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pmid: "37958659"
title: "Compostos de Vanádio com Potencial Antidiabético."
authors: "Amaral LMPF, Moniz T, Silva AMN, Rangel M"
journal: "International journal of molecular sciences"
pubdate: "2023 Oct 27"
doi: "10.3390/ijms242115675"
source: "PMC Full Text"

Compostos de Vanádio com Potencial Antidiabético.

Autores

Amaral LMPF, Moniz T, Silva AMN, Rangel M

Periodico

International journal of molecular sciences (2023 Oct 27)

Conteudo

Compostos de Vanádio com Potencial Antidiabético

Nas últimas quatro décadas, compostos de vanádio têm sido extensivamente estudados como potenciais fármacos antidiabéticos. Com a presente revisão, objetivamos apresentar uma visão geral dos compostos mais promissores e dos principais resultados obtidos com estudos in vivo, relatados de 1899 a 2023. A química do vanádio é explorada, discutindo a importância da estrutura e bioquímica do vanadato e o impacto de sua similaridade com o fosfato no efeito antidiabético. A caracterização espectroscópica dos compostos de vanádio é discutida, particularmente as metodologias de ressonância magnética, enfatizando sua relevância para a compreensão da atividade das espécies, especiação e interação com membranas biológicas. Finalmente, os estudos mais relevantes sobre o uso de compostos de vanádio para tratar diabetes são resumidos, considerando tanto modelos animais quanto ensaios clínicos em humanos. Uma visão geral das principais hipóteses que explicam a atividade biológica desses compostos é apresentada, particularmente a via mais aceita envolvendo a interação do vanádio com enzimas fosfatases e quinases envolvidas na cascata de sinalização da insulina. Do nosso ponto de vista, as principais descobertas sobre a ação farmacológica dessa família de compostos ainda não são totalmente compreendidas. Assim, ainda acreditamos que o vanádio apresenta potencial para auxiliar no controle metabólico e no manejo clínico do diabetes, seja como um fármaco insulinomimético ou como um adjuvante da insulina. Aguardamos os próximos quarenta anos de pesquisa nesse campo, visando descobrir um composto de vanádio com as propriedades terapêuticas desejadas.

1. Introdução
   Descoberto no início do século XIX, o vanádio (V) tem despertado interesse significativo de químicos, geólogos, biólogos e bioquímicos, entre outros. Classificado como o 5º metal de transição mais abundante na crosta terrestre, constitui aproximadamente 0,014% da abundância da crosta. Apesar de sua ocorrência relativamente baixa, o vanádio exibe distribuição ampla e pode variar consideravelmente em concentração, com alguns depósitos e fontes de água doce contendo níveis notavelmente elevados.

Desde sua descoberta, o vanádio tem desempenhado um papel vital na metalurgia, com produção anual superior a 100 mil toneladas. Sua principal aplicação está na produção de ligas, particularmente como aditivo na fabricação de aço. Notavelmente, atualmente não existe substituto viável para o vanádio em ligas de titânio para aeroespacial, consolidando sua importância nessa indústria. Além disso, sua relevância econômica tem aumentado, atribuída ao seu uso no campo emergente das baterias de fluxo redox de vanádio de nova geração. Além da metalurgia, o vanádio tem se mostrado altamente relevante em vários domínios de pesquisa científica, particularmente nas ciências biomédicas e da saúde, onde suas propriedades únicas estão sendo exploradas para potenciais aplicações médicas.
Sendo onipresente na crosta terrestre, o vanádio se acumula e desempenha diversas funções em organismos como bactérias, algas, fungos, plantas e animais. Várias enzimas, como bromoperoxidases em algas, haloperoxidases em macroalgas, nitrogenases em bactérias fixadoras de nitrogênio e cloroperoxidases em certos fungos, dependem do vanádio para seu correto funcionamento. Apesar da ausência de um papel biológico específico identificado para o vanádio, também foi demonstrado que sua deficiência representa um problema em aves, roedores, peixes e animais inferiores.

A essencialidade do vanádio na fisiologia humana tem sido objeto de grande debate, mas permanece em grande parte não comprovada. Em humanos, a deficiência de vanádio foi relatada, enquanto sua toxicidade aguda e crônica também foi extensamente documentada. O conhecimento dos efeitos fisiológicos do vanádio remonta à década de 1960 e, embora os mecanismos específicos que medeiam suas funções fisiológicas permaneçam desconhecidos, pesquisadores exploraram sua potencial aplicação como fonte de terapêuticas antitumorais, anti-HIV, antituberculose e, particularmente, antidiabéticas. Aqui, fornecemos uma visão geral dos estudos mais relevantes sobre a ação antidiabética relatados de 1899 a 2023.

2. A Química Aquosa do Vanádio

O vanádio é o terceiro elemento da primeira linha dos metais de transição e exibe características típicas dos metais de transição iniciais. Mostra preferência por estados de oxidação elevados, números de coordenação altos e ligação com ligantes "duros" e carregados negativamente, como o oxigênio. Em soluções aquosas, os estados de oxidação mais comuns são +3, +4 e +5, sendo V(IV) e V(V) predominantes em sistemas biológicos. Esses estados de oxidação tendem a formar óxidos representados pelo ânion vanadato (VO43−) e pelo cátion vanadil (VO2+). Notavelmente, no meio biológico, o VO43− predomina no ambiente oxidante do soro e do fluido extracelular, enquanto o VO2+ parece ser mais prevalente no ambiente intracelular redutor. Em valores de pH fisiológicos, o vanadato existe como um equilíbrio entre H2VO4− e HVO42− (pKa = 7,8).

Com relação a esta última espécie, é importante mencionar que, à medida que a solução se torna ácida, o H2VO4− pode sofrer reações de protonação adicionais que dão origem a uma espécie diferente, geralmente representada como o íon VO2+(aq) = [VO2(H2O)4]−, no qual a geometria do centro de vanádio muda de tetraédrica para pseudo-octaédrica. O processo depende do pH e da concentração de vanádio. As constantes de protonação e o comportamento redox desse cátion vanadato foram exaustivamente estudados por potenciometria e RMN de 51V por Peterson et al.. Em condições ácidas e redutoras, o íon VO2+(aq) pode sofrer redução originando o íon vanadil, VO2+(aq). O equilíbrio entre os dois cátions de vanádio também é bem estabelecido e caracterizado.
O último equilíbrio é particularmente importante na discussão da química em solução de complexos de vanádio, uma vez que ambos os cátions podem sofrer hidrólise e troca de ligantes, dando origem a uma variedade de complexos oxovanádio com diferentes números de coordenação, geometria e nuclearidade.

Acredita-se que a atividade biológica do vanádio decorre da semelhança estrutural e eletrônica entre VO43− e fosfato (PO43−). Ambas as espécies formam triânions com estrutura tetraédrica, contribuindo para suas similaridades funcionais. O VO43− foi identificado como um inibidor de fosfatases, ATPases e fosforilases, sugerindo seu papel regulador em processos celulares. No entanto, uma distinção notável surge no comportamento do vanadato em valores de pH neutro, onde ele tende a sofrer hidrólise.

Dentro das células, o íon vanadil (VO2+) é geralmente predominante e existe associado a proteínas ou em sua forma hidratada ([VO(H2O)5]2+). Em valores de pH inferiores a 3, [VO(H2O)5]2+ é estável, enquanto espécies hidroxi-vanadil emergem em níveis de pH acima de 4. Em pH neutro, a química aquosa é dominada pela reação de hidrólise e pelo produto de solubilidade das espécies hidrolisadas [VO(HO)2]n. No entanto, em concentrações fisiológicas (~30 nM), a precipitação não é o resultado predominante. Em vez disso, espécies aniônicas monoméricas e diméricas, nomeadamente [VO(OH)3]− e [(VO)2(OH)5]−, coexistem, sendo esta última mais prevalente. Em pH neutro, o VO2+ tende a sofrer oxidação, potencialmente levando à formação de VO43−. Ainda não está claro se é a ação do [VO(OH)3]− carregado negativamente ou essa propensão à oxidação que explica a capacidade do vanadil de inibir fosfatases intracelulares.

Várias técnicas espectroscópicas têm sido empregadas para a caracterização estrutural e especiação de compostos de vanádio. Uma revisão abrangente dessas metodologias pode ser encontrada no trabalho de Pessoa et al.. A espectroscopia de ressonância magnética, incluindo tanto a Ressonância Magnética Nuclear (RMN) quanto a Ressonância Paramagnética Eletrônica (EPR), tem sido particularmente instrumental neste campo.

