pmid: "39684553"
title: "Efeitos Antibiofilme de Novos Compostos no Tratamento da Otite Média: Revisão Sistemática."
authors: "Jotic A, Savic Vujovic K, Cirkovic A, Božić DD, Brkic S, Subotic N, Bukurov B, Korugic A, Cirkovic I"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2024 Nov 29"
doi: "10.3390/ijms252312841"
source: "PMC Full Text"
Efeitos Antibiofilme de Novos Compostos no Tratamento da Otite Média: Revisão Sistemática.
Autores
Jotic A, Savic Vujovic K, Cirkovic A, Božić DD, Brkic S, Subotic N, Bukurov B, Korugic A, Cirkovic I
Periodico
International journal of molecular sciences (2024 Nov 29)
Conteudo
Efeitos Antibiofilme de Novos Compostos no Tratamento da Otite Média: Revisão Sistemática
A otite média (OM) é uma doença frequente, com taxa de incidência de 5300 casos por 100.000 pessoas. Estudos recentes mostraram que a formação de biofilme polimicrobiano representa um mecanismo patogênico significativo nas formas recorrente e crônica de OM. O biofilme permite que as bactérias resistam a antibióticos que normalmente seriam recomendados nas diretrizes, contribuindo para a ineficácia das estratégias antimicrobianas atuais. Dados os desafios de tratar com sucesso biofilmes bacterianos, há um interesse crescente em identificar compostos novos e eficazes para superar a resistência antibacteriana. O objetivo desta revisão foi fornecer uma visão geral dos novos compostos com efeitos antibiofilme em biofilme bacteriano formado por isolados clínicos de OM. A revisão sistemática incluiu estudos que avaliaram o efeito antibiofilme de novos compostos naturais ou sintéticos em biofilme bacteriano formado a partir de isolados clínicos obtidos de pacientes com OM. Os critérios de elegibilidade foram definidos usando o sistema PICOS: (P) População: todos os pacientes humanos com OM bacteriana; (I) Intervenção: novo composto natural ou sintético com efeito sobre o biofilme; (C) Controle: agentes antimicrobianos terapêuticos padrão ou biofilmes não tratados, (O) Desfecho: efeito antibiofilme (inibição do biofilme, erradicação do biofilme), (S) Desenho do estudo. O protocolo PRISMA para revisões sistemáticas e meta-análises foi seguido. De 3564 estudos potencialmente elegíveis, 1817 duplicatas foram removidas e 1705 foram excluídos de acordo com os critérios de exclusão definidos. Um total de 41 estudos com textos completos disponíveis foi recuperado por dois autores independentes. Quinze artigos foram selecionados para inclusão na revisão sistemática, que incluiu 125 pacientes com OM. Um total de 17 compostos novos diferentes foram examinados, incluindo N-acetil-L-cisteína (NAC), óleo da árvore do chá, xilitol, eugenol, Aloe barbadensis, Zingiber officinale, Curcuma longa, Acacia arabica, ácidos nucleicos peptídicos antissenso, probióticos Streptococcus salivarius e Streptococcus oralis, 2-mercaptoetanossulfonato de sódio (MESNA), vidro bioativo, nanopartículas de óxido de cobre sintetizadas verde, rabanete, nanopartículas de prata e ácido acético. Staphylococcus aureus foi o patógeno mais comumente estudado, seguido por Pseudomonas aeruginosa e Haemophilus influenzae. A inibição do biofilme apenas por um composto examinado foi avaliada em seis estudos; a erradicação do biofilme em quatro estudos, e tanto a inibição quanto a erradicação do biofilme foram examinadas em cinco estudos. Esta revisão sistemática indica que alguns compostos como NAC, prebióticos, nanopartículas e MESNA, que têm efeitos significativos sobre o biofilme, são seguros e poderiam ser pesquisados mais extensivamente para uso clínico futuro. No entanto, ainda permanece na literatura uma falta de dados sobre compostos confiáveis e eficientes usados na terapia de diferentes tipos de otite média.
- Introdução
Otite média (OM) é definida como uma infecção do ouvido médio, que inclui formas agudas e crônicas da doença. Em 2019, a incidência registrada de OM foi de 5.300 em 100.000 pessoas. A carga global da doença é significativa. A OM pode representar uma causa importante de perda auditiva evitável, especialmente em países em desenvolvimento, com efeitos de longo prazo na comunicação, no progresso educacional e profissional e na qualidade de vida dos pacientes. As consequências da OM incluem complicações supurativas intratemporais ou intracranianas (paralisia do nervo facial, labirintite, mastoidite, meningite, formação de abscessos epidurais, subdurais e cerebrais) que podem ser fatais. Esses patógenos compartilham certas complicações sistêmicas, como bacteremia, sepse e complicações imunomediadas, especialmente em populações de risco (como lactentes, idosos e indivíduos imunocomprometidos). Além disso, a OM é a indicação mais comum para prescrição de antimicrobianos, com uma taxa de prescrição de antibióticos relatada de 85,6% na população pediátrica. Isso já está resultando no desenvolvimento de multirresistência dos otopatógenos mais comuns (Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae) devido à não suscetibilidade à penicilina e cepas resistentes à ampicilina, respectivamente.
A fisiopatologia da OM é resultado de uma interação complexa entre patógenos microbianos predominantes, inflamação local, resposta imune do hospedeiro, predisposição genética e fatores ambientais. Estudos recentes mostraram que a formação de biofilme polimicrobiano pelos otopatógenos mais comuns (H. influenzae, S. pneumoniae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis) representa um mecanismo patogênico significativo nas formas recorrentes e crônicas de otite média. A formação de biofilme permite que as bactérias expressem um aumento de até 1000 vezes na resistência a antibióticos em comparação com suas formas planctônicas. A resistência existente dos biofilmes aos agentes antimicrobianos é atribuída ao material protetor da matriz extracelular que envolve as bactérias, à sua atividade metabólica reduzida e ao fenótipo distinto do biofilme adotado por meio de quorum sensing ou transferência lateral de genes. Esses fatores permitem que as bactérias resistam a antibióticos que normalmente seriam recomendados nas diretrizes, contribuindo para a ineficácia das estratégias antimicrobianas atuais.
Apesar dos avanços significativos na compreensão da fisiopatologia da OM, várias lacunas ainda permanecem na literatura em relação aos efeitos antibiofilme de potenciais tratamentos. Embora os biofilmes sejam conhecidos por sua alta resistência a antibióticos e à eliminação imunológica, os mecanismos moleculares precisos que impulsionam essa resistência na OM ainda não são bem compreendidos. A maioria dos estudos sobre agentes antibiofilme depende fortemente de modelos in vitro, que não conseguem replicar completamente o ambiente complexo do ouvido médio. Além disso, há uma notável falta de modelos in vivo robustos capazes de imitar com precisão a formação e persistência de biofilmes na OM, tornando desafiador traduzir os resultados da pesquisa para a aplicação clínica. A OM é frequentemente causada por infecções polimicrobianas, mas muitos estudos ainda focam em biofilmes de espécie única. As interações entre diferentes espécies microbianas dentro dos biofilmes e sua resistência coletiva ao tratamento podem influenciar a eficácia de compostos antibiofilme em infecções polimicrobianas e limitar o desenvolvimento de estratégias antibiofilme de amplo espectro. Além disso, fatores do hospedeiro (como microbioma, inflamação, resposta imune, etc.) influenciam a formação, persistência e tratamento do biofilme na OM.
Dados esses desafios associados ao tratamento bem-sucedido de biofilmes bacterianos, há um crescente interesse em explorar compostos novos e eficazes para superar a resistência antibacteriana. Novas pesquisas focam na investigação de produtos naturais, compostos sintéticos e terapias combinadas que podem inibir a formação de biofilme ou erradicar biofilme pré-formado. Esses avanços poderiam melhorar os resultados clínicos e abordar a crescente preocupação com infecções associadas a biofilmes no tratamento da OM. Nossa hipótese é que novos compostos exibem atividade antibiofilme significativa contra biofilmes bacterianos formados por isolados clínicos de OM, potencialmente superando ou potencializando a atividade de tratamentos antimicrobianos tradicionais na desestruturação do biofilme e na redução da viabilidade bacteriana associada ao biofilme.
Esta revisão tem como objetivo fornecer uma visão geral dos novos compostos com efeitos antibiofilme em biofilme bacteriano formado por isolados clínicos de pacientes com OM. - Materiais e Métodos
2.1. Desenho do Estudo
O protocolo PRISMA para revisões sistemáticas e meta-análise foi seguido para realizar nossa pesquisa. Esta revisão foi registrada no registro internacional de revisões sistemáticas PROSPERO com o número 554979.
