pmid: "33561990"
title: "Remédios Fitoterápicos e Seu Possível Efeito no Sistema GABAérgico e no Sono"
authors: "Bruni O, Ferini-Strambi L, Giacomoni E, Pellegrino P"
journal: "Nutrients"
pubdate: "2021 Feb 06"
doi: "10.3390/nu13020530"
source: "PMC Full Text"

Remédios Fitoterápicos e Seu Possível Efeito no Sistema GABAérgico e no Sono

Autores

Bruni O, Ferini-Strambi L, Giacomoni E, Pellegrino P

Periodico

Nutrients (2021 Feb 06)

Conteudo

Remédios à Base de Plantas e Seu Possível Efeito no Sistema GABAérgico e no Sono

O sono é um componente essencial do bem-estar físico e emocional, e a falta ou a interrupção do sono devido à insônia é um problema altamente prevalente. O interesse por medicinas complementares e alternativas para tratar ou prevenir a insônia aumentou recentemente. Tratamentos fitoterápicos centenários, populares por sua segurança e eficácia, incluem valeriana, maracujá, erva-cidreira, lavanda e papoula-da-califórnia. Foi demonstrado que esses medicamentos fitoterápicos reduzem a latência do sono e aumentam medidas subjetivas e objetivas da qualidade do sono. A pesquisa sobre seus componentes moleculares revelou que suas propriedades sedativas e promotoras do sono dependem de interações com vários sistemas de neurotransmissores no cérebro. O ácido gama-aminobutírico (GABA) é um neurotransmissor inibitório que desempenha um papel importante no controle de diferentes estados de vigília. Os receptores GABA são alvos de muitos tratamentos farmacológicos para insônia, como os benzodiazepínicos. Aqui, realizamos uma análise sistemática de estudos que avaliam os mecanismos de ação de vários medicamentos fitoterápicos em diferentes subtipos de receptores GABA no contexto do controle do sono. As evidências atualmente disponíveis sugerem que os extratos de plantas podem exercer parte de sua atividade hipnótica e ansiolítica através da interação com receptores GABA e da modulação da sinalização GABAérgica no cérebro, mas seu mecanismo de ação no tratamento da insônia não é completamente compreendido.

1. Introdução

O sono é um processo fisiológico fundamental necessário para manter o bem-estar físico e emocional. O sono saudável é um processo crucial para o desempenho cognitivo ideal, incluindo atenção, reatividade emocional, aprendizado e memória. O sono também contribui para uma ampla gama de outros processos fisiológicos, por exemplo, saúde metabólica e endócrina e o fortalecimento do sistema imunológico. A insônia crônica afeta pessoas em todas as geografias, níveis socioeconômicos e culturas; por causa disso, os comprimidos para dormir estão entre os medicamentos mais prescritos no mundo.
Deve-se notar que várias terapias aprovadas para insônia vêm com um alerta de segurança, e alguns hipnóticos (incluindo, por exemplo, barbitúricos) foram abandonados devido a perfis desfavoráveis de eventos adversos ou abuso de substâncias. Em contraste, a maioria dos medicamentos fitoterápicos para insônia e ansiedade oferece um perfil de segurança excepcional, às vezes com dez vezes menos eventos adversos do que a farmacoterapia. Pesquisas recentes sugerem que quase dois terços dos indivíduos com problemas de sono não consultam seu médico, mas buscam conselhos de tratamento online, e a fitoterapia continua sendo uma escolha popular. Vários estudos recentes demonstram um aumento constante na adoção de medicamentos complementares e alternativos para a insônia; as razões para esse aumento podem incluir insatisfação ou preocupação com efeitos colaterais do tratamento farmacológico, experiências positivas anteriores e eficácia percebida da medicina alternativa.

Embora sua eficácia seja amplamente debatida, várias terapias fitoterápicas para insônia são usadas há séculos, e muitos produtos, incluindo valeriana (Valeriana officinalis L.) e camomila (Matricaria sp.), ainda são amplamente utilizados hoje devido ao seu bom perfil de segurança e às suas supostas propriedades ansiolíticas e sedativas.

Farmacologicamente, os medicamentos fitoterápicos e tradicionais representam misturas complexas de centenas de constituintes, dificultando o isolamento dos componentes ativos e a determinação de seu mecanismo de ação exato. Estudos de vários remédios fitoterápicos usados para insônia destacaram que alterações na neurotransmissão GABAérgica central podem ser responsáveis pelas propriedades ansiolíticas e sedativas desses remédios. Isso não é surpreendente, pois o ácido gama-aminobutírico (GABA) é reconhecido como um dos principais neurotransmissores responsáveis pela regulação do sono. A modulação do receptor GABAA é um dos quatro mecanismos-chave de ação das terapias farmacológicas aprovadas para insônia (os outros três mecanismos são agonismo do receptor de melatonina, antagonismo do receptor de histamina 1 e antagonismo da hipocretina/orexina).

O objetivo desta revisão é resumir o conhecimento atual sobre os receptores GABA na regulação do sono e realizar uma análise sistemática da literatura que aborda os mecanismos de ação GABAérgicos dos remédios fitoterápicos para insônia.

