pmid: "33086877"
title: "Raiz de Valeriana no Tratamento de Problemas de Sono e Distúrbios Associados - Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise."
authors: "Shinjyo N, Waddell G, Green J"
journal: "Journal of evidence-based integrative medicine"
pubdate: "2020"
doi: "10.1177/2515690X20967323"
source: "PMC Full Text"
Raiz de Valeriana no Tratamento de Problemas de Sono e Distúrbios Associados - Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise.
Autores
Shinjyo N, Waddell G, Green J
Periodico
Journal of evidence-based integrative medicine (2020)
Conteudo
Raiz de Valeriana no Tratamento de Problemas do Sono e Transtornos Associados—Uma Revisão Sistemática e Meta-Análise
Problemas do sono são amplamente prevalentes e associados a diversas comorbidades, incluindo ansiedade. A valeriana (Valeriana officinalis L.) é uma planta medicinal popular usada como auxiliar do sono; no entanto, os resultados de estudos clínicos anteriores são inconsistentes. Este estudo foi conduzido para atualizar e reavaliar os dados disponíveis, a fim de compreender a razão por trás dos resultados inconsistentes e fornecer uma visão mais ampla do uso da valeriana para transtornos associados. PubMed, ScienceDirect e Cochrane Library foram pesquisados para recuperar publicações relevantes sobre a eficácia da valeriana como tratamento para problemas do sono e transtornos associados. Um total de 60 estudos (n=6.894) foi incluído nesta revisão, e meta-análises foram realizadas para avaliar a eficácia em melhorar a qualidade subjetiva do sono (10 estudos, n=1.065) e reduzir a ansiedade (8 estudos, n=535). Os resultados sugeriram que os desfechos inconsistentes possivelmente se devem à qualidade variável dos extratos de ervas e que efeitos mais confiáveis poderiam ser esperados a partir da raiz/rizoma inteiro. Além disso, os benefícios terapêuticos poderiam ser otimizados quando combinados com parceiros fitoterápicos adequados. Não houve eventos adversos graves associados à ingestão de valeriana em indivíduos com idades entre 7 e 80 anos. Em conclusão, a valeriana pode ser uma erva segura e eficaz para promover o sono e prevenir transtornos associados. No entanto, devido à presença de múltiplos constituintes ativos e à natureza relativamente instável de alguns deles, pode ser necessário revisar os processos de controle de qualidade, incluindo métodos de padronização e prazo de validade.
Introdução
O sono desempenha um papel crucial na manutenção das funções cerebrais e da fisiologia sistêmica, e problemas crônicos de sono podem ter um impacto significativo na nossa saúde. O sono insuficiente leva à redução da resiliência ao estresse, diminuição da qualidade de vida, transtornos de humor e déficits cognitivos, de memória e de desempenho. Também pode contribuir para distúrbios metabólicos, incluindo hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2. Além disso, está associado a um aumento significativo do risco de demência. Problemas com o sono são amplamente prevalentes, afetando 70 milhões (9-20%) de adultos nos EUA e 45 milhões (7%) de adultos na Europa. As manifestações típicas dos distúrbios do sono incluem privação ou fragmentação do sono e eventos que ocorrem durante o sono. Os principais distúrbios do sono são insônia, síndrome das pernas inquietas (SPI), síndrome da apneia obstrutiva do sono e narcolepsia, sendo a insônia a mais comum. Os medicamentos sedativo-hipnóticos comumente prescritos para insônia são agonistas do receptor de ácido gama-aminobutírico tipo A (GABAA), antidepressivos e anti-histamínicos. No entanto, o uso prolongado da maioria dos medicamentos sedativo-hipnóticos é limitado devido a vários efeitos colaterais, como comprometimento cognitivo e do desempenho diurno. Nos últimos anos, suplementos fitoterápicos, como valeriana (Valeriana officinalis L.), sementes de jujuba azeda (Ziziphus jujuba Miller var. spinosa Hu ex H. F. Chou) e kava (Piper methysticum G.Forst.), ganharam popularidade como alternativas aos medicamentos prescritos para melhorar a qualidade do sono sem efeitos colaterais.
Valeriana para Problemas de Sono e Distúrbios Associados
O uso medicinal registrado da valeriana remonta ao primeiro século d.C. Nos últimos anos, ela se popularizou como sedativo e hipnótico. Historicamente, no entanto, suas propriedades estimulantes do metabolismo, como diurética, carminativa e estimulante menstrual, eram mais valorizadas. Foi na Idade Média que o uso da valeriana no tratamento de distúrbios nervosos e insônia foi registrado. Existem mais de 200 espécies de valeriana em todo o mundo, incluindo V. wallichii DC., V. edulis Nutt. e V. fauriei Briq., entre as quais a Valeriana officinalis L. é a mais conhecida na Europa e América do Norte como "valeriana". Nos Estados Unidos, a valeriana é regulamentada pela Food and Drug Administration (FDA) como um suplemento alimentar (https://ods.od.nih.gov/factsheets/Valerian-HealthProfessional/). De acordo com a Agência Europeia de Medicamentos (EMA), os usos bem estabelecidos da raiz de V. officinalis incluem o alívio da tensão nervosa leve, bem como distúrbios do sono. Para alívio da tensão nervosa, as dosagens orais recomendadas são de 400-600 mg de extrato hidroalcoólico seco ou substância herbal cominuída (raiz) de 0,3-3 g até 3 vezes ao dia. A valeriana é considerada relativamente segura e bem tolerada; no entanto, a monografia da EMA observa sintomas gastrointestinais (por exemplo, náusea, cólicas abdominais) como efeitos indesejáveis. Embora extratos hidroalcoólicos de raiz de valeriana na dosagem recomendada melhorem a latência e a qualidade do sono, não é certo quais constituintes contribuem para a eficácia.
A eficácia da valeriana como auxiliar do sono tem sido o principal foco de pesquisa, e várias revisões sistemáticas foram realizadas anteriormente. Uma revisão sistemática publicada em 2000, que analisou 9 ensaios clínicos randomizados, encontrou resultados contraditórios e inconsistência significativa em termos de pacientes, delineamento experimental e metodologia entre os ensaios. Outra revisão sistemática e meta-análise, publicada em 2006, analisou 16 estudos, e este estudo também encontrou problemas metodológicos significativos. Taibi et al. (2007) conduziram uma revisão sistemática de 37 estudos, dos quais 29 eram ensaios controlados e 8 eram ensaios abertos. Eles concluíram que, embora seja uma erva segura, as evidências não apoiaram a eficácia clínica da valeriana como auxiliar do sono para insônia. Uma meta-análise de 18 ensaios randomizados controlados por placebo, publicada em 2010, concluiu que a eficácia da valeriana não foi demonstrada com medidas quantitativas ou objetivas, embora a valeriana pudesse melhorar a qualidade subjetiva do sono. Até agora, esses resultados inconsistentes não foram totalmente explicados. Além disso, não está claro se a valeriana é eficaz no tratamento de outros distúrbios associados e possivelmente contribuintes para problemas de sono. O objetivo do presente estudo é atualizar os dados disponíveis, avaliar a eficácia da valeriana como tratamento para problemas de sono e distúrbios associados, e discutir possíveis razões por trás dos resultados inconsistentes da pesquisa, focando particularmente nas preparações fitoterápicas utilizadas nos estudos.
Os materiais fitoterápicos – extratos ou raiz/rizoma inteiros – que foram utilizados em ensaios.
Potenciais aplicações da valeriana, incluindo, mas indo além de seu uso para problemas de sono.
Combinações fitoterápicas populares e eficazes.
Em resumo, este estudo focará em:
Métodos
Para avaliar os efeitos terapêuticos da valeriana, foram conduzidas revisões sistemáticas e meta-análises seguindo as diretrizes PRISMA. As buscas A-C foram realizadas utilizando PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), ScienceDirect (https://www.sciencedirect.com/search/advanced) e Cochrane Library (https://www.cochranelibrary.com/search).
Estratégia de Busca
Busca A:
Estudos clínicos sobre valeriana, publicados entre janeiro de 1980 e novembro de 2019, foram recuperados utilizando o termo de busca “Valeriana” no banco de dados PubMed sob o tipo de artigo: Ensaio Clínico.
Busca B:
A busca avançada no ScienceDirect foi realizada utilizando o termo de busca “Valeriana clinical trial.” Foram procurados artigos publicados entre janeiro de 2000 e novembro de 2019.
Busca C:
Para identificar ensaios clínicos utilizando valeriana, foi realizada uma busca na Cochrane Library (até dezembro de 2019) utilizando o termo de busca ‘Valeriana officinalis’.
Seleção de Estudos
Os estudos foram inicialmente triados quanto à relevância com base no título e resumo. Revisões, estudos não relacionados e trabalhos sem texto completo disponível foram excluídos. Estudos que avaliaram a eficácia da valeriana isoladamente ou em combinação em problemas de sono ou problemas de saúde relacionados foram considerados relevantes. Os textos completos dos estudos potenciais foram avaliados após a exclusão e listados abaixo.
Artigos publicados em qualquer idioma não inglês.
Estudos utilizando substância desconhecida.
Estudos em sujeitos não humanos.
Critérios de exclusão
A qualidade dos ensaios randomizados foi avaliada utilizando a escala de Jadad. Para coletar extensivamente as informações atualmente disponíveis, tanto ensaios controlados quanto estudos observacionais foram incluídos para revisão, independentemente do potencial risco de viés (Figura 1).
Fluxograma PRISMA.
Meta-Análise
A eficácia da V. officinalis em promover o sono e reduzir a ansiedade foi avaliada por metanálises. Devido à escassez de dados, todos os estudos controlados por placebo que relataram valores conversíveis em tamanhos de efeito foram incluídos para análise estatística, independentemente da qualidade dos ensaios (escala de Jadad). As variáveis de desfecho foram extraídas do grupo de tratamento com V. officinalis e do grupo placebo por 1 autor, o que foi verificado por 2 autores. Para avaliar a eficácia como auxiliar do sono, foram incluídos na análise dados sobre melhora subjetiva da 'qualidade do sono' por administração repetida (variando de 5 dias a 8 semanas). Devido às medidas variáveis, tanto escores numéricos quanto binários foram convertidos em tamanhos de efeito para a análise. Para avaliar o efeito ansiolítico, foram incluídos um estudo relatando os sintomas emocionais gerais, incluindo ansiedade, e um estudo relatando desfechos binários, além dos estudos que relataram escores padrão de testes de ansiedade. Quando várias medidas foram relatadas ao longo do tempo no mesmo estudo, selecionou-se aquela com o maior período de acompanhamento. Quando mais de 1 dose foi testada, selecionou-se o resultado da dose mais eficaz. Os tamanhos de efeito ajustados (g de Hedges) foram calculados a partir de medidas sumárias como médias e desvios padrão ou intervalos de confiança, odds ratio (para desfechos binários), e tamanhos amostrais, utilizando fórmula relatada. As metanálises foram realizadas utilizando o Meta-Essentials. A estatística I2 foi utilizada para estimar a heterogeneidade. O viés de publicação foi avaliado utilizando os gráficos de funil.
Resultados
Com base nos critérios de inclusão e exclusão descritos acima, um total de 60 artigos foram selecionados para revisão (Tabelas 1 e 2). Foram incluídos tanto estudos quantitativos quanto qualitativos com sujeitos humanos. Dos 40 artigos que utilizaram valeriana como erva única, 36 estudos foram ensaios clínicos randomizados (ECR) e 2 estudos foram observacionais. Dois estudos abordaram a potencial indução das isoformas do citocromo P450 (CYP) da enzima hepática. Além disso, 2 ECRs foram conduzidos utilizando valepotriatos (80% didrovaltrato, 15% valtrato e 5% acevaltrato) (Tabela 1). Dezenove artigos avaliaram a eficácia de combinações fitoterápicas, dos quais 13 estudos foram ECR e 6 foram estudos observacionais (Tabela 2).
Valeriana spp. como Erva Única.
Primeiro Autor Desenho do estudo Intervenção e medidas Desfechos Eventos adversos * Extrato hidroalcoólico 1 Roh D 2019 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego.População: voluntários não clínicos sofrendo estresse psicológico (n=52) Intervenção: cápsula de extrato de V. officinalis 70% EtOH 300 mg (0,8% ácido valerênico) por dia (100 mg três vezes ao dia) por 4 semanas.Medidas:1. Variáveis psiquiátricas (HAM-A, HAM-D, PSQI).2. Alterações na conectividade funcional cerebral (EEG)Medidas resumo para meta-análise: diferença de médias 1. Melhora em ambos os grupos tratamento e controle. Nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os grupos.2. Maiores aumentos na coerência alfa de regiões frontais do cérebro no grupo valeriana, que foi correlacionada com ansiolise Nenhuma reação adversa moderada ou grave.Dois efeitos adversos (um de cada grupo): dor torácica atípica (não relacionada à medicação) no grupo tratamento e problemas gastrointestinais no grupo placebo. (1) PSQI(2) HAM-A(3) 5 2 Taibi DM 2009 Randomizado, controlado por placebo, simples-cego, estudo piloto.População: Pacientes com artrite e distúrbio leve do sono (n=15) Intervenção: extrato 70% EtOH de V. officinalis (0,8% ácido valerênico) 600 mg por 5 noitesMedidas:Desfechos do sono (diários de sono e actigrafia de pulso)Medidas resumo para meta-análise: diferença de médias Nenhuma diferença significativa entre os grupos. Tontura e sonolência (1) Autoavaliação(2) n/a(3) 5 3 Taibi DM 2009 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Mulheres idosas com insônia (n=16) Intervenção: extrato 70% de V. officinalis 300 mg (0,8% ácido valerênico), 30 min antes de dormir por 2 semanasMedidas: (1) polissonografia (PSG); (2) sono autoavaliadoMedidas resumo para meta-análise: diferença de médias Nenhuma diferença significativa entre os grupos na latência do sono, vigília após início do sono, eficiência do sono e qualidade do sono autoavaliada. Nenhum evento adverso grave. Nenhuma diferença entre valeriana e placebo (1) Autoavaliação(2) n/a(3) 5 4 Oxman AD 2007 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego (ensaio baseado na web)População: Voluntários com insônia sem tratamento (n=405) Intervenção: extrato 60% EtOH de V. officinalis 600 mg por dia, 1 h antes de dormir por 14 dias.Medidas: Diário do sono (latência do início do sono, número de despertares noturnos, duração do sono, qualidade do sono, nível de energia no dia seguinte).Medidas resumo para meta-análise: razão de chances A autoavaliação global de mudança foi melhor para o grupo valeriana (p=0,04).
