pmid: "37899385"
title: "Extrato Padronizado de Valeriana officinalis Melhora a Qualidade Geral do Sono em Indivíduos Humanos com Queixas de Sono: Um Estudo Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo."
authors: "Chandra Shekhar H, Joshua L, Thomas JV"
journal: "Advances in therapy"
pubdate: "2024 Jan"
doi: "10.1007/s12325-023-02708-6"
source: "PMC Full Text"

Extrato Padronizado de Valeriana officinalis Melhora a Qualidade Geral do Sono em Indivíduos Humanos com Queixas de Sono: Um Estudo Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo.

Autores

Chandra Shekhar H, Joshua L, Thomas JV

Periodico

Advances in therapy (2024 Jan)

Conteudo

Extrato Padronizado de Valeriana officinalis Melhora a Qualidade Geral do Sono em Sujeitos Humanos com Queixas de Sono: Um Estudo Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo

Introdução

O déficit de sono ou o sono ruim leva à má saúde, enquanto a privação de sono por períodos mais longos aumenta o risco de desenvolver condições adversas associadas à baixa qualidade de vida e alto impacto socioeconômico. Os tratamentos para distúrbios do sono incluem melatonina e medicamentos de venda livre como difenidramina e doxilamina, todos com efeitos colaterais negativos. A valeriana (Valeriana officinalis L.) é uma erva tradicional e a solução alternativa mais preferida para o sono para gerenciar queixas de sono.

Métodos

Oitenta sujeitos adultos com queixas de sono foram randomizados em uma proporção de 1:1 para receber extrato de V. officinalis (VE) ou placebo por 8 semanas em um estudo clínico duplo-cego, controlado por placebo, paralelo. Os desfechos primários de eficácia incluíram o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI) e a latência do sono usando actigrafia de pulso (WA), bem como vários desfechos secundários, incluindo parâmetros do sono como tempo de sono real e eficiência do sono usando WA, a Escala de Sonolência de Epworth (ESS), o Inventário de Ansiedade de Beck (BAI), a Escala Visual Analógica (VAS) para a sensação de acordar revigorado, e um desfecho terciário de parâmetros do sono usando polissonografia (PSG) em um subconjunto de 20 sujeitos por grupo. Os parâmetros de segurança incluíram exame físico, medições de sinais vitais, hematologia e testes de química clínica. Eventos adversos e eventos adversos graves foram monitorados durante todo o período do estudo.

Resultados

Setenta e dois sujeitos (35 e 37 sujeitos nos grupos placebo e VE, respectivamente) completaram o estudo e foram incluídos nas avaliações de eficácia. Nos Dias 14, 28 e 56, o Escore Total do PSQI no grupo VE diminuiu significativamente (p < 0,05) em comparação ao grupo placebo. Além disso, o grupo VE mostrou melhorias significativas (p < 0,05) na latência do sono e no tempo de sono real nos Dias 3, 14, 28 e 56, e na eficiência do sono nos Dias 14, 28 e 56, conforme avaliado pela WA. Houve uma diminuição (p < 0,05) na ansiedade (BAI) nos Dias 14, 28 e 56, sonolência diurna (ESS) nos Dias 28 e 56, e um aumento na sensação de acordar revigorado (VAS) nos Dias 28 e 56 em comparação ao placebo. Os resultados da PSG realizados em um subconjunto de sujeitos revelaram melhorias significativas (p < 0,05) no tempo total de sono, latência do sono e eficiência do sono no Dia 56 no grupo VE em comparação ao grupo placebo. Nenhuma preocupação de segurança foi observada durante o estudo.

Conclusão
A suplementação com VE melhorou significativamente vários parâmetros subjetivos e objetivos do sono em jovens com sintomas leves de insônia, como qualidade geral do sono, latência do sono, eficiência do sono e tempo total de sono. Também observamos diminuição da ansiedade e da sonolência diurna, além de melhora na sensação de estar revigorado ao acordar com a suplementação de VE. O VE mostrou-se seguro e bem tolerado durante todo o estudo.

Registro do Ensaio
Registro de Ensaios Clínicos da Índia: CTRI/2022/05/042818.

Informações Suplementares
A versão online contém material suplementar disponível em 10.1007/s12325-023-02708-6.

Pontos-chave do Resumo
Por que realizar este estudo? A má qualidade do sono e a privação de sono estão ligadas a muitas doenças e problemas socioeconômicos negativos Medicamentos de venda livre como melatonina, difenidramina e doxilamina são usados para distúrbios do sono, mas apresentam efeitos colaterais prejudiciais A valeriana (Valeriana officinalis L.) é uma erva tradicional que ajuda a tratar diversas queixas relacionadas ao sono. Uma nova formulação de extrato de valeriana (conhecida comercialmente como Sleeproot®) foi desenvolvida e estudada quanto à sua eficácia e segurança neste ensaio clínico O que foi aprendido com o estudo? Este estudo encontrou uma melhora significativa na qualidade geral do sono, latência, eficiência, tempo total de sono, diminuição da ansiedade e sonolência diurna, e aumento da satisfação ao acordar sentindo-se revigorado em jovens com sintomas leves de insônia e sem comorbidades. A segurança e tolerabilidade do extrato de valeriana foram demonstradas através dos resultados do nosso estudo Diferentemente de outros estudos com valeriana, nossos resultados demonstraram a eficácia do extrato padronizado de valeriana por meio de parâmetros objetivos e subjetivos do sono