2. Estágios do Sono

Três estados de vigília distintos podem ser identificados com base no nível de alerta e na atividade do eletroencefalograma (EEG): vigília, movimento não rápido dos olhos (NREM) e movimento rápido dos olhos (REM). Indivíduos jovens e saudáveis geralmente experimentam vários ciclos NREM e REM durante a noite; a duração típica de um ciclo NREM–REM em humanos é de aproximadamente 90 minutos.
Os três estados de vigilância são regulados por grupos neuronais distintos (núcleos) promotores de vigília, de NREM e de REM, localizados no prosencéfalo basal, tálamo e tronco encefálico. Os núcleos cerebrais que promovem diferentes estados de vigilância exercem atividade inibitória recíproca e estão envolvidos na modulação da atividade de inúmeras outras estruturas do sistema nervoso central.

A vigília é regulada por vários sistemas de neurotransmissores diferentes, incluindo acetilcolina, serotonina, norepinefrina, histamina, orexinas, neuropeptídeo S, dopamina, glutamato e até mesmo GABA. No tronco encefálico, o locus coeruleus pontino promove a vigília por meio de conexões excitatórias para o córtex cerebral e conexões inibitórias para núcleos promotores do sono. A alternância das fases do sono NREM e REM durante a noite é provavelmente controlada por vários mecanismos, incluindo uma interação recíproca de neurônios glutamatérgicos "REM-on" na formação reticular pontina/mesencefálica e neurônios norepinefrina/serotonina "REM-off" no rafe dorsal e no locus coeruleus. A transição entre os estados de vigilância é orquestrada pelo marca-passo central: o núcleo supraquiasmático. Como o neurotransmissor inibitório mais difundido no cérebro, o GABA desempenha um papel na inibição de neurônios "REM-on" e "REM-off" no tronco encefálico e na regulação das transições entre o sono REM e a vigília ou o sono NREM. Além disso, vários grupos de neurônios GABAérgicos fora do tronco encefálico estão envolvidos no controle do ritmo circadiano e na regulação homeostática do sono.

3. O Papel da Sinalização GABAérgica na Fisiologia do Sono

Como um importante neurotransmissor inibitório, o GABA ajuda a manter o equilíbrio geral da excitação e inibição neuronal no sistema nervoso central e desempenha um dos papéis centrais no desenvolvimento e função cerebral. Estima-se que mais de 20% de todos os neurônios no cérebro sejam GABAérgicos. Três receptores GABA diferentes, GABAA, GABAB e GABAC, estão envolvidos na regulação do sono e da vigília (embora em diferentes graus). Os hipnóticos mais comumente usados exercem seu efeito sobre os sistemas GABA, principalmente por meio da modulação alostérica do sítio benzodiazepínico. Da mesma forma, muitos medicamentos fitoterápicos têm sido propostos para potencializar a sinalização GABAérgica, muitos por meio de interações com o receptor GABAA.