2.2. Critérios de Elegibilidade
A revisão sistemática incluiu estudos que avaliaram o efeito antibiofilme de novos compostos naturais ou sintéticos sobre o biofilme bacteriano, formado a partir de isolados clínicos obtidos de pacientes com OM. Os critérios de elegibilidade foram definidos de acordo com o sistema PICOS previamente composto: (P) População: todos os pacientes humanos com OM bacteriana (OM foi definida como inflamação mucosa aguda ou crônica da orelha média, mastoide e tuba auditiva), (I) Intervenção: novo composto natural ou sintético com efeito antibiofilme (N-acetilcisteína, bacteriófagos, peptídeos, probióticos, nanopartículas, nanoenzimas, cerageninas, exopolissacarídeos, Bacillus licheniformis, extratos vegetais, novo inibidor de quorum sensing yd 47, Dornase alfa, extrato de alho, revestimentos de dispositivos médicos, d-metionina, eugenol, 5-azacitidina, mel de manuka, óxido nítrico, pirimidinodiona, mel bioengenheirado, 2-mercaptoetano sulfonato (MESNA), extrato de membrana amniótica, extrato de membrana coriônica, Sinefungina, ácido etilenodiamino tetra-acético (EDTA), riboswitch, etc.), (C) Controle: agentes antimicrobianos terapêuticos padrão ou biofilmes não tratados, (O) Desfecho: efeito antibiofilme (inibição de biofilme, erradicação de biofilme), (S) Desenho do estudo: estudo experimental, ensaios controlados, desenho de coorte prospectivo ou retrospectivo, caso-controle aninhado em coorte, desenho caso-controle e desenho transversal. As razões para exclusão foram definidas da seguinte forma: (1) Idioma estrangeiro—se o artigo não foi publicado em inglês; (2) Tipo de publicação incorreto—se a publicação não foi um artigo original (revisão narrativa, revisão sistemática, metanálise, editorial, comentário, carta ao editor, diretriz, relato de caso, série de casos, resumo, pôster de conferência sem artigo completo, etc.); (2) População incorreta declarada—em estudos onde os casos avaliados não eram da população humana com otite média; (3) Método incorreto—a situação em que não houve detecção de biofilme; (4) Desfecho incorreto—definido como nenhum efeito antibiofilme avaliado, e (5) Tópico incorreto—declarado no caso de o artigo não se adequar a nenhum dos critérios de inclusão. Dois pesquisadores com experiência em conduzir revisões sistemáticas e metanálises (A.C., I.C.) desenvolveram e executaram a busca em três bases de dados eletrônicas: PubMed, Web of Science (WoS) e SCOPUS até 19 de março de 2024. As consultas de busca utilizadas no PubMed, Web of Science e SCOPUS são apresentadas em detalhes na Tabela 1. Além disso, as listas de referências dos artigos identificados por meio da recuperação eletrônica e de revisões e editoriais relevantes foram pesquisadas manualmente para verificar a existência de artigos potencialmente relevantes adicionais.
2.3. Triagem e Seleção de Artigos
As publicações foram triadas para inclusão na revisão sistemática de forma independente por dois revisores (A.J., K.S.V.) primeiro por título e resumo e, posteriormente, pela leitura do texto completo. Todas as discordâncias foram resolvidas por discussão em cada etapa com a inclusão de um terceiro revisor (I.C.). O coeficiente Kappa de Cohen foi calculado entre os autores envolvidos na seleção cega de artigos na etapa de título e resumo, sendo que um valor de 0,42 foi considerado para refletir concordância moderada entre os autores. Os estudos foram incluídos na etapa de triagem de texto completo se qualquer revisor identificou o estudo como potencialmente elegível ou se o resumo e o título não tinham informações suficientes para exclusão.
2.4. Extração de Dados e Avaliação da Qualidade
Dois pesquisadores (A.J., K.S.V.) extraíram independentemente as seguintes informações: (1) características do estudo: autor(es), ano de publicação, país da pesquisa, delineamento do estudo, tipo de pesquisa (in vivo ou in vitro), (2) características do novo composto, (3) características dos casos (número de casos, idade, sexo, tipo de OM (aguda, crônica ou recorrente), a bactéria causadora, terapia exceto agente antibiofilme), (4) objetivo e método de avaliação objetiva, e (5) principais achados: inibição de biofilme e/ou erradicação de biofilme. Revisores independentes utilizaram protocolos previamente elaborados na seleção e extração de dados. Autores de artigos relevantes foram contatados para obter manuscritos indisponíveis e/ou dados faltantes. A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada por uma versão adaptada da ferramenta Newcastle–Ottawa (NOS) para estudos observacionais. A qualidade do estudo, de acordo com a NOS, foi boa (3 ou 4 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas no domínio de desfecho/exposição, ou ≥7 estrelas no total), razoável (2 estrelas em seleção E 1 ou 2 estrelas em comparabilidade E 2 ou 3 estrelas no domínio de desfecho/exposição, ou 5–6 estrelas no total) ou ruim (0 ou 1 estrela em seleção OU 0 estrelas em comparabilidade OU 0 ou 1 estrela em desfecho/exposição, ou ≤4 estrelas no total). A escala Jadad poderia ter 5 pontos no total, e a categorização foi a seguinte: 0–2: baixa e 3–5: alta qualidade. O risco de viés foi avaliado pela ferramenta do Joanna Briggs Institute usando a lista de verificação para estudos quase-experimentais.
2.5. Análise Estatística
Os dados numéricos foram apresentados como média aritmética com desvio padrão ou como mediana com intervalo, dependendo da distribuição dos dados. A normalidade foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilk. Os dados categóricos foram relatados como número absoluto com número relativo em porcentagens.
- Resultados
3.1. Seleção dos Estudos
Um total de 3564 artigos potencialmente elegíveis foram encontrados. Títulos e resumos foram avaliados para 1747 artigos após a remoção de duplicatas (1817). De acordo com os critérios de exclusão previamente definidos, um total de 1705 foram excluídos (Material Suplementar: Tabela S1. Estudos excluídos), enquanto 41 foram recuperados com textos completos disponíveis. Por fim, 15 artigos foram selecionados para inclusão na revisão sistemática. Um diagrama de fluxo ilustrando o processo de seleção é apresentado na Figura 1.
3.2. Características dos Estudos
As características das 15 publicações incluídas na revisão sistemática são apresentadas na Tabela 2. Elas foram publicadas entre 2007 e 2023, com 125 pacientes conhecidos com OM, embora cinco estudos não tenham relatado o número de entrevistados que sofriam de OM. O tamanho mínimo da amostra foi um, e o máximo foi 29. Quase todos os estudos eram experimentais in vitro com amostras clínicas (14/15), enquanto apenas um tinha um desenho de caso-controle e tipo de pesquisa in vivo. Três estudos foram conduzidos na Coreia do Sul, dois no Iraque, e um estudo cada foi conduzido na Finlândia, Paquistão, Espanha, Estados Unidos da América, Itália, México, Noruega, Egito, Sérvia e Indonésia. A origem da população examinada foi heterogênea. Cinco estudos eram originários da Europa, quatro da Ásia, dois da América e um da África. A idade dos entrevistados foi relatada em dois de todos os estudos incluídos. Crianças foram a população-alvo em 2/15. O sexo foi relatado em apenas um estudo, com a proporção homem:mulher de 4:1. Um total de 17 diferentes compostos novos foram examinados em 15 estudos incluídos. A N-acetil-L-cisteína (NAC) foi avaliada em três estudos, sozinha em dois e em combinação com extratos secos de própolis em um. Outros compostos novos examinados foram os seguintes: óleo da árvore do chá, xilitol, eugenol sozinho e eugenol com carvacrol, Aloe barbadensis (babosa), Zingiber officinale (gengibre), Curcuma longa (açafrão-da-terra), extratos brutos de plantas Acacia arabica (kikar), ácidos nucleicos peptídicos antissenso (PNAs), probióticos Streptococcus salivarius e Streptococcus oralis, 2-mercaptoetanossulfonato de sódio (MESNA), vidro bioativo (BAG), nanopartículas de óxido de cobre verde sintetizado (NPs de CuO), rabanete, nanopartículas de prata (NPs de Ag) e ácido acético. O tipo de OM mais comumente avaliado foi otite crônica em seis estudos, dos quais dois examinaram uma forma supurativa crônica de otite. Otite recorrente e aguda foram examinadas em um estudo cada. O tipo de otite não foi especificado em sete publicações incluídas. O efeito antibiofilme (inibição de biofilme e/ou erradicação de biofilme) de compostos novos foi avaliado em 28 diferentes agentes causadores que foram isolados de amostras clínicas. S. aureus foi o mais frequentemente isolado (em oito dos 15 estudos), depois P. aeruginosa (em sete dos 15 estudos) e H. influenzae (em quatro dos 15 estudos). Seis estudos incluídos na revisão examinaram o efeito antibiofilme em uma bactéria, enquanto os outros nove examinaram o efeito antibiofilme em múltiplas bactérias. Apenas a inibição de biofilme por um composto examinado foi avaliada em seis estudos; apenas a erradicação de biofilme foi examinada em quatro estudos, enquanto tanto a inibição de biofilme quanto a erradicação de biofilme foram examinadas em cinco estudos. Foi estabelecido que o composto examinado teve um efeito dose-dependente em sete estudos. Todos os estudos foram estudos experimentais in vitro, exceto um estudo in vivo de caso-controle, e foram avaliados como estudos de baixa qualidade.
3.3. Risco de Viés nos Estudos
Os resultados obtidos em relação ao nível de risco de viés nos estudos incluídos são apresentados na Tabela 3. A ferramenta de risco de viés da JBI recomenda a interpretação do nível de risco de viés nos estudos da seguinte forma: < 49% corresponde a alto risco, 50–69% a moderado, e > 70% a baixo risco de viés. Não houve estudos incluídos com alto nível de risco de viés, enquanto houve dez com moderado e cinco com baixo nível de risco de viés.
3.4. Avaliação de Viabilidade da Metanálise
Uma avaliação detalhada de viabilidade da metanálise é apresentada na Tabela 4.
