pmid: "30805347"
title: "O Eixo Osso-Vasculatura: Suplementação de Cálcio e o Papel da Vitamina K."
authors: "Wasilewski GB, Vervloet MG, Schurgers LJ"
journal: "Frontiers in cardiovascular medicine"
pubdate: "2019"
doi: "10.3389/fcvm.2019.00006"
source: "PMC Full Text"

O Eixo Osso-Vasculatura: Suplementação de Cálcio e o Papel da Vitamina K.

Autores

Wasilewski GB, Vervloet MG, Schurgers LJ

Periodico

Frontiers in cardiovascular medicine (2019)

Conteudo

O Eixo Osso-Vasculatura: Suplementação de Cálcio e o Papel da Vitamina K
Suplementos de cálcio são amplamente prescritos para tratar osteoporose, seja como monoterapia ou em conjunto com vitamina D para melhorar a absorção de cálcio. Ainda não está claro se a suplementação de cálcio contribui significativamente para a redução da fragilidade óssea e do risco de fraturas. Dados sugerem que a suplementação de mulheres na pós-menopausa com altas doses de cálcio tem um impacto prejudicial na morbidade e mortalidade cardiovascular. Pacientes com doença renal crônica (DRC) são propensos à calcificação vascular, em parte devido à excreção prejudicada de fosfato. Os quelantes de fosfato à base de cálcio aumentam ainda mais o risco de progressão da calcificação vascular. Tanto no tecido ósseo quanto no vascular, os processos dependentes da vitamina K desempenham um papel importante na homeostase do cálcio, e é tentador especular que a suplementação de vitamina K possa proteger dos efeitos potencialmente adversos da suplementação de cálcio. Esta revisão fornece uma atualização sobre a literatura atual sobre suplementação de cálcio em mulheres na pós-menopausa e pacientes com DRC e discute os mecanismos moleculares subjacentes da calcificação vascular. Propomos estratégias terapêuticas com tratamento com vitamina K2 para prevenir ou interromper a progressão da calcificação vascular como consequência da ingestão excessiva de cálcio.
Introdução
O cálcio é um elemento abundante na natureza e é um componente principal da rocha sedimentar que cobre 75 a 80% da superfície da Terra. O cálcio também é amplamente abundante no corpo humano, principalmente nos ossos e dentes. Sais de cálcio são ocasionalmente encontrados fora dos ossos em uma variedade de tecidos; isso é amplamente denominado calcificação extraesquelética. Nesses locais extraesqueléticos, o cálcio existe em múltiplas formas, incluindo fosfato de cálcio amorfo, hidroxiapatita e whitlockita de magnésio. Uma observação notável é que, sob várias condições patológicas, como será discutido, o teor de cálcio mineral dos ossos diminui, enquanto aumenta nesses locais extraósseos. Isso foi denominado "paradoxo do cálcio" e foi introduzido para descrever a correlação paradoxal entre o menor teor de cálcio ósseo e o aumento paralelo do teor de cálcio vascular. O paradoxo do cálcio refere-se a dados epidemiológicos que relatam que mulheres na pós-menopausa apresentam perda óssea, mas simultaneamente apresentam rastreamento positivo para calcificação vascular. Esse fenômeno é comum em mulheres osteoporóticas e pacientes que sofrem de doença renal crônica (DRC). A prevalência e morbidade de doenças cardiovasculares e osteoporose estão aumentando na população global. Tais observações foram notadas em vários estudos, onde uma correlação de baixa densidade mineral óssea (DMO) foi associada ao aumento da mortalidade cardiovascular.
O uso de suplementos de cálcio tem sido amplamente recomendado devido à sua suposta capacidade de apoiar a saúde óssea e a densidade mineral óssea (DMO). O cálcio é um elemento essencial para o crescimento ósseo durante a infância, bem como para a preservação da densidade mineral óssea durante a adolescência. No entanto, uma revisão sistemática e meta-análise dos efeitos da suplementação de cálcio combinada com o tratamento com vitamina D mostrou que esse tratamento não foi associado a uma menor incidência de risco de fratura em adultos, questionando se a suplementação de cálcio contribui para a manutenção de ossos saudáveis. Por sua vez, dados recentes sugerem que os suplementos de cálcio aumentam a prevalência de infarto do miocárdio e podem aumentar o risco de calcificação da artéria coronária (CAC). Além disso, doses mais altas de cálcio provenientes de suplementos do que de cálcio obtido por meio da ingestão alimentar podem promover a calcificação cardiovascular. Assim, apesar do benefício relativo da suplementação de cálcio para os ossos, os suplementos de cálcio tornaram-se controversos devido a um possível aumento do risco cardiovascular. De forma substancialmente diferente do cálcio de fontes alimentares, o cálcio dos suplementos induz um aumento agudo nos níveis séricos de cálcio, que oscila fortemente no sangue por até 6 horas. A concentração plasmática de cálcio é estritamente regulada pela vitamina D, pelo hormônio da paratireoide (PTH) e pela calcitonina.

As proteínas dependentes de vitamina K (VKDP) também desempenham um papel importante na regulação da mineralização tanto no osso quanto na vasculatura. A osteocalcina (OC) é produzida exclusivamente pelos osteoblastos e apoia a ligação do cálcio à matriz mineral óssea, enquanto a proteína Gla da matriz (MGP) é sintetizada pelas células musculares lisas vasculares e condrócitos para prevenir a calcificação ectópica. Embora os fatores de coagulação produzidos no fígado sejam as VKDP prototípicas, as VKDP extra-hepáticas também necessitam inequivocamente da vitamina K como cofator para se tornarem biologicamente ativas. Relacionado a isso, a vitamina K2 demonstrou prevenir a perda e a resistência óssea e evitar o endurecimento das artérias. A dieta ocidental não fornece vitamina K suficiente para ativar toda a OC e MGP que são produzidas. Também em pacientes com DRC, a deficiência de vitamina K é prevalente, portanto, a suplementação de K2 tem sido sugerida como opção de tratamento para atenuar a calcificação vascular.