Introdução
A insônia é um distúrbio do sono comum, com déficit de sono ou má qualidade do sono afetando um terço da população adulta mundial. A privação de sono por longos períodos tem sérias consequências para a saúde, associada a má qualidade de vida, menor desempenho no trabalho e comprometimento da segurança, levando ao aumento dos custos com saúde. Estudos mostram uma relação direta entre sono inadequado e desenvolvimento de doenças metabólicas como diabetes, obesidade, hipertensão, doenças cardiovasculares e depressão, e consequências como acidentes de trânsito, lesões relacionadas ao trabalho e perda de vidas. Casos graves de condições associadas ao sono são relatados em cerca de 10–15% dos adultos, aumentando para 25% em idosos. A insônia é encontrada em até 69% dos pacientes que frequentam clínicas de atenção primária e é amplamente prevalente em indivíduos com condições médicas crônicas.
Aproximadamente 40% dos adultos utilizam medicamentos de venda livre ou álcool para gerenciar problemas de sono. Embora a melatonina seja o auxílio para dormir mais comumente utilizado, a meta-análise de estudos clínicos em humanos indica apenas uma melhora modesta dos parâmetros do sono pela melatonina. Os efeitos colaterais da melatonina são de natureza leve, mas incluem sonolência diurna, dor de cabeça, náusea e tontura. Embora a melatonina seja secretada pelo corpo e seja um ingrediente natural do sistema biológico com papel primário no gerenciamento do ritmo circadiano no corpo, evidências emergentes indicam que ela está associada a uma multiplicidade de sistemas fisiológicos não relacionados ao sono e associada a interações com os sistemas cardiovascular, reprodutivo, endócrino e metabólico. Medicamentos prescritos comuns usados para distúrbios crônicos do sono incluem benzodiazepínicos, anti-histamínicos, anti-depressivos, hidrato de cloral, barbitúricos, etc.. Embora os benzodiazepínicos sejam conhecidos por melhorar a insônia, os benefícios clínicos são marginais, com efeitos adversos indesejáveis, como comprometimento cognitivo e aumento do risco de acidentes de trânsito, quedas e fraturas pelo uso crônico. A buspirona, um medicamento serotoninérgico prescrito para transtornos de ansiedade, apresenta efeitos adversos cardiovasculares. Portanto, abordagens alternativas, como medicamentos complementares incluindo extratos de ervas, têm sido extensivamente exploradas para tratar a insônia e outros distúrbios relacionados ao sono.

O extrato da raiz de valeriana (Valeriana officinalis L.), uma erva perene, tem sido usado como sedativo desde a antiguidade e é utilizado principalmente para o gerenciamento de condições relacionadas ao sono em todo o mundo, incluindo as Américas e a Europa. O extrato da raiz de valeriana (VE) exibe atividades antioxidante, antimicrobiana, anti-inflamatória, sedativa, ansiolítica, tranquilizante, espasmolítica, anticonvulsivante, citoprotetora e neuroprotetora. O extrato de valeriana reduziu a latência do sono e melhorou a arquitetura do sono e a percepção do sono em voluntários saudáveis e pacientes que sofrem de distúrbios do sono. Dois constituintes da valeriana, nomeadamente os óleos voláteis e os valepotriatos, potencialmente respondem por sua atividade. Muitos estudos pré-clínicos e clínicos demonstraram a valeriana como um tratamento alternativo eficaz para a insônia.
O estudo atual avalia VE de maior potência padronizado sobre o sono em indivíduos com queixas de sono após suplementação por 8 semanas em um estudo clínico intervencional randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Avaliações objetivas do sono com uso de assistência médica foram realizadas em ambientes laboratoriais clínicos usando tecnologias avançadas, como polissonografia (PSG), eletroencefalogramas, eletrocardiogramas, etc. Utilizamos a ferramenta subjetiva mais amplamente utilizada, ou seja, o questionário Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI), ferramentas objetivas como actígrafos de pulso e PSG, para medir vários parâmetros do sono, como qualidade geral do sono, latência do sono, eficiência do sono, tempo real de sono e estágios do sono. Além disso, questionários validados foram usados para medir sonolência diurna, ansiedade e sensação de acordar revigorado.

Métodos
Material de Estudo
Cromatograma do ácido valerênico obtido por CLAE

O pó de VE seco por atomização (conhecido comercialmente como Sleeproot®) consiste no extrato hidroalcoólico de raízes de valeriana 26,23% (OmniActive Health Technologies, Mumbai, Índia), polímero de celulose 73,27% (Novo Excipients, Navi Mumbai, Índia) e dióxido de silício coloidal 0,5% (Daksh Medicare, Mumbai, Índia). A composição final consiste em 2% de ácido valerênico total, conforme estabelecido por CLAE (Fig. 1). O placebo continha celulose microcristalina.

Desenho e Procedimentos do Estudo
Este foi um ensaio clínico intervencional que durou um total de 56 dias e consistiu em um desenho paralelo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. Os participantes eram adultos que apresentavam sintomas leves de insônia sem comorbidades. Antes de iniciar o estudo, foi recebida uma aprovação por escrito do Comitê de Ética Institucional do BGS Global Institute of Medical Sciences em Bengaluru, Índia. A investigação foi incluída no Registro de Ensaios Clínicos da Índia (CTRI/2022/05/042818) como um estudo registrado. A pesquisa foi realizada de acordo com os padrões exigidos pelas regulamentações do Conselho Indiano de Pesquisa Médica, bem como suas diretrizes éticas, a Diretriz do Conselho Internacional para Harmonização sobre Boas Práticas Clínicas (E6R2) e a Declaração de Helsinque.