Tendências semelhantes favorecendo o grupo de tratamento para qualidade do sono, despertares noturnos e duração do sono. Sem eventos adversos graves. Sem diferenças estatisticamente significativas em eventos adversos menores entre os grupos. (1) Autoavaliado(2) n/a(3) 5 5 Koetter U 2007 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: Pacientes sofrendo de distúrbios do sono não orgânicos (n=27) Intervenção: Extrato de V. officinalis 45% MeOH 500 mg comparado ao placebo. Por 4 semanas.Medidas: (1) redução da latência do sono inicialmente prolongada; (2) WASO, eficiência do sono, proporção relativa dos estágios do sono, latência REM e CGI Sem diferença significativa entre extrato de valeriana e placebo. Sem eventos adversos. (1) n/a(2) n/a(3) 3 6 Diaper A 2004 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Indivíduos com sono perturbado, mas normais em outros aspectos (n=16) Intervenção: (1) Extrato de V. officinalis 70% EtOH (LI 156) 300 mg; (2) Extrato de V. officinalis 70% EtOH 600 mg; (3) placebo. Dose única, separada por 6 dias de washout.Medidas: EEG do sono, CFF, CRT, SMT, LARS, LSEQ, STDI e STAIMedidas resumo para meta-análise: diferença de médias Sem diferenças significativas entre os 3 grupos. Eventos adversos leves ou moderados: Sonolência foi 4 sob 600 mg de valeriana, 12 sob 300 mg de valeriana e 8 no placebo. (1) n/a(2) STAI(3) 3 7 Donovan JL 2004 Aberto, tratamento fixo, cruzadoPopulação: Voluntários saudáveis (n=12) Intervenção: Extrato de V. officinalis 70% EtOH 1000 mg (contendo 11,02 mg de ácido valerênico) todas as noites por 14 dias.Medidas: Atividades de CYP2D6 e CYP3A4 V. officinalis tem um efeito moderado no CYP3A4 (aumento na concentração máxima do fármaco sonda), no entanto não houve diferenças significativas em outros parâmetros farmacocinéticos. Sem eventos adversos associados ao tratamento (1) n/a(2) n/a(3) n/a 8 Hallam KT 2003 Controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Voluntários saudáveis (n=9) Intervenção: Doses únicas de extrato de V. officinalis 70% EtOH (0,25% de ácidos valerênicos) 500 mg ou 1000 mg.
Comparado a triazolam 0,25 mg.
Medidas: Desempenho cognitivo e psicomotor (CFF, CRT, DSST, SST, DST) e humor (VAS).
Medidas resumo para metanálise: diferença de médias Doses únicas de valeriana não apresentaram efeito sobre o desempenho cognitivo ou psicomotor, enquanto o triazolam teve efeitos prejudiciais nos processos cognitivos, em voluntários saudáveis.
Embora não estatisticamente significativo, a valeriana 500 mg pode ter efeito tranquilizante/calmante. (1) n/a
(2) Efeito calmante autorrelatado
(3) 3 9 Ziegler G 2002 Randomizado, duplo-cego, comparativo
População: Pacientes ambulatoriais com insônia não orgânica (n=202) Intervenção: Extrato etanólico 70% de V. officinalis (LI 156 sedonium) 600 mg por 6 semanas.
Comparado a oxazepam
Medidas: Questionário de sono Tanto a valeriana quanto o oxazepam melhoraram a qualidade do sono. Eventos adversos leves ou moderados nos grupos oxazepam (36%) e valeriana (28%). (1) n/a
(2) n/a
(3) 2 10 Herrera-Arellano A 2001 Randomizado, controlado, duplo-cego, cruzado
População: Pacientes ambulatoriais com insônia clínica (n=20) Intervenção: Doses únicas de (1) extrato hidroalcoólico de V. officinalis 450 mg ou (2) extrato hidroalcoólico de V. edulis 450 mg. Antes de apagar as luzes. Comparado aos níveis basais.
Medidas: Efeitos hipnóticos (polissonografia), memória anterógrada (medida pela Escala de Memória de D. Wechsler) V. officinalis e V. edulis aumentaram o sono REM (melhor melhora com V. officinalis) e a sonolência matinal.
V. edulis reduziu o número de episódios de despertar. Leve dispepsia (2 para V. officinalis e um para V. edulis) (1) n/a
(2) n/a
(3) 2 11 Donath F 2000 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzado
População: Pacientes com insônia psicofisiológica (n=16) Intervenção: Extrato etanólico 70% de V. officinalis (Sedonium) 600 mg, 1 h antes de dormir. (1) Dose única, (2) 14 dias.
Medidas: Eficiência do sono objetiva (SE) e latência do início do sono (SOL). Sono NREM, REM e ondas lentas (SWS). Qualidade subjetiva do sono (VAS)
Medidas resumo para metanálise: diferença de médias (1) Não houve efeito significativo após dose única.
(2) A SE foi significativamente maior em ambos os grupos ao final dos períodos de tratamento.
A latência do SWS foi significativamente menor e o SWS aumentou no grupo da valeriana.Uma tendência à redução da latência subjetiva do sono foi observada, embora não houvesse diferença significativa na SOL objetiva entre os grupos. Menos eventos adversos para o grupo da valeriana do que para o placebo. (1) Autoavaliado(2) n/a(3) 2 12 Kuhlmann J 1999 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: Voluntários saudáveis (n=102) Intervenção: Extrato etanólico 70% de V. officinalis (600 mg, LI 156). Dose única à noite (comparado a placebo e flunitrazepam (FNZ)), e administração noturna repetida por 2 semanas (comparado a placebo).Medidas: (1) Qualidade e latência do sono (autoavaliação).(2) Tempo de reação (Teste de Determinação de Viena), estado de alerta e concentração (coordenação bimanual) na manhã seguinte. (1) A qualidade e a latência do sono melhoraram após doses únicas de valeriana e FNZ. Após 2 semanas com valeriana, a qualidade do sono apresentou tendência de melhora, em comparação ao placebo.(2) Nem a dose única nem as administrações repetidas do extrato de valeriana tiveram impacto negativo no tempo de reação, estado de alerta e concentração. Nenhum evento adverso grave. Cefaleia e fraqueza foram os mais frequentemente relatados, sem diferença entre os grupos (nenhuma relação causal com a valeriana).Nota: A dose única de FNZ causou efeito de ressaca em 59,4%, enquanto apenas 32,4% do placebo e 30,3% dos grupos tratados com valeriana relataram esse efeito. (1) n/a(2) n/a(3) 3 Extrato aquoso 13 Pakseresht S 2011 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: Pacientes com Transtorno Obsessivo-Compulsivo (TOC) (n=31) Intervenção: Extrato aquoso de V. officinalis 750 mg por dia (250 mg três vezes ao dia) por 8 semanasMedidas: Escala Yale-Brown para TOC (Y-BOCS) Redução significativa do escore Y-BOCS no grupo de tratamento em comparação ao placebo. Nenhuma diferença significativa nos efeitos colaterais observados, porém aumento da sonolência no grupo de tratamento (53,3% no grupo de tratamento e 18,75% no grupo placebo) (1) n/a(2) n/a(3) 5 14 Schulz H 1994 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: Idosos com sono de má qualidade (n=14) Intervenção: Extrato aquoso alcalino de V. officinalis (Valdispert forte): (1) 405 mg em administração única 1 hora antes do registro do sono; (2) 405 mg três vezes ao dia por 7 dias.Medidas: Objetivas (polissonografia) (1) A administração aguda não teve efeito.(2) V. officinalis aumentou o SWS e a densidade de complexos K, e diminuiu o estágio 1 do sono. Nenhum detalhe fornecido. (1) n/a(2) n/a(3) 5
(SWS aumentou em cada indivíduo na valeriana.) Nenhum efeito no tempo de início do sono, tempo acordado após o início do sono ou qualidade do sono autoavaliada. Não observado. (1) n/a(2) n/a(3) 2 15 Balderer G 1985 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, crossoverPopulação: Jovens voluntários saudáveis (n=18) Intervenção: Doses únicas de extrato aquoso de V. officinalis (450 ou 900 mg) ou placebo 30 min antes de dormir. Em casa (n=10) e em laboratório (n=8).Medidas: Subjetivas: questionários de sono, escala de autoavaliação, atividade motora noturna (n=18). Objetivas: polissonografia (n=8). Em casa: V. officinalis reduziu de forma dose-dependente a latência subjetiva do sono e o tempo acordado após o início do sono. A autoavaliação da qualidade subjetiva não mostrou diferença (dados não apresentados).Laboratório: Nenhuma diferença estatisticamente significativa entre valeriana e placebo. (1) n/a(2) n/a(3) 2 16 Leathwood PD 1982 Randomizado, controlado por placebo, cegoPopulação: Voluntários. Autodeclarados bons dormidores habituais, maus dormidores habituais ou com sono irregular (n=128) Intervenção: Doses únicas de (1) extrato aquoso de V. officinalis 400 mg; (2) preparação de venda livre contendo valeriana e lúpulo (Hova, Zyma S.A.); (3) placebo. 1 h antes de dormir. Cada tratamento 3 vezes, aleatoriamente em noites não consecutivas.Medidas: Latência e qualidade do sono, lembrança de sonhos, despertares noturnos, sonolência na manhã seguinte (questionário de sono). V. officinalis produziu diminuição significativa na latência subjetiva do sono e melhorou a qualidade do sono. A melhora na qualidade do sono foi mais notável entre maus dormidores ou com sono irregular e fumantes.A preparação proprietária produziu 'efeito de ressaca' na manhã seguinte, ausente após a ingestão de valeriana. Nenhum efeito colateral notável (1) n/a(2) n/a(3) 5 Extrato desconhecido 17 Farah GJ 2019 Randomizado, em boca dividida, controlado, duplo-cego, crossoverPopulação: Pacientes ansiosos submetidos a osteotomia e odontossecção (n=20) Intervenção: Extrato de V. officinalis 100 mg. Fármaco controle: midazolam 15 mg. Ambos em cápsulas de aparência idêntica. 60 min antes dos procedimentos cirúrgicos.Medidas: Saturação de oxigênio, FC, PA sistólica e diastólica, FR, sedação (escala de Ramsay). Autoavaliação de amnésia anterógrada. Mais pacientes com valeriana foram classificados como calmos.Sem diferença entre valeriana e midazolam (benzodiazepínico) na saturação de oxigênio. FC e PA foram menores com midazolam.Midazolam causou sonolência e amnésia anterógrada, enquanto a valeriana não. O efeito colateral mais comumente relatado foi sonolência.
Nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os 2 medicamentos. (1) n/a(2) n/a(3) 5 18 Mineo L 2017 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzado.População: Voluntários saudáveis (n=15) Intervenção:Dose única de cápsula de extrato de V. officinalis (300 mg com 0,8% de ácido valerênico)Medidas:Excitabilidade cortical (TMS) Redução significativa na facilitação intracortical (ICF) 1 h após a ingestão do extrato de Valeriana, sem afetar outros parâmetros de TMS. ICF retornou ao normal após 6 h. Nenhum evento adverso (1) n/a(2) n/a(3) 4
19 Behboodi Moghadam Z 2016 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: Estudantes do sexo feminino com síndrome pré-menstrual (n=100) Intervenção: Extrato de V. officinalis 630 mg duas vezes ao dia, nos últimos 7 dias do período menstrual por 3 ciclos.Medidas: Gravidade dos sintomas pré-menstruais emocionais, comportamentais e físicos (questionário)Medidas resumidas para meta-análise: diferença de médias Valeriana melhorou a gravidade dos sintomas pré-menstruais emocionais, comportamentais e físicos, enquanto o placebo não teve efeitos. Não observado (1) n/a(2) estado emocional autoavaliado(3) 5
20 Jacobs BP 2005 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego (baseado na internet)População: Voluntários com ansiedade e insônia (n=391). Recrutados por e-mail e anúncios em banner em sites Intervenção: (1) Extrato de V. officinalis (6,4 mg (1%) de ácido valerênico); (2) Extrato de Piper methysticum (100 mg total (30%) de cava-lactonas); (3) placebo. Por 28 diasMedidas: Ansiedade (STAI) e insônia (ISI)Medidas resumidas para meta-análise: diferença de médias Diminuição semelhante dos sintomas de ansiedade e insônia entre os 3 grupos. Diarreia (valeriana 18%, Kava 11%, controle 8%) (1) ISI(2) STAI(3) 5
21 Gurley BJ 2005 CruzadoPopulação: Voluntários saudáveis (n=12) Intervenção: (1) Extrato de V. officinalis (125 mg 3 vezes ao dia); (2) Hydrastis canadensis (900 mg 3 vezes ao dia); (3) Piper methysticum (100 mg duas vezes ao dia); (4) Cimicifuga racemosa (1090 mg duas vezes ao dia). Por 28 dias separados por 30 dias de washout.Medidas: Fenótipos de CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 Nenhuma alteração significativa nas razões fenotípicas foi observada para V. officinalis.(H. canadensis inibiu CYO2D6 e CYP3A4/5, P. methysticum reduziu CYP2E1, e C. racemosa inibiu CYP2D6.) Nenhum evento adverso grave (1) n/a(2) n/a(3) n/a
22 Gutierrez S 2004 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Voluntários saudáveis (n=10) Intervenção: Doses únicas de cápsula de extrato de V. officinalis (300 mg com 0,8% de ácido valerênico)Medidas: Excitabilidade cortical (TMS) Redução significativa na facilitação intracortical (ICF) 1 h após a ingestão do extrato de Valeriana, sem afetar outros parâmetros de TMS. ICF retornou ao normal após 6 h. Nenhum evento adverso (1) n/a(2) n/a(3) 4
extrato padronizado de officinalis 600, 1200 e 1800 mg
Medidas: Humor subjetivo (incluindo sedação pelo ARCI) e desempenho psicomotor (DSST)
Medidas resumidas para metanálise: diferença de médias Sem diferença significativa em relação ao placebo. (1) n/a
(2) sedação autoavaliada
(3) 4 23 Coxeter PD 2003 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, n-de-1
População: Pacientes com insônia crônica (n=24) Intervenção: Extrato de V. officinalis 450 mg equivalente a 2000 mg de raiz/rizoma seco (5,88 mg de ácidos valerênicos, 0,96 mg de valerenal e 2,46 mg de valtratos), 30 min antes de dormir por 3 semanas. 5 dias de wash-out.
Medidas: Diário do sono Resposta razoável para o nível de energia no dia anterior, mas apenas resposta modesta para outras variáveis. Não houve diferença significativa no número, distribuição ou gravidade dos efeitos colaterais entre valeriana e placebo. (1) n/a
(2) n/a
(3) 5 24 Cropley M 2002 Randomizado, controlado
População: Jovens voluntários saudáveis (n=54) Intervenção:
(1) Extrato padronizado de V. officinalis 600 mg (Lichtwer-Pharma UK Ltd); (2) Piper methysticum (120 mg)
Por 7 dias. Comparado a controle não placebo.