Nesta revisão, fornecemos as últimas percepções sobre o paradoxo do cálcio e o potencial do uso da vitamina K para apoiar a saúde óssea e vascular.
Metabolismo Ósseo
Calcificação geralmente é um processo fisiológico, necessário para construir osso e dentina. O osso fornece suporte estrutural, força, necessária para locomoção e proteção contra o ambiente. O equilíbrio entre formação e reabsorção óssea é crucial para a saúde óssea ideal. Um desequilíbrio desse processo resulta em perda óssea e é denominado osteoporose. Durante a infância, o osso é formado e o pico de massa óssea é alcançado no início da idade adulta, após o qual a massa óssea declina gradualmente. A perda óssea é consequência da reabsorção óssea superando a formação óssea. Isso é acompanhado por alterações na arquitetura óssea, incluindo o osso trabecular se tornando mais fino, menos abundante e perfuração osteoclástica do osso cortical.
Formação Óssea
O esqueleto é sistematicamente renovado no processo de remodelação óssea para manter força e rigidez. A remodelação óssea pode ser considerada parte do sistema de homeostase do cálcio e permite que o esqueleto se adapte a mudanças. Os ossos adaptam sua estrutura dependendo de sua função, tensão mecânica e necessidade de estabilidade durante o desenvolvimento. É mediada na superfície do osso cortical e trabecular, e em locais anatomicamente diferentes chamados subunidades multicelulares básicas.
Duas vias de formação óssea existem, juntas denominadas osteogênese. A primeira é conhecida como ossificação endocondral e envolve a diferenciação de células mesenquimais em condrócitos ou osteoblastos. À medida que os condrócitos amadurecem, eles se expandem em tamanho e se tornam hipertróficos e eventualmente sofrem apoptose, secretando vesículas que iniciam a mineralização da matriz extracelular. À medida que morrem, com invasão vascular e remodelação da matriz (mediada por osteoclastos), a cartilagem calcificada é subsequentemente substituída por osso. Progenitores mesenquimais positivos para Nestina associados à vasculatura invasora diferenciam-se em osteoblastos formadores de osso e depositam uma matriz óssea à base de colágeno tipo I sobre o molde de cartilagem degradada. O segundo processo de formação óssea é a ossificação intramembranosa. Primeiro, as células mesenquimais se diferenciam diretamente em osteoblastos, que são células formadoras de osso. Em seguida, a matriz de colágeno tipo I é depositada por essas células, que podem se ligar a sais de cálcio, os quais formam cristais de hidroxiapatita. Essa mineralização da matriz sustenta a resistência e a compactação do osso. Com o tempo, os osteoblastos eventualmente ficam aprisionados na matriz extracelular calcificada e se transdiferenciam em osteócitos. Os osteoblastos são o único tipo de célula óssea que libera a proteína OC dependente de vitamina K (discutida abaixo). À medida que o novo osso é formado, sua deposição deve ser estritamente regulada para manter a homeostase. Esse equilíbrio é alcançado por células de reabsorção óssea, que entram nos vasos sanguíneos do osso, denominadas osteoclastos e de origem macrófaga. Cada osteoclasto é capaz de secretar íons hidrogênio, acidificando assim a superfície óssea, dissolvendo a matriz mineralizada, seguido por interações que aumentam a ação dos osteoblastos. Após a reabsorção, a osteocalcina incorporada na matriz óssea é liberada, contribuindo para seus níveis circulantes.

Perda Óssea

A perda óssea é mais típica em mulheres após atingirem a idade de 50 anos, após a menopausa. O padrão de secreção hormonal sexual muda drasticamente após a menopausa, resultando em desequilíbrio nos marcadores de remodelação óssea, tornando as mulheres na pós-menopausa suscetíveis à osteoporose e fraturas. Notavelmente, as doenças cardiovasculares também são mais prevalentes em mulheres na pós-menopausa. Portanto, é importante entender os mecanismos moleculares pelos quais as alterações hormonais levam tanto à osteoporose quanto à doença cardiovascular. O período pós-menopausa é acompanhado por uma redução substancial dos níveis de estrogênio, levando à reabsorção óssea, mas simultaneamente reduzindo a absorção de cálcio. Não é objetivo desta revisão elaborar sobre o efeito do estrogênio na vasculatura [revisado em outro local]. Em vez disso, focaremos em vias específicas envolvidas no metabolismo do cálcio.
O PTH é liberado na hipocalcemia, estimulando indiretamente a liberação de cálcio dos ossos. Na DRC, pode ocorrer produção autônoma de PTH. Além disso, o PTH promove a reabsorção de cálcio ultrafiltrado nos túbulos distais e ativa a vitamina D, aumentando assim os níveis circulantes de cálcio ao elevar a absorção gastrointestinal de cálcio. Os receptores sensíveis ao cálcio (CaR) presentes na superfície das glândulas paratireoides permitem a detecção da concentração circulante de cálcio, contribuindo para a modulação do cálcio.
A vitamina D é uma vitamina lipossolúvel que pode ser obtida por meio da dieta, exposição solar ou suplementos, e é metabolizada por uma série de reações enzimáticas no corpo, produzindo sua forma ativa, 1,25-di-hidroxivitamina D. A vitamina D (na forma inativa) é frequentemente prescrita em combinação com suplementos de cálcio. A 1,25-di-hidroxivitamina D ativa aumenta a absorção intestinal de cálcio e fosfato, contribuindo assim para a regulação do equilíbrio mineral. Na ausência de vitamina D, apenas 10–15% do cálcio intestinal é absorvido, podendo ser aumentado para 30–40% na presença de vitamina D ativa. Descobriu-se que a vitamina D estimula a produção de proteínas dependentes de vitamina K, como a osteocalcina. A osteocalcina é uma proteína envolvida na mineralização óssea [revisada em outro local]. Notavelmente, a inclusão de vitamina K em suplementos de cálcio e vitamina D melhorou a DMO e o ucOC quando comparada com apenas vitamina D e cálcio.
Pacientes com DRC frequentemente apresentam deficiência de 1,25-di-hidroxivitamina D como consequência da perda de massa renal e dos efeitos do fator de crescimento de fibroblastos 23, resultando na diminuição da atividade da 1-alfa hidroxilase. Níveis séricos reduzidos de 1,25-di-hidroxivitamina D levam à hipocalcemia, além do balanço positivo de fosfato, ambos estimulando a liberação de PTH e, eventualmente, levando ao hiperparatireoidismo secundário.
Calcificação Vascular
A calcificação vascular é um processo patológico e tem sido firmemente estabelecida como um fator de risco para eventos cardiovasculares e mortalidade. A calcificação vascular é um processo de deposição mineral extraóssea nos vasos sanguíneos, incluindo grandes artérias como aorta, artérias carótidas, artérias ilíacas e válvulas cardíacas. A mineralização óssea e a calcificação vascular compartilham muitas semelhanças, incluindo a expressão de proteínas relacionadas ao osso na vasculatura e a secreção de vesículas extracelulares (VEs), ambas precedendo a fase de calcificação. A calcificação vascular pode ocorrer tanto na túnica média quanto na túnica íntima da parede do vaso. A calcificação medial também é conhecida como esclerose de Möckenberg e envolve a calcificação das células musculares lisas vasculares (CMLVs) na ausência de acúmulo lipídico local prévio e inflamação. A calcificação medial está relacionada à DRC, diabetes mellitus e envelhecimento, e resulta em aumento da rigidez arterial e risco de eventos cardiovasculares. Em contraste, a calcificação intimal está associada à formação de placa aterosclerótica, e a quantidade de calcificação é considerada uma medida da carga aterosclerótica.