4. Discussão
A taxa de incidência global estimada de OM foi de 10,85%, ou 709 milhões de casos por ano, sendo que 51% dos casos ocorreram em crianças com menos de cinco anos. A OM representa um contínuo progressivo de condições infecciosas e inflamatórias que afetam os espaços da orelha média. Frequentemente, inicia-se como uma OM aguda (OMA), que é definida como inflamação aguda na orelha média com início súbito de otalgia e febre. Episódios de otite podem se repetir ao longo do tempo. A OM aguda recorrente (OMAr) é definida como três ou mais episódios de OMA bem documentados e separados em seis meses, ou quatro ou mais episódios em 12 meses, com pelo menos um episódio nos últimos seis meses. Como resultado de episódios repetidos de otite aguda seguidos por infecções recorrentes de outras partes do trato respiratório superior (nariz e nasofaringe), o fluido pode persistir na orelha média sem sinais ou sintomas de infecção aguda do ouvido, o que é definido como OM com efusão (OME). Em alguns casos, essas formas anteriores da doença podem progredir para otite média crônica (OMC), definida como uma inflamação crônica da mucosa da orelha média com perfuração da membrana timpânica, com ou sem otorreia persistente, com duração de pelo menos seis semanas ou mais.
O estudo que primeiro detectou a presença de otopatógenos (como S. pneumoniae) em biofilmes na mucosa da orelha média em crianças com OMC foi publicado há duas décadas. Desde então, biofilmes bacterianos polimicrobianos e biofilmes intracelulares de espécie única foram detectados na mucosa da orelha média e no interior da efusão da orelha média de pacientes com OMAr, OME e OMC. Os biofilmes são agora reconhecidos como um fator significativo que contribui para a persistência da inflamação e infecção na OM. Clinicamente, os mecanismos de resistência dos biofilmes representam um desafio no tratamento da doença, especialmente quando estão associados a tecidos que não podem ser removidos fisicamente. Atualmente, não existem tratamentos eficazes ou terapias preventivas contra biofilmes. Como resultado, os esforços estão cada vez mais focados no desenvolvimento de novos compostos destinados a inibir a formação de biofilmes e/ou erradicar biofilmes existentes.
4.1. Extratos Derivados de Plantas
Surpreendentemente, apenas um pequeno número de estudos que examinaram o efeito de compostos novos sobre biofilme atendeu aos critérios para ser incluído nesta revisão sistemática. A pesquisa inclui principalmente extratos derivados de plantas, como óleo de melaleuca (tea tree oil), eugenol (óleo de cravo), carvacrol (constituinte do orégano), Aloe barbadensis (babosa), Zingiber officinale (gengibre), Curcuma longa (açafrão-da-terra), Acacia arabica (kikar) e rabanete (Raphanus sativus). O óleo de melaleuca demonstrou capacidade de inibir a formação de biofilme de isolados de MRSA na superfície de tubos de timpanostomia in vitro. Yadav et al. estabeleceram que 0,01%, 0,02%, 0,04% e 0,08% de eugenol inibiram a formação de biofilme de MRSA e MSSA e erradicaram biofilme pré-formado em modelos de OM in vitro e in vivo em ratos. Rehman et al. examinaram os efeitos de extratos de quatro plantas (Aloe barbadensis, Zingiber officinale, Curcuma longa, Acacia arabica) sobre o biofilme de P. aeruginosa, Staphylococcus haemolyticus e Staphylococcus hominis in vitro. A. arabica foi a mais eficaz na inibição da formação de biofilme bacteriano, particularmente no biofilme de P. aeruginosa. Raphanus sativus inibiu a formação de biofilme de S. aureus, Citrobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., E. coli, Morganella spp. e Aeromonas spp. obtidos de swabs auriculares de otite crônica. Em todos esses estudos, o mecanismo de ação não foi descrito. O efeito sobre biofilme desses extratos vegetais foi investigado em outros estudos envolvendo isolados clínicos resistentes e ATCC de outros sítios (enterococos resistentes à vancomicina, S. aureus resistente à meticilina [MRSA], E. coli e P. aeruginosa produtoras de β-lactamase de amplo espectro).
4.2. N-Acetilcisteína
A NAC já foi identificada como um agente antibiofilme. Estudos in vitro demonstraram seu papel em diferentes estágios da formação de biofilme, como adesão a superfícies, produção e organização da matriz, e dispersão de biofilmes pré-formados de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas e leveduras. Esta revisão sistemática incluiu três estudos in vitro nos quais amostras foram coletadas de pacientes com OM supurativa aguda e crônica. Domenech et al. demonstraram a erradicação de biofilme misto formado por S. pneumoniae não encapsulado e H. influenzae não tipável (NT) coletados de pacientes com OMA. Biofilme bacteriano resistente formado por, por exemplo, MRSA e P. aeruginosa resistente a quinolonas (QRPA), foi suscetível à NAC, e o efeito foi dose-dependente. A NAC diminuiu significativamente a adesão bacteriana, inibiu a formação de biofilme e aumentou a erradicação do biofilme em amostras coletadas de pacientes com otorreia refratária pós-tubos de timpanostomia. Bozic et al. demonstraram inibição da formação de biofilme e erradicação de biofilme formado por todos os otopatógenos relevantes S. aureus, M. catarrhalis, S. pneumoniae, S. epidermidis, P. aeruginosa e H. influenzae, onde as amostras foram coletadas da mucosa de COM de pacientes tratados cirurgicamente. A NAC pode ser facilmente combinada com outras substâncias, como própolis ou antibióticos, com um efeito de sinergia aprimorado, tornando-a ainda mais eficaz como agente de tratamento de biofilme.
4.3. 2-Mercaptoetanossulfonato de Sódio
O 2-mercaptoetanossulfonato de sódio (MESNA) é um composto interessante que já é utilizado na cirurgia de pacientes com COM com colesteatoma e formas atelectásicas de COM. Esses estudos clínicos indicam que o MESNA pode ajudar na eliminação intraoperatória da doença e reduzir as taxas de doença recorrente em pacientes com colesteatoma. Seu efeito no biofilme envolve a inibição dos estágios iniciais de adesão e formação do biofilme, desagregação das membranas maduras do biofilme, redução da proteína extracelular e supressão da expressão de genes relacionados a proteínas de adesão e produção de exopolissacarídeos. Esses achados são particularmente relevantes para OM com colesteatoma, considerando o importante papel que os biofilmes bacterianos desempenham na resistência da doença aos agentes antimicrobianos, na recorrência e na agressividade.
4.4. Ácidos Nucleicos Peptídicos
Ácidos nucleicos peptídicos (PNAs) são moléculas sintéticas semelhantes ao DNA/RNA que podem mediar o silenciamento gênico por ação antígena ou antissenso. Isso se manifesta com a capacidade de inibir a transcrição de um gene alvo ao se ligar à sequência de DNA complementar, ou como a capacidade de inibir a tradução de um gene alvo ao se ligar ao mRNA. PNA-peptídeos exibem atividade antimicrobiana ao inibir a expressão de genes essenciais para a viabilidade bacteriana, demonstrando assim efeitos antibiofilme. Otsuka et al. demonstraram a erradicação de biofilme de H. influenzae não tipável por PNA em fluido do ouvido médio e isolados nasofaríngeos coletados de pacientes com otite média crônica. As concentrações mínimas de erradicação de biofilme (MBEC) variaram de 45 mg/L (10 µmol/L) a 179 mg/L (40 µmol/L) em diferentes isolados clínicos. Isso indica que não podem ser feitas conclusões significativas sobre o comportamento dos isolados no processo de formação de biofilme e o efeito antibiofilme dos compostos utilizados com base em um único isolado clínico. Os PNAs mostraram promessa na inibição espécie-específica de patógenos alvo sem interromper bactérias não alvo ou afetar a microflora normal, tornando-os bons candidatos a agentes antimicrobianos.
4.5. Nanopartículas
Aplicações da nanotecnologia relacionadas à saúde estão surgindo, e a síntese de nanopartículas antimicrobianas parece uma estratégia promissora para o desenvolvimento de novos agentes de controle de biofilme. A atividade antibiofilme e as atividades antimicrobianas de nanopartículas compostas de metais (prata, zinco, ferro, cobre, titânio, ouro e magnésio) contra Klebsiella spp., Pseudomonas spp., E. coli e MRSA multirresistentes foram demonstradas em estudos anteriores. O uso de nanoestruturas como carreadores de agentes antimicrobianos melhora a biodisponibilidade, reduz a probabilidade de acúmulo sub-terapêutico do fármaco e minimiza a toxicidade relacionada ao fármaco. Nanopartículas de óxido de cobre tiveram efeito inibitório sobre o biofilme formado por isolados de S. aureus, P. aeruginosa, K. pneumoniae, S. epidermidis, E. coli, P. vulgaris, C. freundii, E. cloacae, H. influenzae, P. oryzihabitans de pacientes com OM. Nanopartículas de prata também tiveram efeito inibitório sobre o biofilme formado por isolados bacterianos (B. cereus, P. aeruginosa). O provável mecanismo de ação envolve a ruptura física do biofilme, interferência na adesão bacteriana e quorum sensing. Além disso, este estudo demonstrou atividade antifúngica das nanopartículas de prata contra P. chrysogenum, A niger e A. flavus. Os autores concluíram que as alterações na flora microbiana da OM e a formação de biofilme contribuíram para a redução da eficácia dos antibióticos e o surgimento de patógenos multirresistentes.
4.6. Probióticos
Probióticos S. salivarius 24 SMB e S. oralis 89a inibiram a formação de biofilme e erradicaram o biofilme formado por isolados bacterianos (S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes, S. pneumoniae, M. catarrhalis, P. acnes) coletados de pacientes com infecções do trato respiratório superior, incluindo OM. Com a crescente dificuldade de descobrir novos meios eficazes de tratamento, a aplicação local de probióticos encontrou seu uso na prevenção de infecções recorrentes do trato respiratório superior, incluindo otite média aguda e recorrente. A atividade antimicrobiana de S. salivarius 24SMBc baseia-se na sua capacidade de aderir às células epiteliais. Além disso, a produção de bacteriocina blpU por S. salivarius 24SMB medeia a competição intra e interespecífica com atividade inibitória contra S. pyogenes e S. pneumoniae e proporciona uma vantagem competitiva na colonização in vivo.
