pmid: "32097606"
title: "Alvejando Mecanismos Epigenéticos para Aliviar a Esteatose Alcoólica."
authors: "Mandrekar P"
journal: "Cellular and molecular gastroenterology and hepatology"
pubdate: "2020"
doi: "10.1016/j.jcmgh.2020.01.013"
source: "PMC Full Text"

Alvejando Mecanismos Epigenéticos para Aliviar a Esteatose Alcoólica.

Autores

Mandrekar P

Periodico

Cellular and molecular gastroenterology and hepatology (2020)

Conteudo

Segmentando Mecanismos Epigenéticos para Aliviar a Esteatose Alcoólica
A doença hepática relacionada ao álcool (DHRA) é uma importante preocupação de saúde e estudos recentes relataram quase 1 milhão de mortes relacionadas ao álcool de 1999 a 2017 nos Estados Unidos. A DHRA é um espectro de condições que varia desde esteatose precoce ou fígado gorduroso até inflamação ou esteato-hepatite alcoólica, progredindo para fibrose e cirrose. Aproximadamente 8%–20% dos pacientes com esteato-hepatite alcoólica desenvolvem cirrose e, em alguns, a esteato-hepatite alcoólica pode se apresentar na forma de insuficiência hepática aguda sobre crônica, denominada hepatite alcoólica, devido a episódios de consumo excessivo de álcool. Os corticosteroides são a primeira linha de terapia para DHRA, no entanto, apenas benefício marginal de sobrevida em curto prazo foi relatado em pacientes com hepatite alcoólica grave. Estudos dos consórcios do National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism focaram em testes pré-clínicos ou clínicos iniciais de medicamentos classificados com base em mecanismos patogênicos, como direcionamento ao eixo intestino-fígado, agentes anti-inflamatórios, antioxidantes e drogas que promovem a regeneração hepática. Apesar de vários esforços, o tratamento para hepatite alcoólica permanece abaixo do ideal e há uma necessidade urgente de desenvolver terapias novas, seguras e eficazes. Descobrir novos alvos diretamente envolvidos em processos regulatórios que influenciam a expressão gênica e o fenótipo celular pode ser uma estratégia atraente.
Mecanismos regulatórios epigenéticos são essenciais para orquestrar a expressão gênica e a função celular. Evidências crescentes mostraram que a exposição aguda e crônica ao álcool in vitro e in vivo regula mecanismos epigenéticos no fígado, cérebro e intestino, provavelmente contribuindo para a DHRA. Múltiplas modificações, incluindo acetilação, metilação e fosforilação de histonas, influenciam a ativação ou repressão transcricional de genes-alvo no fígado alcoólico. O álcool pode alterar a atividade de histona acetiltransferases e histona desacetiltransferase (HDAC) para modificar resíduos de lisina das histonas e regular as interações histona-DNA, resultando em um estado de cromatina aberto ou fechado para induzir ou reprimir genes-alvo, respectivamente, no fígado. Fígados de pacientes com hepatite alcoólica mostram alterações na metilação do DNA e na remodelação da cromatina devido à expressão gênica defeituosa dependente do fator nuclear de hepatócito 4α. No geral, relatos anteriores e descobertas recentes enfatizaram que o álcool altera mecanismos epigenéticos contribuindo para a DHRA.
Nesta edição de Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, com base em relatos anteriores de seu próprio grupo, Donde et al apresentam novas descobertas de que o álcool crônico induz a desacetilação da histona H3 lisina 9 (H3K9) na região promotora do gene da oxidação de ácidos graxos, carnitina palmitoiltransferase-1A (CPT-1A), indicando um estado de cromatina fechado ou repressivo e, consequentemente, redução da expressão do gene CPT-1A em fígados esteatóticos alcoólicos. Seus resultados mostraram que o álcool facilitou a ligação da HDAC1 às regiões promotoras I (proximal) e II (distal) do CPT-1A, causando desacetilação da histona H3K9. Interessantemente, os fatores de transcrição SP1 e fator nuclear de hepatócito-4α interagiram diretamente com a HDAC1 nos promotores proximal e distal do gene CPT-1A para mediar a repressão transcricional. Estudos anteriores deste grupo relataram que a regulação negativa induzida por álcool agudo da CPT-1A também envolvia desacetilação de histonas transcricionalmente repressiva mediada pelo complexo correpressor do receptor nuclear N-CoR-HDAC3, ligando-se apenas à região promotora distal do CPT-1A. Vale ressaltar que a desacetilação induzida por HDAC1 mediada por álcool crônico ocorre nos promotores distal e proximal, sem qualquer papel do complexo correpressor do receptor nuclear-HDAC3. Esses estudos apontam para uma regulação distinta do promotor do CPT-1A pelo álcool agudo e crônico, mas com resultados semelhantes de redução da expressão do gene CPT-1A. Estudos anteriores mostraram que a administração de álcool in vivo regula o receptor α ativado por proliferador de peroxissomo em hepatócitos e impede a indução da expressão de CPT-1A, afetando a oxidação de ácidos graxos. Estudos futuros para investigar se as HDACs e o receptor α ativado por proliferador de peroxissomo atuam em conjunto para reprimir o CPT-1A durante a doença hepática alcoólica fornecerão importantes insights mecanísticos.
A disbiose intestinal e a permeabilidade intestinal são gatilhos importantes na DHA e evidências consideráveis apoiam a premissa de que o eixo intestino-fígado desempenha um papel crucial. Polissacarídeos dietéticos não digeridos podem ser convertidos por fermentação microbiana em ácidos graxos de cadeia curta, incluindo butirato, que é a principal fonte de energia no cólon e contribui para a saúde colônica normal. Na verdade, o butirato é um inibidor da HDAC e pode reprimir a expressão de genes-alvo. O consumo de etanol diminui os ácidos graxos de cadeia curta, particularmente o butirato, provavelmente devido a alterações no microbioma. O uso de tributirina, um pró-fármaco do butirato que, quando administrado por via oral, é hidrolisado a butirato, aumenta sua concentração na circulação/plasma. Donde et al administraram tributirina por gavagem oral, resultando em aumento do butirato no sangue portal e no fígado, prevenindo esteatose e lesão. A tributirina induziu a ativação transcricional do promotor de CPT-1A, provavelmente devido à diminuição da desacetilação de H3K9 no fígado. Experimentos mecanicistas in vitro usando análise de imunoprecipitação da cromatina mostraram que o butirato de sódio inibe o recrutamento de HDAC1 induzido pelo álcool ao promotor de CPT-1A, prevenindo a desacetilação de histonas. Concomitantemente, o tratamento com butirato facilitou o recrutamento da p300-histona acetiltransferase para o promotor distal e proximal de CPT-1A, levando à acetilação da histona do promotor, recrutamento da Polimerase II e transcrição de CPT-1A. Estudos anteriores relataram que o tratamento com tributirina durante a administração de álcool diminuiu a expressão do receptor Toll-like do fígado e do fator de necrose tumoral α e também preveniu a ruptura induzida pelo etanol das proteínas de junção estreita intestinal e da permeabilidade intestinal. O presente estudo estende o efeito benéfico da tributirina à esteatose alcoólica na DHA.