Por muitos anos, a calcificação vascular foi considerada um processo clinicamente irrelevante, dependente da deposição passiva de cristais de cálcio, refletindo meramente uma característica passiva da doença e do envelhecimento. Evidências recentes, no entanto, sugerem o contrário, e a calcificação vascular parece ser um processo altamente regulado. As CMLVs liberam inibidores da calcificação, prevenindo assim eficientemente a calcificação espontânea apesar da supersaturação dos níveis extracelulares de cálcio e fosfato.

Mudança Fenotípica das Células Musculares Lisas Vasculares

As CMLVs são o principal componente celular da túnica média nos vasos arteriais, fornecendo suporte estrutural e regulando o tônus vascular e a elasticidade às alterações nas condições de pressão. Na fisiologia, as CMLVs possuem um fenótipo contrátil e expressam marcadores específicos contráteis, incluindo actina alfa de músculo liso, calponina e SM22alfa, permitindo-lhes realizar a contração da parede do vaso [revisado em outro lugar ]. A função das CMLVs está associada a um alto nível de plasticidade fenotípica, a fim de realizar uma variedade de funções, incluindo produção de matriz extracelular e reparo. Vários fatores têm sido implicados na regulação do fenótipo das CMLVs, incluindo desequilíbrio mineral (perda de inibidores da calcificação induzida por cálcio, magnésio e fosfato e presença de promotores da calcificação). A regulação negativa dos marcadores contráteis é uma característica distintiva da mudança fenotípica das CMLVs. Foi demonstrado que o fosfato pode induzir uma mudança fenotípica osteocondrogênica das CMLVs, conforme será descrito em mais detalhes abaixo, enquanto níveis elevados de cálcio deslocam o fenótipo contrátil em direção a um fenótipo sintético de CMLV. Tanto a mudança fenotípica induzida por cálcio quanto por fosfato estão associadas a um aumento na secreção de vesículas extracelulares calcificantes.
Níveis Elevados de Fosfato Promovem a Diferenciação Osteocondrogênica das CMLs
Pacientes com DRC frequentemente desenvolvem calcificação medial. Na DRC, existe uma forte correlação entre os níveis séricos de fosfato e a calcificação vascular. Em um modelo animal de DRC, a calcificação arterial se desenvolveu apenas após alimentar os animais com uma dieta rica em fósforo. O início e a progressão da calcificação em pacientes com DRC correlacionam-se com o metabolismo mineral prejudicado, representado pelo nível sérico elevado de fosfato e/ou cálcio. Além disso, níveis elevados de fosfato circulante têm sido associados ao aumento da morbidade cardiovascular, mesmo entre jovens em diálise e em pacientes com DRC. In vitro, níveis elevados de fosfato resultam na regulação positiva de marcadores ósseos nas CML, incluindo osterix, fosfatase alcalina (ALP) e Runx2, e na regulação negativa dos marcadores de contratilidade das CML. CML cultivadas em meio de cultura celular osteogênico diferenciam-se em CML calcificantes, assemelhando-se a osteoblastos. Nas válvulas aórticas de pacientes com estenose aórtica, as células intersticiais valvulares demonstram semelhanças com os osteoblastos, que também exibem formação óssea lamelar. Após lesão ou na aterosclerose, as CML induzem a liberação do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) de forma semelhante às plaquetas. Sabe-se que as CML expressam os subtipos de receptores de PDGF e o nível de expressão é grandemente aumentado no tecido conjuntivo e nas CML após estimulação com PDGF.
O Paradoxo do Cálcio
A coexistência paradoxal de conteúdo reduzido de cálcio-mineral no osso e aumento paralelo da calcificação arterial, como consequência do metabolismo prejudicado do cálcio, é denominada paradoxo do cálcio. Isso é mais pronunciado em mulheres na pós-menopausa e em pacientes com DRC. Muitos estudos têm mostrado consistentemente a coexistência de osteoporose em mulheres na pós-menopausa e aumento da calcificação da aorta abdominal ou das artérias carótidas. Tal paradoxo de diminuição da densidade mineral óssea e calcificação vascular também foi documentado em um estudo populacional de homens de meia-idade, sugerindo que não é exclusivo de mulheres e apontando para uma anormalidade metabólica específica. Em pacientes com DRC, a homeostase perturbada de cálcio e fosfato está presente, e muitos estudos relataram consistentemente anormalidades ósseas, incluindo diminuição da DMO e fraturas, e coexistência de aumento da calcificação vascular e mortalidade por todas as causas.
Doença renal: Melhorando os Resultados Globais (KDIGO) as diretrizes recomendam o termo distúrbio mineral e ósseo da doença renal crônica (CKD-MBD) para expressar essa síndrome clínica que abrange anormalidades minerais (por exemplo, cálcio), ósseas e de calcificação cardiovascular que se desenvolvem como uma complicação da DRC. Além da doença óssea, pacientes com DRC também são propensos a calcificação vascular, fragilidade óssea e fraturas. Foi demonstrado que pacientes em diálise, que é o estágio final da DRC (estágio 5D da DRC), apresentam um risco aumentado de fraturas e calcificação vascular e, portanto, o paradoxo do cálcio também existe em pacientes com DRC. As características patológicas da DRC incluem desequilíbrios bioquímicos que levam a níveis elevados de fosfato circulante. Em pacientes não tratados, os níveis de cálcio circulante estão diminuídos devido à deficiência de vitamina D, enquanto a suplementação de vitamina D pode ser benéfica na melhora dos desfechos bioquímicos em pacientes com DRC. A vitamina D é frequentemente usada em combinação com a terapia de suplementação de cálcio. Em pacientes em diálise, a calcificação da artéria coronária é proeminente e contribui para alta mortalidade e morbidade. No entanto, esse uso de cálcio e vitamina D, embora possivelmente protetor para a doença óssea, pode agravar a calcificação vascular. Fatores de risco cardiovascular relacionados à uremia, incluindo hiperfosfatemia e produto Ca x P elevado, correlacionam-se com um início mais rápido da calcificação vascular. Contornar esse paradoxo do cálcio pode ser alcançado pelo VKDP, conforme será descrito abaixo.

Agentes que Alteram a Mineralização Tecidual

Nas seções a seguir, discutiremos os tratamentos conhecidos por influenciar a mineralização óssea e vascular e como eles podem impactar o metabolismo do cálcio.