4.7. Vidro Bioativo
O vidro bioativo S53P4 (BAG) tem sido utilizado em otocirurgia reconstrutiva há anos. Suas propriedades antimicrobianas e antibiofilme têm sido estudadas. Uma forte redução de biofilme produzida por uma ampla gama de microrganismos, como S. aureus, P. aeruginosa, K. pneumoniae, A. baumannii e S. epidermidis, foi estabelecida por múltiplos estudos. No entanto, houve apenas um estudo que demonstrou a capacidade do BAG-S53P4 de erradicar o biofilme formado por S. aureus isolado de pacientes com OM supurativa crônica. As propriedades antibacterianas do BAG baseiam-se na interação de seus grânulos com os fluidos corporais, trocando íons e elevando o pH local, criando assim um ambiente alcalino. Isso, juntamente com a liberação de íons sódio, sílica, cálcio e fosfato, aumento da concentração de sal e pressão osmótica, inibiu efetivamente o crescimento bacteriano e preveniu a adesão bacteriana.
4.8. Ácido Acético
O ácido acético teve um efeito antibiofilme contra P. aeruginosa formado por isolados bacterianos coletados de cinco pacientes com OM supurativa crônica. Neste estudo, o composto foi testado in vitro, enquanto há poucos estudos anteriores que comprovam a ototoxicidade do ácido acético em modelos animais de cobaia e chinchila, tornando-o inviável para uso em ambientes clínicos.
4.9. Efeito Tóxico dos Compostos Incluídos na Revisão Sistemática
A ototoxicidade é uma característica importante de um composto considerado como agente antibiofilme na OM. Existem dados limitados sobre essa característica para a maioria dos compostos incluídos na revisão sistemática. O NAC não se mostrou ototóxico e até teve um efeito curativo na perda auditiva. Esses efeitos do NAC indicam que ele pode ser um agente muito promissor no tratamento de infecções recorrentes e resistentes do ouvido médio, com administração sistêmica e local. O MESNA não induziu quaisquer alterações nos resultados audiológicos em 55 pacientes submetidos a cirurgia otológica com administração tópica de MESNA no ouvido médio. Por outro lado, a ototoxicidade do óleo de tea tree foi examinada em modelos animais, com resultados opostos. Enquanto a ototoxicidade foi confirmada na região de alta frequência da cóclea em um modelo de cobaia, o efeito não foi comprovado em um modelo de chinchila. Não há dados na literatura sobre ototoxicidade após aplicação local dos outros extratos vegetais incluídos nesta revisão (Aloe barbadensis, Zingiber officinale, Curcuma longa e Acacia arabica), mas há relatos de ação positiva na perda auditiva quando usados como suplementos orais.
O ácido acético tem efeito ototóxico e não é recomendado para uso em pacientes com tímpano perfurado. As nanopartículas são vistas como excelentes transportadoras de fármacos anti-inflamatórios, mediadores pró-degradação e até mesmo terapia gênica. Devido a essas características, já encontraram uso no tratamento de perda auditiva induzida por fármacos e ruído e zumbido. A ototoxicidade pode ser um problema em nanopartículas de prata e cobre, uma vez que um estudo notou efeitos tóxicos tanto de AgNPs quanto de CuNPs nas células ciliadas de embriões de zebrafish que eram dependentes da dose. O vidro bioativo é um material reconstrutivo que foi extensivamente utilizado em otocirurgia e não é oto- e vestibulotóxico. Isso foi comprovado em modelos animais e em numerosos estudos clínicos.
Alguns dos compostos da revisão podem ter efeitos tóxicos sistêmicos. Há preocupações crescentes sobre a toxicidade das nanopartículas, uma vez que efeitos inflamatórios, citotóxicos, genotóxicos e neurotóxicos foram demonstrados. As nanopartículas já têm amplas aplicações biomédicas, portanto, pesquisas futuras e o design de nanopartículas visam superar esse efeito. Compostos de origem vegetal, como a babosa (Aloe vera), foram associados à toxicidade, genotoxicidade e carcinogenicidade em algumas formas. A citotoxicidade, genotoxicidade e imunotoxicidade do eugenol foram demonstradas em modelos animais e estudos in vitro, mas é geralmente considerado seguro para uso humano. Curcuma longa (açafrão-da-terra) e óleo de tea tree podem ter efeitos adversos gastrointestinais no fígado quando consumidos em doses mais altas.
4.10. Limitações do Estudo
Uma das possíveis limitações poderia ser a inclusão de pesquisas realizadas apenas em isolados clínicos de OM, e não em cepas laboratoriais e de referência. Existem aspectos positivos no uso de cepas bacterianas ATCC, como padronização e propriedades consistentes, reprodutibilidade em experimentos e rastreabilidade com informações genéticas, de variedade e fenotípicas detalhadas, histórico e condições de crescimento. Por outro lado, as bactérias de coleções ATCC podem não evoluir sob condições laboratoriais específicas como as cepas selvagens, potencialmente limitando sua relevância em estudos de biofilme. As cepas ATCC são frequentemente mantidas em condições laboratoriais ideais, o que pode não refletir com precisão o comportamento complexo das bactérias em ambientes naturais ou clínicos. Além disso, isso também pode ser acompanhado por deriva genética que afeta suas características originais. Como resultado, essas cepas podem ter diferentes capacidades de formação de biofilme in vivo e in vitro e, portanto, os resultados devem ser interpretados com cuidado.
Os estudos incluídos na revisão de acordo com os critérios determinados foram todos estudos in vitro, exceto por um estudo in vivo. Existem apenas um número limitado de estudos nos quais um número significativo de sistemas modelo de biofilme foi sistematicamente comparado, embora esses modelos não se refiram especificamente à OM. A expressão de certos genes de virulência pode variar significativamente dependendo do modelo de biofilme utilizado. Isso significa que a escolha do modelo pode impactar os resultados, e as descobertas de um sistema modelo podem não se aplicar necessariamente a outro.
A revisão não pôde abordar a duração da eficácia desses compostos na prevenção da recorrência de biofilme. Além disso, nenhuma conclusão pode ser feita sobre o efeito dos compostos revisados em um espectro mais amplo de otopatógenos, uma vez que a maioria deles testou apenas um ou um pequeno número de isolados.
4.11. Recomendações para Pesquisas Futuras
Ao coletarmos todos os artigos que avaliam o efeito antibiofilme de novos compostos naturais ou sintéticos em biofilme bacteriano, formado a partir de isolados clínicos obtidos de pacientes com OM com tipos heterogêneos de compostos, população de estudo, agentes causadores, desfechos definidos e método de sua avaliação, bem como diferentes níveis de risco de viés, sem grupos de controle adequados, esta revisão sistemática incentiva os pesquisadores a realizarem estudos futuros nesta área.
As modalidades atuais de tratamento frequentemente falham em abordar eficazmente a cronicidade da OM. Os novos compostos revisados neste artigo podem reduzir a recorrência, minimizar a resistência aos antibióticos devido ao uso repetido de antibióticos, diminuir a necessidade de tratamento cirúrgico e melhorar a qualidade de vida.
É necessário padronizar as doses ou concentrações de novas substâncias para testes antibiofilme em pesquisas futuras. Apenas 5/15 dos artigos incluídos nesta revisão sistemática determinaram a concentração inibitória mínima (CIM), a concentração inibitória mínima do biofilme (CIMB) e a concentração de erradicação mínima do biofilme (CEMB) dos compostos. Isso nos permitiria avaliar a eficácia antimicrobiana, otimizar a dosagem e padronizar os resultados em pesquisas futuras.
Pesquisas futuras devem focar em abordagens combinadas, que envolvem o uso simultâneo de compostos com diferentes mecanismos de efeito antibiofilme para degradar substâncias poliméricas extracelulares, dispersar o biofilme e eliminar células persistentes. Isso potencialmente levaria a efeitos de longo prazo dos compostos antibiofilme utilizados. Outra abordagem possível para melhorar os resultados seria a integração de compostos antibiofilme com terapias convencionais (como antibióticos e intervenções cirúrgicas).
Finalmente, uma direção óbvia para pesquisas futuras são ensaios clínicos avaliando o efeito de compostos antibiofilme em pacientes com OM. Tais ensaios abordariam as limitações dos estudos in vitro, como condições controladas e a ausência de um ambiente multifatorial complexo da OM humana, incluindo comorbidades, microbioma diverso e adesão ao tratamento. Ensaios clínicos também superariam as limitações dos estudos in vivo, como variações entre modelos animais e possível fisiopatologia e ecologia do biofilme imprecisas.
5. Conclusões
Esta revisão sistemática destaca a falta de dados sobre compostos confiáveis e eficazes para o tratamento de diferentes tipos de OM. Os estudos incluídos na revisão são principalmente experimentais in vitro (com exceção de um estudo caso-controle) e foram conduzidos em um pequeno número de isolados de OM humana. Dados sobre os pacientes incluídos nesses estudos, como idade, sexo e comorbidades, estavam em sua maioria ausentes. Portanto, quaisquer conclusões ou recomendações sobre o tratamento de biofilme em pacientes com base nesses dados seriam prematuras. No entanto, compostos como NAC, prebióticos, nanopartículas e MESNA poderiam ser pesquisados mais extensivamente para uso clínico futuro.