Medidas: Pressão arterial, frequência cardíaca e avaliações subjetivas de pressão em resposta a uma tarefa de estresse mental padronizada induzindo estresse psicológico foram avaliadas. V. officinalis (e Piper methysticum) reduziu a pressão psicológica e a responsividade da pressão arterial sistólica durante a tarefa de estresse. V. officinalis reduziu a reação da frequência cardíaca ao estresse mental. (1) n/a
(2) n/a
(3) 1 25 Wheatley D 2001 Observacional, cross-over
População: Pacientes ambulatoriais sofrendo de insônia induzida por estresse (n=19) Intervenção: (1) Piper methysticum 120 mg; (2) V. officinalis 600 mg (Lichtwer-Pharma UK Ltd). Por 6 semanas. 2 semanas de wash-out. Piper methysticum primeiro.
Medidas: Gravidade do estresse (EVA) e distúrbio do sono (subjetivo). Gravidade do estresse: Redução significativa durante as primeiras semanas com P. methysticum. Não houve mudança adicional durante as segundas 6 semanas com V. officinalis.
Gravidade da insônia: A pontuação caiu após as primeiras 6 semanas com P. methysticum e caiu ainda mais após as 6 semanas finais com V. officinalis. 1. Sonhos vívidos, sonolência diurna, sono pesado e depressão para V. officinalis.
2. Boca seca, distúrbio gástrico, diarreia, tontura, desejo pelo medicamento do estudo e depressão para P. methysticum. (1) n/a
(2) n/a
(3) 3
methysticum. (1) n/a(2) n/a(3) n/a 26 Kohnen 1988 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: Voluntários saudáveis (n=48) Intervenção: Doses únicas de (1) extrato de valeriana 100 mg, (2) propranolol (20 mg), (3) placebo e (4) valeriana + propranololMedidas: Frequência de pulso, desempenho em testes, tensão psicológica e excitação somática sob condições de estresse após a intervenção A valeriana induziu uma ligeira melhora na tarefa de concentração, enquanto o propranolol e a combinação valeriana-propranolol reduziram os valores de desempenho. A valeriana reduziu as sensações de excitação somática. A valeriana não teve efeito sobre a tensão psicológica. Não observado (1) n/a(2) n/a(3) 2 Raiz inteira 27 Samaei A 2018 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Pacientes em hemodiálise (n=39) Intervenção: Raiz/rizoma de V. officinalis 530 mg, 60 min antes de dormir por 1 mês.Medidas: Funções cerebrais cognitivas (Mini-Exame do Estado Mental: MEEM) e EEG A valeriana melhorou significativamente o estado cognitivo (MEEM), embora não tenham sido observadas alterações significativas no EEG. Não observado. (1) n/a(2) n/a(3) 4 28 Ahmadi M 2017 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego.População: Pacientes HIV-positivos recebendo efavirenz (n=51) Intervenção: Raiz/rizoma de V. officinalis 530 mg (> 0,05% de ácido valerênico), noturno 1 h antes de dormir por 4 semanasMedidas: Estado neuropsiquiátrico (HAM-D, HAM-A, PANSS, PANSI e PSQI)Medidas resumo para meta-análise: diferença de médias O sono e a ansiedade melhoraram significativamente no grupo de tratamento com valeriana. Não houve diferença significativa entre os grupos. (1) PSQI(2) HAM-A(3) 3 29 Jenabi E 2017 Randomizado, controlado por placebo, triplo-cegoPopulação: Mulheres na pós-menopausa com ondas de calor (n=60, todas mulheres) Intervenção: Raiz/rizoma de V. officinalis 225 mg 3 vezes ao dia por 8 semanasMedidas: Gravidade e frequência das ondas de calor (índice de Kupperman) Gravidade significativamente menor após 1 e 2 meses e frequência reduzida após 2 meses no grupo de tratamento com V. officinalis Sem efeitos colaterais (1) n/a(2) n/a(3) 4 30 Thomas K 2016 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Voluntários saudáveis (n=40) Intervenção: Dose única de V.
raiz/rizoma de officinalis 1600 mg (contendo 0,8% de ácido valerênico)
Medidas: SVRT, escalas subjetivas de sonolência (Escala de Sonolência de Karolinska), pontuações de desempenho no SFST, desempenho no simulador de direção
Não houve diferenças significativas no SVRT, escalas de sonolência, SFST e desempenho no simulador de direção
(1) n/a
(2) n/a
(3) 5
31
Hassani S 2015
Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
População: pacientes de cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG) (n=61)
Intervenção: raiz/rizoma de V. officinalis 1.060 mg por dia (530 mg duas vezes ao dia, a cada 12 h) por 8 semanas
Medidas: função cognitiva cerebral (teste MMSE)
O escore do MMSE foi restaurado no 60º dia no grupo de tratamento com valeriana, enquanto reduzido no grupo placebo.
(1) n/a
(2) n/a
(3) 5
32
Pinheiro ML 2014
Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, boca dividida
População: pacientes de cirurgia odontológica (n=20)
Intervenção: raiz/rizoma triturado de V. officinalis 100 mg, 1 h antes de cada procedimento cirúrgico
Medidas: ansiedade (avaliada por cirurgiões e pesquisadores) e parâmetros físicos
Medidas resumo para meta-análise: razão de chances
A valeriana reduziu significativamente a ansiedade.
A valeriana foi eficaz em manter a pressão arterial sistólica e a frequência cardíaca após a cirurgia.
Não houve diferença significativa entre os grupos.
(1) n/a
(2) Ansiedade avaliada pelo cirurgião
(3) 5
33
Mirabi P 2013
Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
População: mulheres na menopausa com queixa principal de fogacho (n=68)
Intervenção: raiz/rizoma de V. officinalis 675 mg por dia (225 mg três vezes ao dia), por 8 semanas
Medidas: gravidade e frequência dos fogachos
A valeriana reduziu a gravidade e a frequência dos fogachos
–
(1) n/a
(2) n/a
(3) 4
34
Mirabi P 2011
Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
População: estudantes do sexo feminino com dismenorreia moderada a grave (n=100)
Intervenção: raiz/rizoma de V. officinalis 675 mg por dia (225 mg três vezes ao dia) por 3 dias a partir do primeiro dia da menstruação, continuado por 2 ciclos menstruais.
Medidas: gravidade da dor (EVA, 3 vezes ao dia), gravidade dos sintomas sistêmicos associados (fadiga, diarreia, síncope, náusea e vômito, falta de energia, dor de cabeça e alterações de humor)
A gravidade da dor foi reduzida em ambos os grupos, mas a extensão da redução foi maior no grupo de tratamento. Não houve diferença entre os grupos nos escores totais das manifestações sistêmicas associadas, exceto para síncope (melhora na V.
officinalis treatment group) Sem efeitos adversos (1) n/a(2) n/a(3) 5 35 Taavoni S 2011 Randomizado, controlado por placebo, triplo-cegoPopulação: Mulheres na pós-menopausa com insônia autorrelatada (n=100) Intervenção: Raiz/rizoma de V. officinalis 530 mg (Sedamin) duas vezes ao dia por 4 semanasMedidas: PSQIMedidas resumo para metanálise: diferença das médias Melhora significativa no escore PSQI e na porcentagem de melhora no grupo intervenção em comparação ao placebo. Nenhum efeito adverso relatado. (1) PSQI(2) n/a(3) 4 36 Barton DL 2011 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: Pacientes oncológicos (n=227) Intervenção: Raiz/rizoma de V. officinalis 450 mg (contendo 0,8% de ácido valerênico) 1 h antes de dormir por 8 semanasMedidas: (1) PSQI. (2) Desfechos funcionais do questionário de sono, fadiga (BFI) e humor (POMS). (3) ToxicidadeMedidas resumo para metanálise: diferença das médias (1) Sem diferença no escore PSQI.(2) Desfechos de fadiga significativamente melhores (BFI e POMS), menos problemas com sono e menos sonolência no grupo tratamento em relação ao controle. Sem diferença nas toxicidades, exceto aumento da fosfatase alcalina (ligeiramente mais comum no grupo placebo). (1) PSQI(2) n/a(3) 4 37 Cuellar NG 2009 Randomizado, controlado por placebo, triplo-cegoPopulação: Pacientes com síndrome das pernas inquietas (SPI) (n=37) Intervenção: Raiz/rizoma de V. officinalis 800 mg (contendo 1,16 mg de ácido valerênico) por dia 60 min antes de dormir por 8 semanasMedidas: Distúrbios do sono (PSQI e ESS) e gravidade da SPIMedidas resumo para metanálise: diferença das médias Embora não tenha havido diferença estatisticamente significativa, o grupo valeriana mostrou maior melhora na maioria dos escores de qualidade do sono e SPI.As mudanças mais evidentes foram observadas em participantes com escore ESS ≥10. Distúrbios gastrointestinais, fadiga, sonhos vívidos, agitação/inquietação, cefaleia, tontura, erupção cutânea (1) PSQI(2) n/a(3) 5 38 Glass JR 2003 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzado.População: Voluntários idosos saudáveis (n=14) Intervenção: Doses únicas de raiz/rizoma de V. officinalis 400 ou 800 mg (contendo 0,683% de ácidos valerênicos).
Comparado a temazepam, difenidramina e placebo.Medidas: Desempenho psicomotor (Teste de Rastreamento Manual, DSST, rastreamento manual e teste de substituição de dígitos e símbolos); sedação e humor (VAS) A valeriana não diferiu do placebo em nenhuma medida de desempenho psicomotor, enquanto temazepam e difenidramina causaram prejuízo psicomotor.Nenhuma sedação ou efeitos colaterais como resultado do tratamento com valeriana. (1) n/a(2) n/a(3) 2 39 Francis AJ 2002 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Crianças com déficit intelectual (DI) e problemas primários de sono (n=5) Intervenção: Valeriana edulis (raiz inteira seca e triturada, contendo 1,1% de valtrato/isovaltrato) 20mg/kg de peso corporal, todas as noites 1 h antes de dormir por 2 semanas. Período de wash-out de 7 dias.Medidas: Latência do sono, tempo acordado durante a noite e qualidade do sono (VAS). O tratamento com V. edulis reduziu significativamente as latências do sono e o tempo acordado noturno, prolongou o tempo total de sono e melhorou a qualidade do sono. O tratamento foi mais eficaz em crianças com hiperatividade. Nenhum efeito adverso significativo. (1) n/a(2) n/a(3) 5 40 Dominguez RA 2000 ObservacionalPopulação: Pacientes hispânicos em atendimento ambulatorial de saúde mental, queixando-se de sono insuficiente (n=20) Intervenção: Raiz/rizoma de V. officinalis (Nature’s Way) 470 mg a cada noite, 30-60 min antes de dormir (possivelmente aumentado até no máx. 1410 mg após 1 semana) por 4 semanas.Medidas: Questionário de sono Semana 1: 16 pacientes avaliaram como moderadamente melhorados.Semana 2: 15 pacientes avaliaram como mais do que moderadamente melhorados.A melhora global na semana 2 foi significativamente melhor na semana 2 do que na semana 1. (1) n/a(2) n/a(3) n/a Isolados 41 Andreatini R 2002 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: Pacientes ambulatoriais com transtornos de ansiedade generalizada (n=36) Intervenção: (1) Valepotriatos (80% de di-hidrovaltrato, 15% de valtrato e 5% de acevaltrato) (dose média: 81,3mg/dia); (2) placebo; (3) diazepam (dose média: 6,5mg/dia). Doses flexíveis de acordo com a resposta terapêutica do paciente. 4 semanas.Medidas: Ansiedade (HAM-A e STAI). Escore total HAM-A: redução significativa em todos os 3 grupos.
(Nenhuma diferença significativa entre os 3 grupos.)
Fator psicológico da HAM-A: Reduzido nos grupos valepotriatos e diazepam.
Nenhuma reação adversa moderada ou grave foi observada.
(1) n/a(2) n/a(3) 5 42 Poyares DR 2002
Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: (A) Pacientes com insônia primária com sono ruim apesar do uso crônico de BZDs (n=19); (B) Indivíduos saudáveis (n=18)
Intervenção: valepotriatos: 80% didrovaltrato, 15% valtrato e 5% acevaltrato (da raiz de Valeriana wallichii). Três vezes ao dia em doses de 100 mg por 15 dias. Após retirada do BZD (mais de 2 semanas + 48 h sem BZD).
Medidas: Diários de sono e parâmetros do sono (latência do sono, tempo total de sono, eficiência do sono, número de despertares, WASO, REM e NREM; EEG do sono
O grupo valeriana relatou qualidade de sono significativamente melhor do que o placebo durante a segunda semana de tratamento. Os dados do EEG do sono mostraram um aumento significativo na contagem de alfa durante o estágio 3 e 4 do NREM no grupo valeriana. O grupo valeriana mostrou uma diminuição significativa no WASO em comparação com o placebo, enquanto o grupo placebo apresentou latência de sono mais curta.
Sintomas gastrointestinais (diarreia, dor de estômago e gosto amargo na boca) na primeira semana do tratamento com valeriana.
(1) n/a(2) n/a(3) 3
- (1) dados incluídos na meta-análise para qualidade do sono; (2) dados incluídos na meta-análise para ansiedade; (3) escala de Jadad.
Abreviaturas: ARCI-Inventário do Centro de Pesquisa sobre Dependência, CFF-Fusão Crítica de Cintilação, CRT-Tempo de Reação de Escolha, DSST-Teste de Substituição de Símbolos por Dígitos, DST-Teste de Amplitude de Dígitos, EEG-Eletroencefalograma, HAM-A-Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton, HAM-D-Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton, ISI-Índice de Gravidade da Insônia, LARS-Escalas de Avaliação Analógica Linear, LSEQ-Questionário de Avaliação do Sono de Leeds, MMSE-Exame do Estado Mental Mini-Mental, PANSS-Escala de Síndrome Positiva e Negativa, PANSI-Ideação Suicida Positiva e Negativa, PSQI-Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh, SFST-Teste de Sobriedade de Campo Padronizado, SMT-Teste de Memória de Curto Prazo, SST-Teste de Busca de Símbolos, STDI-Inventário de Depressão Estado-Traço, SVRT-Teste de Reação Visual Simples, WASO-Tempo Acordado Após o Início do Sono.
Combinações de Ervas.
