pmid: "40988712"
title: "Sulforaphane como um potencial agente terapêutico: uma análise abrangente de ensaios clínicos e insights mecanísticos."
authors: "Saito A, Ishikawa S, Yang K, Sawa A, Ishizuka K"
journal: "Journal of nutritional science"
pubdate: "2025"
doi: "10.1017/jns.2025.10033"
source: "PMC Full Text"

Sulforaphane como um potencial agente terapêutico: uma análise abrangente de ensaios clínicos e insights mecanísticos.

Autores

Saito A, Ishikawa S, Yang K, Sawa A, Ishizuka K

Periodico

Journal of nutritional science (2025)

Conteudo

Sulforafano como um potencial agente terapêutico: uma análise abrangente de ensaios clínicos e insights mecanísticos
O sulforafano (SFN), um composto bioativo derivado da glucorafanina em vegetais crucíferos como o brócolis, tem sido extensivamente estudado por seu potencial terapêutico em diversas categorias de doenças. O SFN exerce seus efeitos por meio de vias bem caracterizadas, incluindo o eixo Keap1/Nrf2, que regula enzimas de desintoxicação de fase II, e mecanismos epigenéticos, como a inibição da histona desacetilase. Esta revisão avalia ensaios clínicos registrados no ClinicalTrials.gov, com foco naqueles que utilizam SFN ou extratos derivados do brócolis.
Como resultado, identificamos 84 ensaios, dos quais 39 foram publicados. Os resultados sugerem o potencial do SFN na regulação de vias redox e inflamatórias, na melhora de desfechos metabólicos e cardiovasculares, e no exercício de efeitos anticâncer e neuroprotetores. Em indivíduos saudáveis, o SFN melhorou a desintoxicação e reduziu a inflamação. Em pacientes com câncer, o SFN mostrou-se promissor no câncer de próstata e mama em estágio inicial, particularmente em indivíduos GSTM1-positivos, mas teve efeitos limitados em casos avançados. Para distúrbios cerebrais, o SFN demonstrou melhoras sintomáticas no transtorno do espectro autista e benefícios cognitivos na esquizofrenia, mas careceu de integração robusta de biomarcadores. O SFN teve impacto mínimo em doenças respiratórias, mas mostrou papéis de suporte na terapia da rinite alérgica. Estudos de doenças metabólicas revelaram melhorias no controle glicêmico no diabetes tipo 2, mas nenhum benefício para hipertensão. Aproximadamente 50% dos ensaios concluídos permanecem não publicados, levantando preocupações sobre viés de publicação. Embora os resultados publicados destaquem o potencial terapêutico do SFN, tamanhos amostrais limitados e desfechos inconsistentes enfatizam a necessidade de ensaios mais amplos e estratificados. Esta revisão enfatiza a importância de integrar insights mecanísticos e abordagens de medicina de precisão para maximizar a utilidade clínica do SFN.
Introdução
Na última década, muitas publicações de pesquisas epidemiológicas e clínicas sugeriram que a ingestão alimentar diária desempenha um papel na prevenção de doenças comuns, como cânceres, condições cardiovasculares, doenças metabólicas e distúrbios cerebrais. Tais efeitos benéficos provavelmente vêm de nutrientes e substâncias químicas específicos incluídos na alimentação diária. Uma dessas substâncias químicas promissoras pode ser o sulforafano (SFN), que foi isolado pela primeira vez da erva-das-pulgas e outras plantas em meados do século XX. Importante, a glucorafanina é consumida nas refeições diárias por ser um componente de vegetais crucíferos (couve-flor, repolho, couve e brócolis). O SFN é o produto resultante da hidrólise da glucorafanina pela mirosinase.
SFN é um fitoquímico ativo encontrado no grupo dos isotiocianatos e é um produto de seu precursor glucorafanina (também conhecido como sulforafano glucosinolato), que é hidrolisado pela enzima tioglicosidase, a mirosinase. Embora o SFN tenha sido identificado inicialmente há muitos anos, sua implicação biológica tornou-se conhecida em 1992, quando o SFN foi isolado do brócolis (Brassica oleracea italica). O SFN é um indutor significativo de enzimas de desintoxicação de fase II através da via da proteína 1 associada ao ECH semelhante a Kelch/fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Keap1/Nrf2). O SFN interage com Keap1, o que libera Nrf2 do complexo Keap1/Nrf2, permitindo que Nrf2 atue como um fator de transcrição funcional para enzimas de desintoxicação de fase II. Os principais genes regulados transcricionalmente pelo Nrf2 incluem a NAD(P)H quinona desidrogenase 1 (NQO1), a heme oxigenase 1 (HO-1), a quinona redutase e as glutationa S-transferases (GST), bem como a óxido nítrico sintase induzível.
O SFN também pode interferir nas vias de sinalização envolvidas na inflamação, como o fator nuclear kappa B. O SFN também inibe, segundo relatos, a atividade de histona desacetilases (HDACs) e DNA metiltransferases, respectivamente, influenciando os mecanismos epigenéticos e a supressão do crescimento tumoral.