Nota de Isenção de Responsabilidade/Nota do Editor: As declarações, opiniões e dados contidos em todas as publicações são exclusivamente dos autores e colaboradores individuais e não do MDPI e/ou editores. O MDPI e/ou editores isentam-se de responsabilidade por qualquer dano a pessoas ou propriedades resultante de quaisquer ideias, métodos, instruções ou produtos mencionados no conteúdo.
Materiais Suplementares
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Contribuições dos Autores
Conceitualização, I.C., A.J. e K.S.V.; metodologia, I.C., A.J., A.C. e K.S.V.; software, A.C.; validação, D.D.B., S.B. e B.B.; análise formal, A.C.; investigação, I.C., A.J. e K.S.V.; recursos, I.C., A.C.; curadoria de dados, I.C., A.J., K.S.V. e A.C.; preparação do rascunho original — redação, I.C., A.J. e K.S.V.; revisão e edição — redação, S.B., N.S. e A.K.; visualização, D.D.B., S.B. e B.B.; supervisão, I.C.; administração do projeto, I.C., A.J. e K.S.V.; aquisição de financiamento, I.C. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
Não aplicável.
Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflitos de interesse.
Referências
Cargas Global, Regional e Nacional da Otite Média de 1990 a 2019: Um Estudo Populacional
Carga de doença causada por otite média: Revisão sistemática e estimativas globais
Estimando a Carga Global e Regional da Meningite por Streptococcus pneumoniae em Crianças: Protocolo para uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
A Carga de Internações Relacionadas ao Streptococcus pneumoniae e Mortalidade Hospitalar: Um Estudo Observacional Retrospectivo entre os Anos de 2015 e 2022 de uma Província do Sul da Itália
Tendências Epidêmicas e Mecanismos de Formação de Biofilme de Haemophilus influenzae: Insights sobre Implicações Clínicas e Estratégias de Prevenção
Uso de antibióticos em cuidados ambulatoriais para crianças gravemente doentes em países de alta renda: Uma revisão sistemática e meta-análise
Padrões de Prescrição de Antibióticos para Otite Média Aguda em Crianças a partir de 2 Anos
Lista Global de Patógenos Prioritários da OMS: Uma Análise Bibliométrica do Medline-PubMed para Mobilização do Conhecimento para Práticas de Prevenção e Controle de Infecções no Bahrein
Patógenos da otite média — Uma vida aprisionada em comunidades de biofilme
Antibióticos versus biofilme: Um campo de batalha emergente em comunidades microbianas
Bactérias Formadoras de Biofilme Implicadas na Otite Média Complexa em Crianças na Era Pós-Vacina Conjugada Pneumocócica Heptavalente (PCV7)
Prevalência e Resistência Antimicrobiana de Bactérias em Crianças com Otite Média Aguda e Secreção no Ouvido: Uma Revisão Sistemática
De Modelos in vitro a in vivo de Infecções Relacionadas a Biofilmes Bacterianos
Infecções Polimicrobianas e Biofilmes: Significado Clínico e Estratégias de Erradicação
Visando interações hospedeiro-microbianas para desenvolver terapias para otite média
Revisão de estudos do microbioma da otite média: O que eles nos dizem?
A Declaração PRISMA para Relatar Revisões Sistemáticas e Meta-Análises de Estudos que Avaliam Intervenções em Saúde: Explicação e Elaboração
A ferramenta revisada de avaliação crítica do JBI para a avaliação do risco de viés em estudos quase-experimentais
Efeito antibacteriano do óleo da árvore do chá na formação de biofilme de Staphylococcus aureus resistente à meticilina no tubo de timpanostomia: Um estudo in vitro
Efeito do xilitol e de outras fontes de carbono na formação de biofilme e expressão gênica de Streptococcus pneumoniae in vitro
Eugenol: Um fitocomposto eficaz contra biofilmes de cepas clínicas de Staphylococcus aureus resistentes e sensíveis à meticilina
Impacto de extratos vegetais e antibióticos na formação de biofilme de isolados clínicos de otite média
N-Acetil-L-Cisteína e Cisteamina como novas estratégias contra biofilmes mistos de Streptococcus pneumoniae não encapsulado e Haemophilus influenzae não tipável
Atividade antimicrobiana de conjugados de peptídeo antissenso e ácido peptídico nucleico contra Haemophilus influenzae não tipável nas formas planctônica e de biofilme
Probióticos Streptococcus salivarius 24SMB e Streptococcus oralis 89a interferem na formação de biofilme de patógenos do trato respiratório superior
Alterações no biofilme na otite média crônica colesteatomatosa em crianças após a aplicação de 2-mercaptoetanossulfonato de sódio (MESNA)
Atividade inibitória in vitro da N-acetilcisteína em biofilmes de tubo de timpanostomia de Staphylococcus aureus resistente à meticilina e Pseudomonas aeruginosa resistente a quinolonas
Vidro bioativo S53P4 erradica Staphylococcus aureus em estado de biofilme/planctônico in vitro
Atividade antibacteriana de nanopartículas de óxido de cobre sintetizadas por via verde
Efeitos inibitórios de extratos de raiz descascada de rabanete contra algumas bactérias patogênicas
Biossíntese de nanopartículas de prata em uma única etapa com potencial antimicrobiano e antibiofilme contra patógenos causadores de otite média
Efeito antibiofilme in vitro da combinação de N-Acetil-L-Cisteína/Extrato de Própolis Seco em patógenos bacterianos isolados de infecções do trato respiratório superior
Efeito do ácido acético no biofilme de Pseudomonas aeruginosa isolada clinicamente na otite média supurativa crônica: Estudo in vitro
O diagnóstico e manejo da otite média aguda
Diretriz de Prática Clínica: Otite Média com Efusão (Atualização)
O papel da infecção crônica em crianças com otite média com efusão: Evidências para persistência intracelular de bactérias
Biofilmes e infecção intracelular na otite média
Otite Média e Biofilme: Uma Visão Geral
Inibição do desenvolvimento de biofilme de uropatógenos pela curcumina — Um agente antissensor de quorum de Curcuma longa
Atividade antissensor de quorum e antibiofilme de rizomas de gengibre (Zingiber officinale) contra isolados clínicos multirresistentes de Pseudomonas aeruginosa
Efeitos antimicrobianos do óleo essencial de Melaleuca alternifolia (tea tree) contra Pseudomonas aeruginosa associada à fibrose cística formadora de biofilme multirresistente como agente único e em combinação com antibióticos comumente nebulizados
Óleos essenciais de alecrim e tea tree exercem atividades antibiofilme in vitro contra Staphylococcus aureus e Escherichia coli
Efeitos dos óleos essenciais de Melaleuca alternifolia Chell (Tea Tree) e Eucalyptus globulus Labill. em biofilmes bacterianos resistentes a antibióticos
Avaliação do efeito inibitório do eugenol na formação de biofilme e na expressão gênica de biofilme em isolados clínicos de Staphylococcus aureus resistente à meticilina no Egito
O efeito da N-acetilcisteína sobre biofilmes: Implicações para o tratamento de infecções do trato respiratório
Efeito da N-Acetilcisteína em Combinação com Antibióticos sobre os Biofilmes de Três Patógenos de Fibrose Cística de Importância Emergente
Nanosistemas Carregados com N-Acetil-L-cisteína como uma Abordagem Terapêutica Promissora para a Erradicação de Biofilmes de Pseudomonas aeruginosa
Eficácia do MESNA no sucesso da cirurgia de colesteatoma
Uma 'ajuda química' na cirurgia do ouvido médio? Uma revisão sistemática sobre o 2-mercaptoetanossulfonato de sódio
Ácidos Nucleicos Peptídicos Antibacterianos—Fatos e Perspectivas
Uma revisão sistemática de ácidos nucleicos peptídicos (ANPs) com atividades antibacterianas: Eficácia, potencial e desafios
Eliminação seletiva de espécies bacterianas por meio de ANPs peptídicos antimicrobianos
Nanotecnologia: Uma abordagem terapêutica contemporânea no combate a infecções por bactérias multirresistentes
Nanomaterial no controle de biofilmes e virulência de patógenos microbianos
A eficácia e tolerabilidade de Streptococcus salivarius 24SMB e Streptococcus oralis 89a administrados como spray nasal no tratamento de infecções recorrentes do trato respiratório superior em crianças
Administração tópica de S. salivarius 24SMB-S. oralis 89a em crianças com doença adenoidal: Um ensaio clínico duplo-cego controlado
Análise do Genoma de Streptococcus salivarius 24SMBc Revela Novos Agrupamentos de Genes Biossintéticos Envolvidos em Efeitos Antimicrobianos sobre Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes
Obliteração da Mastóide Usando Vidro Bioativo S53P4 na Cirurgia de Colesteatoma: Uma Experiência de Centro Único de 10 Anos em 173 Pacientes Adultos com Acompanhamento Controlado por Ressonância Magnética de Longo Prazo
Comparação da atividade antibacteriana e antibiofilme de compostos de vidro bioativo S53P4 e 45S5
Evidências Recentes sobre a Atividade Antimicrobiana e Antibiofilme do Vidro Bioativo: Uma Mini-Revisão
A preparação de ácido acético para uso em gotas otológicas e seu efeito sobre o potencial endococlear e o pH no fluido do ouvido interno
Ototoxicidade do ácido acético na cóclea de cobaia
Injeções Transtimpânicas de N-acetilcisteína e Dexametasona para Prevenção da Ototoxicidade Induzida por Cisplatina: Ensaio Clínico Randomizado Duplo-Cego
Efeito do tratamento com N-acetil-cisteína na perda auditiva neurossensorial: Uma meta-análise
Efeitos cocleares do uso intraoperatório de Mesna na cirurgia de colesteatoma
Um estudo da ototoxicidade do óleo da árvore do chá
Avaliação da ototoxicidade do óleo da árvore do chá em um modelo animal de chinchila
O Uso de Fitoterápicos na Perda Auditiva Neurossensorial Súbita em Pacientes Diabéticos
Uma revisão sobre plantas medicinais usadas para tratar ototoxicidade e perda auditiva induzida por trauma acústico
Ototoxicidade do Ácido Acético: Uma Breve Revisão
Nanocarreadores para Terapia de Doenças do Ouvido Interno
Nanopartículas para o Tratamento de Infecções do Ouvido Interno
Efeitos tóxicos de nanopartículas de prata e cobre nas células ciliadas da linha lateral de embriões de zebrafish
Avaliação da ototoxicidade e vestibulotoxicidade do Biosilicato em cobaias
Obliteração da Mastóide com Materiais Sintéticos: Uma Revisão da Literatura
Obliteração da mastóide com vidro bioativo S53P4 após mastoidectomia com rebaixamento da parede do canal: Resultados preliminares
Toxicidade de nanopartículas: Uma visão geral de seus mecanismos e possíveis estratégias de mitigação
Toxicidade de Nanopartículas em Aplicação Biomédica: Nanotoxicologia
Aloe vera: Uma revisão da toxicidade e efeitos clínicos adversos
Propriedades Farmacológicas e Toxicológicas do Eugenol
Curcumina: Uma Revisão de Seus Efeitos na Saúde Humana
Uma revisão da toxicidade do óleo de Melaleuca alternifolia (tea tree)
As vias evolutivas para a resistência a antibióticos dependem da estrutura ambiental e do estilo de vida bacteriano
Definindo as diferenças genéticas entre cepas selvagens e domésticas de Bacillus subtilis que afetam a produção de ácido poli-gama-dl-glutâmico e a formação de biofilme
Sistemas modelo in vitro e in vivo para estudar a formação de biofilme microbiano
Combate a Biofilmes Bacterianos: Estratégias Antibiofilme Atuais e Emergentes para o Tratamento de Infecções Persistentes
Integração de Antimicrobianos e Sistemas de Liberação: Atividade Antibiofilme Sinérgica com Nanoemulsões Biodegradáveis Incorporando Análogos de Pseudopironina
Diagrama de fluxo PRISMA representando o processo seguido para a seleção dos estudos.