O V(V) é uma espécie diamagnética com configuração eletrônica [Ar] 3d0, tornando-o adequado para estudos de RMN. Isso pode ser alcançado por meio de estudos mais comuns de 13C e 1H RMN de compostos que interagem diretamente com o íon vanádio, ou, alternativamente, pela avaliação direta do 51V. O 51V possui um spin nuclear de 7/2 e uma abundância natural de 99,76%, tornando-o uma excelente sonda de RMN. Além disso, o deslocamento químico do 51V pode ser notavelmente influenciado pela esfera de coordenação ao redor do átomo de vanádio.

O V(IV) é um radical de um elétron, caracterizado por uma configuração eletrônica de [Ar] 3d1, e sua presença pode ser observada usando técnicas de EPR. Notavelmente, à temperatura ambiente, o vanádio exibe um espectro de EPR característico de 8 linhas resultante do spin nuclear de 7/2 do 51V.
A EPR e a RMN de 51V não são úteis apenas para caracterizar estruturalmente espécies de V(IV) e V(V) per se, mas também para caracterizar processos de oxidação-redução sofridos por complexos de vanádio e o estudo de suas interações com membranas biológicas.

Para ilustrar o poder de usar ambas as técnicas de ressonância magnética em conjunto, focaremos em estudos realizados em nosso grupo sobre complexos de oxovanádio(IV) de ligantes 3-hidroxi-4-piridinona.

No estudo mais recente, relatamos a caracterização por EPR e RMN de 51V de espécies de vanádio(IV/V), (Figura 1 e Figura 2), originadas de complexos de bis(3-hidroxi-4-piridinonato)oxidovanádio(IV), incluindo VO(dmpp)2, ((8), Figura 3) em solução aquosa a pH 7,4 (tampão MOPS) sob condições aeróbicas e em suspensões de lipossomas (POPC), a fim de melhorar a solubilidade e também prever o potencial desses sistemas como veículos de entrega.

A análise dos espectros de EPR dos complexos de bis(3-hidroxi-4-piridinonato)oxidovanádio(IV) mostra que, após a dissolução, uma única espécie está presente em solução, [VOL2], e que o uso de suspensões de lipossomas melhora significativamente a solubilidade. Na presença de ar, [VOL2] é oxidado a três espécies, [VO2L2]−, [VO2L] e V1(H2VO4−), conforme caracterizado pelos espectros de RMN de 51V. Além disso, estudamos os sistemas por três horas após o processo de oxidação, monitorando tanto os espectros de EPR quanto de RMN das soluções.

Para simular o efeito potencial de ligantes redutores, presentes no meio celular, sobre as espécies de vanádio(V) presentes em solução, estudamos o efeito da adição de ascorbato de sódio e verificamos que este é reduzido ao complexo [VOL2] original (Figura 2).

3. Propriedades Antidiabéticas do Vanádio

O diabetes mellitus (DM) é classificado como uma pandemia pela Organização Mundial da Saúde (OMS) e constitui um importante fator de risco que contribui para o aumento das taxas de mortalidade por doenças não transmissíveis. A marca registrada do diabetes é a hiperglicemia, uma condição caracterizada por níveis elevados de açúcar no sangue. Os dois principais tipos dessa doença decorrem da falta ou diminuição da produção de insulina, conhecida como diabetes tipo 1 (DM1), ou do aumento da resistência à ação desse hormônio, designado como diabetes tipo 2. No DM1, a produção insuficiente de insulina resulta principalmente da morte de células β. Por outro lado, o diabetes tipo 2 (DM2) surge do aumento da resistência dos tecidos à ação da insulina. Um número significativo de pacientes acaba necessitando de insulinoterapia para o manejo eficaz de sua condição. No entanto, o aumento da resistência à insulinoterapia entre os pacientes é uma questão premente para os médicos.
Até recentemente, a insulina era a única opção farmacoterapêutica para o tratamento do DM1, e uma variedade de formulações de insulina (basal e prandial) e modos de administração (seringa, caneta, caneta pré-cheia e bomba) estão disponíveis. Terapias alternativas ou adjuvantes incluem a Pramlintida, um análogo injetável da amilina, e o Teplizumabe, um anticorpo monoclonal que tem como alvo específico as células imunológicas envolvidas na destruição das células β. As terapias para pacientes com DM2 incluem vários agentes orais, sendo os inibidores da alfa-glucosidase, a metformina, os agonistas da dopamina-2, os inibidores da DPP-4, os agonistas do receptor de GLP-1, as meglitinidas, os inibidores do cotransportador de sódio-glicose (SGLT) 2, as sulfonilureias e as tiazolidinedionas os principais medicamentos usados para controlar o diabetes.

Foi comprovado que a obtenção do controle glicêmico por meio desses tratamentos reduz as complicações associadas a ambos os tipos de diabetes. No entanto, a fisiologia da homeostase da glicose é complexa, e o uso de insulina e agentes orais corrige apenas parte da fisiopatologia subjacente do diabetes.

Nesse contexto, o vanádio tem atraído a atenção como uma potencial terapia adjuvante para o diabetes devido à sua falta de efeitos deletérios no metabolismo normal. O vanádio é onipresente e ocorre naturalmente em nosso organismo. Pode ser absorvido pela ingestão alimentar, água potável e até mesmo pelo ar inalado através dos pulmões. Uma vez absorvido, o vanádio se acumula na maioria dos órgãos humanos, com aproximadamente 50% sendo armazenado nos ossos, enquanto reservas substanciais também podem ser encontradas no fígado e no baço. A depuração e os tempos de residência do vanádio variam significativamente entre os órgãos, contribuindo para sua distribuição por todo o corpo, mas a maior parte do vanádio absorvido é excretada pela urina ou fezes e, em níveis homeostáticos, nenhuma toxicidade foi relatada.

Os efeitos do vanádio no metabolismo humano são reconhecidos quase desde sua descoberta. Observou-se que o vanádio impactava a produção de colesterol, levando a uma redução nos níveis plasmáticos sanguíneos. Além disso, foi descrito que ele afeta o metabolismo energético ao inibir a produção de ATP no fígado. Um avanço significativo ocorreu quando se descobriu que o vanádio atua como um inibidor da atividade da ATPase Na+-K+ ligada à membrana, impulsionando novas pesquisas na área. Em 1979, Tollman demonstrou em uma série de sistemas in vitro que o vanádio afeta o metabolismo da glicose. Isso foi rapidamente seguido pelo trabalho de Dubyak e Kleinzeller, mostrando a estimulação da oxidação da glicose pelo vanadil e vanadato em adipócitos de ratos. Finalmente, o trabalho seminal de Heyliger e colaboradores mostrou que o vanadato de sódio era eficaz no controle da hiperglicemia in vivo, usando o modelo de rato diabético induzido por estreptozotocina (STZ).
Os resultados descritos levaram a um interesse significativo na atividade insulinomimética ou semelhante à insulina do vanádio. Vários estudos, revisados abaixo, foram realizados inicialmente com sais de vanádio e, posteriormente, com quelatos de vanádio. A administração de vanádio foi capaz de aliviar várias alterações metabólicas relacionadas ao diabetes, oferecendo duas vantagens em relação à insulina: é ativo por via oral e parece evitar o risco de hipoglicemia. No entanto, o vanádio não substitui totalmente a insulina em nenhum modelo in vivo de diabetes, sendo melhor descrito como tendo um efeito potencializador da insulina.

Ao considerar compostos de vanádio como agentes terapêuticos, deve-se destacar que o vanádio é conhecido por ser tóxico. O V2O5 é um risco ambiental e ocupacional bem reconhecido, sendo uma fonte comum de intoxicação pulmonar e, em última análise, fibrose pulmonar. Como o vanádio se acumula em vários órgãos e promove estresse oxidativo, ele foi descrito como tendo ações hepatotóxicas, nefrotóxicas, cardiotóxicas e neurotóxicas. Embora controverso, o vanádio também é considerado um carcinógeno de categoria 2, com exposição prolongada aumentando a taxa celular de mutagênese. No entanto, os efeitos tóxicos são altamente dependentes da espécie de vanádio apresentada, pois diferentes compostos de vanádio resultarão em diferentes acúmulos em órgãos e tempo de residência. Além disso, a probabilidade de atingir níveis tóxicos efetivos através da ingestão alimentar normal é muito baixa. A intoxicação só é provável ocorrer pela exposição a ambientes altamente enriquecidos, como aqueles encontrados nas indústrias metalúrgica e petrolífera.
4. Especiação do Vanádio em Meios Biológicos