Em resumo, Donde et al apresentaram descobertas inovadoras sobre a inibição mediada pelo etanol do promotor de CPT-1A via atividade de HDAC1 e desacetilação de histonas em hepatócitos, contribuindo para a esteatose alcoólica e lesão hepática. Além disso, o efeito benéfico da tributirina na esteatose alcoólica por inibição da atividade de HDAC1 e aumento do recrutamento de p300 promovendo a expressão do gene CPT-1A também foi relatado. Esses estudos apontam para o potencial de direcionar a HDAC1 usando fármacos/inibidores na DHA. Além disso, a relevância clínica de restaurar os níveis de butirato intestinal e circulante como estratégia terapêutica também pode ser uma opção atraente para o tratamento da hepatite alcoólica.

Referências
Uso de atestados de óbito para explorar mudanças na mortalidade relacionada ao álcool nos Estados Unidos, 1999 a 2017
Corticosteroides reduzem o risco de morte em 28 dias para pacientes com hepatite alcoólica grave, comparados com pentoxifilina ou placebo - uma metanálise de dados individuais de ensaios controlados
Ensaios atuais e novos alvos terapêuticos para hepatite alcoólica
Regulação epigenética na doença hepática alcoólica
Expressão gênica defeituosa dependente de HNF4alfa como impulsionador da insuficiência hepatocelular na hepatite alcoólica
Tributirina inibe a repressão epigenética induzida por etanol do CPT-1A e atenua a esteatose hepática e a lesão
HDAC3 induzido por etanol em binge regula negativamente a expressão de Cpt1alfa, levando à esteatose hepática e lesão
Mecanismos moleculares do fígado gorduroso alcoólico: papel do receptor alfa ativado por proliferador de peroxissomos
O eixo intestino-fígado na doença hepática: base fisiopatológica para terapia
Análises metagenômicas de alterações patogênicas induzidas por álcool no microbioma intestinal e o efeito do tratamento com Lactobacillus rhamnosus GG
Tratamento profilático com tributirina mitiga a lesão da barreira intestinal e hepática induzida por etanol crônico em binge
Conflitos de interesse O autor não declara conflitos.
Financiamento Apoiado pelas bolsas 2R01AA017986-01 e 5R01AA025289-01 (P.M.) do Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo, Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, Bethesda, MD.