Suplementos de Cálcio
Cálcio é importante para a saúde óssea ideal ao longo da vida. Embora a ingestão dietética de cálcio possa ser suficiente para atingir a ingestão diária recomendada, os suplementos de cálcio podem ser uma opção se a dieta for insuficiente. dose Globalmente, as recomendações para a ingestão diária de cálcio variam. O Instituto de Medicina (IOM) recomenda uma ingestão diária de 1.000 mg/dia para homens de 19 a 70 anos e mulheres de 19 a 50 anos, e 1.200 mg/dia para indivíduos mais velhos, enquanto a Sociedade Nacional de Osteoporose sugere uma ingestão entre 800 a 1.000 mg por dia. Embora a ingestão de cálcio provenha de fontes alimentares como laticínios, certos vegetais e alimentos fortificados, muitas pessoas não atingem a ingestão recomendada apenas com a dieta. Estima-se que cerca de 35% da população adulta dos EUA use suplementos de cálcio. O cálcio desempenha um papel vital em várias atividades fisiológicas, como condução nervosa, contração muscular, coagulação sanguínea, dobramento de proteínas, função cerebral e morte celular regulada (apoptose). Essa função ampla do cálcio no organismo requer regulação precisa, e o cálcio oscila entre 2,15 e 2,60 mmol/L para o cálcio plasmático total em adultos e entre 1,17 e 1,33 mmol/L para o cálcio ionizado plasmático, pois o cálcio livre representa cerca de 45% dos níveis totais de cálcio circulante. Essa forma livre é o cálcio regulado e é responsável pela mineralização óssea, bem como pela calcificação patológica.
Formas de Cálcio, Absorção e Efeitos
Várias formulações de cálcio estão disponíveis no mercado, diferindo em biodisponibilidade e teor de cálcio elementar. O carbonato de cálcio é a forma mais comum disponível. No entanto, muitos estudos mostraram superioridade do citrato de cálcio sobre o carbonato de cálcio, devido à maior biodisponibilidade e por não necessitar de condições ácidas no estômago antes da ingestão. Em um estudo realizado em mulheres na pós-menopausa suplementadas com fosfato dicálcico por um período de 12 meses, os níveis séricos de cálcio não variaram significativamente, e apenas o cálcio urinário aumentou progressivamente ao longo do tempo quando comparado ao grupo controle. O aumento da excreção de cálcio pode refletir indiretamente a elevação do limiar renal de excreção e, juntamente com a quantidade de cálcio absorvida, pode contribuir para complicações como deposição na vasculatura.
Uma das intervenções terapêuticas mais aplicadas para o risco de fratura é o cálcio na forma de comprimidos ou pó orgânico. O cálcio disponível comercialmente é frequentemente comercializado em combinação com vitamina D3 para aumentar a absorção intestinal de cálcio (Tabela 1). Foi proposto que não mais do que 500 mg de cálcio elementar devem ser ingeridos em dose única para maximizar a absorção e evitar efeitos colaterais, como queixas gastrintestinais. Quando os suplementos de cálcio não excedem a ingestão nutricional diária de 800 mg, observou-se baixo risco cardiovascular. As diretrizes clínicas consideram uma ingestão cumulativa de cálcio de alimentos e suplementos que não exceda 2.000 a 2.500 mg/dia, conforme definido pela Academia Nacional de Medicina, como segura para o desfecho de doença cardiovascular.
Comparação dos sais de cálcio frequentemente utilizados em suplementos de cálcio.
Sal de cálcio % de cálcio elementar (p/v) Biodisponibilidade Vantagens/desvantagens Carbonato 40 Alta (comparável ao citrato) Requer condições ácidas no estômago antes da absorção, pode causar refluxo ácido, barato, fornece a maior quantidade de cálcio elementar Fosfato tricálcico 38 Moderada (absorção inferior ao citrato quando usado em suco fortificado) Alto teor de cálcio Citrato 21 Alta (superior ao lactato/fosfato tricálcico) Não depende da acidez estomacal, muitos comprimidos necessários Gluconato 9 Alta (comparável ao carbonato de cálcio) Muitos comprimidos necessários Lactato 13 Alta (comparável ao carbonato de cálcio) Muitos comprimidos necessários Acetato 25 Alta (informações escassas em humanos) Barato, ampla faixa de absorção no pH intestinal Cloreto 27 Alta (injeção intravenosa para tratamento de hipocalcemia) Não comumente prescrito, baixa quantidade de cálcio elementar Referências
Os sais estão listados de acordo com o teor de cálcio elementar, o que não reflete necessariamente a biodisponibilidade. A absorção também é influenciada pelo ácido estomacal devido à estrutura do sal, por exemplo, o carbonato de cálcio é básico e precisa de ácido clorídrico no estômago para produzir cloreto de cálcio, que é posteriormente absorvido.
Numerosos estudos e extensas meta-análises relataram a eficácia e a relação custo-benefício da suplementação de cálcio (com ou sem vitamina D) na melhora da densidade mineral óssea, bem como na redução do risco de fratura. Além disso, em indivíduos com ingestão inadequada de cálcio, o plano de suplementação parece ser benéfico na redução de fraturas por fragilidade, especialmente em mulheres osteoporóticas. A suplementação de cálcio também demonstrou ser eficaz na prevenção da redução da perda óssea e do turnover em populações saudáveis. Um ensaio duplo-cego controlado recente também comprovou a eficácia da ingestão média e alta de cálcio na maximização da densidade mineral óssea em adolescentes do sexo feminino. Além disso, muitos estudos descreveram efeitos neutros ou protetores de alimentos ricos em cálcio sobre desfechos cardiovasculares, incluindo aterosclerose, risco de infarto, acidente vascular cerebral e mortalidade cardiovascular.
No entanto, dados recentes desafiam a suposição de que a suplementação de cálcio melhora a densidade mineral óssea. Uma metanálise sobre a correlação entre a suplementação isolada de cálcio ou combinada com vitamina D e a densidade mineral óssea em pessoas com mais de 50 anos demonstrou um pequeno efeito benéfico (1–2%) no primeiro ano, com quase nenhum benefício adicional após 1 ano na densidade mineral óssea. Com efeitos tão baixos, seria desafiador implementar a suplementação de cálcio no tratamento padrão para redução do risco de fratura na população idosa saudável. Uma revisão recente que resume o uso e a eficácia da suplementação de cálcio no tratamento da osteoporose e do risco de fratura questiona o uso de suplementos de cálcio devido ao fraco efeito benéfico sobre o risco de fratura, enquanto aumenta o risco de problemas gastrointestinais, cálculos renais e risco cardiovascular.