Primeiro Autor Desenho do estudo Intervenção e medidas Desfechos Eventos adversos Combinado com Escala de Jadad 1 Abdellah SA 2019 Observacional, abertoPopulação: Adultos com insônia de ajustamento (n=22) Intervenção: Combinação de extrato de V. officinalis 32 mg e extrato de Eschscholtzia californica 80 mg por comprimido, máx. 4 comprimidos por dia. Durante 4 semanasMedidas: Gravidade da insônia (ISI), qualidade do sono e estado de vigília (EVA) e ansiedade (HAM-A). Diário do sono. O escore ISI diminuiu aproximadamente 30%, a duração do sono noturno aumentou, o número de despertares diminuiu e o escore de ansiedade diminuiu significativamente em 50%. A latência do sono não melhorou. Polaquiúria noturna leve em 1 paciente. Nenhum evento adverso grave. E. californica n/a 2 Meier S 2018 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cegoPopulação: Adultos saudáveis (n=72, apenas homens) Intervenção: Combinação de extrato de V. officinalis 45% MeOH 90 mg, extrato de Passiflora incarnata 50% EtOH 90 mg, extrato de Melissa officinalis 20% EtOH 60 mg (Ze 185)Medidas: Respostas biológicas (cortisol salivar) e psicológicas autorrelatadas a um paradigma de estresse psicossocial padronizado (TSST) A ansiedade autorrelatada foi atenuada. Não houve diferença entre os grupos nos níveis de cortisol salivar. Sem diferença entre os grupos. P. incarnataM. officinalis 5 3 Toolika E 2015 ObservacionalPopulação: Pacientes com insônia primária (n=30) Intervenção: Raiz/rizoma de V. wallichii 4 g com leite após as refeições, 3 vezes ao dia (12 g por dia) por 1 mês.Medidas: Início do sono, duração do sono, sono perturbado e perturbação no funcionamento diário V. wallichii com leite melhorou o início e a duração do sono, reduziu a perturbação do sono e melhorou o funcionamento diário. Não mencionado Leite n/a 4 Gromball J 2014 Estudo observacionalPopulação: Crianças em idade escolar primária com hiperatividade e dificuldades de concentração (n=169) Intervenção: Combinação de extrato de V. officinalis 62% EtOH 640 mg e extrato de Melissa officinalis 30% EtOH 320 mg por dia, por 7 semanas.Medidas: (1) Problemas de concentração, hiperatividade, impulsividade, comportamento social prejudicado, dificuldade para adormecer e fadiga matinal (avaliados por pediatras).
(2) Questionário (preenchido pelos pais). Avaliação dos médicos: O tratamento melhorou a concentração e reduziu a hiperatividade e a impulsividade.Avaliação dos pais: Comportamento social, sono e carga de sintomas melhoraram. Dois pacientes tiveram reações adversas moderadas transitórias, no entanto, a relação causal com a medicação foi considerada improvável. M. officinalis n/a 5 Taavoni S 2013 Randomizado, controlado por placebo, triplo-cegoPopulação: Mulheres na menopausa com problemas de sono (n=100) Intervenção:Essência de valeriana 160 mg e erva-cidreira 80 mg por dia durante 1 mêsMedidas:PSQI Redução significativa do escore de distúrbio do sono após 1 mês de tratamento com Valeriana/Erva-cidreira Sem eventos adversos M. officinalis 3 6 Maroo N 2013 Randomizado, controlado, duplo-cegoPopulação: Pacientes com insônia primária (n=78) Intervenção:1. NSF-3: Extrato poli-herbal de V. officinalis (300 mg com 0,8% de ácido valerênico), Passiflora incarnata (80 mg com 4% de isovitexina) e Humulus lupulus (30 mg com 0,35% de rutina) ao deitar por 2 semanas.2. Controle: zolpidem 10 mgMedidas:Insônia (Índice de gravidade da insônia e escore ESS) Melhora significativa no tempo total de sono, latência do sono, número de despertares noturnos e escore do índice de gravidade em ambos os grupos. Nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os grupos. Eventos adversos leves (ex.: sonolência): 12 com tratamento herbal (1), 16 com zolpidem (2) P. incarnataH. lupulus 4 7 Trompetter I 2013 Observacional (multicêntrico)População: Crianças (6-12 anos) sofrendo de agitação nervosa devido a transtornos afetivos (n=115) Intervenção: Triplo herbal contendo extratos secos de Valeriana officinalis (extrato EtOH 40% 28 mg), Hypericum perforatum (extrato EtOH 38% 60 mg) e Passiflora incarnata (extrato EtOH 60% 32 mg) por comprimido. Dose média: 1-3 comprimidos por dia. Duração: 2-4 semanas.Medidas: Questionário preenchido pelo médico e questionário padronizado preenchido pelos pais 81,6-93,9% das crianças afetadas não apresentavam sintomas ou apresentavam apenas sintomas leves (depressão, ansiedade, problemas de sono e diferentes problemas físicos) ao final da observação. Boa tolerabilidade para 97,4% das crianças. Tolerabilidade moderada a ruim em 7 casos. Reações paradoxais: inquietação, choro, aumento da irritabilidade ou agressividade; vermelhidão na região das maçãs do rosto (1 caso); dor de estômago (1 caso) H. perforatumP. incarnata n/a 8 Chen JH 2012 Randomizado, controladoPopulação: Pacientes estáveis e menos críticos de UTI (n=95) Intervenção: Acupressão de valeriana (aplicação de 2,5% de V.
officinals óleo essencial 2 gotas por ponto antes da acupressão). Comparado ao tratamento regular
Medidas: Sono (observação, medidas de actigrafia (22h-6h), Escala de Sonolência de Stanford (SSS) medidas na manhã seguinte) A acupressão com valeriana aumentou as horas de sono, reduziu a frequência de despertares e os graus da SSS. A variabilidade da frequência cardíaca indicou resposta de relaxamento imediato. Acupressão n/a 9 Melzer J 2009 Randomizado, controlado, duplo-cego
População: Pacientes com transtorno somatoforme (n=167) Intervenção: (1) Ze185 (combinação de 4) contendo 90 mg de V. officinalis (extrato 45%MeOH), 90 mg de Petasites (extrato 90%EtOH), 90 mg de Passiflora incarnata (extrato 50%EtOH) e 60 mg de Melissa officinalis (extrato 20%EtOH); (2) combinação de 3 sem Petasites; (3) placebo. 3 vezes ao dia por 2 semanas
Medidas: Ansiedade (EVA) e depressão (BDI) Redução significativa da ansiedade em ambos os grupos de tratamento (combinação de 3 e 4), mas não no placebo.
Eficácia: combinação de 4 > combinação de 3 > placebo Eventos adversos
(1) combinação de 4: vômito e flatulência
(2) combinação de 3: náusea e constipação P. incarnata
M. officinalis
Petasites 4 10 Dimpfel W 2008 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
População: Voluntários saudáveis com sono ruim (n=42) Intervenção: V. officinalis (tint. 1:10) 460 mg e Humulus lupulus (tint. 1:12) 460 mg. Administração única, 15 min antes de apagar as luzes às 22:00.
Medidas: (1) Profundidade do sono (EEG); (2) Qualidade do sono (subescore do inventário de sono SF-A) O tempo gasto no sono e no sono profundo foi significativamente maior no grupo de tratamento, o que foi correlacionado com a diferença na qualidade do sono. H. lupulus 3 11 Koetter U 2007 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego
População: Pacientes com distúrbios do sono não orgânicos (n=27) Intervenção: (1) Extrato 45%MeOH de V. officinalis 500 mg; (2) Extrato 45%MeOH de V. officinalis 500 mg e extrato 45%MeOH de Humulus lupulus 120 mg (combinação fixa Ze91019); (3) placebo. Por 4 semanas.
Medidas: (1) Redução da latência do sono inicialmente prolongada; (2) WASO, eficiência do sono, proporção relativa dos estágios do sono, latência do REM e CGI A combinação fixa foi significativamente superior ao placebo na redução da latência do sono, enquanto o extrato isolado de valeriana não diferiu significativamente do placebo. Sem eventos adversos. H.
lupulus 3 12 Müller SF 2006 Estudo observacionalPopulação: Crianças (idade média: 8,3 anos) com inquietação motora e distúrbio do sono (n=918) Intervenção: Extrato etanólico 62% de V. officinalis 160 mg e extrato etanólico 30% de Melissa officinalis 80 mg por comprimido (Euvegal forte, Schwabe Pharmaceuticals, Alemanha), Máx. 2x2 comprimidos/dia (média: 3,5 comprimidos/dia) por 4±1 semanas (média: 31,9 dias).Medidas: Gravidade dos sintomas e eficácia da melhora. Avaliados pelos investigadores e pelos pais. Dissônia e inquietação foram reduzidas de moderada/grave para leve ou ausente na maioria dos pacientes. (80,9% dos pacientes com dissônia e 70,4% dos pacientes com inquietação melhoraram.) Tanto pais quanto investigadores avaliaram a eficácia como muito boa ou boa (60,5% e 67,7%). A tolerabilidade foi boa ou muito boa em 96,7% dos pacientes. Sem eventos adversos. M. officinalis n/a 13 Kennedy DO 2006 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Voluntários saudáveis (n=24) Intervenção: 600 mg, 1200 mg e 1800 mg de um extrato padronizado de V. officinalis e Melissa officinalis (V. officinalis: M. officinalis 3:2). Três doses únicas, separadas por um período de washout de 7 dias.Medidas: (1) Modulação do humor e ansiedade (escalas Bond-Lader, STAI) após exposição à bateria DISS; (2) Desempenho no DISS A dose de 600 mg amenizou os efeitos negativos do DISS sobre a ansiedade, no entanto, 1800 mg aumentou a ansiedade. Todas as 3 doses levaram a reduções no desempenho no módulo da tarefa Stroop, e as 2 doses mais baixas levaram a reduções na pontuação geral gerada no DISS. M. officinalis 3 14 Morin CM 2005 Randomizado, controlado por placeboPopulação: Pacientes com insônia leve (n=184) Intervenção: (1) Combinação de V. officinalis (extrato metanólico 45%) 187 mg e Humulus lupulus (extrato metanólico 45%) 41,9 mg, por 28 dias noturnos; (2) placebo por 28 dias; (3) difenidramina 25 mg por 14 dias seguida de placebo por 14 dias.Medidas: Parâmetros do sono avaliados por diários diários e polissonografia, classificações de desfecho clínico por pacientes e médicos, e qualidade de vida. Melhoras modestas nos parâmetros subjetivos do sono com valeriana-lúpulo (1) e difenidramina (3). Valeriana-lúpulo produziu reduções ligeiramente maiores na latência do sono em relação ao placebo e à difenidramina após 14 dias, e reduções maiores que o placebo após 28 dias. Nenhuma diferença entre grupos na polissonografia.
Qualidade de vida foi significativamente mais melhorada no grupo de valeriana-lúpulo do que no grupo placebo após 28 dias. Nenhum evento adverso grave H. lupulus 3 15 Schellenberg R 2004 Randomizado, controlado por placeboPopulação: Voluntários saudáveis (n=32) Intervenção: Doses únicas da combinação de extrato 45% MeOH de V. officinalis / Humulus lupulus (500 mg / 120 mg, ou 1500 mg / 360 mg). O extrato de valeriana continha 0,388% de ácidos valerênicos.Medidas: competição entre cafeína e valeriana/lúpulo no sistema nervoso central (EEG) Valeriana 500mg/lúpulo 120 mg reduziu, e valeriana 1500mg/lúpulo 360 mg inibiu a excitação induzida por cafeína, 60 min após administração oral. Não mencionado H. lupulus 3 16 Farag NH 2003 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Insônia de início de sono (n=25) Intervenção: Combinação de V. wallichi 320 mg, Rosa centifolia, Nardostachys jatamansi, Tinospora cordifolia, Withania somnifera, Piper nigrum, Zingiber officinalis, Convolvulus pluricalis e Glycyrrhiza glabra. Comparado ao placebo. 4 noites cada com 10 dias de washout.Medidas: Latência do sono (questionário) O suplemento reduziu a latência do sono. O efeito foi maior nos indivíduos com pior insônia. Nenhum Ervas ayurvédicas 4 17 Müller D 2003 ObservacionalPopulação: Pacientes sofrendo de depressão leve a moderadamente grave (n=2.462) Intervenção: (1) Extrato 70% EtOH de V. officinalis (Euvegal Balance) 500 mg ou 1000 mg e extrato 60% EtOH de Hypericum perforatum (Neuroplant) 600 mg por dia. Por 6 semanas.Medidas: Classificação de 16 sintomas durante cada visita médica (CID-10 e HAM-A). Os sintomas centrais da depressão e os principais sintomas do transtorno de ansiedade regrediram significativamente. A eficácia foi 'muito boa' ou 'boa' em 87,2%, e 'ruim' em 1,6%. A tolerabilidade foi 'muito boa' ou 'boa' em 96,8%. A dosagem mais alta de valeriana pode ser mais eficaz. Nenhum efeito colateral significativo H. perforatum n/a 18 Vonderheid-Guth B 2000 Randomizado, controlado por placebo, simples-cego, cruzadoPopulação: Jovens voluntários saudáveis do sexo masculino (n=12) Intervenção: Dosagens únicas da combinação de extrato 45% MeOH de V. officinalis e H. lupulus (Ze91019). Dosagem baixa: Valeriana 500 mg e lúpulo 120 mg. Dosagem alta: valeriana 1500 mg e lúpulo 360 mg.Medidas: EEG topográfico quantitativo (qEEG).
Teste de Desempenho (CPT) de acordo com Dueker e Lienert (1965).Antes, e 1, 2 e 4 horas após a ingestão do medicamento. qEEG: A dose alta levou a aumentos de potência em delta, diminuições em alfa e beta.CPT: A capacidade de concentração e desempenho foi pouco influenciada. (Observou-se um aumento mínimo do tempo médio de resposta e do tempo médio para resposta correta após 4 h da dose alta e 1 h da dose baixa. – Mais pronunciado após a dose baixa.) H. lupulus 2 19 Lindahl O 1989 Randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, cruzadoPopulação: Voluntários com dificuldades de sono e fadiga. (n=27) Intervenção: Doses únicas de (1) preparação teste: extrato de V. officinalis (equivalente a 400 mg da raiz), extrato de H. lupulus (equivalente a 375 mg) e extrato de M. officinalis (equivalente a 160 mg) ou (2) Controle: mesmas quantidades de lúpulo e erva-cidreira e V. officinalis 4 mg equivalenteMedidas: Avaliação subjetiva da qualidade do sono 78% avaliaram a preparação de valeriana alta como melhor que o controle. Sem efeitos colaterais. H. lupulusM. officinalis 2
Abreviaturas: BDI-Inventário de Depressão de Beck, DISS-Simulador de Estresse de Intensidade Definida, DSST-Teste de Substituição de Símbolos por Dígitos, DST-Teste de Amplitude de Dígitos, EEG-Eletroencefalograma, HAM-A-Escala de Ansiedade de Hamilton, ICD-10-Classificação Internacional de Doenças 10ª Revisão, ISI-Índice de Gravidade da Insônia, PSQI-Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh, TSST -, WASO-Tempo de Vigília Após o Início do Sono
V. Officinalis como Erva Única
Problemas de sono
Para avaliar a eficácia da valeriana para problemas de sono, 40 artigos utilizando V. officinalis como erva única foram avaliados. Como resultado, constatou-se que 23 estudos abordaram a eficácia da valeriana para problemas de sono. Entre eles, 13 estudos consideraram a valeriana eficaz como auxiliar do sono. Três estudos foram realizados com indivíduos saudáveis, 4 estudos com pacientes com insônia e 1 estudo com pacientes com SPI. Além disso, estudos realizados com pacientes de saúde mental, pacientes oncológicos, pacientes HIV-positivos, mulheres na pós-menopausa e idosos também constataram que a valeriana poderia melhorar a qualidade do sono. Por outro lado, 10 estudos constataram que a valeriana não foi significativamente eficaz em comparação ao controle, pelo menos para as medidas de desfecho utilizadas nesses estudos. Os desfechos dos estudos foram avaliados por meio de várias medidas, como questionários e diários de sono, como o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI), o Índice de Gravidade da Insônia (ISI) e a Escala de Sonolência de Epworth (ESS), até a polissonografia.