Após absorção no intestino ou nos pulmões, o vanádio entra na corrente sanguínea, onde seu estado de oxidação pode ser alterado dependendo da espécie administrada, da tensão de oxigênio ou da presença de redutores biológicos, como NADH e glutationa, causando interconversão entre as formas V(V) ou V(IV). No plasma sanguíneo, o vanádio se liga predominantemente à transferrina sérica (Tf), o transportador sistêmico de ferro. Além disso, a ligação à albumina sérica humana (HSA) e às imunoglobulinas foi observada. Os íons de vanádio podem se ligar à HSA nos sítios reconhecidos de ligação a íons metálicos ou ao resíduo de cisteína reduzido, enquanto os complexos de vanádio podem interagir com a HSA de forma inespecífica ou nos sítios conhecidos de ligação a fármacos. Notavelmente, a ligação do vanádio à HSA foi relatada como potencializadora da atividade dos compostos de vanádio.
Mecanismos que regulam a captação celular de vanádio apresentam variabilidade significativa dependendo de sua especiação no ambiente extracelular. Acredita-se que a maior parte do vanádio entre nas células ligado à Tf quando a Tf contendo vanádio é reconhecida pelo receptor de Tf. O vanádio ligado à HSA também pode ser captado pelas células por meio de receptores de superfície celular de HSA. Além disso, o vanádio no plasma sanguíneo pode estar associado a compostos de baixo peso molecular, como fosfato, citrato ou lactato, possibilitando potencialmente a entrada nas células por meio de interações com seus transportadores correspondentes. Óxidos de vanádio com carga negativa, incluindo HVO42−, podem acessar as células por meio de canais aniônicos, como aqueles utilizados para fosfato e sulfato. Ademais, certos compostos de vanádio, como aqueles ligados a hidroxipiridinonas, podem entrar nas células por difusão passiva através da membrana celular.
Uma vez dentro das células, acredita-se frequentemente que o V(V) sofra redução, principalmente por NADH ou glutationa, levando à sua presença principalmente no estado V(IV) como cátion vanadil. Intracelularmente, a maior parte do vanádio é incorporada à ferritina, a proteína responsável pelo armazenamento de ferro. Além disso, uma fração lábil e prontamente trocável de vanádio intracelular está associada ao fosfato e a ácidos orgânicos de baixo peso molecular. Adicionalmente, o vanádio pode interagir com moléculas ricas em fosfato, incluindo ATP e DNA. Curiosamente, quando incorporado aos glóbulos vermelhos, o vanádio se liga extensivamente à hemoglobina.
5. Efeitos Antidiabéticos do Vanádio
5.1. Terapia com Vanádio: Estudos em Modelos Animais
O uso de vanádio no tratamento do diabetes tem despertado interesse científico desde 1985, quando Heyliger et al. publicaram seu primeiro estudo. Nesta pesquisa, os autores investigaram os efeitos do ortovanadato de sódio em ratos diabéticos induzidos por STZ. Eles demonstraram que o vanadato administrado na água de beber controlava a glicemia elevada e prevenia o declínio no desempenho cardíaco devido ao diabetes. Essa descoberta desencadeou uma grande quantidade de trabalhos demonstrando os efeitos benéficos do vanádio no tratamento do diabetes, e diversos estudos foram realizados utilizando vanadato e sais inorgânicos de vanadil.
Um efeito significativo da administração de vanadato é uma diminuição sustentada nos níveis de glicose no sangue. Isso sugere que o vanadato pode melhorar a homeostase da glicose em condições onde há falta de produção de insulina. Além disso, o vanadato demonstrou melhorar substancialmente a homeostase da glicose em animais hiperinsulinêmicos resistentes à insulina, indicando que o vanadato pode ser eficaz em melhorar a sensibilidade à insulina e lidar com a resistência à insulina, uma característica comum do DM2.
Por outro lado, foi demonstrado que compostos de vanadil podem aumentar a eficácia da insulina administrada. Uma vez que o sulfato de vanadil foi relatado como sendo 6 a 10 vezes menos tóxico que o vanadato, essa forma de vanádio foi extensivamente investigada por seus efeitos semelhantes à insulina. Derivados de vanadil mostraram correção parcial de alterações no pâncreas, sugerindo um efeito benéfico potencial nas células produtoras de insulina no pâncreas.

In vivo, em doses baixas, vanadato e vanadil demonstraram repetidamente neutralizar tanto a hiperglicemia quanto a hiperlipidemia do diabetes, em modelos animais diabéticos tipo 1 e tipo 2. Finalmente, os efeitos de longo prazo do tratamento com vanadil na homeostase da glicose foram observados mesmo após a cessação do tratamento, indicando um benefício sustentado.

Embora essas descobertas sejam promissoras, existem alguns efeitos tóxicos potenciais associados aos sais de vanádio. Experimentos foram conduzidos para abordar os desafios relacionados à administração contínua de compostos de vanádio e o subsequente acúmulo nos tecidos, o que pode levar a efeitos colaterais significativos. Para mitigar esses problemas, os pesquisadores exploraram o uso de compostos de vanádio na forma de quelatos de íons metálicos. A administração de vanádio como um complexo coordenado deve ajudar a superar os efeitos colaterais gastrointestinais e melhorar a absorção de vanádio pelo intestino. McNeill e colaboradores realizaram estudos em animais com um dos primeiros complexos orgânicos de vanádio, o bis(maltolato)oxovanádio(IV), BMOV ((1), Figura 3). Eles demonstraram que esse composto produziu efetivamente efeitos redutores de glicose em uma dose significativamente menor do que a usada anteriormente para sais inorgânicos de vanádio, sem toxicidade aparente. A eficácia dos complexos bis(etilmaltolato)oxovanádio(IV), BEOV ((2), Figura 3) e bis(isopropilmaltolato)oxovanádio(IV), BIOV ((3), Figura 3) também foi relatada.

Esses compostos exibem potencial como agentes hipoglicemiantes, indicando sua capacidade de reduzir os níveis de glicose no sangue. Além disso, demonstraram maior potência e eficácia em comparação ao sulfato de vanadil na capacidade de reduzir a glicose; no entanto, esse efeito não foi correlacionado com os níveis de vanádio no sangue.

Outras estratégias para reduzir a toxicidade do vanádio incluíram a síntese de ligantes contendo um esqueleto de pirano como motivo de coordenação e um grupo antioxidante derivado de antioxidantes naturais. Os efeitos antidiabéticos do bis((5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil 2-hidroxibenzoatato)oxovanádio(IV) (BSOV) ((4), Figura 3) foram avaliados usando ratos diabéticos induzidos por STZ. Em comparação com o BMOV, usado como controle positivo, o BSOV demonstrou resultados notáveis. Ele reduziu efetivamente os níveis de glicose no sangue, melhorou os danos hepáticos e renais em ratos diabéticos e melhorou o metabolismo lipídico.
A administração oral de bis((5-hidroxi-4-oxo-4H-piran-2-il)metil benzoatato)oxovanádio(IV) (BBOV) ((5), Figura 3) restaurou os níveis de glicose no sangue para valores normais e melhorou a tolerância à glicose após 4 semanas de tratamento em ratos diabéticos induzidos por estreptozotocina (STZ).

Houve um avanço significativo na aplicação potencial de compostos de vanádio com propriedades farmacológicas por meio do desenvolvimento de novos complexos de vanádio(V) e (IV) com diversos ligantes orgânicos. O objetivo principal foi melhorar a absorção, a captação tecidual e o comportamento intracelular dos compostos de vanádio, levando, em última análise, a uma redução na dosagem necessária para alcançar efeitos ideais. Numerosos ligantes foram sintetizados para coordenação com o vanadil devido à sua menor toxicidade em comparação ao vanadato. Além disso, o vanadil tem maior afinidade por transportadores sanguíneos e de membrana celular, menor tempo de residência no corpo e maior depuração renal. Ademais, forma ligações mais estáveis com ligantes orgânicos e demonstra consistentemente efeitos antidiabéticos.

O bis(allixinato) oxovanádio(IV) ((6), Figura 3) é outro complexo com modo de coordenação VO(O4), um agente potente que demonstrou melhorar a hiperglicemia não apenas em camundongos STZ, mas também em modelo de camundongos diabéticos tipo 2 ligados à obesidade KKAy. Este complexo incorpora allixin, um componente do alho conhecido por sua notável atividade insulinomimética in vitro, demonstrada por sua capacidade de inibir a liberação de ácidos graxos livres (AGL) e aumentar a captação de glicose em adipócitos isolados de ratos. Esses autores acreditam que a lipofilicidade deste complexo de vanadil desempenha um papel crucial em suas propriedades insulinomiméticas.