Consultas de busca utilizadas na revisão sistemática.
Banco de dados eletrônico Estratégia de busca PubMed (OM ou inflamação do ouvido médio) e (biofilme* ou biofilme* bacteriano* ou antibiofilme ou anti-biofilme ou efeito* antibiofilme ou efeito* anti-biofilme ou composto* natural* ou produto* natural* ou composto* sintético* ou produto* sintético* ou N-acetilcisteína ou NAC ou Bacteriófago* ou Peptídeo* Probiótico* ou Nanopartícula* ou Nanoenzima* ou Exopolissacarídeos ou Bacillus licheniformis ou Extrato* de planta* ou novo inibidor de quorum sensing yd 47 ou Dornase alfa ou extrato de alho ou d-metionina ou eugenol ou 5-azacitidina ou mel de manuka ou óxido nítrico ou pirimidinediona ou mel bioengenheirado ou MESNA ou 2-mercaptoetano sulfonato ou Extrato de membrana amniótica ou Extrato de membrana coriônica ou Sinefungin ou EDTA ou Ácido etilenodiaminotetracético ou Riboswitch ou Terapia fotodinâmica) Web of Science TS = “otite média” E (TS = “biofilme*” OU TS = “biofilme* bacteriano*” OU TS = “antibiofilme” OU TS = “anti-biofilme” OU TS = “efeito* antibiofilme” OU TS = “efeito* anti-biofilme” OU TS = “composto* natural*” OU TS = “produto* natural*” OU TS = “composto* sintético*” OU TS = “produto* sintético*” OU TS = “N-acetilcisteína” OU TS = “NAC” OU TS = “Bacteriófago*” OU TS = “Peptídeo*” OU TS = “Probiótico*” OU TS = “Nanopartícula*” OU TS = “Nanoenzima*” OU TS = “Exopolissacarídeos” OU TS = “Bacillus licheniformis” OU TS = “Extrato* de planta*” OU TS = “Novo inibidor de quorum sensing yd 47” OU TS = “Dornase alfa” OU TS = “extrato de alho” OU TS = “d-metionina” OU TS = “eugenol” OU TS = “5-azacitidina” OU TS = “mel de manuka” OU TS = “óxido nítrico” OU TS = “pirimidinediona” OU TS = “mel bioengenheirado” OU TS = “MESNA” OU TS = “2-mercaptoetano sulfonato” OU TS = “Extrato de membrana amniótica” OU TS = “Extrato de membrana coriônica” OU TS = “Sinefungin” OU TS = “EDTA” OU TS = “Ácido etilenodiaminotetracético” OU TS = “Riboswitch” OU TS = “Terapia fotodinâmica”) SCOPUS (TITLE-ABS-KEY (“otite média”) OU TITLE-ABS-KEY (“Inflamação do ouvido médio”)) E (TITLE-ABS-KEY (“Biofilme*”) OU TITLE-ABS-KEY (“Biofilme* bacteriano*”) OU TITLE-ABS-KEY (“antibiofilme”) OU TITLE-ABS-KEY (“anti-biofilme”) OU TITLE-ABS-KEY (“efeito* antibiofilme”) OU TITLE-ABS-KEY (“efeito* anti-biofilme”) OU TITLE-ABS-KEY (“composto* natural*”) OU TITLE-ABS-KEY (“produto* natural*”) OU TITLE-ABS-KEY (“composto* sintético*”) OU TITLE-ABS-KEY (“produto* sintético*”) OU TITLE-ABS-KEY (“N-acetilcisteína”) OU TITLE-ABS-KEY (“NAC”) OU TITLE-ABS-KEY (“Bacteriófago*”) OU TITLE-ABS-KEY (“Peptídeo*”) OU
TITLE-ABS-KEY (“Probiótico*”) OR TITLE-ABS-KEY (“Nanopartícula*”) OR (“Nanozima*”) OR TITLE-ABS-KEY (“Exopolissacarídeo*”) OR TITLE-ABS-KEY (“Bacillus licheniformis”) OR TITLE-ABS-KEY (“Extrato de planta*”) OR TITLE-ABS-KEY (“novo inibidor de quorum sensing yd 47”) OR TITLE-ABS-KEY (“Dornase alfa”) OR TITLE-ABS-KEY (“extrato de alho*”) OR TITLE-ABS-KEY (“d-metionina”) OR TITLE-ABS-KEY (“Eugenol”) OR TITLE-ABS-KEY (“5-azacitidina”) OR TITLE-ABS-KEY (“mel de manuka”) OR TITLE-ABS-KEY (“óxido nítrico”) OR TITLE-ABS-KEY (“Pirimidiona”) OR TITLE-ABS-KEY (“Mel bioengenheirado”) OR TITLE-ABS-KEY (“MESNA”) OR TITLE-ABS-KEY (“2-mercaptoetanossulfonato”) OR TITLE-ABS-KEY (“Extrato de membrana amniótica*”) OR TITLE-ABS-KEY (“Extrato de membrana coriônica*”) OR TITLE-ABS-KEY (“Sinefugina”) OR TITLE-ABS-KEY (“EDTA”) OR TITLE-ABS-KEY (“Ácido etilenodiaminotetracético”) OR TITLE-ABS-KEY (“Riboswitch”) OR TITLE-ABS-KEY (“Terapia fotodinâmica”))
*, símbolo curinga usado para incluir variações da palavra raiz.
Características do estudo de revisão sistemática.
Autor, Ano País Desenho do EstudoTipo de Pesquisa Qualidade do Estudo Substância (Características) nIdade Sexo Tipo de Otite MédiaAmostra Causa Objetivo Método de Avaliação Objetiva Principais Achados Park, 2007Coreia do Sul Estudo experimentalIn vitro Baixa Óleo de melaleuca(Óleo essencial das folhas da planta australiana nativa, Melaleuca alternifolia ou tea tree) n = 6100% óleo de melaleuca (n = 3)50% óleo de melaleuca (n = 3)NR NR Supurativa crônica com otorreiaLíquido do ouvido para cultura foi coletado do canal auditivo externo usando um swabMRSA Inibição da formação de biofilme na superfície dos tubos de timpanostomiaMEV 1. Óleo de melaleuca a 100%—redução considerável na densidade e nas estruturas do biofilme2. Óleo de melaleuca diluído a 50%—destruição da superfície e redução parcial do biofilme Kurola, 2010Finlândia Estudo experimental(parte do ensaio clínico randomizado para prevenção cirúrgica de otite média recorrente)In vitro Baixa Xilitol 0,5%(Álcool de açúcar de cinco carbonos) n = 20NR NR RecorrenteDerrame na orelha médiaStreptococcus pneumoniae Inibição da formação de biofilmeEnsaio quantitativo—ensaio em placa de microtitulação, coloração com CV e espectrofotometria DO540 A exposição ao xilitol reduziu os valores de DO, que foram usados como indicação de biofilme, em comparação com o meio BHI controle, mas quando o meio foi suplementado com glicose ou frutose, a formação de biofilme foi aumentada e o efeito inibitório do xilitol na formação de biofilme não foi observado. Yadav, 2015Coreia do Sul Estudo experimentalIn vitroIn vivo(modelo de otite média em ratos) Baixa Eugenol 0,01%, 0,02%, 0,04% e 0,08%(Componente principal do óleo de cravo)Carvacrol(Constituinte do orégano) n = 10NR NR Otite média(não especificada)Secreção do ouvidoMRSA e MSSA Inibição da formação de biofilmeErradicação de biofilmeTaxa de bactérias mortas dentro do biofilmeEfeito sinérgico com carvacrolEnsaio quantitativo—ensaio em placa de microtitulação, coloração com CV, espectrofotometria DO570,MEV,Contagem de UFC,Colonização in vivo usando modelo de OM em ratos,Cálculo do FICI 1. Nas concentrações de Eugenol 0,01% e 0,02%, a diminuição no crescimento do biofilme foi significativa e dependente da dose, atingindo inibição completa da formação de biofilme nas concentrações de 0,04% e 0,08%. O Eugenol na CIM diminuiu significativamente a biomassa de biofilmes já estabelecidos em mais de 50%. A MEV mostrou que a agregação celular e as conexões célula-célula foram impedidas, resultando em células frouxamente arranjadas que podem ser facilmente desfeitas.2.