3.1. Receptor GABAA

Os receptores GABAA ionotrópicos de ação rápida foram os primeiros a serem descobertos e têm sido o alvo de três gerações de ansiolíticos e hipnóticos. Os receptores GABAA são canais de íons Cl– pentaméricos, dependentes de ligante; os subtipos sinápticos clássicos são formados por duas subunidades α, duas β e uma γ ou δ, sendo o receptor α1β2γ2 o mais abundante (Figura 1).
Os barbitúricos foram a primeira geração de medicamentos sedativos/hipnóticos introduzidos no início do século XX. Seu sítio de ligação no receptor GABAA é diferente do da GABA, e eles atuam por meio da ativação direta do receptor. Os barbitúricos não apresentam afinidade seletiva para diferentes composições do receptor GABAA. Os auxiliares do sono de segunda geração (benzodiazepínicos) são moduladores alostéricos do GABAA que se ligam à interface entre as subunidades α e γ em uma variedade de composições do receptor. Hipnóticos de terceira geração recentemente desenvolvidos, que não são benzodiazepínicos, incluem, entre outros, zopiclona (uma ciclopirrolona), zolpidem (uma imidazopiridina) e zaleplona (uma pirazolopirimidina), que às vezes são chamados coletivamente de "drogas Z". Todos os agonistas do GABAA ajudam a iniciar e manter o sono ao suprimir o sono REM e as ondas de baixa frequência, enquanto promovem ondas de alta frequência. Os efeitos dos agonistas do GABAA nos estágios do sono podem variar; por exemplo, a eszopiclona não tem efeito na duração do sono NREM ou REM. Reduções nas frequências teta e alfa foram observadas em adultos mais velhos, mas não em jovens, com o uso de zolpidem; além disso, o zolpidem diminuiu o Estágio 1 do NREM em adultos mais velhos, sem outras alterações relacionadas à idade nos parâmetros do sono.
3.2. Receptor GABAB
Os receptores GABAB são dímeros metabotrópicos de ação lenta ligados à proteína G, contendo uma subunidade GABAB1 (GABAB1a ou GABAB1B) e uma subunidade GABAB2 (Figura 2). Poucos medicamentos foram desenvolvidos para atingir o receptor GABAB, sendo o baclofeno o agonista mais popular, e há menos dados clínicos disponíveis do que para o receptor GABAA. Embora os agonistas do GABAB possam promover o sono aumentando a duração do sono NREM e REM, acredita-se que o efeito seja em grande parte fora do alvo. A ligação ao receptor GABAB pode ser responsável pelos efeitos promotores do sono do medicamento gama-hidroxibutirato. A ativação dos receptores GABAB nos neurônios de hipocretina/orexina aumenta a potência e a duração do sono de ondas lentas e diminui a frequência das transições entre a vigília e o sono REM.
3.3. Receptor GABAC
A subclasse de receptores GABAA que contém subunidades ρ é frequentemente chamada de GABAC ou GABA-ρ; eles pertencem à mesma família de canais iônicos de Cl– pentaméricos, de ação rápida e dependentes de ligante, que o GABAA (Figura 3). Embora tanto os receptores GABAA quanto os GABAC liguem a GABA, eles possuem conjuntos separados de agonistas e antagonistas. Os receptores GABAC são mais sensíveis à GABA do que as outras duas subclasses de receptores.
Foi demonstrado que um antagonista seletivo do GABAC, o ácido (1,2,5,6-tetra-hidropiridin-4-il)metilfosfínico (TPMPA), diminui a duração relativa do sono NREM e REM em ratos. Em contraste, o agonista parcial seletivo do GABAC, ácido cis-4-aminocrotônico (CACA), não tem efeito sobre a duração relativa do sono REM.
Vários estudos sugerem que diferentes classes de receptores GABA podem desempenhar papéis variados no controle do sono, por exemplo, promovendo diferentes fases do sono. O padrão de expressão de cada classe e a localização celular (sináptica ou extra-sináptica) podem influenciar a extensão do envolvimento do receptor no controle do sono. Esse envolvimento pode ser influenciado por outras condições fisiológicas e patológicas; por exemplo, déficits de sono de ondas lentas registrados em pacientes com esquizofrenia podem estar especificamente ligados ao receptor GABAB. Embora a maioria dos hipnóticos atualmente disponíveis tenha como alvo o GABAA, pesquisas em andamento sobre a fisiologia e farmacologia dos outros dois tipos de receptores GABA podem levar ao desenvolvimento de terapias para insônia com alvo no GABAB ou GABAC.

4. Remédios Fitoterápicos que Atuam no Metabolismo e Função do GABA
   A medicina fitoterápica, ou seja, o uso de plantas ou materiais derivados de plantas para fins terapêuticos, tem sido usada há séculos para tratar uma variedade de distúrbios do sono; exemplos notáveis incluem valeriana (Valeriana officinalis L.), maracujá (Passiflora incarnata L.), melissa (Melissa officinalis L.) e papoula-da-califórnia (Eschscholzia californica Cham.). Mais recentemente, terapias testadas quanto à eficácia na insônia incluíram combinações de extratos fitoterápicos com melatonina e vitamina B6. Um crescente corpo de pesquisas recentes tem se dedicado a dissecar o conteúdo de auxiliares do sono de origem natural e a determinar os compostos específicos responsáveis por suas propriedades sedativas. Múltiplos mecanismos de ação têm sido propostos, incluindo aqueles que promovem a sinalização GABAérgica, mais comumente através de uma interação do componente ativo com o receptor GABAA.

4.1. Revisão Sistemática da Literatura
Pesquisamos no PubMed e no Google Scholar publicações que descrevem efeitos GABAérgicos de medicamentos fitoterápicos e seus componentes ativos que poderiam explicar seu mecanismo de ação na regulação do sono. Os termos de busca incluíram (“medicina herbal” OU “erva”) E (“GABA” OU “ácido gama-aminobutírico” OU “ácido gama aminobutírico”) E (“sono” OU “hipnótico” OU “sedativo”).
A busca no PubMed retornou 63 resultados; após remover revisões, artigos não em inglês e estudos que não avaliaram efeitos GABAérgicos ou sono, 31 resultados foram incluídos. Um número adicional de publicações foi identificado através de buscas no Google Scholar; após remover duplicatas, 11 artigos adicionais foram adicionados à biblioteca de referência (Figura 4).

4.2. Compostos Naturais que Atuam em GABAA, GABAB e GABAC
Analisamos os artigos identificados na busca da literatura quanto à descrição de mecanismos de ação específicos direcionados à sinalização GABAérgica no sono. Os resultados da análise da literatura são mostrados na Tabela 1.
A grande maioria dos medicamentos fitoterápicos atua através do receptor GABAA (principalmente por ligação aos sítios GABA ou benzodiazepínicos) (Figura 1). Os produtos químicos específicos que servem como moduladores naturais do receptor GABAA (alcanos e alcaloides, flavonas, flavonoides e isoflavonoides, fenóis, terpenos, cumarinas, etc.) foram descritos em detalhes em uma revisão recente que abordou as características farmacológicas específicas de suas interações com o receptor. Aqui, apresentamos um resumo mais amplo de extratos fitoterápicos que podem ser usados para regular o sono, possivelmente atuando por meio da sinalização GABAérgica.