Conforme descrito brevemente acima, o SFN atua por meio de mecanismos bem definidos que fundamentam muitas (ou a maioria) células e órgãos do corpo. Consequentemente, ensaios clínicos foram realizados para avaliar o efeito do SFN em uma ampla gama de distúrbios, desde cânceres até distúrbios cerebrais. Além disso, como o SFN e seu precursor, glucorafanina, podem ser facilmente consumidos a partir de vegetais, um número substancial de ensaios clínicos usando SFN ou broto de brócolis em indivíduos saudáveis também está disponível. No entanto, até onde sabemos, não houve investigação considerando ensaios clínicos não publicados e publicados em conjunto. Para preencher essa lacuna de conhecimento, nosso objetivo foi examinar ensaios clínicos registrados no ClinicalTrial.gov () e comparar o status dos ensaios clínicos de cada categoria de doença.
Seleção dos ensaios clínicos
O SFN é um composto organossulfurado que contém isotiocianato. O SFN torna-se disponível quando seu precursor, glucorafanina, é hidrolisado pela enzima mirosinase sob pH neutro em vegetais crucíferos; o brócolis é conhecido como uma fonte alimentar comum de SFN (Figura 1).
Biossíntese do sulforafano (SFN). A glucorafanina, um tipo de glucosinolato encontrado em vegetais crucíferos, como brotos de brócolis, é hidrolisada quando a planta é danificada. A enzima mirosinase interage com a glucorafanina, resultando na formação de SFN, um isotiocianato benéfico.
O processo de busca em banco de dados/literatura é mostrado na Figura 2. Para restringir os registros de estudo, primeiro filtramos o banco de dados ClinicalTrials.gov ( ) usando 'brócolis' ou 'sulforafano' como palavra-chave. Consequentemente, encontramos 182 e 91 ensaios para 'brócolis' e 'sulforafano', respectivamente. Ao comparar essas duas listas, descobrimos que 71 ensaios estavam duplicados, resultando em 202 ensaios clínicos únicos. Em seguida, examinamos cuidadosamente o conteúdo desses 202 ensaios e selecionamos os estudos-alvo com base nos seguintes critérios. Os critérios de inclusão foram (1) estudos intervencionais com alimento ou suplemento e (2) estudos para examinar efeitos clínicos, incluindo sintomas e biomarcadores. Os critérios de exclusão foram (1) estudo não intervencional ou (2) estudos para examinar apenas a biodisponibilidade ou distribuição dos metabólitos. Como resultado, identificamos 84 ensaios clínicos que atenderam a esses critérios. Assim, para abordar explicitamente os efeitos do SFN, decidimos focar nesses 84 ensaios.
Esquema para inclusão de ensaios clínicos. Com base no resultado da busca no ClinicalTrials.gov em junho de 2024.
Para descobrir quais desses 84 ensaios haviam sido publicados, usamos o número do ensaio clínico (número NCT) de cada um desses ensaios como palavra-chave na pesquisa do Google (). Notavelmente, 39 ensaios foram publicados com sucesso em periódicos revisados por pares (Tabela 1).
Condições-alvo dos ensaios clínicos
Condição # de ECs # de ECs com publicação taxa de publicação (%) Condição saudável 29 15 51,7 Câncer 20 7 35,0 Distúrbio cerebral 19 7 36,8 Doença respiratória 5 4 80,0 Doença metabólica e cardiovascular 3 2 66,7 Infecção 2 1 50,0 Doença diversa 6 3 50,0 Total 84 39 46,4
Ensaios em condições saudáveis
Dos 29 ensaios em condições saudáveis, 15 foram publicados (Tabela 2). Quatro ensaios avaliaram resultados de sinalização redox sob a via Keap1/Nrf2, mostrando que o SFN regulou marcadores redox como NQO1 e HO-1. Por exemplo, o consumo de broto de brócolis reduziu a sinalização pró-inflamatória intracelular (p. ex., P38 MAP quinase) e espécies reativas de oxigênio em leucócitos. Outro ensaio mostrou que o extrato de broto de brócolis aumentou o mRNA de NQO1 em células bucais, sugerindo um papel quimiopreventivo contra o câncer oral. No entanto, um estudo de prova de conceito revelou que a ingestão de SFN não conseguiu mitigar a inflamação neutrofílica das vias aéreas ou melhorar os marcadores redox em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) ou células epiteliais nasais após exposição ao ozônio, apesar da regulação positiva do SFN.
Ensaios para condições saudáveis
NCT# Resultados Condição alvo Sujeitos alvo Nº de sujeitos designados (analisados) Estratificação Principais achados por tratamento Mecanismos Referência Dose e duração Marcador genotípico Biópsia, sangue, outro marcador biofluido Marcador demográfico Marcador molecular Progressão clínica R I E