Outros complexos candidatos interessantes de vanadil, com ligantes como derivados de hidroxipiridinona ((7), (8) e (9)), Figura 3), foram preparados e atividades insulinomiméticas foram demonstradas. Estudos in vitro, utilizando a liberação de AGL de adipócitos isolados de ratos, mostram que todos esses complexos têm um efeito inibitório sobre a liberação de AGL e que o complexo ((7), Figura 3) tem atividade insulinomimética significativamente melhor do que o sulfato de vanadil.
Em um estudo conduzido em ratos Zucker magros e ratos Zucker obesos de 7 semanas de idade, observaram-se achados promissores em relação aos efeitos do VO(dmpp)2 ((8), Figura 3). Os resultados demonstraram que o VO(dmpp)2 mostra potencial para restaurar o metabolismo normal de glicose e lipídios em ratos Zucker obesos. Essas descobertas sugerem que o VO(dmpp)2 pode ser um agente terapêutico potencial para tratar desequilíbrios metabólicos associados a ratos Zucker obesos. Notavelmente, essa restauração levou à reversão de vários indicadores pré-diabéticos patológicos nesses ratos. Especificamente, o tratamento com VO(dmpp)2 resultou em uma redução significativa no ganho de peso corporal, espessura da gordura subcutânea, alto teor de triglicerídeos (HTG) e resistência à insulina. Esses resultados destacam o potencial terapêutico do VO(dmpp)2 no tratamento das perturbações metabólicas associadas a condições pré-diabéticas neste modelo animal. O tratamento com VO(dmpp)2 em ratos GK com DM2 reduz significativamente a hiperglicemia e melhora a intolerância à glicose atuando em proteínas-chave da via da insulina, confirmando assim as propriedades antidiabéticas deste composto de vanádio, que pode ser uma terapia promissora para diabetes.
Alguns achados surgiram de pesquisas sobre complexos de ligantes bidentados de acetilacetonato, particularmente VO(acac)2, ((10), Figura 3), e seus análogos de 3-alquil-acetilacetonato.
O VO(acac)2, quando administrado por via oral ou injetado, mostrou uma redução sustentada nos níveis glicêmicos com duração de até 5 dias em ratos diabéticos STZ. O efeito prolongado deste composto é atribuído à sua estabilidade e capacidade de interagir com a albumina sérica, o que estende significativamente sua presença na corrente sanguínea. O maior tempo de residência sanguínea do VO(acac)2 contribui para seu impacto terapêutico duradouro, tornando-o um candidato promissor para o manejo de condições diabéticas.
Complexos de vanádio dipicolinato ((11), Figura 3) têm sido objeto de significativo trabalho de pesquisa (revisado em). A vantagem desses complexos, como as hidroxipiridinonas, reside em seus vários análogos, que oferecem uma excelente oportunidade para explorar a relação estrutura-atividade no que diz respeito às suas propriedades antidiabéticas. Entre esses análogos, o bis(6-metilpicolinato)oxovanádio(IV), ((12), Figura 3) e o bis(5-iodopicolinato)oxovanádio(IV) ((13), Figura 3) demonstraram atividade insulinomimética in vitro aprimorada e maior eficácia na redução dos níveis de glicose no sangue em ratos diabéticos induzidos por STZ.
O complexo bis(pirrolidina-N-carboditioato)oxovanádio(IV) [VO(pyd)2], ((14), Figura 3) foi considerado o mais eficaz entre os complexos preparados com o modo de coordenação VO(S4), sendo dependente da dose no modelo in vitro e também no tratamento de ratos STZ tipo 1 por ambas as injeções intraperitoneais diárias (i. p.) e
Bis(1-oxi-2-piridinatotiolato)oxovanádio(IV) complexo VO(opt)2, ((15), Figura 3) com o modo de coordenação VO(S2O2) exibiu forte atividade insulinomimética de forma dose-dependente em um sistema in vitro e normalizou os níveis de glicose sanguínea em ratos STZ quando administrado por injeções diárias ou por via oral.
Além disso, o complexo VO(opt)2 foi testado em camundongos ob/ob, um modelo animal para DM2 obeso. Durante um tratamento oral de 15 dias com o complexo, houve uma clara redução dose-dependente nos níveis de glicose, insulina e triglicerídeos na corrente sanguínea desses camundongos.
O interesse nesse tipo de complexos tem aumentado, como demonstrado pelo crescente número de publicações desde 2009, e diversos complexos de vanádio com potencial para o tratamento da DM foram desenvolvidos e testados em modelos animais, apresentando efeitos semelhantes, mas com características menos tóxicas ou sem efeitos adversos observáveis. O complexo vanádio(IV)-diamina mostra atividade hipoglicêmica e redução na atrofia testicular; [Bis(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona)(imidazol)oxovanádio(IV)], VO(BHED) ((16), Figura 3) reduz os níveis séricos de glicose em animais e atua como inibidor para suprimir a superexpressão da enzima PTP-1B. [Bis(2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona)(imidazol)oxovanádio(IV)], 4-imi, ((17), Figura 3) reduz os níveis séricos de glicose em animais e atua como inibidor para suprimir a superexpressão da enzima PTP-1B. O composto N,N’-1,3-propil-bis(salicilaldimina)]oxovanádio(IV), (BPOV) ((18), Figura 3) demonstrou propriedades promissoras de potencialização da insulina e antidiabéticas.
Complexos de vanádio(IV) de bases de Schiff, derivados de acetoidrazida, ((19), Figura 3), (HL1-3) ou 4-aminoantipirina (HL4-7), ((20) e (21), Figura 3), foram preparados e os efeitos in vivo dos complexos de vanádio foram estudados usando o modelo de diabetes induzida por STZ em ratos. Os resultados revelaram que a administração oral dos complexos de vanádio reduziu significativamente o nível de glicose sanguínea em ratos com diabetes.
Os estados de oxidação V(III) e V(V) também foram explorados quanto às propriedades insulinomiméticas de seus complexos. Um estudo interessante foi conduzido para investigar se a valência química e os efeitos antioxidantes dos compostos de vanádio estão envolvidos nos efeitos antidiabéticos observados em ratos diabéticos induzidos por STZ tratados com diferentes compostos de vanádio. A administração oral de vários compostos orgânicos de V(III, IV, V) com dipicolinato (dipic) e (dipic-Cl), ((22), (23), (24), Figura 3) mostrou que o composto de V(V) parece ser mais eficaz do que os estados de oxidação V(III) e V(IV) na redução da glicose sanguínea elevada em ratos diabéticos induzidos por STZ, em contraste com estudos anteriores nos quais o complexo V(IV)-maltol, (BMOV), foi o mais eficaz.
Uma série de complexos de oxovanádio preparados com derivados de triazol contendo frações hidroxibenzila também mostrou atividade insulinomimética promissora, reduzindo os níveis glicêmicos e controlando o colesterol e os triglicerídeos no modelo de camundongos BALB/c para diabetes tipo 2.
5.2. Terapia com Vanádio: Estudos em Humanos
Estudos clínicos em humanos com compostos de vanádio para o tratamento do diabetes começaram na década de 1990, após os resultados promissores obtidos com modelos de diabetes em roedores.
Ensaios clínicos em humanos são geralmente classificados como Fase 1, 2 ou 3. No primeiro tipo, os novos medicamentos são administrados em humanos saudáveis para avaliar os possíveis efeitos tóxicos. De acordo com a toxicidade, a investigação pode então avançar para ensaios clínicos de Fase 2 com o objetivo de determinar a dosagem eficaz. Na etapa seguinte, o tratamento é administrado a pacientes que sofrem de uma condição médica específica. No final, os resultados são compartilhados com as agências competentes, para aprovação para comercialização em humanos.
Apesar dessas classificações, os estudos existentes considerando o uso de vanádio para tratar diabetes nem sempre satisfazem os requisitos comuns. Smith et al. publicaram um artigo de revisão resumindo a avaliação da atividade antidiabética do vanádio em pacientes com DM2, no qual foi demonstrado que a relevância dos resultados obtidos é ambígua devido ao desenho do estudo. Os critérios originais para a revisão consideraram como válidos os estudos que incluíssem ensaios controlados por placebo, uma dose oral de sulfato de vanadila entre 30–150 mg diariamente, pelo menos dois meses de tratamento e com um mínimo de 10 pacientes diabéticos. Dentre as várias investigações listadas, apenas 5 trabalhos foram considerados válidos pelos critérios dos autores. Em geral, esses estudos apresentaram um pequeno tamanho amostral e curtas durações de tratamento e, portanto, o vanádio não pode ser facilmente recomendado como terapia antidiabética com base nesses estudos. Atualmente, as diretrizes da agência FDA (Food and Drug Administration) exigem um ensaio randomizado, controlado por placebo com o tratamento de compostos de vanádio orais, considerando pelo menos 2 meses e 10 pacientes diabéticos por estudo.
No entanto, o primeiro relato sobre o uso de sais de vanádio para o tratamento do diabetes data de 1899. Durante alguns meses, os autores primeiro tentaram a administração de metavanadato de sódio em si mesmos e depois em um grupo de 60 pacientes, incluindo 3 diabéticos. Este estudo foi considerado como um ensaio clínico de “Fase 0” devido à sua natureza preliminar e os resultados sugeriram alguma redução nos níveis de glicose

A relevância desses resultados permanece ambígua.
Dentre os experimentos mais sistemáticos, o estudo desenvolvido por Cohen e colaboradores em 1995 foi o primeiro ensaio clínico usando compostos inorgânicos simples de vanádio para tratar indivíduos diabéticos, neste caso, sulfato de vanadila. O fármaco foi administrado por via oral (50–125 mg/dia), por 2 a 4 semanas. Os resultados mostraram melhora nos níveis de glicose plasmática e nas necessidades diárias de insulina. Em indivíduos com DM2, foi verificado um aumento na sensibilidade à insulina e uma redução nos níveis de glicose plasmática e hemoglobina glicada (HbA1c). Os principais efeitos colaterais foram intolerância gastrointestinal, principalmente náusea e diarreia leve, em alguns dos pacientes. Esses estudos foram sustentados por até 2 semanas após o término da administração do composto.