O maior conjunto de evidências para a modulação do GABAA está associado à raiz de valeriana (Valeriana officinalis L.), amplamente utilizada para reduzir a latência do início do sono e aumentar a qualidade do sono. O extrato de raiz de valeriana contém mais de 150 constituintes químicos, incluindo alcaloides, terpenos, ácidos orgânicos e seus derivados, valepotriatos e flavonas. O próprio GABA pode estar presente nos extratos de valeriana, embora sua biodisponibilidade seja questionável. Notavelmente, pequenas diferenças foram relatadas entre extratos de plantas cultivadas em diferentes condições ou processadas de maneira diferente, e os grandes produtores possuem protocolos padronizados de cultivo de plantas e preparação de extratos visando reduzir a variabilidade. Estudos em cultura de tecidos e modelos animais sugerem que componentes do extrato de valeriana (Valeriana officinalis L.) possuem proeminente atividade agonista GABAA dependente da dose. A 6-metilapigenina é um modulador positivo potente do GABAA, possivelmente ligando-se ao sítio benzodiazepínico na interface das subunidades α e γ, enquanto o ácido valerênico e o valerenol demonstraram interagir com a subunidade β do receptor.

Magnolia sp., Artemisia sp., magnólia chinesa (Schisandra chinensis), lótus (Nelumbo nucifera) e moringa (Moringa oleifera) demonstraram conter agonistas do GABAA que promovem o sono em vários modelos animais. Um potente efeito GABAérgico através do receptor GABAA (sítio benzodiazepínico) foi demonstrado para misturas fitoterápicas usadas na medicina tradicional no Japão (yokukansan) e na China (suanzaorentang); no entanto, as ervas e compostos específicos responsáveis pelo efeito ainda precisam ser identificados. Uma série de abordagens diferentes pode ser usada para identificar esses compostos; por exemplo, em um estudo, uma triagem in silico de uma biblioteca da medicina tradicional chinesa foi realizada e descobriu-se que o ácido 2-O-cafeoil tartárico, o ácido 2-O-feruloil tartárico e o mumefural são agonistas potentes do receptor GABAA tanto nos sítios de ligação do GABA quanto dos benzodiazepínicos. Derivados de ácido tartárico estão presentes em vários xaropes e sucos de frutas, e o mumeferal é derivado do fruto processado do damasco japonês (Prunus mume Sieb. et Zucc.) (um alimento tradicional saudável).
O extrato de flores secas de camomila (Matricaria sp.) tem sido usado como um leve tranquilizante e indutor do sono por milhares de anos e contém 28 terpenoides e 36 flavonoides. Entre eles, a apigenina demonstrou exibir atividade hipnótica ao ativar o receptor GABAA no sítio de ligação das benzodiazepinas. A apigenina é um componente ativo de vários remédios fitoterápicos para o sono, como o maracujá (Passiflora incarnata L.), que é usado para reduzir a latência do sono e aumentar a duração do sono. Outros moduladores alostéricos do GABAA que atuam no sítio das benzodiazepinas incluem alcaloides isolados da papoula da Califórnia (Eschscholzia californica Cham.), que é usada para induzir relaxamento e sono.

Há muito menos evidências de medicamentos fitoterápicos interagindo com os receptores GABAB ou GABAC. O extrato de Passiflora incarnata demonstrou inibir a ligação de ligantes tanto aos receptores GABAA quanto GABAB de forma dependente da concentração, sugerindo que contém antagonistas de ambos os subtipos de receptores. Notavelmente, o extrato de Passiflora incarnata L. contém uma alta quantidade de GABA e, portanto, tem potencial para exercer sua atividade hipnótica através dos três tipos de receptores GABA, embora seu mecanismo exato de ação ainda precise ser demonstrado. O extrato aquoso da raiz de ginseng indiano (Withania somnifera L.) demonstrou atuar como um potente agonista do receptor GABAC, além de ativar fracamente o GABAA. Vários compostos naturais têm sido implicados no mecanismo de ação da planta, incluindo withanona, withaferina A e trietilenoglicol.

4.3. Outros Mecanismos de Ação Relacionados à Sinalização GABA

Vários efeitos indiretos na sinalização GABA foram relatados para diversos extratos de plantas medicinais. O extrato de raiz de valeriana (Valeriana officinalis L.) pode mediar a inibição da degradação enzimática do GABA, aumentando a disponibilidade de GABA. O extrato de Melissa officinalis L. diminui o nível de GABA transaminase em neurônios hipocampais. Componentes não identificados de uma árvore mexicana, Ternstroemia lineata DC., demonstraram promover a liberação de GABA em fatias de cérebro de camundongos. A tenufolina, componente ativo de Polygala tenuifolia, aumenta a expressão do transportador de GABA 1 e a disponibilidade de GABA em modelos animais. A ativação da síntese de GABA através do aumento da expressão da descarboxilase do ácido glutâmico (GAD) foi demonstrada para a sanjoinina A, um alcaloide isolado da jujuba (Zizyphus jujuba). Finalmente, embora o óleo essencial de Citrus aurantium exerça seu efeito ansiolítico através do receptor de serotonina, um efeito indireto no sistema GABAérgico também foi descrito. Esses resultados sugerem que os medicamentos fitoterápicos para o sono podem ter uma infinidade de efeitos diretos e indiretos na sinalização GABAérgica além da interação direta com os receptores GABA.