NCT01357070 Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 6 200g de brotos de brócolis homogeneizados (BSH) ou 200g de brotos de alfafa (ASH, sem sulforafano) durante 24 h Atenuação de ROS intracelular e p38 MAP quinase ✓ ✓
NCT02023931 Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 10(9) 600µmol de GR, 150µmol de SFN ou 150µmol tópico de SFN/diariamente por 5 dias mRNA NQO1 ↑ ✓
NCT01625130 Não significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 16 200g de BSH/diariamente por 3 dias Nenhuma alteração na expressão de genes antioxidantes em NEC e PBMC ✓ ✓
NCT00882115 Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 29 100µmol de SFN/diariamente por 4 dias GSTP1 IIe105VaI, GSTM1 Contagens totais de leucócitos no lavado nasal ↓, sem correlação com os genótipos ✓
NCT01269723 Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 51 200g de BSH/diariamente por 4 dias Fumante ou não fumante IL-6↓ Influenza B↓ RNA em células NLF; NQO1 ↑ significativamente (apenas de fumantes) ✓ ✓
Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 29 200g de BSH/diariamente por 4 dias Não fumante Granzima B↑ em células NK de não fumantes ✓
NCT03390855 Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 40 30g de BS cru e fresco/diariamente por 70 dias IMC 24,9–29,9 IL-6 ↓ (intervenção + acompanhamento), PCR ↓ (intervenção) Sem alterações no PC, IMC, massa gorda↓ (intervenção) ✓
NCT05146804 Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 12(11) 16g de brotos de brócolis (ingestão única) CCL-2 ↑ significativamente; sICAM-1, sVCAM-1, hs-PCR e IL-10 ↑ não significativamente ✓
Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 12 16g de brotos de brócolis (ingestão única) GSTM1, GSTP1, GSTT1, NQ01, CYP1A2, UGT1A1, NAT2 Níveis urinários de 11-desidro-TXB2 ↓, SNPs no gene NQO1 foram correlacionados com a excreção de SFN, mas não com os níveis de 11-desidro-TXB2 ✓
Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 12 16g de brotos (25 mg de SFN) ou placebo seguido por 90 min da bebida padronizada de alto teor calórico ↓ RMSSD, pNN50, HF↓, hs-PCR ↑, hs-PCR se correlaciona com VFC Retirada vagal e dominância simpática ✓
NCT01543074 Significativo Condição saudável Sujeitos saudáveis 10; 28 200µmol de SFN/diariamente por 7 dias; vegetais crucíferos baixos (0–1 porção/semana) vs.
high (≥5 servings/week) low cruciferous vegetables (0–1 serving/week, n = 5) and high (≥5 servings/week, n = 23) p16↑, HDAC3↓ em PBMC (200µmol de SFN ou porções elevadas) ✓ ✓ NCT02592954 Significante Condição saudável Sujeitos saudáveis 5 500nmol/mL de SFN tópico/diariamente por 7 dias KRT17↑, NRF2 total e fosforilada↑ ✓ NCT01008826 Significante Condição saudável Sujeitos saudáveis 50 800µmol de GR ou 150µmol de SFN/diariamente por 7 dias Fumantes vs. não fumantes Excreção de conjugado de acroleína, crotonaldeído, benzeno ↑ no grupo FSR (rico em sulforafano) e grupo GRR (rico em glucorafanina) NCT02656420 Significante Condição saudável Sujeitos saudáveis 170(169) 600µmol de GR e 40µmol de SFN, 300µmol GR e 20µmol SFN, ou 125µmol GR e 8µmol SFN/diariamente por 10 dias Excreção de SPMA na urina ↑ NCT03402230 Significante Condição saudável Sujeitos saudáveis 49(48) 148µmol vs. 296 µmol de glucorafanina/diariamente por 2 semanas GSTT1, GSTM1 Dose maior ↑ significativamente a desintoxicação de benzeno, acroleína e crotonaldeído; dose menor ↑ significativamente a desintoxicação de benzeno NCT01437501 Significante Condição saudável Sujeitos saudáveis 291(267) 600µmol de GR e 40µmol de SFN/diariamente por 84 dias consecutivos GSTT1, GSTM1 Excreção dos conjugados derivados de glutationa de benzeno, acroleína ↑ (não crotonaldeído) NCT01114399 Significante Condição saudável Sujeitos saudáveis 48 400g de brócolis HG ou 400g de brócolis padrão/semanalmente por 12 semanas PAPOLG (sig), GSTM1 (não sig) Sexo (masculino vs. feminino) Variação em lipídios e metabólitos de aminoácidos↓ entre genótipos de PAPOLG NCT01929564 Significante Condição saudável Sujeitos saudáveis 130 400g de brócolis HG (alto glucorafanina) ou 400g de brócolis padrão/semanalmente por 12 semanas GSTM1, PAPOLG, APOE LDL-C ↓ por brócolis padrão, LDL-C ↓↓ por brócolis HG
R, redox; I, inflamação; E, epigenética; e ‘✓’ indicam que o mecanismo abordado no artigo. Estima-se que 200g de homogenato de broto de brócolis, contendo cerca de 100g de broto de brócolis fresco, contenham aproximadamente 100µmol de SFN. Estima-se que o brócolis maduro contenha aproximadamente um décimo da quantidade de SFN em comparação ao broto de brócolis. 150µmol de SFN por dia geralmente não é fisiologicamente relevante apenas através da dieta, implicando que a suplementação é necessária para atingir essas concentrações.