Uma redução de quatro passos log10 no número de células viáveis foi observada em biofilme tratado com 2 × CIM de eugenol. A CBME do eugenol contra biofilmes de cepas clínicas de MRSA e MSSA foi encontrada como sendo o dobro do valor da CIM. O eugenol mata ou inibe o crescimento bacteriano, consequentemente, com baixas células, biofilmes reduzidos.3. Modelo in vivo—CIM sub do eugenol reduziu significativamente 88% da colonização por S. aureus no ouvido médio de ratos. As imagens de MEV dos ouvidos médios dos ratos mostraram que o epitélio ciliado na área do hipotímpano e na área do orifício da tuba auditiva estão intactos, não houve formação visível de biofilme ou detritos celulares detectáveis no ouvido médio.4. Quando o eugenol e o carvacrol foram usados em combinação, a CBME foi reduzida ≥ 4 vezes, produzindo um efeito sinérgico na erradicação de biofilmes pré-estabelecidos, conforme definido por FICI ≤ 0,5. Rehman, 2016Paquistão Estudo experimentalIn vitro Baixo Extratos brutos de plantas (100 mg/mL) de Aloe barbadensis (babosa), Zingiber officinale (gengibre), Curcuma longa (açafrão-da-terra) e Acacia arabica (kikar). n = 4NRNR Otite média(não especificada)Swab de ouvidoPseudomonas aeruginosa,Staphylococcus haemolyticus,Staphylococcus hominis Inibição da formação de biofilmeEnsaio qualitativo - Ágar vermelho Congo Ensaio quantitativo - Ensaio em placa de microtitulação, Espectrofotometria OD578 Os extratos etanólico e metanólico de A. arabica foram considerados os mais eficazes na inibição da formação de biofilme bacteriano (concentrações de 1 a 15 mg/mL), particularmente no biofilme de P. aeruginosa. Domenech, 2017Espanha Estudo experimentalIn vitro Baixo NAC, potente antioxidante contendo tiol, e Cys, um antioxidante n = 1CriançaNR Otite média agudaNRNESP, NTHI Erradicação de biofilmeCLSM e marcação fluorescente específica de células pneumocócicas com aglutinina de Helix pomatia 1. A uma concentração de 0,5 mg/mL, em biofilme misto, o NAC matou 99% das células de NESP e eliminou NTHI. A 2,5 mg/mL (a CIM para culturas planctônicas), as bactérias foram virtualmente erradicadas. 2. A Cys causou uma redução de 90% na viabilidade de ambos os patógenos quando usada a 0,5 e 2,5 mg/mL.
Uma concentração de 5 mg/mL levou à morte quase total do NTHI e à sobrevivência de apenas 2% das células NESP. Otsuka, 2017EUA Estudo experimentalIn vitro Baixo PNAs antissenso, polímeros sintéticos que imitam DNA/RNA n = 21NRNR Otite média crônicaLíquido do ouvido médio e isolados nasofaríngeosNTHI Erradicação de biofilmeEnsaio MBEC Os MBECs variaram amplamente, de 45 mg/L (10 µmol/L) até 179 mg/L (40 µmol/L) para isolados clínicos. Bidossi, 2018Itália Estudo experimentalIn vitro Baixo Probióticos Streptococcus salivarius 24SMB e Streptococcus oralis 89a (estreptococos α-hemolíticos isolados da faringe humana de indivíduos saudáveis) NRNRNR Infecção do trato respiratório superior (incluindo otite média)NRS. aureus,Staphylococcus epidermidis,Streptococcus pyogenes,S. pneumoniae,Moraxella catarrhalisPropionibacterium acnes Inibição da formação de biofilmeErradicação de biofilmeEnsaio quantitativo — ensaio em placa de microtitulação, ensaio espectrofotométrico OD595CLSM 1. A mistura de S. salivarius 24SMB e S. oralis 89a exibiu atividade inibitória contra o desenvolvimento de biofilme de todas as bactérias testadas, exceto para S. pyogenes, cuja formação de biofilme não foi significativamente influenciada pela presença das cepas probióticas.2. A combinação de probióticos foi capaz de desestruturar significativamente o biofilme pré-formado de todas as bactérias testadas. Por outro lado, o biofilme de S. pyogenes foi apenas ligeiramente afetado pelas cepas probióticas. De la Torre Gonzalez, 2018México Estudo caso-controleIn vivo Baixo MESNA 4% de sódio disponível comercialmente n = 10 pacientes com colesteatoma submetidos a cirurgiaControles: cirurgia de implante coclearCasos: mediana de 10 anos (6–17) intervalo8/2Controles: NR2 mulheres Otite média crônica com colesteatomaNRNR Erradicação de biofilmeCLSM, coloração LIVE/DEAD® BacLight Desagregação do biofilme: Desagregação completa do biofilme em 3 (30%) pacientes, desagregação parcial e menor densidade de biofilme em 7 (70%) pacientes. Jun, 2019Coreia do Sul Estudo experimentalIn vitro Baixo NAC, potente antioxidante contendo tiol n = 4NRNR Otorreia pós-tubos de timpanostomiaSwab de ouvidoMRSA,QRPA Adesão bacteriana,Inibição da formação de biofilme,Erradicação de biofilmeEnsaio quantitativo — ensaio em placa de microtitulação,MET em tubo de timpanostomia 1. O NAC diminuiu significativamente a adesão de MRSA e QRPA de forma dependente da concentração (p < 0,01) e inibiu significativamente a taxa de formação de biofilme pelas cepas de MRSA e QRPA em todas as concentrações (p < 0,001).
A taxa de formação de biofilme pelas cepas de MRSA e QRPA. diminuiu igualmente em cada concentração de NAC2. O NAC aumentou significativamente a taxa de erradicação de biofilmes pré-formados de MRSA e QRPA (p < 0,001). A taxa de erradicação do biofilme de MRSA aumentou à medida que a concentração de exposição ao NAC aumentou. A taxa de erradicação do biofilme de QRPA foi observada igualmente em cada concentração de NAC.
Gronseth, 2020Noruega Estudo experimentalIn vitro Baixo BAG S53P4(grânulos menores comercialmente disponíveis de BAG-S53P4, <45 mm) n = 10NRNR Otite média(não especificado, pacientes com drenagem otológica)Swab de ouvidoS. aureus Erradicação do biofilmeBOAT, BBT,CLSM com coloração LIVE/DEAD A exposição a grânulos de BAG preparados por 48 h (100 mg/mL) produziu efeitos bactericidas em todasascepas (p = 0,001), e o CLSM mostrou redução de bactérias viáveis no biofilme (p = 0,001). O sobrenadante preparado por 14 dias, 400 mg/mL, reduziu a atividade metabólica (p < 0,001), mostrou efeitos bactericidas para todasascepas (p = 0,001), e o CLSM mostrou menos bactérias viáveis (p = 0,001). O sobrenadante preparado por 48 h, ou em concentrações inferiores a 400 mg/mL aos 14 dias, não erradicou completamente o biofilme.
Abed, 2021,Iraque Estudo experimentalIn vitro Baixo NPs de CuO sintetizadas verde NRNRNR Otite média crônicaSwab de ouvidoS. aureus,P. aeruginosa,K. pneumoniae,S. epidermidis,E. coli, P. vulgaris, C. freundii,E. cloacae,H. influenzae,P. oryzihabitans Inibição da formação de biofilmeEnsaio qualitativo - Ágar vermelho Congo 1. A nanopartícula inibiu a produção de biofilme2. O efeito foi mais óbvio em bactérias Gram-negativas.
Abed, 2021Iraque Estudo experimentalIn vitro Baixo Extratos da casca da raiz de rabanete (Raphanus sativus) (50% (v/v), cultura alimentar de inverno NRNRNR Otite média (não especificada)Swab de ouvidoS. aureus,Citrobacter spp.,Proteus spp.,Klebsiella spp.,Pseudomonas spp.,Enterobacter spp.,E. coli,Morganella spp.,Aeromonas spp. Inibição da formação de biofilmeEnsaio qualitativo - Ágar vermelho Congo A produção de biofilme foi o fator mais afetado pelas substâncias ativas dos extratos.