5. Discussão e Conclusões
   A insônia é um distúrbio generalizado, frequentemente crônico, que afeta 5–15% da população geral e está associada a uma grande redução na qualidade de vida. Entre os medicamentos prescritos para insônia, muitas terapias atuam por meio da modulação da sinalização GABAérgica, incluindo hipnóticos potentes como benzodiazepínicos e “drogas Z” que se ligam a vários sítios no receptor GABAA. Embora os receptores GABAB e GABAC tenham papéis distintos no controle de várias fases do sono, nenhum dos medicamentos prescritos atualmente aprovados tem como alvo esses subtipos de receptores; no entanto, pesquisas em andamento podem levar ao desenvolvimento de tais medicamentos no futuro.

A capacidade dos extratos herbais de reduzir a latência do sono, aumentar a duração do sono e melhorar a qualidade do sono tem sido explorada em numerosos estudos; no entanto, atualmente faltam evidências clínicas robustas que apoiem seu uso para o tratamento da insônia, enfatizando a necessidade de pesquisa nesta área. Estudos mecanísticos mostraram que medicamentos fitoterápicos usados para o tratamento de depressão, ansiedade e insônia podem exercer seu efeito através de vários mecanismos de ação. Componentes de ginseng (Withania somnifera L.), Ginkgo biloba L. e erva-de-são-joão (Hypericum perforatum L.) demonstraram influenciar a recaptação de neurotransmissores, como norepinefrina, dopamina e serotonina. Extratos de sementes de jujuba e valeriana (Valeriana officinalis L.) interagem diretamente com receptores de serotonina, e Griffonia simplicifolia Baill. contém 5-hidroxitriptofano, um precursor natural da serotonina. A L-teanina, encontrada no chá verde, foi descoberta por potencializar os receptores de GABA, dopamina e serotonina e inibir a recaptação de glutamato. Componentes ativos da lavanda (Lavandula angustifolia Miller) podem se ligar aos receptores de glutamato N-metil-D-aspartato e aos transportadores de serotonina. Finalmente, várias substâncias herbais podem interagir com a descarboxilase do ácido glutâmico ou modular os receptores de GABA e serotonina. Os neurônios GABAérgicos promotores do sono representam o principal alvo celular das terapias farmacológicas para insônia, e a sinalização de GABA parece ser o alvo de um grande número de auxiliares de sono fitoterápicos de venda livre. O perfil de segurança excepcional dos medicamentos fitoterápicos, especialmente quando comparados à farmacoterapia para insônia, e sua ampla aceitação pelos pacientes, servem como um forte argumento a favor de investigações adicionais que visem definir seu mecanismo de ação mais precisamente e que visem confirmar sua eficácia clínica em termos de parâmetros específicos do sono.
Em conclusão, apesar da disponibilidade de múltiplos fármacos hipnóticos, os efeitos colaterais continuam sendo um problema, e há uma demanda contínua por opções de tratamento mais seguras para a insônia. As evidências revisadas aqui sugerem que múltiplas substâncias derivadas de plantas podem servir como auxiliares do sono ao modular a sinalização GABAérgica no cérebro. O perfil de segurança excepcional dos medicamentos fitoterápicos e sua ampla aceitação pelos pacientes constituem um forte argumento a favor de investigações adicionais sobre seu mecanismo de ação e identificação de compostos específicos que exercem o efeito hipnótico.
Nota do Editor: A MDPI permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Contribuições dos Autores
Todos os autores discutiram e concordaram com o conceito da revisão. P.P. e E.G. redigiram o manuscrito. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento
O suporte editorial foi fornecido por Olga Ucar e Ella Palmer da inScience Communications, Springer Healthcare Ltd., Reino Unido, e foi financiado pela Sanofi.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa Institucional
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados
O estudo não relatou nenhum dado; todas as referências utilizadas na revisão estão incluídas na lista de referências.
Conflitos de Interesse
O.B. e L.F.-S. declaram não haver conflitos de interesse. E.G. e P.P. são funcionários da Sanofi.
Referências
Transtorno de Insônia Crônica
Controle do Sono e da Vigília
Papel do sono e da perda de sono na liberação hormonal e no metabolismo
Riscos de mortalidade, infecção, depressão e câncer com fármacos hipnóticos: Mas falta de benefício
Valeriana officinalis
Efeitos de botânicos ansiolíticos tradicionalmente usados sobre enzimas do sistema do ácido gama-aminobutírico (GABA)
Segurança do extrato de Erva de São João comparado a antidepressivos sintéticos
A busca global por uma melhor saúde do sono