Vias independentes de Nrf2 também foram examinadas. Seis ensaios exploraram resultados inflamatórios. O SFN reduziu as respostas alérgicas ao escapamento de diesel, diminuindo as células do lavado nasal. No entanto, falhou em proteger contra a inflamação neutrofílica das vias aéreas induzida por ozônio. Os efeitos anti-inflamatórios do SFN também foram evidentes em indivíduos expostos a vírus, onde aumentou a produção de granzima B pelas células natural killer, sugerindo defesas antivirais melhoradas. Curiosamente, o SFN reduziu os marcadores inflamatórios induzidos por vírus e a carga viral em fumantes. Outro ensaio mostrou uma diminuição na massa de gordura corporal, bem como na interleucina 6 e na proteína C reativa no grupo de alto índice de massa corporal (IMC = 24,9–29,9). Três publicações inter-relacionadas demonstraram que o SFN atenuou a inflamação induzida por carga calórica, melhorou a função plaquetária e aumentou a variabilidade da frequência cardíaca em ensaios cruzados.

A modulação epigenética foi estudada em um ensaio, onde a ingestão de vegetais crucíferos diminuiu a atividade da HDAC3 e aumentou o gene supressor tumoral p16 em PBMCs e amostras de biópsia de cólon. Outro ensaio demonstrou que a aplicação tópica de extrato de brócolis protegeu a pele e pode ajudar no tratamento de distúrbios baseados em queratina. Vários ensaios mostraram que o consumo de broto de brócolis aumentou a excreção urinária de carcinógenos tóxicos, apoiando os benefícios de desintoxicação. Dois ensaios relacionados a doenças cardiovasculares descobriram que o brócolis com alto teor de glucorafanina reduziu significativamente o colesterol de lipoproteína de baixa densidade e melhorou a função mitocondrial. Fatores genéticos, como o genótipo da poli(A) polimerase, influenciaram esses efeitos.

Ensaios sobre cânceres
Sete dos 20 ensaios relacionados ao câncer foram publicados (Tabela 3). Estudos sobre câncer de próstata revelaram que o SFN alterou a expressão gênica oncogênica no tecido prostático, mas não reduziu os níveis plasmáticos de antígeno específico da próstata. Curiosamente, os efeitos do SFN foram mais pronunciados em pacientes positivos para glutationa S-transferase mu 1 (GSTM1), sugerindo que a variabilidade genética impacta os resultados terapêuticos. O genótipo nulo GSTM1, que é prevalente globalmente, pode diminuir os efeitos do SFN.