No mesmo ano, Goldfine e colaboradores também publicaram um estudo no qual um composto inorgânico diferente de vanádio, o metavanadato de sódio, foi administrado por via oral a pacientes com diabetes mellitus insulino-dependente (DMID) e diabetes mellitus não insulino-dependente (DMNID) em uma dosagem de 125 mg/dia por 2 semanas. Verificou-se que a administração de vanádio levou a uma diminuição nos níveis de colesterol em ambos os grupos, bem como a uma melhora na sensibilidade à insulina em pacientes com DMNID. No entanto, alguns pacientes experimentaram sintomas gastrointestinais leves, como os descritos no estudo realizado por Cohen.

Em 1996, um estudo realizado por Halberstam et al. no Albert Einstein College of Medicine investigou os efeitos do sulfato de vanadila oral (100 mg/dia) em pacientes com DMNID e indivíduos não diabéticos, considerando a administração de 2 semanas de placebo e 3 semanas do composto de vanádio. A glicose plasmática permaneceu inalterada em pacientes não diabéticos, e a glicose plasmática em jejum e a HbAlc diminuíram em pacientes com DMNID. Apenas desconforto gastrointestinal leve e descoloração das fezes foram relatados como efeitos colaterais.

No mesmo ano, Boden e colaboradores delinearam uma investigação compreendendo a administração oral de 50 mg de sulfato de vanadila duas vezes ao dia por 4 semanas em pacientes com DMNID, seguido por mais de 4 semanas nas quais os pacientes foram tratados com placebo. Os resultados evidenciaram a diminuição dos níveis de glicose plasmática em jejum durante a administração de vanadila, bem como durante a administração de placebo. Da mesma forma, alguns efeitos colaterais como diarreia, flatulência, náusea leve e cólicas abdominais foram observados.

Mais tarde, em 2001, Cusi e colaboradores estudaram o efeito do sulfato de vanadila (150 mg/dia) em DM2 por um período de 6 semanas e os autores verificaram um controle glicêmico significativamente melhorado, indicado por uma diminuição nos níveis de glicose plasmática em jejum e HbAlc. O tratamento foi bem tolerado, com efeitos colaterais menores, principalmente relacionados ao trato gastrointestinal, como encontrado nos estudos anteriores.
Enquanto isso, outros estudos relevantes foram relatados, como o realizado pela equipe Goldfine/Kahn em 2000. Neste, o sulfato de vanadila foi administrado por via oral por 6 semanas em pacientes com DM2 e as investigações encontraram uma diminuição na glicemia de jejum, bem como na HbA1c. Além disso, o tratamento aumentou significativamente a ativação mediada pela insulina de receptores de insulina, como a proteína quinase IRS-1 e a PI3K, sem aumentar a secreção de insulina. Mais uma vez, alguma intolerância gastrointestinal foi verificada. Os autores concluíram que o tratamento foi aparentemente bem tolerado, mas também afirmaram que a segurança a longo prazo da administração deste composto não foi avaliada.

Outro estudo mostrou que um ensaio clínico randomizado controlado por placebo envolvendo um total de quarenta indivíduos, no qual monovanadato de sódio (100 mg/dia) foi administrado a pacientes com DM2 durante 6 semanas, levou a uma redução na glicemia de jejum, HbA1C, colesterol total e lipoproteínas de baixa densidade.

Mais tarde, Jacques-Camarena e colaboradores investigaram o efeito na sensibilidade à insulina e os resultados mostraram que a administração de sulfato de vanadila por 4 semanas (50 mg duas vezes/dia) não modificou a sensibilidade à insulina, mas aumentou as concentrações de triglicerídeos em pacientes obesos com DM2 e tolerância à glicose prejudicada em comparação com o grupo placebo. Os efeitos indesejados relatados foram náuseas, dor abdominal e diarreia, mas com baixa relevância, pois foi verificado em apenas um paciente com histórico prévio de distúrbios intestinais.

Além dos sais inorgânicos de vanádio testados, formas orgânicas compreendendo unidades quelantes também foram investigadas em seres humanos. Disso, e conforme descrito anteriormente para estudos com roedores, a família mais representativa é a dos ligantes hidroxipiridinona, particularmente, 3-hidroxi-4-piridinonas. Em comparação com os testes em animais, as doses são mais baixas e, portanto, foi observada uma leve atividade antidiabética (revisado em).

BEOV ((2), Figura 3) foi o complexo de vanádio selecionado para os primeiros ensaios clínicos, que completaram a Fase I e depois avançaram para estudos de Fase II. Este composto é estruturalmente relacionado ao BMOV ((1), Figura 3), que foi relatado pela primeira vez por McNeill e Orvig e testado em animais conforme descrito acima. BEOV é o análogo de etilmaltol do BMOV e foi selecionado com base em seu melhor desempenho nas investigações de relação estrutura-atividade realizadas com um conjunto de outros complexos de vanádio derivados de maltol.
No primeiro conjunto de experimentos, o complexo foi testado em doses únicas (10–90 mg) administradas por via oral a 40 indivíduos não diabéticos, e nenhum efeito colateral foi descrito. O sulfato de vanadila foi testado como controle e os estudos revelaram que a biodisponibilidade do vanádio do BEOV foi três vezes maior que a do sal inorgânico testado. Nenhum efeito adverso à saúde foi observado, e os parâmetros sanguíneos também permaneceram dentro dos valores normais durante todo o estudo. Em seguida, nos estudos de Fase II, a segurança e a eficácia de 20 mg/dia foram avaliadas por 28 dias em indivíduos com DM2, seguidas por 14 dias sem terapia. Os resultados mostraram uma diminuição na glicemia de jejum quando comparados aos sujeitos do grupo placebo.

No entanto, os estudos clínicos conduzidos pela Akesis Pharmaceuticals Inc. foram finalizados em 2009. A empresa anunciou que, após três meses de estudos pré-clínicos de segurança, alguns problemas renais foram descritos, comprometendo assim o uso do complexo para fins antidiabéticos (revisado em).

Alguns anos depois, outro estudo avaliou a eficácia e segurança a longo prazo do sulfato de vanadila oral em pacientes com DM1. Primeiramente, 80–120 mg/dia foram administrados por 2–5 semanas e, em seguida, uma dose mais alta (225–300 mg/dia) foi administrada por 30 meses. Os resultados mostraram que a glicemia de jejum e a necessidade de insulina dos pacientes foram significativamente reduzidas, sem efeitos colaterais importantes, exceto por alguns episódios leves de diarreia no início do tratamento. O estudo destacou a eficácia e a segurança a longo prazo da administração de vanádio em pacientes com DM1.

No mesmo ano, Willsky et al. continuaram as investigações para obter informações sobre a farmacocinética e a biodistribuição do vanádio. O sulfato de vanadila (25–100 mg/dia) foi administrado por via oral por 6 semanas a pacientes com DM2, e o V elementar foi então determinado no soro, sangue e urina. Os autores concluíram que outros reservatórios de vanádio, além do vanádio sérico total, provavelmente estavam relacionados à sua atividade semelhante à insulina, apontando assim a necessidade de mais investigações sobre a química de coordenação dos metabólitos e a interação de proteínas com quelatos de vanádio.

Muito recentemente, foi relatado um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, no qual a regulação do IRS-1 e as respostas clínicas após a administração de suplementação de levedura enriquecida com vanádio em 44 pacientes obesos com DM2 foram investigadas por 12 semanas. A suplementação continha pentóxido de vanádio (0,9 mg/dia) e os resultados demonstraram que sua glicemia de jejum e HbA1c diminuíram, enquanto sua sensibilidade à insulina aumentou.
No geral, embora os efeitos do vanádio, tanto considerando sais inorgânicos quanto complexos de coordenação baseados em ligantes, sejam bem fundamentados, há relativamente poucos estudos em pacientes humanos com resultados positivos, e eles são geralmente de curta duração. (Tabela 1). Portanto, a administração de vanádio para o tratamento do diabetes humano permanece relativamente limitada, e melhorias significativas e novas estratégias devem ser consideradas para alcançar a desejada atividade antidiabética de longo prazo sem comprometer a segurança do tratamento.