Apesar dos resultados positivos da suplementação de cálcio, pode existir um risco de eventos cardiovasculares em populações específicas. Foi demonstrado recentemente que mulheres que recebem suplementação de cálcio apresentam maior risco de aumento da morbidade e mortalidade vascular, incluindo infarto do miocárdio. Por sua vez, revisões sistemáticas e metanálises recentes não confirmam que a suplementação de cálcio (com ou sem vitamina D) aumente a prevalência de doença coronariana, mortalidade cardiovascular ou mortalidade por todas as causas, dados nos quais a declaração acima mencionada da Academia Nacional de Medicina se baseia. Níveis sanguíneos de cálcio transitoriamente elevados rapidamente, causados pelo excesso de cálcio suplementar, foram sugeridos como promotores de coagulação quando comparados ao placebo em mulheres na pós-menopausa, provavelmente devido à interação com plaquetas que expressam o receptor sensor de cálcio (CaSR). A hipercoagulabilidade é considerada como tendo um efeito de reforço na aterosclerose em estudos com animais, contribuindo para doenças cardiovasculares. Além disso, muitas proteínas da coagulação foram descritas em placas ateroscleróticas humanas. Essas descobertas estão alinhadas com a associação entre alta ingestão de cálcio e calcificação cardiovascular em pacientes com DRC. Conciliar esses detalhes por vezes opostos é difícil. Parece haver alguma proteção contra riscos de fratura com suplementos de cálcio, mas sua segurança ainda não está suficientemente estabelecida. Portanto, pesquisas adicionais ainda são necessárias.

Os quelantes de fosfato à base de cálcio têm sido amplamente utilizados como opção de primeira escolha desde 1970 para aliviar a hiperfosfatemia associada a pacientes com DRC devido ao seu baixo custo, disponibilidade e eficácia. Esses quelantes de fosfato contendo cálcio são administrados a pacientes com DRC para complexar o fosfato dietético, reduzindo assim a absorção de fosfato.
Como a maioria dos suplementos, os quelantes de fosfato contendo cálcio também têm efeitos colaterais, que incluem cólicas abdominais, distensão intestinal e diarreia. Além disso, a ingestão excessiva de suplementos de cálcio também pode resultar em síndrome do leite-álcali e hipercalcemia. Adicionalmente, também em pacientes com DRC, o uso de quelantes contendo cálcio está associado à progressão da DRC, e a diretriz KDIGO recentemente atualizada sugere restringir seu uso.
Vitamina K e Proteínas Dependentes da Vitamina K
A vitamina K foi descoberta em 1929 pelo bioquímico dinamarquês Henrik Dam durante seus experimentos sobre o metabolismo do colesterol em galinhas. Quando alimentadas com dietas com baixo teor de gordura, as galinhas apresentaram tempo de coagulação prolongado e hemorragia, que surpreendentemente não puderam ser revertidos quando a dieta foi enriquecida com colesterol. Dam presumiu uma deficiência de uma vitamina necessária para a coagulação, a qual ele chamou de 'vitamina Koagulation', daí vitamina K. De fato, a vitamina K demonstrou ser uma vitamina lipossolúvel, consistindo em um grupo de compostos estruturalmente relacionados, incluindo a vitamina K1 (filoquinona) e a vitamina K2 (menaquinonas) (Figura 1). A vitamina K1 contém uma cadeia fitil, enquanto a K2 é classificada de acordo com o comprimento dos isoprenoides e indicada como MK-n, onde n representa o número de resíduos. Ambas as vitaminas compartilham um anel comum de 2-metil-1,4-naftoquinona, também conhecido como menadiona. A principal fonte de vitamina K1 são os vegetais verdes, enquanto a vitamina K2 pode ser encontrada em alimentos fermentados, como grãos de soja, queijo e chucrute. A fonte mais rica de vitamina K2 (MK-7) é um prato japonês chamado Natto, que é produzido a partir de grãos de soja fermentados com a ajuda da cepa bacteriana Bacillus Subtilis. Além do consumo nutricional, as bactérias intestinais Lactococcus e Escherischia coli são capazes de sintetizar menaquinonas de cadeia longa (Figura 1).
Fórmulas estruturais da vitamina K naturalmente ocorrente e biologicamente ativa – filoquinona (K1) e menaquinonas (K2-MK-4 e K2-MK-7). Todas as vitaminas compartilham o anel comum de menadiona (também conhecido como vitamina K3).
A função biológica primária de ambas as vitaminas K é ser um cofator inequívoco na modificação pós-traducional das VKDP através da carboxilação de resíduos de ácido glutâmico (Glu) para resíduos de ácido glutâmico y-carboxilado. Para cumprir essa função, a vitamina K precisa ser reduzida à sua forma de cofator ativo (KH2) por quinona redutases. A enzima y-glutamilcarboxilase (GGCX) oxida KH2 a vitamina K-epóxido (KO). Ambas as vitaminas K1 e K2 podem participar na ativação das VKDP; no entanto, as menaquinonas de cadeia longa, que são mais hidrofóbicas, têm maior biodisponibilidade e meia-vida mais longa e, portanto, bioatividade.
VKDP são um grupo de proteínas que necessitam de carboxilação de resíduos específicos de glutamato ligados a proteínas, permitindo que se liguem com alta afinidade ao cálcio. Isso foi demonstrado pela primeira vez na coagulação, mostrando que as VKDP da cascata de coagulação precisam de carboxilação para adquirir atividade biológica. Esse papel da vitamina K na coagulação é amplamente aplicado clinicamente pelo uso de varfarina como tratamento anticoagulante. A carga negativa extra nas VKDP se liga, via cálcio, a fosfolipídios carregados negativamente para exercer sua função. Nas últimas três décadas, VKDP extra-hepáticas foram descobertas, incluindo OC, MGP e a proteína rica em Gla (GRP; também denominada Upper zone of growth plate and Cartilage Matrix Associated protein, Ucma). A função das VKDP não hepáticas foi recentemente descoberta e inclui a prevenção da calcificação vascular e, importantemente, também a promoção do metabolismo ósseo. O conhecimento atual sobre os inibidores da calcificação vascular tem atraído a atenção de cientistas e clínicos para pesquisar sua ação molecular, visando aliviar doenças causadas pela calcificação vascular.
Osteocalcina
OC é uma proteína não colagenosa importante, abundantemente presente no osso, responsável pelo gerenciamento da mineralização esquelética. Roedores com deleção/nocaute de OC apresentam aumento da mineralização óssea, seguido por um aumento na espessura trabecular, densidade e volume ósseo. Durante o desenvolvimento esquelético, a massa óssea aumenta devido à função dominante dos osteoblastos, que secretam OC, entre outras proteínas, permitindo o crescimento do osso. Além da função óssea, a OC está implicada na estimulação da síntese de testosterona e na liberação de insulina. Outros papéis da OC não são abordados nesta revisão e foram revisados em outro lugar. Para executar sua função fisiológica, a OC precisa ser ativada por carboxilação, catalisada pela vitamina K. A OC carboxilada (cOC) tem alta afinidade por íons cálcio e auxilia na formação de uma rede de hidroxiapatita que precede a mineralização óssea (Figura 2). Após a degradação óssea, a OC, incorporada no osso mineralizado, é liberada. Os níveis séricos de OC foram correlacionados negativamente com a densidade mineral óssea (DMO) em mulheres na pós-menopausa e em indivíduos saudáveis. Em um estudo com meninas saudáveis, a filoquinona plasmática foi inversamente correlacionada com as concentrações circulantes de OC, mostrando que um melhor status de vitamina K estava associado a uma diminuição do turnover ósseo em meninas saudáveis.
As células musculares lisas vasculares (CMLV) e os osteoblastos são capazes de sintetizar a Proteína Gla da Matriz (MGP) e a Osteocalcina (OC), respectivamente. Na presença de vitamina K, ambas as proteínas são carboxiladas (cMGP e cOC), prevenindo a calcificação das CMLV e promovendo a mineralização dos osteoblastos. O mecanismo de carboxilação dependente de vitamina K mantém a matriz extracelular das CMLV livre de calcificação e, simultaneamente, promove a mineralização da matriz dos osteoblastos. Em pacientes com Doença Renal Crônica, os níveis séricos de cálcio estão elevados, potencializando ainda mais a calcificação das CMLVs. Da mesma forma, em mulheres na pós-menopausa, a homeostase do cálcio fica ainda mais prejudicada, contribuindo para o comprometimento da utilização do cálcio pelos osteoblastos. Na ocorrência de deficiência de vitamina K, tanto a MGP quanto a Osteocalcina não são carboxiladas e não podem desempenhar sua função molecular.