Cada participante deu seu consentimento assinado, informado e voluntário para participar do estudo antes de ser inscrito. Durante o período de triagem, foram coletadas informações como idade, sexo, medicamentos atuais e histórico médico do indivíduo. Os indivíduos elegíveis receberam cápsulas de VE (contendo 200 mg de extrato de valeriana) ou cápsulas de placebo. A atribuição aleatória foi realizada em uma proporção de 1:1. Os participantes foram instruídos a tomar uma cápsula 1 hora antes de dormir, e no mesmo horário todos os dias, por um período de 56 dias. Um especialista independente que não estava envolvido no estudo usou o software R versão 4.2.1 para construir o cronograma de randomização usando um método de randomização em blocos com um tamanho de bloco de 4.
As visitas do estudo planejadas incluíram uma visita de triagem/inicial, visita de randomização e visitas de acompanhamento nos Dias 3, 14, 28 e 56. Os sujeitos foram acomodados no local designado do estudo por um período de três dias consecutivos durante cada visita agendada. Essas visitas ocorreram em dias específicos, ou seja, Dias −3 a −1, 1−3, 12−14, 26−28 e 54−56. Durante as visitas domiciliares, os participantes foram instruídos a usar continuamente um dispositivo de actigrafia de pulso por um período de três noites consecutivas. Isso foi realizado com o objetivo de avaliar a latência do sono, o tempo total de sono e a eficiência do sono. Cada visita utilizou uma média de 3 dias de dados. A PSG noturna foi realizada em duas ocasiões separadas, especificamente nos Dias 1 e 56, em uma subpopulação composta por 40 participantes. Essa subpopulação foi ainda dividida em dois grupos, com 20 sujeitos recebendo VE e os 20 restantes recebendo placebo. O objetivo da PSG foi avaliar vários parâmetros do sono, incluindo tempo total de sono, latência do sono, eficiência do sono e estágios do sono, que abrangem as fases 1, 2 e 3 do movimento não rápido dos olhos e o movimento rápido dos olhos.
Critérios de Inclusão/Exclusão
Foram incluídos no estudo os sujeitos que atenderam a todos os seguintes critérios: adultos saudáveis do sexo masculino ou feminino com idade entre 18 e 50 anos (ambos os limites inclusivos); IMC de 18,5 a 29,9 kg/m² (ambos os limites inclusivos); pontuação no PSQI de 5 ou superior; pontuação no Índice de Gravidade da Insônia de 14 ou inferior; pontuação no BAI de 15 ou inferior; sujeitos que concordaram em manter seu nível habitual de atividade durante todo o período do estudo e que estavam dispostos a se abster de atividade física vigorosa dentro de 2 horas antes de dormir; sujeitos que concordaram em manter seus hábitos alimentares e nível de exercício habituais, ou seja, manter seu estilo de vida usual durante todo o período do estudo; sujeitos que concordaram em consumir o produto do estudo 60 minutos antes de dormir durante todo o período do estudo; sujeitos que concordaram em se abster de tomar qualquer medicamento ou preparação para melhorar o sono (fitoterápicos, suplementos alimentares, preparações homeopáticas, etc.) durante o estudo; sujeitos que concordaram em consumir não mais do que 4 porções de substâncias com cafeína por dia e nenhuma cafeína dentro de 6 horas antes de dormir; e sujeitos que concordaram em manter o peso estável durante o período do estudo.
Os sujeitos que atendiam a qualquer um dos seguintes critérios foram excluídos do estudo: indivíduos alérgicos ao produto do estudo ou com histórico de alergia a ele; que tinham câncer; anormalidades laboratoriais que os pesquisadores consideravam arriscadas ou que poderiam dificultar a coleta de dados; pressão alta não controlada na visita de triagem (pressão arterial sistólica > 160 mm Hg ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg); tomando hipnóticos, anti-histamínicos, antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, corticosteroides de ação central, analgésicos opioides ou medicamentos para dormir prescritos; tinham histórico de abuso de drogas e/ou álcool no momento da inscrição; estavam grávidas, amamentando ou planejando engravidar durante o período do estudo; receberam qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 3 meses antes da entrada no estudo; ou que o investigador acreditava ter uma condição médica crônica que pudesse afetar os níveis de energia ou fadiga.
Parâmetros de Segurança e Eficácia
Os parâmetros de eficácia incluíram avaliações baseadas em questionários como o PSQI, a Escala de Sonolência de Epworth (ESS), o Inventário de Ansiedade de Beck (BAI) e a Escala Visual Analógica (VAS) para a sensação de acordar revigorado, bem como avaliações objetivas do sono usando actigrafia de pulso e PSG.
Os parâmetros de segurança incluíram exame físico, medição de sinais vitais, hematologia (contagem total de leucócitos, contagem de hemácias, hemoglobina, hematócrito, volume corpuscular médio, hemoglobina corpuscular média, concentração de hemoglobina corpuscular média, contagem de plaquetas, neutrófilos, linfócitos, eosinófilos, monócitos e basófilos) e testes de química clínica (aspartato aminotransferase, alanina transaminase e creatinina sérica). Eventos adversos (EAs) e eventos adversos graves (EAGs) foram monitorados durante todo o período do estudo.
Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI)
O PSQI é um questionário autoaplicável projetado para avaliar a qualidade do sono e as perturbações dentro de um período de 1 mês. Os quatro primeiros itens são formulados como perguntas abertas, enquanto os itens 5 a 19 são avaliados usando uma escala Likert de 4 pontos. As pontuações dos itens individuais contribuem para a formação de sete componentes. A qualidade do sono de um indivíduo é avaliada calculando uma pontuação composta, que varia de 0 a 21. Este número é derivado da soma das pontuações dos sete componentes, onde pontuações maiores indicam pior qualidade do sono. O questionário PSQI foi administrado durante a primeira avaliação, bem como durante visitas de acompanhamento nos Dias 14 e 28, e ao final do estudo no Dia 56.
Dispositivos de actigrafia usados no punho registram dados de movimento que podem ser utilizados para estimar parâmetros do sono por meio de algoritmos especializados de software computacional. Os participantes realizaram o teste de actigrafia de pulso no local do estudo e foram instruídos a usar um dispositivo de actigrafia de pulso (MotionWatch 8; CamNtech, Cambridge, Reino Unido) por três noites consecutivas, conforme o protocolo do estudo. A alteração média foi avaliada no início do estudo, nos Dias 3, 14 e 28, e no final do estudo (Dia 56).
Inventário de Ansiedade de Beck (BAI)
O BAI é um questionário autorrelatado que mede 21 sintomas somáticos e cognitivos prevalentes de ansiedade. O BAI é composto por 21 itens com escalas Likert variando de 0 a 3 e pontuações totais variando de 0 a 63. As pontuações do BAI são categorizadas da seguinte forma: ansiedade mínima (0–7 pontos), ansiedade leve (8–15 pontos), ansiedade moderada (16–25 pontos) e ansiedade grave (30–63 pontos). O questionário BAI foi administrado no início da investigação, nos Dias 3, 14 e 28, e no final do estudo (Dia 56).
Escala de Sonolência de Epworth (ESS)
A ESS é um questionário breve desenvolvido para avaliar níveis de sonolência durante o dia. Cada respondente avalia a si mesmo em 8 itens que avaliam sua "probabilidade de cochilar ou adormecer" em situações cotidianas; as pontuações variam de 0 a 3. A pontuação da ESS, que é a soma de todos os componentes, pode variar de 0 a 24. O questionário ESS foi administrado durante o início do estudo, nos Dias 3, 14 e 28, e no final do estudo (Dia 56).