Por que as pessoas usam fitoterapia: Percepções de um estudo de grupo focal na Alemanha
Eficácia da medicina fitoterápica chinesa para pacientes com insônia primária: Uma meta-análise conforme PRISMA
Uso e aceitação da medicina complementar e alternativa entre a população geral e profissionais de saúde: Uma revisão sistemática
Uma avaliação transversal de conhecimentos, atitudes e autopercepção de eficácia da medicina complementar e alternativa entre estudantes universitários de farmácia e não farmácia
Medicamentos Fitoterápicos para Insônia que Visam Sistemas GABAérgicos: Uma Revisão das Evidências Psicofarmacológicas
Medicina fitoterápica chinesa para insônia: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados
Eficácia e segurança da decocção de Suanzaoren para insônia primária: Uma revisão sistemática de ensaios clínicos randomizados
Distúrbios Clínicos do Sono-Vigília II: Foco na Insônia e nos Distúrbios do Sono do Ritmo Circadiano
Tratamento oral não prescrito para insônia: Uma avaliação de produtos com evidências limitadas
O Sono e sua Modulação por Substâncias que Afetam a Função do Receptor GABAA
Modulação GABAérgica de Neurônios Colinérgicos e Noradrenérgicos Pontinos para a Geração do Sono REM
Alvos seletivos para drogas modificadoras do despertar: Implicações para o tratamento de distúrbios do sono
Neuroanatomia funcional do sistema noradrenérgico central
Mecanismos GABAérgicos no Tegmento Pontino Oral Ventral: O Sítio de Indução do Sono REM—Na Modulação dos Estados de Sono—Vigília
Fisiologia e Farmacologia do Sistema GABA: Foco nos Receptores GABA
Função dos Receptores GABAB e GABAA Contendo ρ (Receptores GABAC) na Regulação de Processos Básicos e Superiores Integrados de Sono-Vigília
Receptores GABA Ionotrópicos como Alvos Terapêuticos para Distúrbios de Memória e Sono
O Sistema GABAérgico: Uma Visão Geral da Fisiologia, Fisiopatologia e Terapêutica
Receptores GABA e a Farmacologia do Sono
Receptores GABAA: Subtipos, distribuição regional e função
Fisiologia e Farmacologia do Receptor GABAA
Regulação da Expressão de Subunidades do Receptor GABAA por Agentes Farmacológicos
Zolpidem no Tratamento de Pacientes Adultos e Idosos com Insônia Primária
Eszopiclona: Seu uso no tratamento da insônia
Alterações relacionadas à idade no tempo de ascensão da atividade de ondas lentas e no EEG do sono NREM com e sem zolpidem em adultos jovens e idosos saudáveis
Agonistas e antagonistas do receptor GABAB: Propriedades farmacológicas e possibilidades terapêuticas
Efeitos diferenciais de subtipos de receptores GABAB, ácido γ-hidroxibutírico e Baclofeno na atividade do EEG e na regulação do sono
Fisiopatologia dos Distúrbios do Sono
Farmacogenética Humana Clínica e Experimental do Sono-Vigília
Receptores GABAB: Estrutura, funções e implicações clínicas
Mecanismo estrutural de ativação por ligante no receptor GABA(B) humano
Receptores GABA-ρ: Funções distintas e farmacologia molecular
Estudo de um antagonista do receptor GABAC no comportamento de sono-vigília em ratos
O sono REM espontâneo é modulado pela ativação dos receptores GABAB tegmentais pedunculopontinos em ratos em livre movimentação
Receptores GABA(B), esquizofrenia e disfunção do sono: Uma revisão da relação e suas potenciais implicações clínicas e terapêuticas
Uma combinação de melatonina, vitamina B6 e plantas medicinais no tratamento de insônia leve a moderada: Um estudo piloto prospectivo
Atividade Dependente da Estrutura de Moduladores Naturais do Receptor GABA(A)
Receptores GABA A como substrato in vivo para a ação ansiolítica do ácido valerênico, um constituinte principal dos extratos de raiz de valeriana
Constituintes químicos biomedicamente relevantes de Valeriana officinalis
Os Efeitos GABAérgicos da Valeriana e do Ácido Valerênico na Atividade Neuronal do Tronco Encefálico de Ratos
Extrato de Raiz de Valeriana officinalis Modula Circuitos Excitatórios Corticais em Humanos
O ácido valerênico potencializa e inibe receptores GABA(A): Mecanismo molecular e especificidade de subunidade
Os produtos naturais magnolol e honokiol são moduladores alostéricos positivos de receptores GABA(A) sinápticos e extra-sinápticos
Honokiol promove o sono de movimentos oculares não rápidos através do sítio das benzodiazepinas do receptor GABA(A) em camundongos
Honokiol e magnolol aumentam em três vezes o número de sítios de ligação de [3H] muscimol em membranas do prosencéfalo de ratos in vitro usando um ensaio de filtração, aumentando alostericamente as afinidades dos sítios de baixa afinidade
Efeitos sedativos e hipnóticos da esquisandrina B através do aumento da razão GABA/Glu e da regulação positiva da expressão de GABA(A) em camundongos e ratos