Mustafa, 2021Egito Estudo experimentalIn vitro Baixo AgNPs, feitos por irradiação direta da luz solar em AGE n = 5NRNR Otite média (não especificada)NRBacillus cereus,P. aeruginosa,Penicillium chrysogenum,Aspergillus niger,Aspergillus flavus Inibição da formação de biofilmeEnsaio qualitativo - Ágar vermelho CongoTEM Os AgNPs obtidos mostraram atividades antibiofilme altamente significativas (valor de p < 0,001) contra as cepas testadas. Imagens de TEM de P. aeruginosa e A.
flavus tratado com 25 μg/mL de AgNPs mostrou encolhimento dos materiais citoplasmáticos e ruptura das paredes celulares. Bozic, 2023Sérvia Estudo experimentalIn vitro Baixo Combinação fixa de NAC/extrato seco de própolis (200 mg NAC/80 mg extrato seco de própolis) n = 29média 42,7 anos (18–66) faixaNR Otite média supurativa crônicaBiópsia de mucosa da orelha média S. aureus,M. catarrhalis,S. pneumoniae,S. epidermidis,P. aeruginosa,H. influenzae Inibição da formação de biofilmeErradicação de biofilmeEnsaio quantitativo—ensaio em placa de microtitulação, Ensaio espectrofotométrico OD570 1. Concentrações subinibitórias (1/2 a 1/8 da CIM) reduziram a formação de biofilme em todas as concentrações aplicadas (p < 0,05). O efeito foi dose-dependente, uma concentração de 1/2 da CIM preveniu completamente a formação de biofilme em 80,0% dos isolados.2. Concentrações suprainibitórias reduziram o biofilme pré-formado em todas as concentrações aplicadas (p < 0,05), e o efeito foi dose-dependente. A concentração mais eficaz foi 8 × CIM, que resultou em erradicação completa do biofilme em 91,4% dos isolados e redução de categoria em mais 5,7% dos isolados (p < 0,05).
Artono, 2023Indonésia Estudo experimentalIn vitro Baixo Ácido acético (concentração 0,04%, 0,08%, 0,16%, 0,31%, 0,63%, 1,25%, 2,5%, 5%). n = 5NRNR Otite média supurativa crônicaSwab de orelhaP. aeruginosa Inibição da formação de biofilmeErradicação de biofilmeEnsaio quantitativo—ensaio em placa de microtitulação, Ensaio espectrofotométrico 1. O efeito inibitório do ácido acético sobre o biofilme de P. aeruginosa foi obtido com resultados significativos nas concentrações de 0,16%, 0,31%, 0,63%, 1,25%, 2,5% e 5%. O valor da CIMB foi 0,16%.2. O efeito do ácido acético na erradicação do biofilme de P. aeruginosa foi obtido com resultados significativos (p < 0,05) nos grupos de concentração de 0,08%, 0,16%, 0,31%, 0,63%, 1,25%, 2,5% e 5%. A CEMB foi 0,08%.
NR, não relatado; MRSA, Staphylococcus aureus resistente à meticilina; SEM, microscopia eletrônica de varredura; CV, violeta cristal; OD, densidade óptica; BHI, infusão de cérebro e coração; MSSA, Staphylococcus aureus suscetível à meticilina; CFU, unidade formadora de colônia; MIC, concentração inibitória mínima; OM, otite média; FICI, índice de concentração inibitória fracionada; MBEC, concentração mínima de erradicação de biofilme; NAC, N-acetil L-cisteína; Cys, cisteamina; NESP, Streptococcus pneumoniae não encapsulado; NTHI, Haemophilus influenzae não tipável; CLSM, microscopia confocal de varredura a laser; PNA, ácidos nucleicos peptídicos; DNA, ácido desoxirribonucleico; RNA, ácido ribonucleico; MESNA, mercaptoetanossulfonato; QRPA, Pseudomonas aeruginosa resistente a quinolonas; BAG, vidro bioativo; BOAT, teste antisséptico orientado a biofilme; BBT, teste bactericida de biofilme; CuNPs, nanopartículas de óxido de cobre; AgNPs, nanopartículas de prata; AGE, extrato aquoso de alho; TEM, microscopia eletrônica de transmissão; MBIC, concentração inibitória mínima de biofilme.
Tabela de avaliação de risco de viés (ferramenta de avaliação crítica JBI para estudos quase-experimentais).
Autor, Ano Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q6 Q7 Q8 Q9 Total Risco de Viés % Park, 2007 √ x x x √ √ √ √ x 5/9 55,6 Kurola, 2010 √ x x x √ √ √ √ √ 6/9 66,7 Yadav, 2015 √ √ x x √ √ √ √ √ 7/9 77,8 Rehman, 2016 √ √ √ x √ √ √ √ √ 8/9 88,9 Domenech, 2017 √ x x x √ √ √ √ x 5/9 55,6 Otsuka, 2017 √ x √ x x √ √ √ x 5/9 55,6 Bidossi, 2018 √ x √ x x √ √ x √ 5/9 55,6 De la Torre Gonzalez, 2018 √ x x x √ √ √ x √ 5/9 55,6 Jun, 2019 √ x √ x √ √ √ √ √ 7/9 77,8 Gronseth, 2020 √ x √ x √ √ √ √ √ 7/9 77,8 Abed, 2021 √ x x x ? √ √ √ √ 5/9 55,6 Abed, 2021a √ x x x √ √ √ √ √ 6/9 66,7 Mustafa, 2021 √ x x x N/A √ √ √ √ 5/9 55,6 Bozic, 2023 √ x x x √ √ √ √ √ 6/9 66,7 Artono, 2023 √ x √ x √ √ √ √ √ 7/9 77,8
Abreviaturas: √—sim, x—não, ?—incerto, N/A—não aplicável, JBI—Instituto Joanna Briggs.
Avaliação de viabilidade.
Componente Avaliação e Justificação Questão de Pesquisa e Objetivos A questão de pesquisa foi definida como: Algum novo composto natural ou sintético possui um efeito antibiofilme mais frequente sobre o biofilme bacteriano formado a partir de isolados clínicos de pacientes com otite média em comparação com agentes antimicrobianos terapêuticos padrão ou biofilmes não tratados nesses casos? Objetivos: Primário—Avaliar a diferença na frequência do efeito antibiofilme do novo composto sobre o biofilme bacteriano formado a partir de isolados clínicos de pacientes com otite média em comparação com a abordagem terapêutica padrão ou placebo. Secundário—Realizar o objetivo primário dentro de subgrupos de tipos de otite média e agentes causadores, dependendo do tratamento antibiótico prévio, sexos e faixas etárias. Disponibilidade de Dados Busca Três bases de dados eletrônicas foram pesquisadas (PubMed, SCOPUS e Web of Science), e um total de 1747 artigos foram triados na primeira etapa (leitura de título e resumo). Critérios de inclusão: População—todos os pacientes humanos com otite média bacteriana Intervenção—novo composto natural ou sintético com efeito antibiofilme Controle—agentes antimicrobianos terapêuticos padrão ou biofilmes não tratados Desfecho—efeito antibiofilme (inibição, erradicação) Delineamento do estudo—estudo experimental, ensaios controlados, delineamento de coorte prospectivo ou retrospectivo, caso-controle aninhado em coorte, delineamento caso-controle e delineamento transversal Critérios de exclusão: Idioma estrangeiro—artigos publicados em outro idioma que não o inglês Tipo de publicação incorreto—se a publicação não era um artigo original População incorreta—casos não eram humanos com otite média Método incorreto—sem detecção de biofilme Desfecho incorreto—nenhum efeito antibiofilme avaliado Tópico incorreto—nenhum dos critérios de inclusão foi atendido 15 artigos (14 in vitro e 1 in vivo com grupo controle) foram incluídos na síntese qualitativa. Homogeneidade dos Estudos Houve alta heterogeneidade dos estudos incluídos em relação a: compostos (“Um total de 17 compostos novos diferentes foram examinados em 15 estudos incluídos.”) população do estudo (“O tipo de OM comumente avaliado foi otite crônica em seis estudos, dos quais dois examinaram a forma supurativa crônica da otite. Otite recorrente e aguda foram examinadas em um estudo cada.
O tipo de otite não foi especificado em sete publicações incluídas.”)agentes causadores (“O efeito antibiofilme (inibição de biofilme e/ou erradicação de biofilme) de novos compostos foi avaliado em 28 diferentes agentes causadores que foram isolados de amostras clínicas.”)desfechos (“Apenas a inibição de biofilme por um composto examinado foi avaliada em seis estudos; apenas a erradicação de biofilme foi examinada em quatro estudos, enquanto tanto a inibição quanto a erradicação de biofilme foram examinadas em cinco estudos. Foi estabelecido que o composto examinado teve um efeito dose-dependente em sete estudos.”) Qualidade Metodológica Foi avaliada pelo sistema de escala New Castle Ottawa e pela ferramenta de risco de viés do JBI para estudos quase-experimentais. Todos os 15 estudos incluídos apresentaram baixa qualidade. Risco de viés moderado estava presente em 10, e baixo em 5 estudos Avaliação de Heterogeneidade Os principais achados foram tão heterogêneos que não se pode tirar uma conclusão geral. Viabilidade Estatística Não houve OR, RR, HR ou outro efeito medido devido à ausência de um grupo controle. Viés de Publicação Devido à alta heterogeneidade entre os estudos incluídos, foi tomada a decisão de realizar apenas uma revisão sistemática. Disponibilidade de Recursos Recursos técnicos (três bases de dados eletrônicas), recursos humanos (dois revisores independentes com um terceiro para resolver discordâncias) Considerações Éticas Não houve conflitos éticos dentro dos estudos incluídos. Praticidade dos Resultados Os resultados da meta-análise implicarão o propósito e a eficácia de novos compostos; no entanto, em situações de alta heterogeneidade entre os estudos e escassez de dados derivados do grupo controle, uma revisão sistemática obterá resultados significativos para pesquisas futuras.