Sensação de acordar revigorado conforme avaliada pela escala visual analógica (VAS)
A VAS é um instrumento que mede uma característica ou atitude que abrange um continuum de valores. Pesquisadores que estudam o sono frequentemente utilizam a VAS para avaliar diversos aspectos do sono, do funcionamento diurno e dos efeitos de intervenções terapêuticas nessas variáveis. A VAS mais elementar é uma linha horizontal de comprimento fixo, tipicamente 10 cm ou 100 mm. As extremidades são definidas como os limites extremos do parâmetro que está sendo medido (sensação de acordar revigorado), da esquerda para a direita (melhor para pior). A pontuação da VAS é determinada medindo-se a distância, em centímetros, da extremidade esquerda da linha até a marca do sujeito.
Polissonografia (PSG)
A PSG registra múltiplos sinais relacionados ao sono empregando diversas técnicas de medição simultânea e contínua para registrar parâmetros neurofisiológicos, cardiorrespiratórios e outros parâmetros fisiológicos e físicos, geralmente durante a noite. A PSG fornece documentação quantitativa de anormalidades do sono e da vigília e de suas transições, e de disfunções orgânicas que são influenciadas pelo estado do sono. Os sujeitos foram submetidos à PSG no local do estudo na Noite −1 e na Noite 56.
Medicamentos ou suplementos proibidos
Os sujeitos foram proibidos de tomar qualquer medicamento ou preparação para melhorar o sono (fitoterápicos, suplementos alimentares, preparações homeopáticas, etc.), ansiolíticos, antidepressivos, antipsicóticos, anticonvulsivantes, anti-hipertensivos, corticosteroides de ação central, analgésicos opioides, hipnóticos e/ou medicamentos prescritos para dormir. Os sujeitos que receberam medicamentos ou produtos concomitantes proibidos foram descontinuados do estudo a critério do investigador. Os dados desses sujeitos foram avaliados até a primeira dose do medicamento ou tratamento concomitante proibido.
Determinação do Tamanho Amostral
Um tamanho amostral de 80 sujeitos foi considerado suficiente para detectar uma diferença clinicamente importante entre os grupos com poder de 90% e nível de significância de 5%. Assumindo um desvio padrão (DP) de 2,98 ao final do tratamento, 36 sujeitos por grupo seriam suficientes para detectar uma diferença média de 1,58 no PSQI entre os dois grupos com poder de 90% e um nível de significância bilateral de 0,05. Considerando uma taxa de abandono de 10%, o tamanho amostral foi calculado em 80 sujeitos (40 em cada braço).
Análise Estatística
As análises estatísticas foram realizadas utilizando o software R versão 4.2.1. Os resultados para os desfechos contínuos foram resumidos utilizando estatísticas descritivas como frequência, média, mediana, erro padrão, intervalo de confiança de 95% (para distribuição normal) e mediana com os percentis 25 e 75 (para distribuição não normal). As avaliações abrangeram os objetivos primário, secundário e terciário de eficácia, para os quais foram calculados tanto os valores reais quanto a mudança média em relação aos valores basais. Testes t pareados foram utilizados para avaliar a análise dentro do grupo. Testes t independentes foram utilizados para avaliar a análise entre grupos para os valores reais e de mudança média. Um nível de significância de p < 0,05 foi considerado para indicar significância estatística.
As variáveis categóricas foram resumidas pelo cálculo das frequências e porcentagens. A avaliação das comparações entre os grupos de tratamento foi conduzida utilizando o teste Qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher, dependendo da adequação de cada teste. As análises foram realizadas exclusivamente na população de segurança.
Um valor de p menor que 0,05 e um intervalo de confiança de 95% foram ambos utilizados para determinar significância estatística para testes inferenciais. Além disso, uma hipótese bicaudal foi empregada para os testes.
Em geral, os dados faltantes permaneceram faltantes e não foram incluídos nas análises. Os dados foram analisados para uma população por protocolo.
Avaliação dos Desfechos de Eficácia
Os desfechos de eficácia incluíram avaliação da qualidade geral do sono pelo PSQI, latência do sono, tempo real de sono e eficiência do sono por actigrafia de pulso, ansiedade pelo BAI, sonolência diurna pelo ESS e sensação de acordar revigorado pela EVA, e do tempo total de sono, latência do sono, eficiência do sono e estágios do sono pela PSG. As avaliações foram realizadas desde o início até o final da visita do estudo (Dia 56). As alterações médias do PSQI foram avaliadas desde o início em relação aos Dias 14, 28 e 56. Para outros parâmetros, as avaliações foram realizadas desde o início em relação aos Dias 3, 14, 28 e 56 do consumo dos produtos sob investigação .
Avaliação dos Desfechos de Segurança
As análises de segurança foram realizadas utilizando avaliações hematológicas e bioquímicas, a incidência de EAs/EAGs, exame físico e medições de sinais vitais para todos os sujeitos randomizados que receberam pelo menos uma dose do suplemento estudado. Estatísticas descritivas [n (número de sujeitos), média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo] para variáveis contínuas de segurança e frequência e porcentagem para variáveis categóricas de segurança, como eventos adversos, foram resumidas por tratamento.
Resultados
Diagrama CONSORT
No total, 83 sujeitos foram triados, e 3 deles não atenderam aos critérios de inclusão do estudo e foram declarados como falhas de triagem (Fig. 2). Um total de 80 sujeitos foi randomizado em uma proporção de 1:1, ou seja, 40 sujeitos por grupo. Dos 80 sujeitos randomizados, 72 (35 sujeitos no grupo placebo e 37 sujeitos no grupo VE) completaram o estudo e foram incluídos nas avaliações de eficácia. Cinco sujeitos do grupo placebo e três sujeitos do grupo VE foram perdidos no acompanhamento e foram tratados como tendo desistido do estudo.
Resumo das características demográficas basais dos participantes do estudo
Particulars Placebo (n = 35), mean ± SE VE (n = 37), mean ± SE Age (years) 33.57 ± 1.06 35.35 ± 0.92 Male, n (%) 16 (45.71%) 15 (40.54%) Female, n (%) 19 (54.29%) 22 (59.46%) BMI (kg/m2) 24.96 ± 0.51 25.48 ± 0.52 Pittsburgh sleep quality index (PSQI) 11.43 ± 0.22 11.89 ± 0.20 Sleep latency (min) by WA 74.26 ± 5.24 89.39 ± 8.20 Actual sleep time (min) by WA 339.80 ± 6.40 306.09 ± 7.61 Sleep efficiency (%) by WA 72.87 ± 1.15 66.40 ± 1.67 Beck anxiety inventory (BAI) 11.57 ± 0.24 11.30 ± 0.22 Epworth sleepiness scale (ESS) 8.74 ± 0.32 8.65 ± 0.25 VAS (feeling of waking up refreshed) 7.29 ± 0.13 6.98 ± 0.15
As porcentagens são baseadas no número de sujeitos no tratamento especificado
EP erro padrão, WA actigrafia de pulso
Os parâmetros demográficos dos sujeitos no início do estudo são apresentados na Tabela 1. A idade média dos participantes (± EP) no grupo placebo foi de 33.57 ± 1.06 anos e no grupo VE foi de 35.35 ± 0.92 anos. A distribuição por gênero foi de 16 homens e 19 mulheres no grupo placebo e 15 homens e 22 mulheres no grupo VE. O IMC médio (± EP) para o grupo placebo foi de 24.96 ± 0.51 kg/m2 e de 25.48 ± 0.52 kg/m2 para o grupo VE.
Resultados de Eficácia
Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh (PSQI)
Resumo dos resultados da alteração média desde o início no escore total do PSQI (unidades) para placebo versus VE