Seis estudos mediram respostas imediatas após administração de dose única, enquanto a maioria dos estudos avaliou a eficácia de doses repetidas. Os períodos de intervenção variaram de 5 dias a 8 semanas.
Para extrair possíveis associações entre preparações fitoterápicas e desfechos de estudos, os relatos foram classificados em 4 grupos (Tabela 1): 8 estudos utilizando extratos hidroalcoólicos, 3 estudos utilizando extratos aquosos, 3 estudos utilizando extratos com solventes não especificados e 5 estudos utilizando substância fitoterápica (raiz/rizoma inteiro).
Entre os 3 estudos utilizando extratos aquosos, 2 estudos com dose única encontraram melhora na qualidade subjetiva do sono e latência em voluntários saudáveis (ECRs [escala de Jadad 2 e 5]), enquanto não houve diferença significativa na polissonografia (ECRs [escala de Jadad 2]). Schulz et al. descobriram que a administração repetida de extrato aquoso de V. officinalis (por 1 semana) aumentou o sono profundo (sono de ondas lentas: SOL) em idosos, embora a dose única da mesma preparação não tenha tido impacto significativo na polissonografia (ECR [escala de Jadad 2]).
Como dose única, os extratos hidroalcoólicos de V. officinalis não melhoraram a qualidade do sono (ECR, escala de Jadad 2-3), no entanto, observou-se melhora no sono REM em pacientes com insônia (ECR [escala de Jadad 2]). A administração repetida de extratos hidroalcoólicos também levou a resultados inconsistentes: a qualidade do sono foi melhorada em 4 estudos utilizando extrato 600 mg (2 a 6 semanas) (ECRs [escala de Jadad 2-5]), enquanto 3 estudos utilizando extrato 300-600 mg (5 dias a 4 semanas) não encontraram melhora (ECRs [escala de Jadad 3-5]). Donath et al. encontraram melhora na latência do sono e sono profundo após 2 semanas, enquanto nenhuma melhora foi observada após dose única (ECRs [escala de Jadad 2]), o que sugere que a administração repetida é necessária para exercer efeitos observáveis. Houve 3 estudos utilizando extratos com procedimentos não especificados. Os desfechos desses estudos também foram inconsistentes: resultados negativos para 2 estudos (ECRs [escala de Jadad 5]) e positivos para um estudo observacional. Por outro lado, todos os 5 estudos utilizando raiz/rizoma seco mostraram que as intervenções levaram à melhora do sono em pelo menos 1 subgrupo (ECRs [Jadad 3-5] e 1 estudo observacional), sugerindo que a máxima eficácia pode ser esperada da raiz/rizoma antes da extração.
Foi sugerido que a valeriana pode ser útil para melhorar a qualidade subjetiva do sono e que a administração repetida é necessária para obter efeitos significativos. Para avaliar se administrações repetidas poderiam melhorar consistentemente a qualidade do sono, foi realizada uma meta-análise (Figura 2). Estudos que utilizaram administrações repetidas de valeriana foram avaliados para extrair valores numéricos para a meta-análise, e 10 ensaios clínicos randomizados controlados por placebo que relataram resultados quantificáveis foram incluídos na análise. O tamanho de efeito combinado foi de 0,36 (IC 95%: -0,08 a 0,81) (Figura 2A). O gráfico de funil indicou dados faltantes (Figura 2B) e observou-se alta heterogeneidade (I²=85,33%). Conforme descrito acima, diferenças na preparação fitoterápica podem potencialmente contribuir para os resultados heterogêneos. De fato, a análise de subgrupo para a raiz inteira (ECRs [Jadad 3-5]) e o extrato (ECRs [Jadad 2-5]) revelou que o tamanho de efeito combinado para a raiz inteira foi consideravelmente maior, 0,83 (IC 95%: 0,03 a 1,62), em comparação ao extrato (0,10; IC 95%: -0,02 a 0,22) (Figura 3), apoiando ainda mais o uso da raiz inteira em vez do extrato.
Melhora da qualidade do sono por administração repetida de V. officinalis. Dez estudos foram incluídos na meta-análise. Valores positivos indicam melhora da qualidade do sono. (A) Gráfico de floresta para melhora da qualidade do sono. Tamanhos de efeito (g de Hedges) para 10 estudos (círculos azuis) e tamanho de efeito combinado (círculo verde) são mostrados. Barras horizontais pretas indicam IC 95%. (B) Gráfico de funil. Os pontos de dados incluídos são apresentados como círculos azuis preenchidos e os dados imputados são mostrados como círculos laranja abertos.
Análise de subgrupo para raiz inteira e extrato de V. officinalis como auxiliar do sono. A análise de subgrupo foi realizada com 4 estudos (1 ∼ 4) utilizando a raiz/rizoma inteiros e 6 estudos (5 ∼ 10) utilizando extratos. Os tamanhos de efeito para cada grupo são mostrados como círculos vermelhos. Barras horizontais pretas indicam IC 95%.
Ansiedade
A ansiedade foi avaliada pela Escala de Ansiedade de Hamilton (HAM-A): uma escala avaliada pelo clínico que considera fatores psicológicos e somáticos, pelo Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI): uma escala avaliada pelo paciente que mede ansiedade estado e traço, pelo teste de estresse mental usando a tarefa de interferência cor/palavra, ou outros questionários. Sete estudos examinaram o potencial ansiolítico da valeriana, e resultados positivos foram observados em 6 estudos. O extrato padronizado de valeriana 600 mg por dia durante 1 semana reduziu a reatividade ao estresse psicológico e fisiológico sob estresse em adultos saudáveis (ECR [escala de Jadad 1]). Em média, 81,3 mg por dia de valepotriatos durante 4 semanas reduziram o escore da HAM-A em pacientes com transtorno de ansiedade generalizada (ECR [escala de Jadad 5]), sugerindo que os valepotriatos são os constituintes ansiolíticos ativos. A raiz/rizoma de valeriana 530 mg por dia durante 4 semanas reduziu a ansiedade em pacientes HIV-positivos recebendo efavirenz (ECR [escala de Jadad 3]), sugerindo que a valeriana poderia prevenir efeitos adversos neuropsiquiátricos causados pelo medicamento antirretroviral. O extrato de valeriana 100 mg ou raiz/rizoma 100 mg, dose única 60 min antes do início da operação cirúrgica, reduziu a ansiedade em pacientes ansiosos submetidos a procedimento odontológico (ECRs [escala de Jadad 5]). Além disso, o extrato de valeriana 1.260 mg por dia durante 7 dias por 3 ciclos menstruais reduziu efetivamente a ansiedade pré-menstrual (ECR [escala de Jadad 5]). No entanto, um estudo baseado na internet com voluntários com ansiedade e insônia não clínicas não encontrou diferença significativa no STAI em comparação ao placebo (ECR [escala de Jadad 5]). A Figura 4 mostra o resultado da metanálise para os efeitos ansiolíticos da valeriana com base em 7 ensaios clínicos randomizados controlados por placebo que relataram desfechos quantitativos (Figura 4A). O gráfico de funil indicou viés de publicação significativo, dados ausentes na área de desfecho negativo e alta heterogeneidade (I²=93,13%) (Figura 4B). A análise de subgrupo revelou alta variabilidade para os extratos de valeriana (ECRs [escala de Jadad 3-5]), enquanto resultados positivos foram observados para a raiz inteira (ECRs [escala de Jadad 3 e 5]). No entanto, devido à escassez de dados (2 estudos para a raiz inteira), é difícil tirar uma conclusão.
V. officinalis para ansiedade. Oito estudos foram incluídos na metanálise. Valores positivos indicam redução da ansiedade ou aumento da calma. (A) Gráfico de floresta para redução da ansiedade. Os tamanhos de efeito (g de Hedges) para cada estudo (círculos azuis) e o tamanho de efeito combinado (círculo verde) são mostrados. (B) Gráfico de funil. Os pontos de dados incluídos são apresentados como círculos azuis preenchidos. (C) Análise de subgrupo para raiz inteira de V. officinalis (1 e 2) e extratos (3 a 8).
Dois estudos investigaram os efeitos de extratos de V. officinalis em atividades cerebrais associadas à ansiedade. Uma dose única de 300 mg de extrato reduziu a facilitação intracortical, possivelmente por meio da potencialização do GABAA (ECR [escala de Jadad 4]), e o extrato hidroalcoólico de 300 mg por dia durante 4 semanas aumentou a coerência alfa na região frontal do cérebro, que foi correlacionada com a ansiólise (ECR [escala de Jadad 5]). Esses achados sugerem que V. officinalis poderia induzir efeitos imediatos e duradouros nas atividades cerebrais associadas à ansiedade.
Outros efeitos terapêuticos
Além de insônia e ansiedade, vários outros benefícios terapêuticos foram sugeridos (Figura 5). O extrato aquoso de valeriana 750 mg por dia durante 8 semanas foi eficaz na redução dos sintomas do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) (ECR [escala de Jadad 2]). A raiz/rizoma de valeriana 530 mg por dia durante 1 mês melhorou a cognição em pacientes em hemodiálise (ECR [escala de Jadad 2]), e a raiz/rizoma de valeriana 1.060 mg por dia durante 8 semanas preveniu a disfunção cognitiva após cirurgia de revascularização do miocárdio (ECR [escala de Jadad 5]). A raiz/rizoma de valeriana 675 mg ou extrato 1.060 mg por dia durante 8 semanas reduziu a gravidade e a frequência das ondas de calor em mulheres na menopausa e pós-menopausa (ECRs [escala de Jadad 4]). Além disso, a raiz/rizoma de valeriana 765 mg por dia durante 3 dias por 2 ciclos reduziu a gravidade da dor e a síncope em mulheres jovens com dismenorreia (ECR [escala de Jadad 5]), e o extrato de valeriana 1.260 mg por 7 dias por 3 ciclos reduziu os sintomas pré-menstruais, apoiando o uso tradicional da valeriana como estimulante menstrual.
Constituintes ativos da valeriana e potenciais benefícios terapêuticos.
Outras espécies de Valeriana
Três estudos investigaram a eficácia de outras Valeriana spp. como auxiliares do sono: 2 estudos sobre V. edulis e 1 estudo sobre V. wallichii. V. edulis 20 mg/kg por 2 semanas reduziu as latências do sono e melhorou a qualidade do sono em crianças com deficiência intelectual e problemas primários de sono (ECR [escala de Jadad 5]), e o extrato hidroalcoólico de V. edulis 450 mg dose única aumentou o sono REM e reduziu o número de despertares em pacientes com insônia (ECR [escala de Jadad 5]). Uma preparação de valepotriatos de V. wallichii 300 mg por dia durante 15 dias reduziu o Tempo de Vigília Após o Início do Sono (WASO) e melhorou a qualidade do sono em pacientes com insônia (ECR [escala de Jadad 3]). Vale ressaltar que as características químicas das 3 espécies (V. officinalis, V. edulis e V. wallichii) diferem significativamente; os ácidos valerênicos (ácido valerênico, ácido acetoxivalerênico, ácido hidroxivalerênico) são específicos de V. officinalis, enquanto os valepotriatos (valtrato e isovaltrato) são comuns entre as 3 espécies, sugerindo que os valepotriatos contribuem, pelo menos em parte, para a atividade promotora do sono da valeriana. Devido à escassez de dados, não foi possível realizar metanálise para V. edulis e V. wallichii.
Valeriana em combinações fitoterápicas
Além da eficácia da valeriana isolada, 19 estudos avaliaram a eficácia da valeriana em combinação com outras ervas ou outros agentes, dos quais 16 estudos utilizaram V. officinalis, 2 estudos utilizaram V. wallichii e 1 estudo utilizou uma espécie desconhecida de valeriana. Um estudo tratou mulheres na menopausa com essência de valeriana em combinação com erva-cidreira e observou melhora do sono, no entanto, a espécie e os métodos de extração não foram identificados.
Entre os 16 relatos que utilizaram combinações de ervas com V. officinalis, 8 estudos examinaram os efeitos na qualidade e/ou latência do sono e todas essas intervenções resultaram em desfechos positivos. Seis estudos avaliaram o potencial ansiolítico, e todos esses estudos encontraram desfechos positivos em pelo menos uma das medidas em uma das dosagens testadas (ECRs [escala de Jadad 3-5] e 3 estudos observacionais). No entanto, um estudo utilizando a combinação de extratos de V. officinalis, Passiflora incarnata (syn. P. edulis) e Melissa officinalis (dose única) descobriu que a intervenção atenuou a ansiedade sob estresse, embora não tenha alterado o nível de cortisol salivar, um parâmetro fisiológico das reações ao estresse (ECR [escala de Jadad 5]). Em outro estudo, a combinação de V. officinalis e M. officinalis (proporção de peso do extrato 3:2) em 1.800 mg (dose única) aumentou a ansiedade, enquanto a mesma formulação em 600 mg reduziu a ansiedade (ECR [escala de Jadad 3]). Ambos os desfechos negativos foram observados para doses únicas em indivíduos saudáveis. Por outro lado, os outros 4 estudos, conduzidos com indivíduos com insônia de ajustamento, pacientes com transtorno somatoforme (ECR [escala de Jadad 4]), pacientes com depressão (observacional) e crianças com transtornos afetivos (observacional), descobriram que as combinações de ervas com V. officinalis foram eficazes na redução da ansiedade. Vale notar que, quando pacientes com depressão foram tratados com V. officinalis (extrato de 500 ou 1.000 mg) e Hypericum perforatum (extrato de 600 mg) por 6 semanas, a dose mais alta de valeriana (1.000 mg) reduziu a ansiedade de forma mais eficaz (observacional). Além disso, um estudo descobriu que uma combinação de extratos de V. officinalis e M. officinalis foi eficaz na redução dos sintomas em crianças com dificuldades de hiperatividade e concentração (observacional). Em um estudo com pacientes de Unidade de Terapia Intensiva (UTI), o óleo essencial de V. officinalis combinado com acupressão induziu efetivamente relaxamento e melhorou o sono (observacional). V. wallichii com 8 ervas ayurvédicas melhorou o sono em pacientes com insônia de início de sono (ECR [escala de Jadad 4]), e V. wallichii com leite melhorou o sono em pacientes com insônia primária (observacional).