Proteína Gla da Matriz
A descoberta da MGP remonta a 1983, quando foi purificada pela primeira vez da matriz óssea bovina e nomeada devido à presença de resíduos de gama-carboxiglutamato na MGP. Pouco depois, confirmou-se que a MGP está presente na cartilagem, pulmão, coração, rim e vasculatura, com a maior expressão proteica nas CMLVs e condrócitos. A deleção do gene da MGP em camundongos induziu calcificação medial avançada e subsequente ruptura vascular, seguida de morte na maioria dos camundongos dentro de 6 semanas após o nascimento. Esse modelo animal se assemelha à síndrome de Keutel humana, causada por uma mutação no gene da MGP, que prejudica a carboxilação da MGP, induzindo assim calcificação intimal e medial. A MGP também depende da carboxilação dos resíduos gla, catalisada pela vitamina K, para executar sua função como inibidor da calcificação vascular (Figura 2). A MGP não carboxilada (ucMGP) está associada a um risco aumentado de calcificação vascular e, portanto, alguns pesquisadores defendem que o status de vitamina K em pacientes com DRC deve ser monitorado cuidadosamente.

Outro modo de ação da MGP, além de ser um inibidor da calcificação arterial, é a inibição da proteína morfogenética óssea 2/4 (BMP2/4). A BMP2 foi encontrada presente em lesões ateroscleróticas humanas, atuando como sinal a jusante para a mudança do fenótipo osteogênico das CMLVs ao aumentar o influxo de fosfato para as células. Em CMLVs deficientes em MGP, foi observada regulação positiva de proteínas específicas osteogênicas, e pode-se especular que a MGP impede a transição osteogênica das CMLVs ao interagir com a BMP-2.

Proteína Rica em Gla
GRP, também conhecida como Ucma, é uma proteína dependente de vitamina K secretada por condrócitos e presente na cartilagem, osso e vasculatura. Apesar da criação de camundongos knockout para GRP, sua ação molecular precisa ainda precisa ser elucidada, porque esses animais não apresentaram déficits manifestos no desenvolvimento de cartilagem ou osso. Até o momento, o papel da GRP tem sido implicado na regulação do cálcio na matriz extracelular, sendo assim um inibidor da calcificação ectópica. De fato, a GRP inibe a calcificação do tecido aórtico promovendo um fenótipo contrátil de CML através do aumento da expressão de α-actina de músculo liso. Além disso, descobriu-se que a GRP está diretamente associada a cristais de cálcio-fosfato, sugerindo que essa interação proteína-cristal modula a calcificação. Também, no estágio 5D da DRC, a GRP inibe a calcificação vascular induzida por EV e partículas proteicas calcificantes (CPP). Adicionalmente, descobriu-se que a GRP promove a diferenciação de osteoblastos e condrócitos. Mais recentemente, foi demonstrado que a GRP inibiu a calcificação de CML induzida por fosfato via sinalização dependente de BMP, sugerindo seu papel na regulação da diferenciação osteocondrogênica das CMLs. Como mencionado acima, a MGP também inibe a calcificação por meio de mecanismos dependentes de BMP, e essa nova função da GRP por meio de um mecanismo dependente de BMP sugere que tanto a deficiência de MGP quanto de GRP contribuem para a calcificação vascular induzida por fosfato e risco cardiovascular. A Tabela 2 resume as proteínas dependentes de vitamina K envolvidas na calcificação.
Ocorrência de proteínas dependentes de vitamina K selecionadas em diferentes compartimentos teciduais.
Osso Vasculatura Cartilagem MGP ✓ ✓ ✓ Proteína rica em Gla (UCMA) ✓ ✓ ✓ Osteocalcina ✓ ? ? Referência
Apesar de muitos anos de pesquisa, não há evidência definitiva de que os quelantes de fosfato melhorem o desfecho, apesar de sua capacidade de controlar o fosfato. Embora estudos diretos sugiram superioridade dos quelantes sem cálcio sobre os quelantes à base de cálcio, ainda não está claro se isso se deve a uma vantagem dos quelantes sem cálcio ou a riscos adicionais dos quelantes à base de cálcio. Ainda mais impressionante é que o uso de qualquer quelante de fosfato na DRC inicial, apesar de reduzir o fosfato, não reduziu a progressão da calcificação coronariana. Esse enigma pode ser explicado pela capacidade recentemente demonstrada dos quelantes de fosfato de também quelar a vitamina K (Tabela 3). A vantagem de reduzir as concentrações de fosfato é, portanto, compensada pelo agravamento da deficiência de vitamina K. A ausência de diferença nesse subgrupo de pacientes com DRC pode ser explicada por uma proteção inerente eficaz nesses pacientes ou pela ligação indesejada simultânea da vitamina K por alguns quelantes de fosfato, resultando em deficiência de vitamina K, que serve como cofator para enzimas que ativam os inibidores da calcificação (Figura 3). Mais recentemente, foi demonstrado que pacientes com DRC em diálise tratados com o quelante de fosfato sevelamer apresentaram níveis circulantes mais elevados de dp-ucMGP, a forma inativa da MGP. Esses achados apoiam a noção e hipótese in vitro de que os quelantes de fosfato induzem uma deficiência de vitamina K. Além dos quelantes de fosfato mencionados acima, novas formas foram recentemente desenvolvidas, como quelantes de fosfato à base de ferro. O oxidróxido de ferro demonstrou ser tão potente quanto o sevelamer na redução da fosfatemia, aparentemente sem interferir no metabolismo da vitamina K.
Resumo de características selecionadas e efeitos dos quelantes de fosfato disponíveis.
Agente redutor de fosfato Mecanismo de ligação Nome genérico À base de cálcio Efeito sobre o fosfato Efeito sobre o produto Ca x P Efeito sobre o cálcio/hipercalcemia Interação com vitamina K
Acetato de cálcio/carbonato de magnésio Iônico Sim ↓ ↓ ↑ Sim
Acetato de cálcio Iônico Sim ↓ ↓ ↑ ?
Carbonato de cálcio Iônico CaCO Sim ↓ ↓ ↑ Sim
Carbonato de lantânio Forma complexos insolúveis de fosfato LanCO Não ↓ ↓ ↓ Sim
Hidróxido de alumínio Iônico Sais de Al Não ↓ ? ↑ ?
Oxidróxido sucroférrico Ligação covalente FeSa Não ↓ ↓ Sem alteração Não
Cloridrato de sevelamer Iônico Cloridrato de sevelamer Não ↓ ↓ ↓ ?
Carbonato de sevelamer Iônico Carbonato de sevelamer Não ↓ ↓ Sem alteração Não
Colestilano Iônico Não ↓ ↓ Sem alteração ?
Bixalomer ? Não Sem alteração Sem alteração Sem alteração ?
Nicotinamida Inibição do cotransportador sódio/fósforo Vitamina B3 Não ↓ ↓ Sem alteração ?
Citrato férrico Iônico Não ↓ Sem alteração Sem alteração ?
Referência
Ca, Cálcio; P, Fósforo.
Representação da ação sistêmica da vitamina K sobre o osso e a vasculatura na presença de cálcio. Sabe-se que os quelantes de fosfato à base de cálcio reduzem os níveis de fosfato adsorvido por meio de uma reação de acoplamento direto no trato gastrointestinal. Também foi demonstrado que os quelantes de fosfato se ligam à vitamina K, sugerindo que isso pode afetar sua forma livre circulante. Quando acoplada aos quelantes de fosfato, a vitamina K é incapaz de desempenhar sua função biológica de utilizar positivamente o cálcio no osso e, simultaneamente, atuar como inibidor da calcificação.