Uma diminuição significativa (p < 0,05) no escore total do PSQI foi observada para o grupo VE em comparação ao placebo desde o início no Dia 14 (− 1,30 ± 0,24 para VE vs. − 0,31 ± 0,22 placebo), Dia 28 (− 1,62 ± 0,20 para VE vs. 0,00 ± 0,27 placebo) e Dia 56 (− 2,05 ± 0,23 para VE vs. − 0,09 ± 0,28 placebo) (Fig. 3).

Além disso, a análise de subdomínios do PSQI revelou que os indivíduos do grupo VE apresentaram melhorias significativas (p < 0,05) no PSQI para: qualidade subjetiva do sono e latência do sono nos Dias 14, 28 e 56; duração do sono e eficiência habitual do sono nos Dias 28 e 56; e disfunção diurna no Dia 14 em comparação ao placebo. Nenhuma diferença significativa foi observada entre os grupos no PSQI para a subescala de distúrbio do sono.

Latência do Sono (Minutos) avaliada por Actigrafia de Pulso
Resumo dos resultados da alteração média desde o início por actigrafia de pulso para placebo versus VE em: a latência do sono (min); b tempo real de sono (min); e c eficiência do sono (min)

Uma diminuição significativa (p < 0,05) na latência do sono desde o início foi registrada no caso do grupo VE no Dia 3 (− 15,51 ± 6,79 para VE vs. 48,08 ± 10,27 placebo), Dia 14 (− 36,67 ± 12,40 para VE vs. 7,25 ± 9,27 placebo), Dia 28 (− 42,43 ± 10,48 para VE vs. − 10,37 ± 10,33 placebo) e Dia 56 (− 48,03 ± 9,23 para VE vs. − 11,73 ± 9,31 placebo) em comparação ao placebo (Fig. 4a).

Tempo Real de Sono (Minutos) avaliado por Actigrafia de Pulso
Um aumento significativo (p < 0,05) no tempo real de sono foi registrado no grupo VE em comparação ao placebo desde o início no Dia 3 (19,80 ± 7,37 para VE vs. − 36,59 ± 9,14 placebo), Dia 14 (38,76 ± 10,31 para VE vs. − 10,35 ± 9,31 placebo), Dia 28 (40,30 ± 8,89 para VE vs. 1,65 ± 9,61 placebo) e Dia 56 (56,31 ± 9,89 para VE vs. 2,33 ± 9,84 placebo) (Fig. 4b).

Eficiência do Sono (%) avaliada por Actigrafia de Pulso
Um aumento significativo (p < 0,05) na eficiência do sono foi registrado no grupo VE desde o início em comparação ao placebo no Dia 14 (7,81 ± 2,17 para VE vs. − 1,46 ± 1,90 placebo), Dia 28 (7,60 ± 1,82 para VE vs. 0,23 ± 1,95 placebo) e Dia 56 (11,33 ± 1,85 para VE vs. 0,61 ± 1,80 placebo). (Fig. 4c).

Níveis de Ansiedade Avaliados pelo Inventário de Ansiedade de Beck (BAI)
Resumo dos resultados da alteração média desde o início para placebo versus VE em: a Inventário de Ansiedade de Beck (unidades); b Escala de Sonolência de Epworth (unidades); e c EVA acordar revigorado (unidades)

Uma diminuição significativa (p < 0,05) no escore de ansiedade desde o início foi observada para o grupo VE em comparação ao placebo no Dia 14 (− 0,59 ± 0,13 para VE vs. − 0,11 ± 0,09 placebo), Dia 28 (− 0,92 ± 0,17 para VE vs. 0,11 ± 0,13 placebo) e Dia 56 (− 1,08 ± 0,20 para VE vs. 0,03 ± 0,14 placebo), e uma diminuição não significativa foi observada no Dia 03 (− 0,19 ± 0,09 para VE vs. − 0,06 ± 0,07 placebo) (Fig. 5a).