Com relação aos potenciais parceiros fitoterápicos da V. officinalis, o Humulus lupulus foi o mais frequentemente utilizado nos ensaios clínicos. Todos os 7 relatos que examinaram os efeitos no sono ou em parâmetros associados observaram melhora do sono (ECRs [escala de Jadad 2-3]), alteração da potência do EEG em direção ao sono (ECR [escala de Jadad 2]) e redução do despertar (ECR [escala de Jadad 3]). A M. officinalis, utilizada em 5 ensaios, foi a segunda erva mais frequentemente combinada, seguida pela P. incarnata, utilizada em 4 ensaios. As 2 ervas foram usadas em combinação com V. officinalis para problemas de sono e ansiedade, resultando em desfechos positivos. Dois estudos foram conduzidos sobre a combinação de V. officinalis e H. perforatum com pacientes com depressão (observacional) e crianças com transtornos afetivos (observacional), e a intervenção reduziu a ansiedade, melhorou o sono e reduziu os sintomas de depressão. Dois estudos utilizaram M. officinalis e P. incarnata (ECRs [escala de Jadad 4-5]), e 1 estudo utilizou H. lupulus e P. incarnata (ECR [escala de Jadad 4]) em combinação com V. officinalis. Esses 4 parceiros fitoterápicos frequentemente utilizados e os desfechos dos estudos estão resumidos na Figura 6. Não foi possível realizar metanálise para as combinações fitoterápicas devido à grande variabilidade das medidas de desfecho.
V. officinalis e parceiros fitoterápicos. Parceiros fitoterápicos frequentemente utilizados e usos potenciais apoiados por evidências são mostrados com número de estudos e número total de sujeitos (n).
Segurança
Não foram relatados eventos adversos graves nos estudos incluídos nesta revisão (60 estudos, n total=6.894). Estimulação paradoxal, como agitação e inquietação, foi experimentada apenas por uma minoria. Em mulheres idosas com insônia, o extrato de valeriana aumentou o WASO, sugerindo que poderia ter efeitos estimulantes. No entanto, um estudo descobriu que a mesma formulação em uma dose mais alta aumentou a ansiedade, enquanto uma dose mais baixa foi ansiolítica, sugerindo que a estimulação paradoxal poderia ser evitada com dosagem cautelosa. Seis estudos investigaram possíveis efeitos adversos no desempenho cognitivo após a ingestão de extrato de V. officinalis (dose única) em adultos saudáveis e voluntários idosos. Extratos padronizados de V. officinalis em 100-1.600 mg não prejudicaram o desempenho cognitivo ou psicomotor e provaram ser mais seguros em comparação com triazolam, temazepam (benzodiazepínicos) e difenidramina (anti-histamínico). A valeriana não causou eventos adversos em mulheres na pós-menopausa com insônia, mulheres idosas com insônia, crianças com déficits intelectuais e problemas primários de sono, e pacientes com insônia psicofisiológica. Eventos adversos leves foram relatados em pacientes com SPI (sonhos vívidos e fadiga), pacientes com artrite com distúrbio do sono (tontura e sonolência), indivíduos com distúrbios do sono (sonolência), pacientes com insônia (sintomas gastrointestinais) e pacientes ambulatoriais com insônia induzida por estresse (sonhos vívidos, sonolência, sonhos pesados e depressão), no entanto, não houve associação clara com os tratamentos. A potencial interação erva-medicamento foi abordada examinando os efeitos nos níveis de expressão do citocromo p450 (CYP), e nenhum impacto significativo foi detectado pelo menos para CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5. Como um todo, a valeriana é segura em todas as idades.
Discussão
Problemas de sono concomitantes e ansiedade são frequentemente observados e seu início e curso são inter-relacionados. Além disso, esses distúrbios estão associados a várias condições comórbidas, incluindo depressão, demência, TOC e ondas de calor (Figura 6). Nossos resultados demonstraram que a promoção do sono e os efeitos ansiolíticos foram os principais benefícios terapêuticos esperados da valeriana (V. officinalis), e esta erva também poderia ser útil no tratamento de TOC, disfunção cognitiva, ondas de calor da menopausa, bem como problemas menstruais. No entanto, os resultados do estudo diferiram consideravelmente, especialmente quando extratos de ervas foram usados. Abordamos essa questão discutindo mecanismos potenciais subjacentes às ações terapêuticas da valeriana.
Embora o uso de extratos de valeriana como sedativo e auxiliar do sono remonte ao século XVIII e diversos constituintes tenham sido identificados nos últimos 120 anos, os constituintes ativos e os mecanismos subjacentes às atividades relatadas permanecem obscuros. Os constituintes identificados incluem iridoides conhecidos como valepotriatos (valtrato, isovaltrato, didrovaltrato e acevaltrato), constituintes do óleo essencial, incluindo monoterpenos (p. ex., borneol, acetato de bornila), sesquiterpenos (p. ex., valerenal, ácido valerênico) e compostos carboxílicos (ácido valérico/isovalérico), lignanas, flavonoides e baixos níveis de ácido gama-aminobutírico (GABA). A Valeriana edulis (valeriana mexicana) e a Valeriana wallichii (valeriana indiana) contêm níveis mais elevados de iridoides, enquanto o ácido valerênico e o ácido acetoxivalerênico são exclusivos da V. officinalis.
Valeriana e Sinalização GABAérgica
O GABA é um neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central e é um alvo chave das farmacoterapias no tratamento de transtornos de ansiedade e do sono. O GABA está presente no sistema nervoso central (SNC), onde desempenha um papel na manutenção do equilíbrio entre as neurotransmissões excitatórias e inibitórias. O GABA atua por meio de 3 subclasses de receptores denominados GABAA, GABAB e GABAC, cada um com características distintas. Os receptores GABAA e GABAC são canais iônicos dependentes de ligante, enquanto os membros do GABAB são receptores acoplados à proteína G. Os receptores GABAA são complexos proteicos transmembrana heteropentaméricos compostos pelas subunidades α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, θ, π e possuem numerosos sítios de ligação alostéricos. Embora não seja muito provável que o GABA presente na valeriana, tomado por via oral, exerça diretamente qualquer ação terapêutica, o ácido valerênico e o valerenol podem modular alostericamente os receptores GABAA para aumentar a resposta do GABAA ao GABA in vitro, e tanto o ácido valerênico quanto o valerenol exerceram atividade ansiolítica de forma dependente da subunidade β3 do GABAA em camundongos. Por outro lado, derivados do ácido valerênico (por exemplo, ácido acetoxivalerênico e ácido hidroxivalerênico) ligam-se aos mesmos sítios sem induzir modulação alostérica, sugerindo que esses constituintes podem potencialmente competir com o ácido valerênico. De fato, em um modelo de ansiedade em roedores, um extrato de valeriana contendo ácido valerênico em alto nível e ácido acetoxivalerênico em baixo nível exibiu maior potência ansiolítica em comparação com um extrato com ácido acetoxivalerênico em alto nível, indicando que a padronização em relação à quantidade total de ácidos valerênicos (tanto ácido valerênico quanto ácido acetoxivalerênico) é inadequada. Além disso, um extrato aquoso de valeriana induziu a liberação de GABA em sinaptossomos de cérebro de rato in vitro, sugerindo a presença de constituintes hidrofílicos que potencialmente promovem a sinalização GABAérgica. Os mecanismos de ação esperados estão resumidos na Figura 5. Vale ressaltar que os padrões de expressão dos receptores GABA em humanos são dependentes do sexo e da idade, e os níveis da subunidade β3 do GABAA no giro temporal superior foram menores em mulheres idosas do que em homens idosos, sugerindo que as ações da valeriana por meio da sinalização GABAérgica podem depender do sexo e da idade.
Valeriana e Sinalização Serotoninérgica
Serotonina (5-HT) desempenha papéis essenciais na regulação do sono e do humor, e o sistema serotoninérgico é um alvo terapêutico promissor para transtornos psiquiátricos, incluindo ansiedade, depressão e distúrbios do sono. Tanto o extrato de valeriana quanto o ácido valerênico exibem atividade agonista parcial no receptor 5-HT 5A (5-HT5A) in vitro, sugerindo o envolvimento do sistema serotoninérgico nas ações da valeriana. Existem 7 famílias de seus receptores (5-HT1-7). Embora o significado funcional do 5-HT5A permaneça obscuro, o 5-HT5A está presente em altos níveis nas regiões que regulam os ritmos circadianos (núcleo supraquiasmático, folheto intergeniculado, núcleos da rafe mediana e núcleo dorsal da rafe) e colocalizado com a serotonina, sugerindo o papel de autorreceptor do 5-HT5A na regulação circadiana. Além disso, o 5-HT5A é expresso em áreas cerebrais como córtex cerebral, hipocampo, amígdala e hipotálamo, sugerindo que está potencialmente envolvido na reatividade e resiliência ao estresse. De fato, um estudo demonstrou que os antagonistas do 5-HT5A poderiam ter diferentes propriedades sedativas, ansiolíticas e antidepressivas (Figura 6). Esses dados sugerem que a valeriana, como agonista parcial do 5-HT5A, pode agir de forma diferente dependendo das circunstâncias em que os sujeitos são colocados, e isso poderia explicar os resultados inconsistentes entre os ensaios.
Valeriana e Sinalização de Adenosina
Os receptores de adenosina desempenham papéis importantes nos transtornos de humor e ansiedade. A ativação do receptor de adenosina A1 reduz o comportamento do tipo ansioso em camundongos e moduladores alostéricos positivos do receptor de adenosina A1 poderiam ser uma potencial terapia ansiolítica. Além disso, a adenosina ajuda a manter a homeostase cerebral prevenindo a superexcitação e regulando o ritmo sono-vigília. Os estágios do sono são divididos em 1 estágio de sono de movimento rápido dos olhos (REM) e 4 estágios de sono não-REM (NREM) (Estágios 1-4) que são caracterizados pelo aumento da profundidade do sono. Acredita-se que os estágios mais profundos (Estágios 3 e 4) sejam os mais restauradores e são chamados coletivamente de SWS. A adenosina atuando através dos receptores A1 facilita o sono e aumenta a atividade de ondas lentas (SWA) no SWS, enquanto o antagonismo do receptor A1 suprime a SWA. Importante, 2 estudos descobriram que V. officinalis poderia aumentar o SWS, possivelmente contribuindo para a melhora subjetiva da qualidade do sono enquanto a latência objetiva do sono permaneceu inalterada. Essas observações sugerem que a valeriana pode promover a qualidade do sono induzindo o sono profundo via sinalização do receptor de adenosina A1. De fato, um extrato polar de valeriana exibiu atividade agonística parcial nos receptores A1 e a valeriana contém constituintes hidrofílicos que interagem com a sinalização da adenosina, como lignanas de derivados de olivil que é um agonista parcial dos receptores de adenosina A1. Assim, os constituintes hidrofílicos da valeriana poderiam exercer os efeitos ansiolíticos e indutores do sono via sinalização da adenosina. Importante, enquanto o extrato hidrofílico era agonístico, o isovaltrato no extrato hidrofóbico atuou como um agonista inverso no receptor de adenosina A1. Essas descobertas indicam que os componentes hidrofílicos e hidrofóbicos da valeriana atuam em direções opostas nos receptores de adenosina, apoiando o uso tradicional do extrato à base de água como auxílio para o sono, e possivelmente explicando os achados contraditórios em relação à eficácia dos extratos hidroalcoólicos de valeriana.
Valepotriatos
Valepotriatos são compostos termolábeis instáveis que se decompõem rapidamente. O odor característico da valeriana seca deve-se ao ácido isovalérico liberado pelos valepotriatos em decomposição. Embora os papéis mecanísticos dos valepotriatos nos efeitos terapêuticos ainda não estejam esclarecidos, evidências pré-clínicas sugerem que os valepotriatos exercem efeitos ansiolíticos e semelhantes a antidepressivos, possivelmente por meio da neurotransmissão dopaminérgica e noradrenérgica, mas não pelo sistema serotoninérgico. Os neurotransmissores monoaminérgicos (dopamina, noradrenalina e 5-HT) desempenham papéis sobrepostos na etiologia da ansiedade e depressão, e medicamentos que visam esses sistemas são comprovadamente eficazes no tratamento tanto da ansiedade quanto da depressão. Além disso, essas monoaminas desempenham um papel na regulação do sono-vigília. Portanto, a presença de valepotriatos provavelmente é essencial no tratamento desses distúrbios. Adicionalmente, o valtrato reduziu o nível sérico de glicocorticoide em um modelo de ansiedade em ratos, sugerindo potencial modulador do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal dos valepotriatos. Considerando a associação significativa entre o desequilíbrio do eixo neuroendócrino-imune e a vulnerabilidade e resiliência ao estresse, o impacto potencial sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é particularmente importante. O estresse pode perturbar o sono, e a reatividade ao estresse está implicada na vulnerabilidade à insônia e a outros distúrbios relacionados ao estresse, como ansiedade e depressão. Além disso, o desequilíbrio de glicocorticoides pode levar à formação de amiloide e ao acúmulo de tau, marcas da doença de Alzheimer, e níveis elevados de glicocorticoides estão associados a distúrbios neurodegenerativos. Assim, os valepotriatos podem prevenir distúrbios neuropsiquiátricos induzidos pelo estresse, incluindo ansiedade e depressão, bem como disfunção cognitiva, restaurando o equilíbrio endócrino-imune. Os mecanismos de ação esperados estão resumidos na Figura 6.