Vitamina K para Escapar do Paradoxo do Cálcio

Conforme descrito, a vitamina K tem um papel na formação óssea saudável, ao mesmo tempo que fornece proteção contra a calcificação ectópica, especialmente no sistema cardiovascular. Portanto, é tentador especular que o paradoxo do cálcio, na verdade, reflete uma deficiência de vitamina K.

Foi demonstrado que pacientes com DRC frequentemente apresentam deficiência de vitamina K, o que provavelmente é atribuível às orientações dietéticas para limitar a ingestão de potássio (ou seja, ingestão de vegetais de folhas verdes e, portanto, vitamina K1) e reduzir a ingestão de fosfato (ou seja, ingestão de laticínios e, portanto, vitamina K2). Além disso, essas restrições dietéticas, especialmente em pacientes em diálise, frequentemente causam perda de apetite, afetando ainda mais a ingestão de nutrientes essenciais, incluindo a vitamina K. Outro risco para a deficiência de vitamina K é o uso de quelantes de fosfato, conforme descrito acima. Finalmente, o uso de terapia anticoagulante com antagonistas da vitamina K em pacientes com DRC agravará ainda mais essa deficiência. Embora novos anticoagulantes orais diretos estejam disponíveis, eles são frequentemente considerados inadequados para pacientes com taxa de filtração glomerular abaixo de 30 ml/min/1,73m². Além disso, em indivíduos saudáveis, foi demonstrado que a maioria apresenta deficiência subclínica de vitamina K, conforme deduzido pela presença de concentrações aumentadas de VKDP não carboxilados na circulação. Evidências recentes, conforme detalhado acima, sugerem que a vitamina K é um fator importante no osso e na vasculatura em pacientes com DRC e mulheres na pós-menopausa, e que seu papel pode estar sendo negligenciado. Isso cria uma janela de oportunidade para suplementar vitamina K nos subgrupos mencionados acima, incluindo pacientes com DRC e mulheres na pós/perimenopausa, frequentemente deficientes em vitamina K.
Embora a suplementação com vitamina K2 (MK-4) diariamente por 3 anos não tenha melhorado o conteúdo mineral ósseo ou a densidade mineral óssea, ela manteve a resistência óssea no sítio do colo do fêmur em mulheres na pós-menopausa, indicando assim um efeito benéfico na perda de resistência óssea pós-menopausa. Além da função conhecida da MK-4 na gamacarboxilação, e, portanto, na prevenção da ocorrência de calcificação ectópica, foi demonstrado que ela também promove a maturação dos osteoblastos e suprime a maturação dos osteoclastos, ao mesmo tempo que promove sua apoptose. A MK-7, uma menaquinona de cadeia longa, demonstrou ter um efeito mais benéfico sobre o osso e facilitar a mineralização óssea, incluindo a estrutura óssea cortical, em comparação com a MK-4. Em apoio às evidências in vivo, vários ensaios avaliaram a viabilidade da MK-7 como tratamento para pacientes com DRC e osteoporose pós-menopausa. Foi demonstrado que a MK-7 (MenaQ7) melhora a resistência óssea no colo do fêmur através do aumento do conteúdo mineral ósseo (CMO) e da densidade mineral óssea (DMO). Além disso, pacientes em hemodiálise suplementados com MK-7 apresentaram uma diminuição substancial de dp-ucMGP juntamente com ucOC e PIVKA-II (proteína induzida pela ausência ou antagonismo da vitamina K–II) de forma dose-dependente, implicando que a MK-7 melhora o status da vitamina K no fígado, osso e vasculatura. Em pacientes osteoporóticos, a vitamina K2 resultou em níveis elevados de cOC e preveniu fraturas quando comparada a pacientes osteoporóticos tratados com placebo. Além disso, tanto a suplementação com MK-4 quanto com MK-7 resultou em um aumento de cOC e uma diminuição de ucOC, e melhorou a DMO.
Além de seus efeitos benéficos na saúde óssea, a alta ingestão de MK-7 bloqueou com sucesso o enrijecimento vascular relacionado à idade em mulheres na pós-menopausa. Além disso, a MK-7 foi melhor do que o placebo na redução da calcificação aórtica grave e do risco relativo de doença coronariana. Ensaios clínicos em andamento avaliarão sua eficácia na redução da calcificação vascular em pacientes com doença arterial coronariana. Em um estudo transversal, a ingestão nutricional de menaquinonas de cadeia longa foi associada à diminuição da calcificação coronariana em mulheres na pós-menopausa. Além disso, a MK-7 melhorou a rigidez arterial e as propriedades elásticas da artéria carótida em uma mulher saudável na pós-menopausa e melhorou o status de vitamina K em pacientes em diálise, diminuindo os níveis inativos de MGP por meio de suplementação diária. Em outro estudo clínico randomizado, a suplementação com K1 retardou a progressão da CAC em adultos mais velhos saudáveis com CAC pré-existente, demonstrando a potencial eficácia do tratamento com vitamina K para a calcificação vascular. A MGP inativa (dp-ucMGP) tem sido correlacionada com a gravidade da DRC e está positivamente associada à quantidade de calcificação vascular. A suplementação com MK-7 (MenaQ7) em pacientes com DRC3-5 reduziu significativamente os níveis circulantes de dp-ucMGP.
Coletivamente, esses dados sugerem que a vitamina K poderia servir como um nutriente complementar ao cálcio (e à vitamina D) para proteger contra o aumento do risco de calcificação vascular, permitindo assim um tratamento mais seguro da osteoporose. A suplementação de vitamina K em pacientes na pós-menopausa pareceu benéfica em combinação com cálcio e vitamina D3 para a saúde óssea e vascular. A combinação de vitamina K e cálcio poderia reduzir o risco de problemas ósseos pós-menopausa e, simultaneamente, prevenir a calcificação vascular, auxiliando assim os efeitos benéficos do cálcio nos ossos e prevenindo os efeitos vasculares negativos associados à ingestão suplementar de cálcio.