Ensaios para cânceres
NCT# Resultados Condição alvo Sujeitos alvo # de sujeitos designados (analisados) Estratificação Principais achados por tratamento Mecanismos Referência Dose e duração Marcador genotípico Biópsia, sangue, outro marcador de biofluido Marcador demográfico Marcador molecular Progressão clínica R I E NCT00535977 Significante Câncer de próstata Pacientes 22(20) 400g de brócolis de variedade rica em glucosinolato/semanalmente por 12 meses GSTM1 Modulação de TGFβ1, EGF↑ e sinalização de insulina no grupo GSTM1 positivo, sem alterações no PSA NCT01228084 Não significativo Câncer de próstata Pacientes 20(16) 200µmoles/dia de extratos ricos em sulforafano/diariamente por até 20 semanas GSTM1 sem alterações no PSA ✓ NCT01950143 Significante Câncer de próstata Pacientes 61(48) 72 ± 2,8, 214 ± 7,3 ou 492 ± 3,2µmol de GR/semanalmente por 12 meses GSTM1 câncer de próstata de baixo risco ou risco intermediário Vias oncogênicas↓ NCT01265953 Significante Câncer de próstata Pacientes 98 200µmol de SFN/diariamente por 4–8 semanas (até biópsia de próstata) ARLNC1↓, AMACR↓ no câncer, normalizado por BSE ✓ NCT00843167 Significante Câncer de mama Pacientes 54 180mg de GR/diariamente por 8 semanas benigno, carcinoma ductal in situ (CDIS) ou carcinoma ductal invasivo (CDI) Ki-67 ↓, HDAC3 ↓ no tecido benigno ✓ Significante Câncer de mama Pacientes 54 Dieta e ingestão de vegetais crucíferos avaliados por questionários benigno, CDIS ou CDI Ki-67 ↓ apenas em CDIS, HDAC e outros biomarcadores não significativos ✓ NCT01753908 Não significativo Câncer de mama Pacientes 30(29) BSE incluindo 200µmol de isotiocianatos/diariamente por 2 semanas CDIS ou grau tumoral, RE, HER2, RP; câncer de mama em qualquer estágio, pós-menopausa caspase3 clivada↑, TILs↑, Ki-67↓, RE-α↓ (mas não significativo - Tabela 4) ✓ NCT01879878 Não significativo Câncer de pâncreas Pacientes 40 508µmol de SFN e 411µmol de GR/diariamente por até 1 ano Menor taxa de mortalidade em 6 meses, maior taxa de abandono em 1 ano em comparação ao placebo
R, redox; I, inflamação; E, epigenética; e '✓' indica que o mecanismo foi abordado no artigo. 200g de homogenato de broto de brócolis, contendo cerca de 100g de broto de brócolis fresco, estima-se conter aproximadamente 100µmol de SFN. O brócolis maduro estima-se conter aproximadamente um décimo da quantidade de SFN em comparação ao broto de brócolis. 150µmol de SFN diariamente geralmente não é fisiologicamente relevante apenas por meio da dieta, implicando que a suplementação é necessária para atingir essas concentrações.
No câncer de mama, dois dos seis ensaios registrados foram publicados. Pacientes em estágio inicial (carcinoma ductal in situ) apresentaram diminuição da atividade de HDAC e redução da proliferação celular, mas não foram observados benefícios em casos progressivos. O SFN aumentou a atividade da caspase-3 e reduziu a expressão de Ki-67, sugerindo atividade anticancerígena. Um ensaio em câncer de pâncreas avançado não mostrou impacto na função geral dos pacientes, potencialmente devido ao papel duplo do Nrf2 na progressão do câncer dependendo de mutações genéticas. Esses achados ressaltam a necessidade de estudos específicos por subgrupo, considerando o tipo de tumor, estágio e contexto genético.
Ensaios sobre distúrbios cerebrais
Sete dos 19 ensaios sobre distúrbios cerebrais foram publicados (Tabela 4), incluindo transtorno do espectro autista (TEA), síndrome de tremor/ataxia associada ao X frágil (FXTAS) e esquizofrenia (SZ). Os ensaios de TEA tiveram taxas de publicação relativamente altas, com quatro dos seis ensaios publicados. O primeiro estudo (2014) demonstrou melhorias clínicas com o tratamento com SFN, mas estudos subsequentes relataram resultados inconsistentes, incluindo melhora avaliada pelo cuidador sem alterações significativas nos escores clínicos. Um estudo associou o tratamento com SFN a alterações nos marcadores redox e inflamatórios em PBMCs, embora os benefícios clínicos tenham sido modestos. Outro ensaio observou melhorias sociais e comportamentais em escalas avaliadas por clínicos.
Ensaios para distúrbios cerebrais
NCT# Resultados Condição alvo Sujeitos alvo # de sujeitos designados (analisados) Estratificação Principais achados por tratamento Mecanismos Referência Dose e duração Marcador genotípico Biopsia, sangue, outro marcador biofluido Marcador demográfico Marcador molecular Progressão clínica R I E NCT01474993 Significativo Transtorno do espectro autista Pacientes 44(40) 50, 100 ou 150 µmol de SFN (ajustado conforme o peso dos participantes) /diariamente por 18 semanas homens jovens (13–27 anos) com TEA moderado a grave ABC↓, SRS↓, CGI-I↓ (interação social, comportamento anormal e comunicação verbal) (melhorias) Significativo Transtorno do espectro autista Pacientes 16(9) 9 dos 16 participantes ainda tomando suplementos de SFN Avaliação do cuidador ↑ NCT02654743 Significativo Transtorno do espectro autista Pacientes 15 222, 259, 296, 333, 370, 444 ou 481 µmol de GR (ajustado conforme o peso dos participantes)/diariamente por 12 semanas. Crianças e jovens adultos (5–22 anos, do jardim ao 12º ano) 77 metabólitos urinários foram identificados como significativamente correlacionados com melhorias clínicas tratadas com sulforafano SRS↓ significativamente NCT02561481 Significativo Transtorno do espectro autista Pacientes 10(6) 2,2 µmol de SFN (ajustado conforme o peso dos participantes)/diariamente por 2 semanas 10 jovens do sexo masculino, 6–12,5 anos de idade enzimas citoprotetoras (NQO1, HO-1, AKR1C1) ↑,proteínas de choque térmico (HSP27, HSP70) ↑marcadores pró-inflamatórios (IL-6, IL-1β, COX-2, TNF-α)↓ Avaliação do cuidador ↑ (2/10) ✓ ✓ Significativo Transtorno do espectro autista Pacientes 57(45) 45, 60, 90, 105 ou 120 µmol de SFN (ajustado conforme o peso dos participantes)/diariamente por 15 - 30 semanas Crianças de 3–12 anos por 36 semanas ↓ significativo de IL6, TNF-α, HSP70, HO-1, (livre) fGSH/fGSSG, (total) tGSH/tGSSG; ↑ significativo da função mitocondrial (↑ respiração ligada a ATP) ↓ significativamente ABC (desfecho secundário atingido), não significativamente ↓ OAIS, SRS-2 (desfechos primários não atingidos) ✓ ✓ NCT02879110 Significativo Transtorno do espectro autista Pacientes 17 ≥30 µmol de glucorafanina por comprimido (ajustado conforme o peso dos participantes)/diariamente por 12 semanas. Meninos (4 a 7 anos de idade) melhora significativa nos escores OSU-CO;
no change in gut microbiota Significativo Transtorno do espectro autista Pacientes 108(53) 24, 36, 48, 72, 84 e 96 µmol de GR (ajustados de acordo com o peso dos participantes)/diariamente por 12 semanas. Crianças (idades de 3 a 15 anos) Avaliação clínica ↑ significativamente nas escalas CGI-I e OARS-4 (desfecho secundário) NCT05233579 Não significativo Síndrome de tremor e ataxia associada ao X frágil Pacientes 11 Avmacol® foi aumentado em dias alternados em 1 comprimido até 6 comprimidos/dia por 24 semanas FMR1 FMR1, FMRP, complexo mitocondrial IV em NDEVs Pré-mutação com FMR1, provável FXTAS ou FXTAS definitiva e estágios 2–5 de FXTAS Aumento não significativo de FMRP e complexo mitocondrial IV Aumento não significativo nos escores MoCA e BDS NCT01716858 Significativo Esquizofrenia Pacientes 10(7) 30 mg de glucosinolato de SFN/diariamente por 8 semanas Níveis séricos de BDNF com idades entre 20 e 65 anos CogState ↑ significativamente (Precisão, Aprendizagem), Sem alterações no PANSS NCT02810964 Não significativo Esquizofrenia Pacientes 64(58) 222 µmol de GR/diariamente por 16 semanas idade 18–65 Sem alterações no PANSS (desfecho primário), MCCB (desfecho secundário)
R, redox; I, inflamação; E, epigenética; e ‘✓’ indicam que o mecanismo é abordado no artigo. 150 µmol de SFN por dia geralmente não é fisiologicamente relevante apenas através da dieta, implicando que a suplementação é necessária para atingir essas concentrações.

Um ensaio de FXTAS não mostrou melhora nos escores comportamentais ou marcadores moleculares com o tratamento com SFN.

Dois estudos de SZ não relataram melhorias nos sintomas centrais, mas identificaram benefícios cognitivos, particularmente em coortes menores. Embora o desequilíbrio redox e a inflamação estejam implicados no TEA e na SZ, a maioria dos ensaios careceu de análises de biomarcadores. Estudos futuros devem correlacionar marcadores moleculares com desfechos clínicos.