Qualidade e Prazo de Validade
Conforme descrito acima, múltiplos constituintes, incluindo ácidos valerênicos, lignana e valepotriatos, contribuem diferencialmente para a eficácia terapêutica da valeriana. No entanto, a maioria dos extratos de valeriana disponíveis comercialmente é padronizada para os níveis de ácidos valerênicos, enquanto os teores de valepotriatos são frequentemente desconhecidos. Importante, Bos et al. compararam uma tintura preparada recentemente (extrato etanólico a 70%) e o mesmo extrato armazenado em temperatura ambiente por 2 meses, e descobriram que os níveis de valepotriatos (valtrato e isovaltrato) após 2 meses eram inferiores a 5% do original, enquanto os níveis de ácidos valerênicos (ácido valerênico e ácido acetoxivalerênico) não foram afetados. Essa descoberta sugere que o prazo de validade dos extratos de valeriana pode ser significativamente menor se os níveis de valepotriatos forem considerados. É possível que os resultados negativos observados nos ensaios que utilizaram extratos de valeriana, em vez das matérias-primas, possam ter sido causados pela perda de valepotriatos nesses extratos.
Nos Estados Unidos, produtos contendo valeriana estão amplamente disponíveis como suplementos alimentares, em várias formas e sob diversos nomes comerciais. Exemplos são Valerian (NOW FOODS, IL, EUA; Nature’s Way, WI, EUA), Standardized Valerian (extrato de raiz padronizado para 0,8% de ácidos valerênicos; Nature’s Way) e Amantilla (extrato hidroalcoólico; NutraMedix, FL, EUA), para citar alguns. Na Europa, o Comitê de Produtos Medicinais Fitoterápicos (HMPC) concluiu que produtos medicinais contendo valeriana devem ser avaliados pelas autoridades nacionais responsáveis. Os produtos disponíveis incluem Baldrian (extrato etanólico a 85%; Kneipp, Würzburg, Alemanha) e Baldrianwurzel (extrato etanólico a 70%; Hofapotheke St. Afra, Augsburg, Alemanha). Combinações fitoterápicas também estão disponíveis (p. ex., extrato de Valeirana-Melissa [padronizado para 0,8% de ácidos valerênicos; Bonusan, Roterdã, Países Baixos]). Vale ressaltar que as temperaturas de armazenamento recomendadas para a maioria desses produtos são iguais ou inferiores à temperatura ambiente (cerca de 25°C).
Limitação
O presente estudo revisou a eficácia da valeriana sem especificar populações-alvo. Isso levanta uma limitação, pois a etiologia subjacente aos problemas de sono e problemas de saúde associados pode ser diversa dependendo da idade, sexo e condições gerais de saúde. Consequentemente, podem existir diferenças potenciais nos resultados dependendo das populações-alvo, no entanto tais possibilidades não foram abordadas nesta revisão. Além disso, a heterogeneidade nas medidas de desfecho limitou o número de fontes de dados para metanálise, o que por sua vez limita a generalização dos resultados. Mais pesquisas são necessárias para avaliar a eficácia para populações e desfechos específicos.
Conclusão
De acordo com a edição de 1905 do King’s American dispensatory, 'a valeriana excita o sistema cérebro-espinhal' e 'em doses medicinais age como um estimulante-tônico,…', o que sugere que a valeriana não é um simples agente hipnótico ou ansiolítico. Além disso, o texto continua afirmando que 'O extrato de valeriana é inútil, mas o extrato fluido possui todas as virtudes medicinais da raiz', sugerindo que os métodos de extração podem desempenhar um papel crucial na preservação da potência terapêutica. A valeriana possui diversas propriedades químicas. Conforme resumido na Tabela 3, as diferenças de polaridade podem levar a variabilidade na qualidade dos extratos de valeriana, dependendo dos solventes de extração. Nosso estudo descobriu que os extratos hidroalcoólicos utilizados nos ensaios clínicos são variáveis em relação aos solventes (Tabela 4), e suas propriedades fitoquímicas não são caracterizadas na maioria dos casos. Além disso, não há informações sobre as condições de armazenamento, como temperatura e período de armazenamento. Considerando a baixa estabilidade de alguns constituintes ativos importantes, não se sabe até que ponto os constituintes ativos foram preservados ao final desses ensaios. A ausência dessas informações limita a discussão sobre por que alguns extratos foram ineficazes enquanto outros apresentaram eficácia nesses ensaios clínicos. Devido aos múltiplos constituintes ativos e mecanismos de ação complexos (Figura 5), é imperativo utilizar materiais vegetais e extratos bem caracterizados em futuros ensaios clínicos, para que a avaliação da verdadeira eficácia da valeriana seja possível.
Índices de Polaridade dos Principais Constituintes.
Constituinte Fórmula molecular Peso molecular Índice de polaridade Coeficiente de partição XLogP3-AA Área de Superfície Polar Topológica (Å2) Número de doadores / aceptores de ligação de hidrogênio Óleo essencial 1 borneol C10H18O 154,25 2,7 20,2 1/1 2 acetato de bornila C12H20O2 196,29 3,3 26,3 0/2 3 valerenal C15H22O 218,33 3,2 17,1 0/1 4 ácido valerênico C15H22O2 234,33 3,2 37,3 1/2 5 ácido valérico C5H10O2 102,13 1,4 37,3 1/2 6 ácido isovalérico C5H10O2 102,13 1,2 37,3 1/2 Valepotriatos 7 valtrato C22H30O8 422,5 1,8 101 0/8 8 isovaltrato C22H30O8 422,5 1,8 101 0/8 9 didrovaltrato C22H32O8 424,5 2,3 101 0/8 10 acevaltrato C24H32O10 480,5 0,9 127 0/10 Flavonoides 11 6-metilapigenina C16H12O5 284,26 2,1 87 3/5 12 linarina C28H32O14 592,5 -0,5 214 7/14 13 hesperidina C28H34O15 610,6 -1,1 234 8/15 Aminoácido 14 ácido γ-aminobutírico C4H9NO2 103,12 -3,2 63,3 2/3 Lignana 15 4’-O-β-D-glucosil-9-O-(6”-desoxissacarosil)olivil C38H54O22 862,8 -3,9 346 13/22
Os valores do índice de polaridade foram obtidos do banco de dados PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov).
XLogP3-AA (calculado pelo XLogP3 3.0) indica hidrofobicidade, enquanto Área de Superfície Polar Topológica (calculada pelo Cactvs 3.4.6.11) e Número de Doadores / Aceptores de Ligação de Hidrogênio (calculado pelo Cactvs 3.4.6.11) indicam hidrofilicidade.
Solventes para a Preparação do Extrato de Valeriana.
Solvente de extração Referências 1 70% Etanol Roh D, 2019; Hallam KT, 2003; Taibi DM, 2009; Taibi DM, 2009; Diaper A, 2004; Donovan JL, 2004; Ziegler G, 2002 2 45% Metanol Meier S, 2018; Melzer J, 2009; Koetter U, 2007; Morin CM, 2005; Schellenberg R, 2004; Vonderheid-Guth B, 2000 3 62% Etanol Gromball J, 2014; Müller SF, 2006 4 60% Etanol Oxman AD, 2007 5 40% Etanol Trompetter I, 2013
Este estudo demonstrou que a valeriana pode ser uma erva segura e útil isoladamente e também em combinação no tratamento de problemas de sono, ansiedade e comorbidades associadas. Uma possibilidade de exploração que surge é se a valeriana é particularmente útil no tratamento da insônia quando há níveis mais elevados de ansiedade. De fato, a observação de que V. edulis reduziu os problemas de sono de forma mais eficaz em crianças com hiperatividade pode sugerir que a valeriana é mais útil no tratamento da insônia associada a condições psiquiátricas específicas, como a ansiedade. A segurança foi comprovada em uma ampla faixa etária, desde a infância até a velhice. Os problemas de sono estão associados a várias comorbidades, incluindo ansiedade, depressão e demência, tanto na idade adulta quanto na infância. À medida que envelhecemos, a quantidade e a qualidade do sono diminuem, e insônia e sonolência diurna são frequentemente relatadas na população idosa. Assim, a valeriana pode ajudar a melhorar a qualidade de vida em todas as idades, melhorando a qualidade do sono, prevenindo assim uma série de disfunções psiquiátricas e cognitivas. No entanto, devido à presença de múltiplos constituintes ativos e à natureza instável de alguns componentes, pode ser útil revisar os métodos de padronização e o prazo de validade dos extratos. Tratamentos repetidos com a raiz/rizoma inteiros promoveram consistentemente a qualidade do sono em doses de 450-1410 mg por dia durante 4-8 semanas, enquanto extratos de valeriana de 300-600 mg por dia durante 5 dias a 4 semanas resultaram em resultados inconsistentes. As evidências são fracas em relação à eficácia da intervenção com dose única como auxílio para dormir. Seria desejável desenvolver métodos de padronização eficazes. Enquanto isso, o uso de substâncias vegetais inteiras (raiz/rizoma), em vez de extratos, pode ser a forma de obter eficácia ideal no momento.
Por último, devido à natureza subjetiva dos problemas de sono e dos transtornos de humor associados, ainda há dificuldade em determinar a melhor medida para a eficácia das intervenções. O objetivo final de qualquer terapia, seja ela tradicional, convencional ou integrativa, além da 'cura' ou modulação da doença, é melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Embora medidas objetivas em ambiente laboratorial forneçam informações valiosas e compreensão mecanicista, pode ser útil considerar fatores adicionais e mais importantes que precisam ser abordados especificamente em cada indivíduo. Tais medidas e abordagens personalizadas envolveriam necessariamente interação e comunicação suficientes entre pacientes e profissionais. Desenvolver estratégias de ensaio eficazes para lidar com essa questão é um desafio futuro.
Material Suplementar
Nota dos Autores: Toda a pesquisa realizada pelos autores.
Contribuições dos Autores: NS escreveu esta revisão sistemática com contribuições e aportes de GW e JG. NS, GW e JG planejaram a busca em bancos de dados e definiram critérios para a seleção de artigos. NS realizou a busca, triou os materiais e propôs uma seleção. Todos os autores contribuíram para a avaliação dos estudos. Todos os autores contribuíram para a interpretação dos dados e discussão. Todos os autores revisaram o manuscrito completo, leram e aprovaram a versão submetida.
Declaração de Conflitos de Interesse: O(s) autor(es) declarou(aram) não haver potenciais conflitos de interesse em relação à pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo.
Financiamento: O(s) autor(es) não recebeu(ram) apoio financeiro para a pesquisa, autoria e/ou publicação deste artigo.
ORCID iD: Noriko Shinjyo https://orcid.org/0000-0003-4501-4513
Material Suplementar: Material suplementar para este artigo está disponível online.
Referências
O custo econômico dos distúrbios cerebrais na Europa
Declaração de consenso conjunto da Academia Americana de Medicina do Sono e da Sociedade de Pesquisa do Sono sobre a quantidade recomendada de sono para um adulto saudável: metodologia e discussão
Medicina integrativa para insônia
Consequências para a saúde a curto e longo prazo da interrupção do sono
Distúrbios do sono e demência
Insônia e risco de demência em idosos: revisão sistemática e meta-análise
Atualização sobre pesquisas e práticas nos principais distúrbios do sono: parte I. Síndrome da apneia obstrutiva do sono
O impacto do estresse no sono: reatividade patogênica do sono como vulnerabilidade para insônia e distúrbios circadianos
Síndrome das pernas inquietas em todo o mundo: epidemiologia da síndrome das pernas inquietas/doença de Willis-Ekbom
Atualização sobre pesquisas e práticas nos principais distúrbios do sono: Parte II - insônia, doença de Willis-Ekbom (Síndrome das Pernas Inquietas) e narcolepsia
Prevalência de sintomatologia e diagnóstico de narcolepsia na população geral europeia
Distúrbios do sono: insônia
Ramelteon para o tratamento da insônia
Evolução da insônia: status atual e direções futuras
Benzodiazepínicos e Z-Drogas: uma revisão atualizada dos principais desfechos adversos relatados em pesquisas epidemiológicas
Valeriana para insônia: uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados
Valeriana para o sono: uma revisão sistemática e meta-análise
Uma revisão sistemática da valeriana como auxiliar do sono: segura, mas não eficaz
Eficácia da Valeriana na insônia: uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo
Itens de relatório preferidos para revisões sistemáticas e meta-análises: a declaração PRISMA
Avaliando a qualidade dos relatos de ensaios clínicos randomizados: a ocultação é necessária?
Como selecionar, calcular e interpretar tamanhos de efeito
Introdução, comparação e validação do Meta-Essentials: uma ferramenta gratuita e simples para meta-análise
Viés em meta-análise detectado por um teste gráfico simples
A valeriana melhora a sonolência e a gravidade dos sintomas em pessoas com síndrome das pernas inquietas?
