de cólon
Processamento de MicroRNA e Câncer Humano
O sulforafano inibe a invasão ao fosforilar ERK1/2 para regular a E-caderina e CD44v6 em células de câncer de próstata humano DU145
A localização subcelular e os níveis proteicos do inibidor de quinase dependente de ciclina p27 predizem independentemente a sobrevida no câncer de ovário epitelial
O sulforafano sensibiliza o colangiocarcinoma humano à cisplatina através da regulação negativa de proteínas antiapoptóticas
MicroRNAs como novos alvos do sulforafano na terapia do câncer: o início de uma nova história?
Eficácia pré-clínica e envolvimento das quinases AKT, mTOR e ERK no mecanismo do sulforafano contra o câncer endometrial
Uma nova combinação de withaferina A e sulforafano inibe a maquinaria epigenética, a viabilidade celular e induz a apoptose de células de câncer de mama
A withaferina A e o sulforafano regulam a progressão do ciclo celular do câncer de mama através de mecanismos epigenéticos
Sulforafano reduz o crescimento e a proliferação de células de câncer de próstata in vitro modulando o eixo cdk-ciclina e a expressão das variantes 4, 5 e 7 de CD44
Célula de origem do câncer versus células-tronco cancerígenas: ensaios e interpretações
Controle da função e proliferação de células-tronco intestinais pelo metabolismo do piruvato mitocondrial
Serini S, Guarino R, Vasconcelos O, Celleno R, L., and, Calviello G. (2020). A combinação de sulforafano e Fernblock((R)) XP melhora os efeitos benéficos individuais em linhagens de células de pele humana normais e neoplásicas. Nutrients 12(6), 1608. 10.3390/nu12061608.
Mecanismos epigenéticos combinatórios do sulforafano, genisteína e butirato de sódio na inibição do câncer de mama
Análogos do sulforafano com grupos heterocíclicos: sínteses e atividades inibitórias contra linhagens de células cancerígenas
Direcionamento da sinalização STAT3 usando sulforafano estabilizado (SFX-01) inibe células tronco-like resistentes a endócrinos no câncer de mama ER-positivo
A quimioprevenção do câncer de próstata pelo sulforafano em um modelo pré-clínico de camundongo está associada à inibição do metabolismo de ácidos graxos
Reversão do fenômeno de Warburg na quimioprevenção do câncer de próstata pelo sulforafano
Sulforafano causa parada do ciclo celular e apoptose em linhagens de glioblastoma humano U87MG e U373MG sob condições hipóxicas
Song Z, Yue W, Wei B, Wang N, Li T, Guan L, et al. A via Sonic hedgehog é essencial para a manutenção de células tronco-like cancerígenas no câncer gástrico humano. PLoS ONE. 2011;6(3). 10.1371/journal.pone.0017687. e17687.
Desenvolvimento e otimização de transportadores lipídicos nanoestruturados carregados com sulforafano pelo delineamento Box-Behnken para eficácia oral melhorada contra o câncer: avaliações in vitro, ex vivo e in vivo
Estatísticas globais de câncer 2020: estimativas GLOBOCAN de incidência e mortalidade mundial para 36 cânceres em 185 países
Avaliação da biodistribuição do sulforafano após administração de extrato oral de brotos de brócolis em pacientes com melanoma e múltiplos nevos atípicos
Direcionamento de células-tronco cancerígenas pela inibição das vias wnt, notch e hedgehog
Sulforafano melhora a eficácia da quimioterapia direcionando propriedades tronco-like cancerígenas através do eixo miR-124/IL-6R/STAT3
Sulforafano suprime EMT e metástase no câncer de pulmão humano através das vias de sinalização GSK3β/β-catenina mediadas por miR-616-5p
As atividades antitumorais de Marsdenia tenacissima
Sulforafano inibe a autorrenovação de células-tronco de câncer de pulmão através da modulação da via de sinalização sonic hedgehog e do homólogo 3 poli-homeótico
Sulforafano induz parada na fase S e apoptose de maneira dependente de p53 em células de câncer gástrico
A inibição de SNRPD1 suprime a proliferação do carcinoma hepatocelular e promove autofagia através da via PI3K/AKT/mTOR/4EBP1
Sulforafano desencadeia ferroptose mediada por sobrecarga de ferro em células de carcinoma gástrico ativando a via PI3K/IRP2/DMT1
Sulforafano, um isotiocianato derivado de vegetais crucíferos, inibe a síntese de proteínas em células de câncer de próstata humano
Estabilidade e eficiência de encapsulamento de sulforafano microencapsulado por secagem por atomização
O sulforafano inibe a proliferação de células de câncer de bexiga não invasivo muscular através da supressão da glicólise mediada por HIF-1α em hipóxia
O sulforafano derivado de plantas suprime o crescimento e a proliferação de linhagens celulares de câncer de bexiga sensíveis e resistentes a drogas in vitro
O sulforafano medeia a depleção de glutationa via nanopartículas poliméricas para restaurar a quimiossensibilidade à cisplatina
Efeitos sinérgicos da combinação de ganciclovir e tricina na replicação do citomegalovírus humano in vitro
Direcionamento da autofagia para sensibilizar o glioma ao tratamento com temozolomida
O sulforafano induz a autofagia pela inibição da ativação de PTEN mediada por HDAC6 em células de câncer de mama triplo negativo
Nanoencapsulamento de sulforafano em vesículas de membrana de brócolis e sua atividade antiproliferativa in vitro
O sulforafano induz miR135b-5p e seu gene alvo, RASAL2, inibindo assim a progressão do câncer pancreático
Veículos à base de polímeros para entrega de peptídeos terapêuticos
O sulforafano induz apoptose e inibe a invasão em células de glioblastoma U251MG
Biodisponibilidade e atividade quimiopreventiva do sulforafano em homens submetidos a biópsia da glândula prostática: um ensaio clínico randomizado controlado
O isotiocianato sulforafano inibe mTOR de maneira independente de NRF2
O sulforafano suprime a proliferação de células de carcinoma espinocelular da pele através da via de sinalização miR-199a-5p/Sirt1/CD44ICD
O papel da Erastina na ferroptose e suas perspectivas na terapia do câncer
O sulforafano inibe a autofagia e induz senescência parácrina mediada por exossomos através da regulação de mTOR/TFE3
O composto bioativo da couve-flor, sulforafano, inibe o desenvolvimento do câncer de mama suprimindo a expressão da via de sinalização NF-κB/MMP-9
O direcionamento de miR-19 a GSK3β medeia a supressão de células-tronco do câncer de pulmão pelo sulforafano