Uma visão geral dos estudos mais relevantes em humanos sobre o uso de compostos de vanádio para tratar diabetes é apresentada na Figura 4. A linha do tempo mostra que, apesar das grandes descobertas relatadas, em quase 125 anos não foi possível encontrar um composto líder com aplicabilidade clínica. Esse fato é crítico em um pipeline de descoberta de medicamentos e aponta os desafios que esses tipos de compostos oferecem quando considerados em um estudo em escala industrial.

6. Insights sobre o Mecanismo de Ação do Vanádio na Homeostase da Glicose

Nos últimos anos, diferentes estudos foram conduzidos para obter insights sobre o mecanismo da ação antidiabética dos compostos de vanádio. Várias hipóteses foram formuladas, compreendendo (des)ativação enzimática, reações redox e alterações na membrana (Figura 5). No entanto, o mecanismo mais aceito está relacionado à inibição de tirosina quinases e fosfatases, particularmente a proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B) na cascata de sinalização da insulina. Mas, primeiramente, é importante entender a via de sinalização da insulina.

A insulina é um dos hormônios mais fundamentais, pois regula a homeostase da glicose. Quando os níveis de glicose no sangue aumentam após a absorção de açúcares pelo trato intestinal, as células β-pancreáticas aumentam a secreção de insulina. Em seguida, uma cascata de sinalização é iniciada nos receptores de insulina (RI) que estão presentes na membrana de muitas células, como hepatócitos e adipócitos. A glicose se difunde através da célula pelo transportador de glicose 4 (GLUT4), e ocorre uma regulação positiva da síntese proteica e da glicogênese nas células musculares estriadas, bem como da lipogênese nos adipócitos e hepatócitos, enquanto uma regulação negativa da gliconeogênese é verificada nos hepatócitos.

Após a ligação da insulina às unidades alfa do receptor de insulina (RI), ocorre a autofosforilação dos resíduos de tirosina das unidades beta, o que permite a ligação do substrato do receptor de insulina (IRS-1) que é fosforilado e ativado.
Em seguida, o IRS-1 se liga à subunidade p85 da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), ativando-a e fazendo com que sua subunidade catalítica p110 fosforile o bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) em trifosfato (PIP3). Por sua vez, o PIP3 ativa a quinase dependente de fosfatidilinositol (PDK1), que então fosforila a proteína quinase B (PKB/Akt), entre outras (revisado em). A PKB é então central para a translocação de vesículas GLUT4, a ativação da glicogênio sintase (GS) e a ativação da ATP citrato liase (síntese de ácidos graxos). Ela também ativa o mTORC1, promovendo a síntese proteica e o crescimento e proliferação celular, e ativa a SIK2, inibindo a gliconeogênese. Posteriormente, o IR é desfosforilado pela PTP-1B nas subunidades beta dos resíduos de tirosina, e esse evento bloqueia a ligação do IRS-1 e interrompe a cascata de sinalização. Quando a concentração de insulina é baixa, a taxa de autofosforilação do IR diminui, enquanto a atividade da PTP-1B não é diretamente afetada pela insulina. A sinalização do IR é, dessa forma, regulada dinamicamente (revisado em). A atividade da PTP-1B é um dos principais reguladores negativos da sinalização do IR, diminuindo sua fosforilação, e a superexpressão da PTP-1B tem sido relacionada ao desenvolvimento de resistência à insulina. Portanto, o uso de inibidores da PTP-1B tem o potencial de melhorar a sensibilidade do receptor de insulina e atenuar a resistência à insulina.

Muitas investigações sobre a atividade antidiabética do vanádio apoiam a hipótese de que a já mencionada inibição das proteínas tirosina fosfatases por compostos de vanádio se deve à analogia vanadato-fosfato. A similaridade estrutural do vanadato com o fosfato permite sua ligação aos resíduos de tirosina da PTP-1B; no entanto, essa ligação é mais estável que a fosforilação normal, desativando irreversivelmente a PTP-1B. Como o vanádio suprime a desfosforilação dos resíduos de tirosina da subunidade β dos receptores de insulina, o IR, portanto, permanece fosforilado mesmo quando os níveis de insulina diminuem, e a cascata de sinalização é mantida, aumentando a sensibilidade à insulina.

Por essa razão, alguns autores argumentam que o vanádio não é tanto um insulinomimético, mas mais um modulador de sinal ou potencializador de insulina, pois sem a ativação simultânea do IR pela insulina, a transdução de sinal seria insuficiente.

A inibição da PTP-1B pelo vanádio resulta também na fosforilação do IRS-1, levando à ativação da PI3K, que por sua vez aumenta o número de transportadores GLUT4 e, portanto, sua translocação. Essa via foi confirmada, por exemplo, para BMOV e VO(dmpp)2, nos quais os complexos de VO inibem a PTP-1B e ativam a sinalização da fosfatidilinositol-3-quinase/Akt ao estimular a fosforilação da tirosina do IR e do IRS-1 (revisado em).
Srivastava et al. revisaram o modo de ação do BMOV e enfatizaram a participação desse complexo na indução da fosforilação da PKB, glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3) e proteína forkhead box 1 (FOXO1), contribuindo assim para as respostas glicorregulatórias. Devido à ativação da via da PI3K, a PKB é fosforilada e os alvos downstream são finalmente ativados, levando à regulação do transporte de glicose, gliconeogênese e síntese de glicogênio.

Vale notar que, no passado, alguns estudos mencionaram que os efeitos antidiabéticos do vanadato são independentes da fosforilação do IR e do IRS-1, mas posteriormente, investigações adicionais demonstraram que os compostos de vanádio desencadeiam a sinalização da insulina, envolvendo, entre outros, a ativação do IRS-1.

Outro estudo sugere que o vanádio também pode inibir a PTP-1B, aumentando assim a atividade dos fatores de crescimento semelhantes à insulina e, portanto, estimulando a produção de transportadores GLUT4, aumentando a biossíntese de glicogênio e diminuindo a gliconeogênese, através do bloqueio da fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) e G6P, e da inibição das vias lipolíticas.

Recentemente, um ensaio clínico em pacientes obesos com DM2 mostrou que o pentóxido de vanádio permitiu a regulação de diferentes componentes da cascata de sinalização da insulina, particularmente os níveis de expressão gênica da PTP-1B, proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e fator nuclear kappa B (NFƘB).

Relata-se que o vanádio pode ativar a PKB (revisado em), mas, em oposição, também foi relatado que o vanádio pode inibir diferentes enzimas, como fosfodiesterases e fosfoglicomutase. Como exemplo, descobriu-se que o vanádio afeta a resistência à insulina e melhora a captação de glicose ao alterar a via de sinalização do óxido nítrico (NO)/GMPc/proteína quinase (PKG) através da inibição das fosfodiesterases.

O vanádio também demonstrou desativar várias outras fosfatases por coordenação com seus centros ativos, como para SHP-1, SHP-2 e a PTP associada ao receptor do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-IR), o que pode potencializar seu efeito antidiabético, mas também causa preocupações quanto à sua especificidade de ação. Além disso, foi descrito que o vanádio pode ativar a glicose-6-fosfato desidrogenase em células de mamíferos, assim como compostos de vanadato ativam as tirosina quinases p56Ick e p59fyn.
Outro mecanismo proposto para a ação antidiabética do vanádio baseia-se nas eventuais EROs e ERNs (espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, respectivamente) produzidas no metabolismo do V. Os radicais livres produzidos também podem inibir a PTP-1B ao alvejar oxidativamente o resíduo de Cys presente nessa proteína (revisado em). Crans e colegas apontaram a relevância da química de coordenação e da química redox, particularmente o estado de oxidação do vanádio (3, 4 ou 5) em diferentes complexos de vanádio em sua atividade antidiabética. Também foi relatado que algumas formas de vanádio podem se ligar aos átomos de oxigênio dos grupos laterais de Tyr, levando a reações redox, provavelmente modificando algumas proteínas na cascata de sinalização da insulina, nomeadamente a PTP-1B, por meio desses processos redox.

Além disso, Crans e colegas descobriram que a interação do vanádio com membranas celulares resulta na estabilização de complexos de vanádio e leva a alterações em proteínas de membrana que podem ser relevantes para o efeito antidiabético, impactando a captação e a ação dos compostos de vanádio. Particularmente, os autores mostraram que o BMOV diminui a ordem lipídica enquanto aumenta a associação do IR em microdomínios de membrana nanométricos especializados. Foi sugerido que o efeito antidiabético observado pode ser causado principalmente por essas modificações na ordem lipídica da superfície celular, em vez de pela interação direta do vanádio com o IR.