O extrato da raiz de Valeriana officinalis modula circuitos excitatórios corticais em humanos
Efeito da valeriana em distúrbios cognitivos e eletroencefalografia em pacientes em hemodiálise: um ensaio clínico randomizado, cruzado, duplo-cego
Avaliação de Valeriana officinalis l. (Valeriana) para sedação consciente de pacientes durante a extração de terceiros molares inferiores impactados: um estudo randomizado, de boca dividida, duplo-cego, cruzado
O extrato de valeriana altera a conectividade funcional do cérebro: um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado por placebo
Efeito da Valeriana na prevenção de efeitos adversos neuropsiquiátricos do efavirenz em pacientes HIV-positivos: um ensaio clínico piloto randomizado, controlado por placebo
Avaliação crítica do efeito do extrato de valeriana na estrutura do sono e na qualidade do sono
A influência do tratamento com valeriana no "tempo de reação, estado de alerta e concentração" em voluntários
O efeito do extrato de valeriana na polissonografia do sono em maus dormidores: um estudo piloto
Os efeitos da valeriana, propranolol e sua combinação na ativação, desempenho e humor de voluntários saudáveis sob condições de estresse social
Efeito da valeriana no sono humano
Extrato aquoso da raiz de valeriana (Valeriana officinalis L.) melhora a qualidade do sono em humanos
Avaliação polissonográfica do efeito hipnótico do extrato padronizado de Valeriana edulis em pacientes com insônia
Efeito da kava e da valeriana nas respostas fisiológicas e psicológicas humanas ao estresse mental avaliado em condições laboratoriais
Eficácia e tolerabilidade do extrato de valeriana LI 156 comparado com oxazepam no tratamento da insônia não orgânica — um estudo clínico comparativo randomizado, duplo-cego
Efeitos farmacológicos agudos de temazepam, difenidramina e valeriana em idosos saudáveis
Efeito da valeriana, Valeriana edulis, nas dificuldades de sono em crianças com deficiências intelectuais: ensaio randomizado
Efeitos cognitivos e psicomotores comparativos de doses únicas de Valeriana officianalis e triazolam em voluntários saudáveis
Valeriana não parece reduzir os sintomas em pacientes com insônia crônica na prática clínica geral usando uma série de ensaios randomizados n-of-1
Avaliação dos efeitos subjetivos e psicomotores da medicação fitoterápica valeriana em voluntários saudáveis
Uma investigação duplo-cega controlada por placebo dos efeitos de duas doses de uma preparação de valeriana no sono, função cognitiva e psicomotora de idosos com distúrbios do sono
Um ensaio randomizado baseado na internet, controlado por placebo, de kava e valeriana para ansiedade e insônia
Um ensaio randomizado televisionado e baseado na web de um remédio fitoterápico (valeriana) para insônia
Um ensaio clínico randomizado de valeriana não melhora o sono autorrelatado, polissonográfico e actigráfico em mulheres idosas com insônia
Um estudo de viabilidade do extrato de valeriana para distúrbios do sono em pessoas com artrite
Extrato de raiz de valeriana (Valeriana officinalis L.) vs. placebo no tratamento do transtorno obsessivo-compulsivo: um estudo randomizado duplo-cego
O uso de Valeriana officinalis (Valeriana) na melhora do sono em pacientes em tratamento para câncer: um estudo randomizado de fase III, controlado por placebo, duplo-cego (Ensaio NCCTG)
Efeito da valeriana na qualidade do sono em mulheres na pós-menopausa: um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
Efeitos da valeriana na gravidade e nas manifestações sistêmicas da dismenorreia
Os efeitos da raiz de valeriana nas ondas de calor em mulheres na menopausa
Valeriana officinalis L. para sedação consciente de pacientes submetidos à cirurgia de terceiro molar inferior impactado: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de boca dividida
O extrato de raiz de Valeriana officinalis pode prevenir a disfunção cognitiva pós-operatória precoce após cirurgia de revascularização do miocárdio? Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos da valeriana na sedação subjetiva, testes de sobriedade de campo e desempenho em simulador de direção
O efeito do extrato de raiz de Valeriana na gravidade dos sintomas da síndrome pré-menstrual
O efeito da Valeriana na gravidade e frequência das ondas de calor: um ensaio clínico randomizado triplo-cego
Um estudo clínico prospectivo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo para demonstrar a eficácia clínica de uma combinação fixa de extrato de valeriana e lúpulo (Ze 91019) em pacientes que sofrem de distúrbio do sono não orgânico
Kava e valeriana no tratamento da insônia induzida por estresse
Valeriana como hipnótico para pacientes hispânicos
Efeitos in vivo de goldenseal, kava kava, black cohosh e valeriana nos fenótipos do citocromo P450 1A2, 2D6, 2E1 e 3A4/5 humano
Doses múltiplas noturnas de valeriana (Valeriana officinalis) tiveram efeitos mínimos na atividade da CYP3A4 e nenhum efeito na atividade da CYP2D6 em voluntários saudáveis
A valeriana pode melhorar o sono de insones após a retirada de benzodiazepínicos?
Efeito dos valepotriatos (extrato de valeriana) no transtorno de ansiedade generalizada: um estudo piloto randomizado controlado por placebo
Sleep improving effects of a single dose administration of a valerian/hops fluid extract—a double blind, randomized, placebo-controlled sleep-EEG study in a parallel design using electrohypnograms
Efeitos na melhora do sono da administração de dose única de um extrato fluido de valeriana/lúpulo—um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo com EEG do sono em desenho paralelo utilizando eletro-hipnogramas
Fixed herbal drug combination with and without butterbur (Ze 185) for the treatment of patients with somatoform disorders: randomized, placebo-controlled pharmaco-clinical trial
Combinação fixa de fitofármacos com e sem petasites (Ze 185) para o tratamento de pacientes com transtornos somatoformes: ensaio farmaco-clínico randomizado, controlado por placebo
The effectiveness of valerian acupressure on the sleep of ICU patients: a randomized clinical trial
A eficácia da acupressão com valeriana no sono de pacientes em UTI: um ensaio clínico randomizado
Efficacy and safety of a polyherbal sedative-hypnotic formulation NSF-3 in primary insomnia in comparison to zolpidem: a randomized controlled trial
Eficácia e segurança de uma formulação polierbal sedativo-hipnótica NSF-3 na insônia primária em comparação ao zolpidem: um ensaio clínico randomizado controlado
Valerian/lemon balm use for sleep disorders during menopause
Uso de valeriana/erva-cidreira para distúrbios do sono durante a menopausa
Effects of a fixed herbal drug combination (Ze 185) to an experimental acute stress setting in healthy men—an explorative randomized placebo-controlled double-blind study
Efeitos de uma combinação fixa de fitofármacos (Ze 185) em um cenário de estresse agudo experimental em homens saudáveis—um estudo exploratório randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Anxiolytic effects of a combination of Melissa officinalis and Valeriana officinalis during laboratory induced stress
Efeitos ansiolíticos de uma combinação de Melissa officinalis e Valeriana officinalis durante estresse induzido em laboratório
Valerian-hops combination and diphenhydramine for treating insomnia: a randomized placebo-controlled clinical trial
Combinação de valeriana e lúpulo e difenidramina para o tratamento da insônia: um ensaio clínico randomizado controlado por placebo
The fixed combination of valerian and hops (Ze91019) acts via a central adenosine mechanism
A combinação fixa de valeriana e lúpulo (Ze91019) atua por meio de um mecanismo central de adenosina
A randomized-controlled trial of the effects of a traditional herbal supplement on sleep onset insomnia
Um ensaio clínico randomizado controlado dos efeitos de um suplemento fitoterápico tradicional na insônia inicial
Pharmacodynamic effects of valerian and hops extract combination (Ze 91019) on the quantitative-topographical EEG in healthy volunteers
Efeitos farmacodinâmicos da combinação de extrato de valeriana e lúpulo (Ze 91019) no EEG topográfico quantitativo em voluntários saudáveis
Double blind study of a valerian preparation
Estudo duplo-cego de uma preparação de valeriana
Hyperactivity, concentration difficulties and impulsiveness improve during seven weeks’ treatment with valerian root and lemon balm extracts in primary school children
Hiperatividade, dificuldades de concentração e impulsividade melhoram durante sete semanas de tratamento com extratos de raiz de valeriana e erva-cidreira em crianças do ensino fundamental
Treating depression comorbid with anxiety—results of an open, practice-oriented study with St John’s wort WS 5572 and valerian extract in high doses
Tratamento da depressão comórbida à ansiedade—resultados de um estudo aberto, de orientação prática, com erva-de-São-João WS 5572 e extrato de valeriana em altas doses
Herbal triplet in treatment of nervous agitation in children
Tripla fitoterápica no tratamento da agitação nervosa em crianças
A comparative clinical study on the effect of Tagara (Valeriana wallichii DC.) and Jatamansi (Nardostachys jatamansi DC.) in the management of Anidra (primary insomnia)
Um estudo clínico comparativo sobre o efeito de Tagara (Valeriana wallichii DC.) e Jatamansi (Nardostachys jatamansi DC.) no manejo de Anidra (insônia primária)
A combination of Eschscholtzia californica Cham. and Valeriana officinalis L. extracts for adjustment insomnia: a prospective observational study
Uma combinação de extratos de Eschscholtzia californica Cham. e Valeriana officinalis L. para insônia por ajustamento: um estudo observacional prospectivo
A combination of valerian and lemon balm is effective in the treatment of restlessness and dyssomnia in children
Uma combinação de valeriana e erva-cidreira é eficaz no tratamento de agitação e dissônia em crianças
The Pittsburgh sleep quality index: a new instrument for psychiatric practice and research
O Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh: um novo instrumento para a prática e pesquisa psiquiátrica
The Insomnia Severity Index: psychometric indicators to detect insomnia cases and evaluate treatment response
O Índice de Gravidade da Insônia: indicadores psicométricos para detectar casos de insônia e avaliar resposta ao tratamento
A survey on sleep assessment methods
Uma pesquisa sobre métodos de avaliação do sono
The assessment of anxiety states by rating
A avaliação de estados de ansiedade por escalas
Mini-compendium of rating scales for states of anxiety depression mania schizophrenia with corresponding DSM-III syndromes
Minicompêndio de escalas de avaliação para estados de ansiedade, depressão, mania, esquizofrenia com as síndromes correspondentes do DSM-III
Measures of anxiety: State-Trait Anxiety Inventory (STAI), Beck Anxiety Inventory (BAI), and Hospital Anxiety and Depression Scale-Anxiety (HADS-A)
Medidas de ansiedade: Inventário de Ansiedade Traço-Estado (IDATE), Inventário de Ansiedade de Beck (BAI) e Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão – Ansiedade (HADS-A)
Job strain, blood pressure and response to uncontrollable stress
Estresse no trabalho, pressão arterial e resposta ao estresse incontrolável
Cytotoxic potential of valerian constituents and valerian constituents and valerian constituents and valerian constituents and valerian constituents and valerian constituents and valerian constituents and valerian constituents (Note: The source text had a repetition error: "Cytotoxic potential of valerian constituents and valerian constituents" - I will correct to the likely intended "Cytotoxic potential of valerian constituents")
Potencial citotóxico dos constituintes da valeriana
Insônia e ansiedade: implicações diagnósticas e de manejo das interações complexas
Fitoterapia para depressão, ansiedade e insônia: uma revisão da psicofarmacologia e evidências clínicas
Efeito dos tratamentos para insônia na depressão: uma revisão sistemática e meta-análise
Fitoterapia para ansiedade, depressão e insônia
Sono em transtornos obsessivo-compulsivos e relacionados: uma revisão seletiva e síntese
Ansiedade como fator de risco para ondas de calor na menopausa: evidências da coorte Penn Ovarian Aging
Ondas de calor intensas estão associadas à insônia crônica
Insônia e ondas de calor
Propriedades sedativas e indutoras do sono da linarina, um flavonóide isolado da Valeriana officinalis
A base científica para a atividade reputada da Valeriana
Iridoides e sesquiterpenoides das raízes de Valeriana officinalis
Composição dos óleos essenciais em órgãos subterrâneos de três espécies de Valeriana L
Lignanas isoladas da valeriana: identificação e caracterização de um novo derivado de olivil com atividade agonista parcial nos receptores de adenosina A1
Paladini AC. 6-metilapigenina e hesperidina: novos flavonoides da valeriana com atividade no SNC
Extratos de raiz de Valeriana officinalis têm efeitos ansiolíticos potentes em ratos de laboratório
Fitomedicamentos moduladores de GABA para ansiedade: uma revisão sistemática de evidências pré-clínicas e clínicas
Moduladores alostéricos de GABA: uma visão geral dos desenvolvimentos recentes em moduladores não benzodiazepínicos
Receptores GABAA como substrato in vivo para a ação ansiolítica do ácido valerênico, um constituinte majoritário dos extratos de raiz de valeriana
O ácido valerênico potencializa e inibe os receptores GABA(A): mecanismo molecular e especificidade de subunidade
A modulação dos receptores GABAA por extratos de valeriana está relacionada ao teor de ácido valerênico
Extrato de valeriana caracterizado por alto teor de ácido valerênico e baixo teor de ácido acetoxivalerênico demonstra atividade ansiolítica
Um extrato aquoso de valeriana influencia o transporte de GABA em sinaptossomos
Alterações relacionadas ao sexo e à idade nos componentes da sinalização GABAérgica no córtex humano
Mecanismos subjacentes à associação entre insônia, ansiedade e depressão na adolescência: implicações para intervenções comportamentais de sono
Receptores de serotonina na depressão e ansiedade: insights de estudos com animais
Ativação seletiva de neurônios serotoninérgicos do núcleo dorsal da rafe facilita o sono através da ansiolise
Química medicinal dos ligantes do receptor 5-HT5A: um subtipo de receptor com potencial terapêutico único
Extrato de valeriana e ácido valerênico são agonistas parciais do receptor 5-HT5a in vitro
Localização dos receptores de serotonina (5A) em regiões discretas do sistema de temporização circadiana no hamster sírio
Localização da imunorreatividade semelhante ao receptor 5-ht(5A) no cérebro de rato
Efeito de antagonistas 5-HT5A em modelos animais de esquizofrenia, ansiedade e depressão
O papel dos receptores de adenosina nos transtornos de humor e ansiedade
Ativação dos receptores de adenosina A1 reduz o comportamento semelhante à ansiedade durante a abstinência aguda de etanol (ressaca) em camundongos
Propriedades ansiolíticas dos PAMs do receptor de adenosina A1
Potencializadores alostéricos dos receptores de adenosina A1: estado da arte e novos horizontes para o desenvolvimento de fármacos
Alterações opostas no mRNA dos receptores de adenosina A1 e A2A em ratos após privação de sono
Modulação adenosinérgica da atividade neuronal do prosencéfalo basal e do hipotálamo pré-óptico/anterior no controle do estado comportamental
Adenosina como sinal biológico mediador da sonolência após vigília prolongada
Controle e necessidade de sono: efeitos dissociáveis dos receptores de adenosina A1 e A2A
Interação de extratos de valeriana de diferentes polaridades com receptores de adenosina: identificação do isovaltrato como agonista inverso nos receptores A1
Interações de extratos de valeriana e de uma combinação fixa de extrato de valeriana e lúpulo com receptores de adenosina
Efeito do tempo e das condições de armazenamento no conteúdo de valepotriatos diênicos do extrato de Valeriana glechomifolia obtido por dióxido de carbono supercrítico
Uma fração de valepotriatos de Valeriana glechomifolia apresenta propriedades sedativas e ansiolíticas e prejudica o reconhecimento, mas não a memória aversiva em camundongos
Efeito antidepressivo do quimiotipo de álcool de patchouli de Valeriana wallichii em camundongos: evidências comportamentais e bioquímicas
Efeito semelhante ao antidepressivo de Valeriana glechomifolia Meyer (Valerianaceae) em camundongos
Papéis emocionais dos neurotransmissores monoaminérgicos no transtorno depressivo maior e nos transtornos de ansiedade
Neuroquímica do sono-vigília
Os efeitos ansiolíticos do valtrato em ratos envolvem alterações nos níveis de corticosterona
Mecanismos imunes e neuroendócrinos da vulnerabilidade e resiliência ao estresse
Estresse e reatividade do sono: uma investigação prospectiva do modelo de estresse-diátese da insônia
Glicocorticoides aumentam a patologia de beta-amiloide e tau em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer
Estresse crônico e glicocorticoides: da plasticidade neuronal à neurodegeneração
Insônia como preditora de transtornos mentais: uma revisão sistemática e meta-análise
Revisão anual de pesquisa: problemas de sono em transtornos psiquiátricos da infância—uma revisão da ciência mais recente
Distúrbios do sono e envelhecimento: compreendendo as causas
Meta-análise de parâmetros quantitativos do sono da infância à velhice em indivíduos saudáveis: desenvolvimento de valores normativos de sono ao longo da vida humana
Queixas de sono entre idosos: um estudo epidemiológico de três comunidades