Ensaios sobre doenças respiratórias

Quatro dos cinco ensaios respiratórios foram publicados (Tabela 5). O SFN teve efeitos mínimos na função pulmonar ou inflamação na doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma. Por exemplo, dois ensaios relataram nenhuma alteração significativa no redox ou anti-inflamatória após a suplementação com SFN. No entanto, na rinite alérgica, o extrato de broto de brócolis combinado com corticosteroides nasais potencializou os efeitos terapêuticos, melhorando o pico de fluxo inspiratório nasal e reduzindo os escores de sintomas. Esses achados sugerem que o SFN pode apoiar terapias respiratórias existentes, em vez de atuar como um tratamento isolado.

Ensaios para doenças respiratórias
NCT# Desfechos Condiçãoalvo Sujeitos alvo # desujeitosatribuídos (analisados) Estratificação Principais achados por tratamento Mecanismos Referência Dose e duração Marcador genotípico Biópsia, sangue, outro marcador de biofluido Marcador demográfico Marcador molecular Progressão clínica R I E NCT01335971 Não Significativo Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica Pacientes 89 25 ou 150µmol de SFN/diariamente por 1 mês Sem alterações na expressão de genes antioxidantes (alvo de Nrf2) e inflamação em AM e BEC Sem alterações nos testes de função pulmonar ✓ ✓ NCT00994604 Significativo Asma Brônquica Pacientes 45(44) 100μmol de SFN/ diariamente por 14 dias Aumento da expressão do gene NQO1 pelo SFN está correlacionado com aumento do VEF1 Melhora os efeitos da Mch no VEF1 em 60% dos participantes, diminuição significativa na resistência específica das vias aéreas, aumento da área luminal das vias aéreas pequenas e médias ✓ NCT01183923 Não Significativo Asma Brônquica Pacientes 40 100g de BS/diariamente por 3 dias Sem alterações na expressão de genes antioxidantes em NEC e PBMC Sem alterações no FENO e função pulmonar ✓ ✓ NCT02885025 Significativo Rinite Alérgica Pacientes 47(45) 60–70µmol de SFN/diariamente por 3 semanas GSTM1, GSTT1, GSTP1 Sem alterações significativas em várias citocinas (IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 e IL-13) PNIF ↑, TNSS↓ ✓
R, redox; I, inflamação; E, epigenética; e ‘✓’ indicam o mecanismo abordado no artigo. Estima-se que 200g de homogeneizado de broto de brócolis, contendo cerca de 100g de broto de brócolis fresco, contenham aproximadamente 100µmol de SFN. Estima-se que o brócolis maduro contenha aproximadamente um décimo da quantidade de SFN em comparação com o broto de brócolis. 150µmol de SFN diariamente geralmente não é fisiologicamente relevante apenas por meio da dieta, o que implica que a suplementação é necessária para atingir essas concentrações.

Ensaios sobre doenças metabólicas e cardiovasculares
Dois dos três ensaios metabólicos e cardiovasculares foram publicados (Tabela 6). A suplementação com SFN não melhorou a pressão arterial ou a função vascular de pacientes hipertensos. No entanto, reduziu significativamente os níveis de glicemia de jejum e hemoglobina A1C em pacientes com diabetes tipo 2 com sobrepeso, com os níveis séricos de SFN se correlacionando com as melhorias glicêmicas. Insights mecanísticos, como a ativação de Nrf2, foram demonstrados em estudos com roedores, mas permanecem inexplorados em ensaios humanos. Pesquisas futuras devem investigar os efeitos do SFN no metabolismo humano e na regulação lipídica.

Ensaios para doenças metabólicas e cardiovasculares
NCT# Resultados Condição-alvo Sujeitos-alvo # de sujeitos designados (analisados) Estratificação Principais achados por tratamento Mecanismos Referência Dose e duração Marcador genotípico Biópsia, sangue, outro marcador biofluido Marcador demográfico Marcador molecular Progressão clínica R I E NCT00252018 Não significativo Hipertensão Pacientes 40 10g de BS seco (equivalente a 100g de brotos frescos)/diariamente por 4 semanas Sem alterações na PA (pressão arterial), FMD NCT02801448 Significativo Diabetes Mellitus Tipo 2 Pacientes 97 150µmol de SFN/diariamente por 12 semanas HbA1c, Glc jejum Obeso vs. não obeso HbA1c ↓, DHbA1c ↓, Glicemia de jejum ↓ no grupo com HbA1c elevado

R, redox; I, inflamação; E, epigenética. Estima-se que 200g de homogeneizado de broto de brócolis, contendo cerca de 100g de broto de brócolis fresco, contenham aproximadamente 100µmol de SFN. Estima-se que o brócolis maduro contenha aproximadamente um décimo da quantidade de SFN em comparação com o broto de brócolis. 150µmol de SFN diariamente geralmente não é fisiologicamente relevante apenas por meio da dieta, o que implica que a suplementação é necessária para atingir essas concentrações.