No geral, essas descobertas apontaram que o vanádio pode participar de numerosos processos biológicos, particularmente ao interagir com várias proteínas de membrana e citosólicas, o que pode ser relevante tanto para seus efeitos benéficos quanto para seus potenciais efeitos adversos. Os mecanismos de ação mais relevantes atribuídos à atividade antidiabética do vanádio estão resumidos na Figura 5.

Uma vez que está bem documentada a atividade do vanádio na inibição da PTP-1B, essa interação pode ser considerada um alvo promissor para a descoberta de fármacos antidiabéticos. Além disso, é descrito que a PTP-1B é superexpressa em pacientes diabéticos e obesos, sugerindo o uso interessante de inibidores no tratamento do diabetes e da obesidade. Apesar do efeito bem demonstrado de muitos inibidores da PTP-1B, particularmente para o vanádio, não há nenhum medicamento de uso clínico para essa finalidade, o que representa uma grande oportunidade para compostos de vanádio no tratamento de tais doenças metabólicas.

7. Conclusões e Perspectivas Futuras

Ensaios clínicos com compostos de vanádio enfrentaram desafios e limitações significativos. Apesar de resultados promissores, esses ensaios não estão em conformidade com as regulamentações atuais da FDA. Os estudos frequentemente apresentavam desenhos desatualizados, e a maioria incluía um número limitado de indivíduos ou era realizada em curto período. Além disso, a formulação desses compostos como potenciais fármacos recebeu atenção inadequada, gerando preocupações sobre a baixa biodisponibilidade apresentada nesses estudos.
Um consenso entre os pesquisadores é que aumentar a biodisponibilidade desses compostos poderia fortalecer significativamente sua eficácia. A reavaliação dos compostos de vanádio provavelmente exigiria algumas melhorias no design do composto ou nos sistemas de entrega para aumentar sua eficácia. E, com nosso conhecimento atual da bioquímica do vanádio, é muito provável que diferentes formas de vanádio e formulações de compostos de vanádio sejam escolhidas para estudos em humanos.
Além disso, a toxicidade conhecida do vanádio, especialmente em certas formas, deve ser considerada e mais pesquisas são necessárias para entender melhor seu perfil de segurança e uso terapêutico ideal. Embora a toxicidade da ingestão dietética normal seja mínima, ele é considerado um perigo em ambientes altamente enriquecidos, como ambientes industriais de metalurgia.
O mecanismo da ação antidiabética dos compostos de vanádio é um processo complexo e multifacetado envolvendo várias vias na sinalização da insulina e na regulação da homeostase da glicose, que não é totalmente compreendido. Um dos mecanismos mais aceitos da ação antidiabética do vanádio centra-se na inibição da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP-1B), um regulador crítico na cascata de sinalização da insulina. Apesar dessas percepções promissoras sobre o potencial do vanádio como agente antidiabético e seu direcionamento da inibição da PTP-1B, atualmente não há nenhum medicamento de uso clínico que emprega vanádio para esse fim. Além disso, a interação do vanádio com membranas celulares e proteínas de membrana pode alterar a ordem lipídica e afetar a organização dos receptores de insulina em microdomínios especializados de membrana, potencialmente desempenhando um papel em seus efeitos antidiabéticos.
Em conclusão, a busca por tratamentos alternativos e adjuvantes terapêuticos continua sendo fundamental para melhorar o manejo do diabetes e reduzir seu impacto na saúde global. Da nossa perspectiva, os insights profundos sobre os efeitos farmacológicos dos compostos de vanádio permanecem incompletamente compreendidos. Consequentemente, mantemos a opinião de que ainda há uma quantidade substancial de pesquisa a ser realizada nesta área. Os mecanismos de ação multifacetados dos compostos de vanádio apresentam uma área rica de pesquisa e desenvolvimento na busca por tratamentos eficazes para diabetes e obesidade. Mais estudos e ensaios clínicos são necessários para aproveitar totalmente o potencial dos compostos de vanádio no tratamento desses distúrbios metabólicos.
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Contribuições dos Autores
Conceituação, A.M.N.S. e M.R.; preparação do rascunho original, L.M.P.F.A., T.M., A.M.N.S. e M.R.; revisão e edição, L.M.P.F.A., T.M., A.M.N.S. e M.R. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Conflitos de Interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Referências
Vanádio em Ação Biológica: Aspectos Químicos, Farmacológicos e Implicações Metabólicas no Diabetes Mellitus
Baterias de fluxo redox de vanádio: Uma revisão abrangente
Compostos de vanádio na medicina
A potencialidade do vanádio em aplicações medicinais
Aplicações medicinais de complexos de vanádio com bases de Schiff
O papel do vanádio na biologia
A Química e Bioquímica do Vanádio e as Atividades Biológicas Exercidas pelos Compostos de Vanádio
Vanádio: Riscos e possíveis benefícios à luz de uma visão geral abrangente de seus mecanismos farmacotoxicológicos e múltiplas aplicações com um resumo das tendências de pesquisa futuras
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Propriedades terapêuticas do VO(dmpp)2 avaliadas por estudos in vitro e in vivo em ratos GK diabéticos tipo 2
Efeitos de complexos de vanádio com ligantes orgânicos no metabolismo da glicose: Um estudo comparativo em ratos diabéticos
Química e Propriedades Insulino-Miméticas do Bis(acetilacetonato)oxovanádio(IV) e Derivados1
Origens Estruturais da Atividade Insulino-Mimética do Bis(acetilacetonato)oxovanádio(IV)
Efeitos antidiabéticos de uma série de complexos de vanádio dipicolinato em ratos com diabetes induzida por estreptozotocina
Um Novo Conceito: O Uso de Complexos de Vanádio no Tratamento do Diabetes Mellitus
Um novo complexo vanadila insulino-mimético ativo por via oral: Bis(pirrolidina-N-carboditioato)oxovanádio(IV)
Complexos vanadila-ditiocarbamato insulino-miméticos
Complexos antidiabéticos de vanádio(IV) e zinco(II)
Um complexo vanadila antidiabético ativo por via oral, bis(1-oxi-2-piridinatiolato)oxovanádio(IV), com modo de coordenação VO(S2O2); avaliações in vitro e in vivo em ratos
Um Novo Tipo de Complexo Vanadila Insulino-Mimético Ativo por Via Oral: Bis(1-oxi-2-piridinatiolato)oxovanádio(IV) com Modo de Coordenação VO(S2O2)
Melhora da resistência à insulina em camundongos ob/ob diabéticos por um novo tipo de complexo vanadila insulino-mimético ativo por via oral: Bis(1-oxi-2-piridinatiolato)oxovanádio(IV) com modo de coordenação VO(S2O2)
Propriedades Terapêuticas de Complexos de Vanádio
Complexo vanádio(IV)-diamina com atividade hipoglicemiante e redução da atrofia testicular
Estudos sobre o efeito redutor de glicose sérica de complexos metálicos de vanádio em ratos Wistar
Um novo agente potencializador de insulina: [N,N′-bis(4-hidroxissalicilideno)-o-fenilenodiamina]oxovanádio(IV) e sua permeabilidade e citotoxicidade
Avaliação do Efeito Anti-Hiperglicêmico de Complexos Sintéticos de Vanádio(IV) com Base de Schiff
Efeitos do clorodipicolinato de vanádio (III, IV, V) na glicólise e no status antioxidante no fígado de ratos diabéticos induzidos por STZ
Química Aquosa do VanádioIII (VIII) e dos Sistemas VIII−Dipicolinato e uma Comparação do Efeito de Três Estados de Oxidação de Compostos de Vanádio na Hiperglicemia Diabética em Ratos
Investigação de ligantes de base de Schiff derivados de amina 1,2,4-triazol e seus complexos de oxovanádio(IV): Síntese, estrutura, ligação ao DNA, inibição da fosfatase alcalina, triagem biológica e propriedades miméticas da insulina
Desenvolvimento do vanádio como droga antidiabética ou anticancerígena: Uma perspectiva clínica e histórica
Uma revisão sistemática de suplementos orais de vanádio para controle glicêmico no diabetes mellitus tipo 2
Sulfato de vanadil oral melhora a sensibilidade à insulina hepática e periférica em pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependente
Efeitos do sulfato de vanadil no metabolismo de carboidratos e lipídios em pacientes com diabetes mellitus não insulino-dependente