A esquisandrina B exerce efeitos hipnóticos em ratos tratados com PCPA ao aumentar os níveis hipotalâmicos de 5-HT e ácido gama-aminobutírico
Avaliação farmacológica dos efeitos sedativos e hipnóticos da esquisandrina através da modificação dos comportamentos de sono induzidos por pentobarbital em camundongos
Efeitos sedativos da Artemisia annua iraniana em camundongos: Possível envolvimento dos receptores de benzodiazepinas
Identificação de benzodiazepinas em Artemisia dracunculus e Solanum tuberosum racionalizando sua formação endógena em tecido vegetal
Extrato de alcaloides de folha de lótus exibe efeitos sedativo-hipnóticos e ansiolíticos através do receptor GABAA
O óleo de semente de Moringa oleifera Lam aumenta os comportamentos de sono induzidos por pentobarbital em camundongos através de sistemas GABAérgicos
Efeitos do extrato de kava-kava no ciclo sono-vigília em ratos com distúrbios do sono
Sanjoinina A isolada de Zizyphi Spinosi Semen aumenta os comportamentos de sono induzidos por pentobarbital através da modificação de sistemas GABAérgicos
O envolvimento dos receptores de serotonina na alteração do sono induzida por suanzaorentang
Modulação do sistema do ácido gama-aminobutírico (GABA) pela Passiflora incarnata L.
Extratos de Passiflora incarnata L. (Maracujá) eliciam correntes GABA em neurônios hipocampais in vitro e mostram efeitos ansiogênicos e anticonvulsivantes in vivo, variando com o método de extração
Evidência direta para a atividade GABAérgica de Withania somnifera em receptores ionotrópicos GABAA e GABArho de mamíferos
Eficácia e segurança do extrato de raiz de Ashwagandha (Withania somnifera) na insônia e ansiedade: Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Efeitos moduladores dos alcaloides de Eschscholzia californica em receptores GABAA recombinantes
Efeitos da tenuifolina no comportamento de repouso/vigília em zebrafish
Efeitos sedativos e hipnóticos e análise de transcriptoma de Polygala tenuifolia em ratos idosos com insônia
Efeitos do extrato de Melissa officinalis L. (erva-cidreira) na neurogênese associada ao corticosterona sérico e GABA no giro denteado do camundongo
O efeito do Li 1370, extrato de Ginkgo biloba, no sono REM em humanos
Efeito semelhante a antidepressivo de Hypericum perforatum (Erva de São João) no polissonograma do sono
O óleo essencial de Citrus aurantium L. exibe atividade semelhante a ansiolítica mediada por receptores 5-HT(1A) e reduz o colesterol após tratamento oral repetido
Yokukansan aumenta o sono induzido por pentobarbital em camundongos socialmente isolados: Possível envolvimento do complexo receptor GABA(A)-benzodiazepina
Eficácia do yokukansan comparado ao clonazepam para o distúrbio comportamental do sono REM: Um estudo retrospectivo preliminar
O receptor do ácido gama-aminobutírico (GABA) medeia a alteração do sono induzida pelo suanzaorentang, um remédio fitoterápico tradicional chinês
Insônia: Diagnóstico Diferencial e Abordagem Terapêutica Atual
Descoberta de novos candidatos para insônia a partir da triagem de um banco de dados da medicina tradicional chinesa
Toxicidade Oral Aguda e Subaguda do Mumefural, um Composto Bioativo Derivado do Fruto Processado de Prunus mume Sieb. et Zucc., em Camundongos ICR
Camomila: Um fitoterápico do passado com um futuro promissor
Fitomedicamentos moduladores do GABA para ansiedade: Uma revisão sistemática de evidências pré-clínicas e clínicas
Trietilenoglicol, um componente ativo das folhas de Ashwagandha (Withania somnifera), é responsável pela indução do sono
Isolamento de jacaranona, um constituente sedativo extraído das flores da árvore mexicana Ternstroemia pringlei
Um Estudo do Efeito do Óleo Essencial de Citrus aurantium L. na Ansiedade e sua Interação com Vias GABAérgicas em Camundongos Machos
Remédios alternativos para insônia: Um método proposto para ensaios terapêuticos personalizados
Fitoterapia para insônia: Uma revisão sistemática e meta-análise
Fitoterapia para Ansiedade, Depressão e Insônia
Ginsenosídeo Rg5/Rk1 melhorou o sono através da regulação da via de sinalização GABAérgica/serotoninérgica em um modelo roedor
Um método de HPLC para a determinação direta do precursor da serotonina, 5-hidroxitriptofano, em sementes de Griffonia simplicifolia
Os efeitos agudos da L-teanina em comparação com o alprazolam na ansiedade antecipatória em humanos
Explorando os Mecanismos Farmacológicos do Óleo Essencial de Lavanda (Lavandula angustifolia) em Alvos do Sistema Nervoso Central
Efeitos hipnóticos e estudos de ligação para os receptores GABA(A) e 5-HT(2C) de plantas medicinais tradicionais usadas na Ásia para insônia