Ensaios sobre doenças infecciosas
Um ensaio avaliou o SFN como terapia adjuvante para a infecção por Helicobacter pylori (Tabela 7). A adição de SFN à terapia tripla padrão não melhorou as taxas de erradicação nem reduziu os eventos adversos associados aos antibióticos.
NCT# Desfechos Condição alvo Sujeitos alvo # de sujeitos designados (analisados) Estratificação Principais achados por tratamento Mecanismos Referência Dose e duração Marcador genotípico Biópsia, sangue, outro marcador biofluido Marcador demográfico Marcador molecular Progressão clínica R I E
NCT03220542 Não Significante Infecção por H. Pylori Pacientes 61(53) 1000µg (=5,64µmol) de SFN diariamente por 4 semanas após tratamento com terapia tripla baseada em claritromicina CYP2C19 Nenhuma mudança na taxa de erradicação de H. pylori e eventos adversos associados a antibióticos
R, redox; I, inflamação; E, epigenética.
Ensaios sobre doenças diversas
Entre seis ensaios de doenças diversas, três foram publicados (Tabela 8). Estudos de doença renal crônica revelaram que SFN regulou positivamente Nrf2 e NQO1 em pacientes não dialisados, mas não impactou marcadores oxidativos ou inflamatórios em pacientes em hemodiálise. Outro estudo não encontrou atividade antimicrobiana contra E. coli apesar dos altos níveis de SFN. Os efeitos do SFN também foram observados na doença falciforme, onde aumentou a HO-1 e a expressão do gene da hemoglobina fetal de forma dose-dependente. Esses achados destacam os potenciais benefícios do SFN em distúrbios do sangue periférico.
Ensaios para doenças diversas
NCT# Desfechos Condição alvo Sujeitos alvo # de sujeitos designados (analisados) Estratificação Principais achados por tratamento Mecanismos Referência Dose e duração Marcador genotípico Biópsia, sangue, outro marcador biofluido Marcador demográfico Marcador molecular Progressão clínica R I E
NCT04608903 Significante Doença renal crônica Pacientes 25 150μmol de SFN/dia por 1 mês pacientes não dialisados com DRC estágios 3–5 ↑ Significante em NRF2, NQO1 ✓ Não Significante Doença renal crônica Pacientes 25 150μmol de SFN/dia por 2 meses pacientes em hemodiálise regular por mais de 6 meses Nenhuma diferença significativa em NRF2, NFKB, TNF-α e IL-6 ✓ ✓
NCT04113928 Não Significante Ileostomia - Estoma Pacientes 11 26,5µmol de SFN; com semente de mostarda: 102µmol de SFN Nenhum efeito inibitório contra patógenos intestinais no íleo
NCT01715480 Significante Doença falciforme Pacientes 15 50, 100 ou 150g de BS fresco diariamente por 21 dias Homozigoto para célula falciforme HO-1↑ HBG1↑(tendência) em célula falciforme ✓
R, redox; I, inflamação; E, epigenética, e '✓' indicam que o mecanismo foi abordado no artigo. Estima-se que 200g de homogeneizado de broto de brócolis, contendo cerca de 100g de broto de brócolis fresco, contenham aproximadamente 100µmol de SFN. O brócolis maduro contém aproximadamente um décimo da quantidade de SFN em comparação ao broto de brócolis. 150µmol de SFN diariamente geralmente não é fisiologicamente relevante apenas através da dieta, implicando que a suplementação é necessária para atingir essas concentrações.
Os principais mecanismos subjacentes aos efeitos do SFN observados em todos esses estudos estão resumidos na Figura 3.
Diagrama de Venn mostrando os mecanismos do sulforafano sugeridos pelos ensaios clínicos publicados. DPOC, doença pulmonar obstrutiva crônica; DRC, doença renal crônica.
Além disso, desejamos apresentar um estudo que não está no banco de dados e que pode ajudar a atingir o objetivo geral da nossa revisão. Esse estudo examinou o efeito do SFN no cérebro por meio de espectroscopia de ressonância magnética. Foi relatado que a administração de SFN pode aumentar os níveis de glutationa em regiões específicas do cérebro. Em última análise, poderemos avaliar o efeito do SFN no nível mecanístico em distúrbios cerebrais em estudos futuros.

Conclusão e direções futuras

Numerosos ensaios clínicos investigaram os efeitos do SFN, mostrando benefícios significativos em várias condições (100–150 µmol de SFN foram usados principalmente). Embora os ensaios com dose única (NCT01357070, NCT05146804) tenham mostrado alterações em biomarcadores, pode ser necessária uma intervenção mais prolongada para que o SFN tenha efeitos clínicos significativos. No entanto, a maioria desses estudos envolveu um número limitado de participantes, e apenas alguns alcançaram com sucesso seus desfechos primários. Estudos mais amplos, com amostras maiores, são essenciais para validar esses achados. A estratificação dos participantes por fatores específicos, como genótipos de GST ou a gravidade dos estágios clínicos, mostrou-se eficaz para identificar populações mais responsivas ao SFN. Essa abordagem, baseada nos princípios da medicina de precisão, deve orientar o delineamento de futuros ensaios clínicos.