Sulfato de Vanadil Oral Melhora a Sensibilidade à Insulina em NIDDM, mas Não em Indivíduos Não Diabéticos Obesos
Efeitos metabólicos do sulfato de vanadil em humanos com diabetes mellitus não insulino-dependente: Estudos in vivo e in vitro
Martin: Emploi thérapeutique des dérivés du vanadium
Efeitos metabólicos do metavanadato de sódio em humanos com diabetes mellitus insulino-dependente e não insulino-dependente: estudos in vivo e in vitro
Efeito da suplementação com metavanadato de sódio nos biomarcadores do metabolismo lipídico e glicêmico em pacientes diabéticos tipo 2
Efeito do Vanádio na Sensibilidade à Insulina em Pacientes com Tolerância à Glicose Prejudicada
Vanádio no diabetes: 100 anos da Fase 0 à Fase I
Tratamento do diabetes tipo 2 com vanádio: Uma visão para o futuro
Compostos de vanádio para o tratamento do diabetes mellitus humano: Uma curiosidade científica? Uma revisão de trinta anos de pesquisa
Eficácia e segurança a longo prazo do vanádio no tratamento do diabetes tipo 1
A química de coordenação pode explicar a farmacocinética e a resposta clínica do sulfato de vanadil em pacientes diabéticos tipo 2
Regulação dos Substratos do Receptor de Insulina e Respostas Clínicas após Suplementação com Levedura Enriquecida com Vanádio em Pacientes Diabéticos Tipo 2 Obesos: Um Ensaio Clínico Randomizado, Duplo-Cego, Controlado por Placebo
A interação do vanadato com tirosina quinases e fosfatases
Complexos vanádio–fosfatase: Inibidores de fosfatase favorecem as geometrias de estado de transição bipiramidal trigonal
Interações de polioxovanadatos com proteínas: Uma visão geral
Insulina: Compreendendo sua ação na saúde e na doença
Estado atual do desenvolvimento de metalofármacos e complexos metálicos antidiabéticos
O papel da proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B) na patogênese do diabetes mellitus tipo 2 e suas complicações
Vanádio em questões de saúde
Mecanismo de sensibilização à insulina pelo BMOV (bis maltolato oxo vanádio); vanádio desligado (VO4) como o componente ativo
Mimetismo do sinal da insulina como mecanismo para os efeitos insulinomiméticos do vanádio
O vanádio aumenta GLUT4 no músculo esquelético de ratos diabéticos
Inibição da proteína tirosina fosfatase 1B e da fosfatase alcalina por bis(maltolato)oxovanádio (IV)
Fosforilação induzida por bis(maltolato)-oxovanádio (IV) de PKB, GSK-3 e FOXO1 contribui para suas respostas glucorreguladoras (Revisão)
Vanadato ativa a proteína tirosina quinase não receptora membranosa em adipócitos de rato
Compostos Orais Miméticos de Insulina que Atuam Independentemente da Insulina
Regulação das proteínas tirosina fosfatases pela insulina e pelo fator de crescimento semelhante à insulina I
Efeitos do diabetes, vanádio e insulina na ativação da glicogênio sintase em ratos Wistar
Inibição da gliconeogênese por vanádio e metformina em túbulos do córtex renal isolados de coelhos controle e diabéticos
O efeito potencial dos compostos de vanádio na glicose-6-fosfatase
Evidências de efeitos seletivos do vanádio no metabolismo das células adiposas envolvendo ações na proteína quinase dependente de cAMP
Inibição enzimática, sequestro de radicais e estudos espectroscópicos de complexos de vanádio(IV)–hidrazida
Inibição da 2′-3′-Nucleotídeo Cíclico 3′-Fosfodiesterase por Complexos Organometálicos de Vanádio: Um Novo Paradigma Potencial para o Estudo da Degeneração do SNC
Inibição da fosfoglicomutase por vanadato
Pervanadato [peróxido(s) de vanadato] mimetiza a ação da insulina em adipócitos de rato através da ativação da tirosina quinase do receptor de insulina
Intermediários reativos de oxigênio ativam o NF-kappa B por um mecanismo dependente de tirosina quinase e, em combinação com vanadato, ativam as tirosina quinases p56lck e p59fyn em linfócitos humanos
Produção de óxido nítrico induzida por vanadato: Papel no crescimento e diferenciação de osteoblastos
Caracterização da oxidação de NADH dependente de vanadato estimulada por membranas plasmáticas de Saccharomyces cerevisiae
Consequências Biológicas dos Efeitos do Vanádio na Formação de Espécies Reativas de Oxigênio e Peroxidação Lipídica
A potencialidade do vanádio em aplicações medicinais
A regulação redox da proteína tirosina fosfatase 1B envolve um intermediário sulfenil-amida
Como o ambiente afeta a atividade do fármaco: Localização, compartimentalização e reações de um composto de vanádio potencializador da insulina, dipicolinatooxovanádio(V)
O bis(maltolato)oxovanádio(IV) antidiabético diminui a ordem lipídica enquanto aumenta a localização do receptor de insulina em microdomínios de membrana
Estudos de Inibição da Enzima PTP-1B por Complexos Metálicos de Vanádio: Uma Abordagem Cinética
Espectros de EPR de VO(dmpp)2 em tampão (MOPS) (painel superior, esquerda) e em suspensão de lipossomos (POPC) (painel superior, direita) em 0 h (a); 1 h (b); 2 h (c) 3 h (d); espectros de RMN de 51V de VO(dmpp)2 em MOPS (painel inferior, esquerda) e POPC (painel inferior, direita) em 0 h, 1 h, 2 h e 3 h. Adaptado e reproduzido de.
RMN de 51V para o complexo VO(dmpp)2 em tampão em 0 h e 3 h e após a adição de ascorbato de sódio (4 h) (esquerda). Espectros de EPR do complexo em tampão (direita) após a adição de ascorbato de sódio (4 h). Adaptado e reproduzido de.
Fórmulas representativas dos compostos de vanádio mais relevantes testados em estudos animais e humanos.
Linha do tempo dos estudos humanos mais relevantes sobre o uso de compostos de vanádio para tratar diabetes.
Esquema resumindo os mecanismos descritos de efeito antidiabético para compostos de vanádio envolvendo: (1) De/fosforilação enzimática; (2) Alteração da membrana; e (3) Reações redox.
Resumo dos detalhes experimentais e principais resultados obtidos nos ensaios clínicos mais relevantes sobre a atividade antidiabética do vanádio.
Tratamento Oral Desenho Experimental Principais Resultados Referência Sulfato de vanadila100 mg/dia (50 mg duas vezes ao dia)3 semanas ativo2 semanas de acompanhamento Simples-cego, controlado por placebo6 pacientes com DM2Nenhum sujeito diabético Redução na glicose plasmática e HbA1cRedução de AGLLintolerância gastrointestinal Metavanadato de sódio125 mg/dia (50 + 50 + 25 mg/dia)2 semanas ativo2 semanas de acompanhamento Não randomizado, não controlado por placebo5 pacientes com DM15 pacientes com DM2Nenhum sujeito diabético Sem alterações na sensibilidade à insulina em pacientes com DM1Sem alterações na glicose plasmática e HbA1c em ambos os tipos diabéticosDiminuição do colesterol total em ambos os tipos diabéticosLeves efeitos colaterais gastrointestinais em ambos os tipos diabéticos Sulfato de vanadila100 mg/dia (50 mg duas vezes ao dia)4 semanas ativo4 semanas de acompanhamento Simples-cego, controlado por placebo8 pacientes com DM2Nenhum sujeito diabético Redução na glicose plasmáticaSem informação sobre HbA1cEfeitos colaterais gastrointestinais Sulfato de vanadila100 mg/dia (50 mg duas vezes ao dia)3 semanas ativoSem acompanhamento Simples-cego, controlado por placebo7 pacientes com DM26 sujeitos não diabéticos Redução na glicose plasmática e HbA1cDiminuição do colesterol totalRedução de AGLMenores efeitos colaterais gastrointestinaisDescoloração das fezes Sulfato de vanadila75, 150 e 300 mg/dia (25, 50 e 100 mg/3 vezes ao dia)6 semanas ativo2 semanas de acompanhamento Simples-cego, controlado por placebo16 pacientes com DM2Nenhum sujeito diabético Redução na glicose plasmática e HbA1cAlguma intolerância gastrointestinal Sulfato de vanadila150 mg/dia (50 mg 3×/dia)6 semanas ativo6 semanas de acompanhamento Simples-cego, não controlado por placebo11 pacientes com DM25 sujeitos não diabéticos Redução na glicose plasmática e HbA1cMenores efeitos colaterais gastrointestinais BEOFase I—10–90 mg/dia2 semanas ativoSem acompanhamentoFase II—20 mg/dia28 dias14 dias de acompanhamento Simples-cego, controlado por placebo40 sujeitos não diabéticosSimples-cego, controlado por placebo7 pacientes com DM2 Sem informação sobre glicose plasmática e HbA1cSem efeitos colateraisRedução na glicose plasmática e HbA1cEfeitos colaterais renais