Sonolência Diurna Avaliada pela Escala de Sonolência de Epworth (ESE)
Resumo dos resultados da alteração média desde o início por actigrafia de pulso para placebo versus VE em: a latência do sono (min); b tempo real de sono (min); e c eficiência do sono (min)

Sonolência Diurna Avaliada pela Escala de Sonolência de Epworth (ESE)
Uma diminuição significativa (p < 0,05) na sonolência diurna em relação ao basal foi registrada para o grupo VE em comparação ao placebo no Dia 28 (−0,57 ± 0,14 para VE vs. 0,03 ± 0,12 placebo), e no Dia 56 (−0,76 ± 0,16 para VE vs. −0,03 ± 0,13 placebo), e uma tendência de diminuição (p = 0,0522) no Dia 14 (−0,35 ± 0,12 para VE vs. −0,06 ± 0,09 placebo) (Fig. 5b).
Sensação de Acordar Revigorado Avaliada pela Escala VAS
Uma melhora significativa (p < 0,05) (diminuição) na sensação de acordar revigorado em relação ao basal foi registrada para o grupo VE em comparação ao placebo no Dia 28 (−0,72 ± 0,13 para VE vs. −0,18 ± 0,13 placebo), e no Dia 56 (−1,04 ± 0,16 para VE vs. −0,27 ± 0,14 no grupo placebo), uma tendência de diminuição (p = 0,0646) no Dia 14 (−0,48 ± 0,11 para VE vs. −0,14 ± 0,14 placebo), e uma diminuição não significativa no Dia 3 (−0,20 ± 0,08 para VE vs. −0,03 ± 0,11 placebo) (Fig. 5c).
Polissonografia (PSG)
Tempo Total de Sono (em Minutos) Avaliado por PSG
Resumo dos resultados de PSG do placebo versus VE. Mudança média em relação ao basal em: a tempo total de sono e latência do sono (min); b eficiência do sono (%); e c estágios do sono (min)
Um aumento significativo (p < 0,05) no tempo total de sono em relação ao basal foi observado no grupo VE em comparação ao placebo no Dia 56 (75,21 ± 34,05 no VE vs. −74,58 ± 31,33 placebo) (Fig. 6a).
Latência do Sono (em Minutos) Avaliada por PSG
Uma diminuição significativa (p < 0,05) na latência do sono em relação ao basal foi observada no grupo VE em comparação ao placebo no Dia 56 (−10,89 ± 4,98 no VE vs. 5,34 ± 4,17 placebo) (Fig. 6a).
Eficiência do Sono (Porcentagem) Avaliada por PSG
Um aumento significativo (p < 0,05) na eficiência do sono em relação ao basal foi observado no grupo VE em comparação ao placebo no Dia 56 (5,74 ± 1,87 no VE vs. −4,11 ± 1,53 placebo) (Fig. 6b).
Movimento Ocular Não Rápido 1 (em Minutos) Avaliado por PSG
Um aumento significativo (p < 0,05) no sono de movimento ocular não rápido 1 em relação ao basal foi observado no grupo VE em comparação ao placebo no Dia 56 (50,74 ± 21,75 no VE vs. 46,24 ± 15,63 placebo) (Fig. 6c).
Movimento Ocular Não Rápido 2 (em Minutos) Avaliado por PSG
Um aumento não significativo no sono de movimento ocular não rápido 2 em relação ao basal foi observado no grupo VE em comparação ao placebo no Dia 56 (46,21 ± 32,17 no VE vs. 4,79 ± 27,00 placebo) (Fig. 6c).
Movimento Ocular Não Rápido 3 (em Minutos) Avaliado por PSG
Nenhuma diferença significativa foi observada entre os grupos VE e placebo para o sono de movimento ocular não rápido 3 no Dia 56 em relação ao basal (0,84 ± 5,88 no grupo VE em comparação a −10,92 ± 4,26 no placebo) (Fig. 6c).
Movimento Ocular Rápido (em Minutos) Avaliado por PSG
Um aumento não significativo no sono de movimento ocular rápido em relação ao basal foi observado para o grupo VE em comparação ao placebo no Dia 56 (4,24 ± 23,37 no VE vs. −27,55 ± 27,73 no placebo) (Fig. 6c).
Os valores absolutos e os valores de mudança média ± erro padrão para os desfechos primários, secundários e terciários são apresentados no Material Suplementar.
Todos os indivíduos randomizados foram incluídos na análise de segurança. Durante todo o ensaio clínico, não foram observadas diferenças clinicamente significativas nos sinais vitais, exame físico ou parâmetros hematológicos e bioquímicos em nenhum dos grupos.

Durante o estudo, um total de 12 EAs foram relatados por 8 (10%) indivíduos: 5 foram relatados por 3 (7,5%) indivíduos no grupo VE e 7 por 5 (12,5%) indivíduos no grupo placebo. Indivíduos no grupo VE relataram um evento cada de infecção do trato respiratório superior, dor de garganta, cefaleia, febre viral e fezes amolecidas, enquanto dois eventos de febre e um de infecção do trato respiratório superior, dor de garganta, cefaleia, gastrite e resfriado comum foram relatados por indivíduos no grupo placebo. Febre, infecção do trato respiratório superior, dor de garganta e cefaleia foram os EAs mais comuns, experimentados por dois (2,5%) indivíduos no total.

Todos os EAs relatados pelos indivíduos foram de gravidade leve e resolvidos, e a causalidade dos EAs foi considerada pelo investigador como não relacionada aos produtos em investigação. Nenhum dos indivíduos relatou um EA grave ou foi retirado do estudo devido a um EA ou EA grave.

No total, 14 (17,5%) indivíduos (7 cada nos grupos VE e placebo) usaram pelo menos uma medicação concomitante durante o curso do estudo. Os medicamentos mais comumente utilizados incluíram paracetamol. No geral, a segurança e tolerabilidade da VE foram confirmadas pelas avaliações de segurança no estudo.