Avaliamos o número de estudos publicados que mostram alterações significativas nas medidas de desfecho. Excluindo doenças infecciosas (nenhuma publicação com alterações substanciais nas medidas de desfecho em 1 publicação [0/1]), a taxa de sucesso nos outros grupos é de 50% ou mais (Tabela 9). Dado o número limitado de publicações, é desafiador fazer recomendações definitivas quanto ao uso de SFN no tratamento de várias patologias. Notavelmente, cerca de 50% dos ensaios concluídos não foram publicados, e nenhum resultado estatístico está disponível no ClinicalTrials.gov. Esse percentual é consistente com o problema mais amplo de que apenas 46% dos ensaios clínicos registrados são eventualmente publicados. Essa baixa taxa de publicação pode sugerir que muitos ensaios fracassados permanecem não relatados. Consequentemente, focamos em ensaios não publicados com resultados depositados no banco de dados de ensaios clínicos ('ClinicalTrials.gov'). Como nenhum dado estatístico foi depositado para esses resultados, testamos a significância usando o teste U de Mann-Whitney. Categorizamos os ensaios em dois grupos: aqueles com e sem resultados significativos (P < 0,05) (Tabela 9). O teste exato de Fisher, usado para comparar os grupos (publicados ou não publicados) e as categorias (com significância ou sem significância), não indicou viés de publicação significativo nos ensaios com SFN (Tabela 9). No entanto, é essencial observar que os dados de aproximadamente 40% dos ensaios concluídos ainda não estão disponíveis. O monitoramento contínuo desses ensaios é necessário.
Condição Ensaio publicado Ensaio não publicado Ensaio não publicado Teste U de Mann-WhitneyValor P (Resultado significativo/ Resultado não significativo) (Resultado significativo/ Resultado não significativo) (Sem resultados publicados) Total (n = 84) 28/11(n = 39) 6/2 (n = 8) n = 37 1 Saudável (n = 29) 14/1 (n = 15) 2/0 (n = 2) n = 12 1 Doença (n = 55) 14/10 (n = 24) 4/2 (n = 6) n = 25 1 Câncer (n = 20) 4/3 (n = 7) 3/0 (n = 3) n = 10 0,475 Distúrbio cerebral (n = 19) 5/2 (n = 7) 0/1 (n = 1) n = 11 0,375 Respiratório (n = 5) 2/2 (n = 4) 0/0 (n = 0) n = 1 1 Metabólico (n = 3) 1/1 (n = 2) 0/0 (n = 0) n = 1 1 Infeccioso (n = 2) 0/1 (n = 1) 0/0 (n = 0) n = 1 1 Diversos (n = 6) 2/1 (n = 3) 1/1 (n = 2) n = 1 1
Uma limitação desta revisão é que o número de estudos listados é relativamente menor do que outras revisões abrangentes sobre SFN. Embora tenhamos examinado o banco de dados mais autêntico e amplamente utilizado de ensaios clínicos ('ClinicalTrials.gov'), alguns estudos podem não estar incluídos no banco de dados. Reconhecemos que existem outros bancos de dados, como o registro International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN), o EU Clinical Trials Register e o Pan African Clinical Trial Registry (PACTR). No entanto, eles são muito menores em tamanho em comparação com o banco de dados ClinicalTrials.gov. Embora outro banco de dados, a International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), organizado pela OMS, seja relativamente maior, conforme afirmado pela própria OMS, esta plataforma não é endossada pela OMS. A OMS também declarou que a agência não é responsável pela precisão, integridade e/ou uso do conteúdo exibido para qualquer registro de ensaio. Além disso, dois terços dos estudos nesta plataforma da OMS também estão disponíveis no banco de dados ClinicalTrials.gov, abordando o tópico específico coberto nesta revisão. No geral, decidimos não incluir as informações da ICTRP em nosso estudo. No entanto, desejamos observar que vários estudos que esperam abordar o mecanismo relacionado à doença da SFN não foram cobertos na presente busca. Por exemplo, o primeiro ensaio de diabetes tipo 2 de um grupo iraniano não está incluído no banco de dados ClinicalTrials.gov.
Revisamos mais de 80 ensaios clínicos para este estudo; no entanto, devido à comparação de cada categoria de doença, o número de estudos em cada categoria é relativamente pequeno. Portanto, nossa afirmação permanece um comentário qualitativo, que está longe de uma análise estatística quantitativa. Por outro lado, aproveitando o fato de que o presente estudo abrange uma ampla gama de condições de doença, desde cânceres até distúrbios neuropsiquiátricos, propomos que a SFN pode ser uma ferramenta útil para examinar a conexão corpo-cérebro e que ensaios clínicos com SFN podem fornecer mais insights sobre sua biologia. Essa possibilidade é particularmente oportuna, pois a importância da conexão corpo-cérebro foi recentemente destacada, como através do conceito do eixo intestino-cérebro.
Declaração de disponibilidade de dados
Todos os dados relevantes estão disponíveis mediante solicitação aos autores correspondentes.

Autoria
Conceitualização: AtS, AkS
Curadoria e análise de dados: AtS, SI, KY, KI
Redação: AtS, SI, KY, AkS, KI
Todos os autores aprovaram a versão final do manuscrito.

Suporte financeiro
Este estudo foi parcialmente apoiado pelo NIMH [P50MH136297 (AkS), P50MH094268 (AkS) e R01MH107730 (AkS)], pela bolsa Murakami-Johns Hopkins (SI) e pela bolsa Tokushukai (SI).

Interesses concorrentes
Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.

Referências
Prevenção da carcinogênese química pela vitamina A e seus análogos sintéticos (retinoides)
Extratos aquosos de alho previnem o estresse oxidativo e a remodelação vascular em um modelo experimental de síndrome metabólica
O papel da nutrição na doença de Alzheimer: evidências epidemiológicas
Recomendações de terapia nutricional para o manejo de adultos com diabetes
impacto nutricional na homeostase metabólica e na saúde cerebral
Um importante indutor de enzimas protetoras anticarcinogênicas do brócolis: isolamento e elucidação da estrutura
Agentes antitumorais. 152. Atividade inibitória in vitro do derivado de etoposídeo NPF contra linhagens celulares tumorais humanas e um estudo de sua conformação por cristalografia de raios X, modelagem molecular e espectroscopia de RMN
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A ingestão de brotos de brócolis não melhora a função endotelial em humanos com hipertensão
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