A estrutura do receptor GABAA e a localização dos sítios comuns de ligação de agonistas e antagonistas. Cl−, íons cloro; GABA, ácido gama-aminobutírico; EtOH, etanol.
A estrutura do receptor GABAB, seu sítio de ligação do ligante e os elementos de sinalização a jusante. GABA, ácido gama-aminobutírico; LB, ligação do ligante.
A estrutura e o sítio de ligação do ligante do receptor GABAC. CACA, ácido cis-4-aminocrotônico; GABA, ácido gama-aminobutírico; ρ1–5, subunidades ρ do GABAC 1–5; TPMPA, ácido (1,2,5,6-tetraidropiridin-4-il) metilfosfínico.
Diagrama de fluxo PRISMA. GABA, ácido gama-aminobutírico; PRISMA, itens de relatório preferidos para revisões sistemáticas e meta-análises.
Plantas medicinais comuns com propriedades indutoras do sono conhecidas que têm como alvo vias GABAérgicas.
Nome Científico e Nome Popular Componentes Químicos Conhecidos Efeito Conhecido no Sono Alvo Modelo Referências Plantas Individuais Valeriana officinalis L.(Valeriana) Alcaloides, terpenos, ácidos orgânicos e seus derivados, valepotriatos e flavonas Reduz a latência do sono, melhora medidas subjetivas Receptor GABAA Estudos in vitro; estudos clínicos Magnolia sp. Magnolol e honokiol Promove o sono REM Receptor GABAA Estudos in vitro; administração i.p. em camundongos Schisandra chinensis(Turcz.) Baill.(Magnólia-chinesa, Bagas de magnólia) Esquizandrina B Promove o sono Receptor GABAA Administração i.p. em camundongos e ratos machos Artemisia sp. Benzodiazepínicos Reduz a latência do sono Receptor GABAA Estudos in vitro; administração i.p. em camundongos machos Nelumbo nuciferaGaertn.(Lótus) Nuciferina, alcaloides Promove o sono Receptor GABAA Estudos in vitro Moringa oleiferaLam.(Moringa) Ácido oleico, β-Sitosterol e Estigmasterol Aumenta a qualidade do sono Receptor GABAA Administração p.o. em camundongos machos Piper methysticum L.(Kava-kava) Kavapironas Diminui a latência do sono; sem efeito no sono NREM Receptor GABAA (não sítio benzodiazepínico) Administração p.o. em camundongos Zizyphus jujube(Jujuba, ou tâmara vermelha) Sanjoinina A, suanzaorentang Melhora a qualidade do sono, prolongando o tempo de sono e aumentando o sono NREM Receptor GABAA; ativação da síntese de GABA através do aumento da expressão de GAD; receptores de serotonina Administração i.p. e p.o. em ratos machos Passiflora incarnata(Maracujá) Apigenina, alcaloides, flavonas Reduz a latência do sono, aumenta a duração do sono Receptores GABAA e GABAB (e possivelmente receptor GABAC) Estudos in vitro; administração p.o. em camundongos Withania somnifera L.(Ginseng indiano) Withanolídeo A, withaferina A Reduz a latência do sono, melhora a qualidade do sono Receptores GABAA e GABAC Estudos in vitro; estudos clínicos Eschscholzia californica Cham.(Papoula-da-califórnia) Alcaloides Melhora a latência e duração do sono Receptor GABAA; receptor de serotonina Estudos in vitro Polygala tenuifoliaWilld.(Yuan Zhi) Tenufolina Aumenta a duração do sono Aumenta os níveis de GABA e do transportador de GABA 1 Peixe-zebra e ratos Melissa officinalis L.(Erva-cidreira) Ácido rosmarínico Melhora a qualidade do sono Diminui o nível de GABA transaminase Estudos in vitro; i.p.
administração em camundongos Ginkgo biloba L. (Ginkgo) Ginkgotoxina, flavonoides, terpenoides Melhora as medidas subjetivas de qualidade do sono Inibição da atividade da GAD Estudos clínicos Hypericum perforatum L. (Erva de São João) Hipericina, pseudohipericina, hiperosídeo, entre outros Aumenta a latência do REM e o sono profundo Inibição da atividade da GAD e do transportador de GABA Estudos clínicos Citrus aurantium L. (laranja amarga) Limoneno, β-mirceno Aumenta a duração do sono Sistema serotoninérgico; interação proposta com ligantes do receptor GABA, como o diazepam administração oral em camundongos machos Misturas de plantas Yokukansan (rizoma de Atractylodes lancea, esclerócio de Poria, rizoma de Cnidium, raiz de Angelica japonesa, raiz de Bupleurum, raiz de Glycyrrhiza e espinho de Uncaria) Vários Diminui a latência do sono, melhora o conteúdo dos sonhos no transtorno comportamental do REM Receptor GABAA administração oral em camundongos machos; estudos clínicos Suanzaorentang, uma medicina tradicional chinesa Vários Aumenta o NREM, sem efeito no sono REM Receptor GABAA; sistema serotoninérgico Estudos clínicos
Medicamentos fitoterápicos foram selecionados se seu mecanismo de ação proposto envolvesse a síntese, o transporte ou os receptores de GABA. GAD, ácido glutâmico descarboxilase; GABA, ácido gama-aminobutírico; i.p., intraperitoneal; NREM, movimento não rápido dos olhos; p.o., oral; REM, movimento rápido dos olhos.