Discussão
A privação de sono por períodos prolongados pode impactar a qualidade de vida, o desempenho cognitivo e aumentar o risco de distúrbios metabólicos, como hipertensão, doenças cardiovasculares e diabetes. A suplementação com melatonina sintética é utilizada mundialmente para tratar insônia e outras condições relacionadas ao sono. No entanto, a melatonina tem eficácia apenas moderada em estudos clínicos, estando associada à sonolência diurna, e preocupações foram levantadas sobre seus possíveis efeitos a longo prazo. As soluções para o sono mais comumente prescritas, baseadas em fármacos hipnóticos benzodiazepínicos e não benzodiazepínicos, estão associadas a efeitos adversos, proporcionando benefícios modestos para o sono. O extrato de raiz de valeriana é um dos suplementos fitoterápicos mais populares para melhorar o sono. Vários estudos clínicos em humanos não apenas estabeleceram a segurança do extrato de valeriana, mas também demonstraram melhora geral em múltiplos parâmetros relacionados ao sono. No entanto, várias meta-análises de estudos clínicos publicados não conseguiram estabelecer benefícios consistentes da valeriana para o sono, provavelmente devido a falhas no desenho do estudo, uso de extrato de valeriana mal caracterizado ou com teor ativo muito baixo, doses subótimas ou medidas subótimas para a eficácia das intervenções. No presente estudo, utilizamos um EV com 2% de teor total de ácido valerênico em comparação com os 0,5–0,8% usados na maioria das preparações exploradas anteriormente. Além disso, utilizamos parâmetros de sono subjetivos e objetivos para medir a eficácia do sono por meio do PSQI, actigrafia de pulso e PSG. Através de um estudo duplo-cego, controlado por placebo e paralelo, demonstramos que a suplementação com EV contendo 2% de ácido valerênico total, na dose de 200 mg por 56 dias, melhorou significativamente vários parâmetros subjetivos e objetivos do sono, incluindo qualidade geral do sono, latência do sono, eficiência do sono e tempo total de sono, em indivíduos jovens com sintomas leves de insônia e sem comorbidades. Além disso, a suplementação com EV ajudou a reduzir a ansiedade e a sonolência diurna, e melhorou a sensação de estar revigorado ao acordar pela manhã. Durante todo o estudo, o EV mostrou-se seguro e bem tolerado.
Os métodos de avaliação do sono influenciam o resultado dos estudos de intervenção no sono. Poucos estudos que utilizaram PSG, actigrafia e diários de sono concomitantemente para medir parâmetros do sono relataram que a actigrafia e o escore do PSQI produzem estimativas de sono comparáveis às da PSG. A PSG mede diretamente a eletrofisiologia cerebral e é considerada o "padrão ouro" para muitos desfechos do sono, mas apresenta desafios em termos de custo e facilidade de uso. Observamos melhorias significativas nos parâmetros do sono com a suplementação de VE em comparação ao placebo, conforme medido pela PSG no Dia 56, com aumento do tempo total de sono e diminuição da latência do sono associada à melhora da eficiência do sono. Tanto a actigrafia de punho quanto o escore do PSQI mostraram resultados comparáveis aos da PSG no Dia 56 após a suplementação, o que constitui uma forte validação da eficácia do VE para o manejo do sono. Também observamos melhorias semelhantes na latência do sono, no tempo real de sono e na eficiência do sono em relação ao placebo já aos 14 e 28 dias após a suplementação com VE, conforme medido pela actigrafia de punho e pelo PSQI. No entanto, observamos uma latência do sono relativamente mais longa, mas ainda significativa, em comparação ao placebo, no caso da actigrafia de punho versus PSG para ambos os grupos VE e placebo. Múltiplos estudos humanos publicados que relataram excelente concordância nos desfechos dos parâmetros do sono com a actigrafia de punho e a PSG também relataram latência do sono mais longa no caso da actigrafia. Acredita-se que, como a actigrafia monitora os movimentos corporais para medir o sono, ela pode superestimar a latência do sono devido aos movimentos corporais durante o sono ou ao sono perturbado. Em nosso estudo, a actigrafia de punho demonstrou melhora na latência do sono e no tempo real de sono com o VE já aos 3 dias após a suplementação, fornecendo assim um indicador precoce de respostas positivas do sono.

Múltiplos estudos clínicos demonstraram os benefícios do sono da valeriana, com melhorias significativas na insônia e em vários parâmetros do sono. A eficácia da valeriana como erva única ou em combinação com outras ervas também foi relatada como benéfica em casos de problemas de sono associados à ansiedade, transtornos obsessivo-compulsivos, disfunções cognitivas, depressão, hipertensão, síndrome pré-menstrual e problemas de sono pós-cirurgia. O ácido valerênico da valeriana é considerado responsável pelas atividades sedativas através da modulação da função do receptor GABAA, inibição da degradação enzimática do GABA, aumento da ligação das benzodiazepinas ou atividades agonistas parciais contra o receptor 5-HT5a, conforme demonstrado por estudos experimentais. Acredita-se que os valepotriatos da valeriana possuam um efeito ansiolítico. O VE aumentou significativamente (p < 0,05) a duração do sono com latência do sono mais curta, comparável à melatonina, através da modulação da expressão dos receptores GABA e 5-HT5a nos tecidos cerebrais em um modelo de sono induzido por pentobarbital em camundongos (manuscrito em preparação).
A limitação do nosso estudo foi que nossos sujeitos entraram no estudo com problemas maiores de latência do sono, conforme evidenciado pelo tempo de latência do sono basal da actigrafia de pulso e PSQI, sugerindo que eles possivelmente apresentavam sintomas de insônia leve a moderada, em contraste com nosso alvo para sujeitos com sintomas de insônia leve. No entanto, observamos efeitos significativos na latência do sono com VE em comparação ao placebo. Além disso, utilizamos uma metodologia estatística simplista para a análise dos dados, que incluiu testes t pareados para análise intragrupo e testes t independentes para análise intergrupos.
Conclusão
Nossos resultados indicam que o VE com 2% de ácido valerênico mostrou melhorias significativas na qualidade geral do sono, latência, eficiência, tempo total de sono, redução da ansiedade e sonolência diurna, e aumento da sensação de rejuvenescimento ao acordar em jovens com sintomas de insônia leve e sem comorbidades. Diferentemente de outros estudos, nossos resultados demonstraram melhorias significativas tanto nas avaliações subjetivas quanto objetivas. Além disso, a segurança e tolerabilidade do VE foram confirmadas pelas avaliações de segurança nos sujeitos do estudo.
Informações Suplementares
Abaixo está o link para o material suplementar eletrônico.
Contribuições dos Autores
Harshith Chandra Shekhar e Jestin V Thomas contribuíram para a concepção e desenho do estudo. A condução do estudo, recrutamento de sujeitos e coleta de dados foram realizados no centro de estudo por Harshith Chandra Shekhar. O estudo foi monitorado de forma cega por Lincy Joshua. A análise estatística e o relatório do estudo foram preparados por Jestin V Thomas. A interpretação geral dos dados do estudo foi realizada por Harshith Chandra Shekhar e Jestin V Thomas. O primeiro rascunho do manuscrito foi escrito por Harshith Chandra Shekhar e Jestin V Thomas. Todos os autores forneceram suas contribuições, leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
Este estudo e a Taxa de Serviço Rápido do periódico foi apoiado pela OmniActive Health Technologies Limited (Mumbai, Índia).
Disponibilidade de Dados
Os conjuntos de dados gerados durante e/ou analisados durante o estudo atual estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação razoável.
Declarações
Conflito de Interesses
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Aprovação Ética
Uma aprovação por escrito foi obtida do Comitê de Ética Institucional do BGS Global Institute of Medical Sciences, Bengaluru, Índia, antes do início do estudo. O estudo foi registrado no Registro de Ensaios Clínicos da Índia (CTRI/2022/05/042818). O estudo foi conduzido de acordo com os requisitos regulatórios do Conselho Indiano de Pesquisa Médica, diretrizes éticas, Orientação do Conselho Internacional para Harmonização sobre Boas Práticas Clínicas (E6R2) e a Declaração de Helsinki. Um consentimento informado voluntário foi obtido, por escrito, de cada participante antes da inscrição no estudo.
Referências
Sono e distúrbios do sono
Sono: um imperativo de saúde
Consequências de curto e longo prazo da perturbação do sono na saúde
O custo econômico dos distúrbios cerebrais na Europa
Declaração conjunta de consenso da Academia Americana de Medicina do Sono e da Sociedade de Pesquisa do Sono sobre a quantidade recomendada de sono para um adulto saudável: metodologia e discussão
Sono e transtornos de ansiedade
Efeito da interrupção do sono sobre o sono, o desempenho e o humor
Privação de sono e função imunológica humana
Papel da duração e qualidade do sono no risco e gravidade do diabetes mellitus tipo 2
Aspectos inflamatórios da apneia do sono e suas consequências cardiovasculares
A ligação entre a curta duração do sono e a obesidade: devemos recomendar mais sono para prevenir a obesidade
Sintomas de depressão em indivíduos com apneia obstrutiva do sono podem ser tratáveis com pressão positiva contínua nas vias aéreas
Diagnóstico do transtorno depressivo maior I: uma avaliação psicométrica dos critérios de sintomas do DSM-IV
Duração do sono e pressão arterial: avanços recentes e direções futuras
O custo econômico dos distúrbios do sono
O custo dos acidentes relacionados ao sono: um relatório para a Comissão Nacional de Pesquisa em Distúrbios do Sono
Efeitos econômicos da insônia
Sono humano normal
Epidemiologia da insônia: um estudo longitudinal em uma população do Reino Unido
Meta-análise: melatonina para o tratamento de distúrbios primários do sono
Melatonina: fatos, extrapolações e ensaios clínicos
Revisão da segurança e eficácia de medicamentos para o sono em idosos
Dependência: Parte I. Benzodiazepínicos — efeitos colaterais, risco de abuso e alternativas
Os efeitos dos benzodiazepínicos na cognição
Efeitos cardiovasculares e renais da buspirona em vários modelos animais
Medicina complementar e alternativa para distúrbios do sono em idosos
Dormir… naturalmente: uma revisão da eficácia de remédios fitoterápicos para o manejo da insônia
A atividade biológica da valeriana e plantas relacionadas
Valeriana: uma revisão da literatura
Barnes PM, Powell-Griner E, McFann K, Nahin RL. Uso de medicina complementar e alternativa entre adultos: Estados Unidos, 2002. In: Seminários em medicina integrativa. Elsevier; 2004. pp. 54–71.
A base científica para a atividade reputada da valeriana
Valeriana officinalis: uma revisão de seus usos tradicionais, fitoquímica e farmacologia
Intervenções não farmacológicas para insônia: uma meta-análise da eficácia do tratamento
Valeriana para o sono: uma revisão sistemática e meta-análise
Propriedades nutricionais e medicinais da erva valeriana (Valeriana officinalis): uma revisão
Avaliação da saúde do sono: uma validação de escala
Avaliação do sono de pacientes hospitalizados: uma revisão da literatura
Uma pesquisa sobre métodos de avaliação do sono
O papel e a validade da actigrafia na medicina do sono: uma atualização
Colten HR, Altevogt BM, Instituto de Medicina (EUA) Comitê de Medicina do Sono e Pesquisa. Extensão e consequências para a saúde da perda crônica de sono e distúrbios do sono. In: Distúrbios do sono e privação de sono: um problema de saúde pública não atendido. National Academies Press (EUA); 2006 [citado em 3 mar 2023]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK19961/.
Efeitos prejudiciais da privação de sono sobre os mecanismos regulatórios do equilíbrio postural: uma revisão abrangente
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Actigrafia de punho
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