Conclusões
Atualmente, os suplementos de cálcio são o medicamento não sujeito a receita mais utilizado para tratar a perda óssea relacionada à idade. Além disso, em pacientes que sofrem de doença renal crônica, os quelantes de fosfato à base de cálcio são comumente prescritos. No entanto, a crescente preocupação com os efeitos colaterais da suplementação de cálcio ilustra um dilema clínico: a suplementação de cálcio – com ou sem vitamina D – tem o preço de um risco aumentado de calcificação vascular. Estudos clínicos demonstram que o aumento da ingestão de vitamina K pode ser um nutriente complementar promissor para apoiar tanto a saúde óssea quanto proteger contra a calcificação vascular. Dessa forma, pode aumentar a segurança dos tratamentos atuais da osteoporose e fornecer uma saída para o paradoxo do cálcio. Futuros ensaios clínicos devem ser realizados para confirmar a viabilidade de tal combinação.

Contribuições dos Autores
Todos os autores listados fizeram uma contribuição substancial, direta e intelectual ao trabalho e o aprovaram para publicação. GW escreveu o manuscrito. MV escreveu o manuscrito e foi responsável pela versão final. LS escreveu o manuscrito, supervisionou o processo de escrita e foi responsável pela versão final.

Declaração de Conflito de Interesses
A Nattopharma ASA recebeu uma bolsa de doutorado industrial do Conselho Norueguês de Pesquisa para realizar pesquisas em colaboração com a Universidade de Maastricht. GW foi contratado como estudante de doutorado para trabalhar neste projeto. A Nattopharma ASA é uma empresa farmacêutica com interesse em vitamina K2. Os demais autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Financiamento. Este trabalho foi apoiado por financiamento do Conselho Norueguês de Pesquisa (Projeto 241584) e da NattoPharma ASA. A pesquisa de LS é parcialmente financiada pelo programa de pesquisa e inovação Horizonte 2020 da União Europeia, sob o acordo de bolsa Marie Skłodowska-Curie nº 722609.

Referências
Calcificação vascular e doença óssea: o paradoxo da calcificação
A associação entre baixa massa óssea na menopausa e mortalidade cardiovascular
A associação de medidas de densidade mineral óssea com doença cardiovascular incidente em idosos
Densidade mineral óssea e acidente vascular cerebral
A taxa de perda óssea está associada à mortalidade em mulheres idosas: um estudo prospectivo
A densidade mineral óssea no quadril prediz mortalidade em homens idosos
A influência relativa da ingestão de cálcio e do status de vitamina D no hormônio paratireoidiano sérico e nos biomarcadores de renovação óssea em um desenho fatorial longitudinal, paralelo, duplo-cego e controlado por placebo
Ingestão de cálcio e densidade mineral óssea: revisão sistemática e meta-análise
A importância da ingestão dietética de cálcio e vitamina D para o crescimento
Nutrição de cálcio e vitamina D e doença óssea do idoso
Associação entre suplementação de cálcio ou vitamina D e incidência de fraturas em adultos mais velhos que vivem na comunidade: uma revisão sistemática e meta-análise
Efeito dos suplementos de cálcio no risco de infarto do miocárdio e eventos cardiovasculares: meta-análise
Ingestão de cálcio da dieta e suplementos e o risco de calcificação da artéria coronária e sua progressão entre adultos mais velhos: acompanhamento de 10 anos do estudo multiétnico de aterosclerose (MESA)
Ingestão de cálcio, calcificação vascular e doença vascular
Efeitos agudos do carbonato de cálcio, citrato de cálcio e citrato de potássio nos marcadores do metabolismo do cálcio e ósseo em mulheres jovens
Absorvibilidade e custo-benefício na suplementação de cálcio
Emergências endócrinas e metabólicas: hipocalcemia
Calcitonina, o hormônio esquecido: ele merece ser esquecido?
A suplementação de vitamina K2 melhora a geometria óssea do quadril e os índices de resistência óssea em mulheres na pós-menopausa
A suplementação de menaquinona-7 melhora a rigidez arterial em mulheres saudáveis na pós-menopausa
Ingestão de vitamina K e calcificações nas artérias mamárias
Status de vitamina K em voluntários saudáveis
A ingestão e o status de vitamina K são baixos em pacientes em hemodiálise
Efeito da suplementação de vitamina K2 na deficiência funcional de vitamina K em pacientes em hemodiálise: um ensaio randomizado
Espessura média da parede dos pacotes ósseos trabeculares na crista ilíaca humana: alterações com a idade
Relações entre superfície, volume e espessura do osso trabecular ilíaco no envelhecimento e na osteoporose
[Dinâmica da remodelação óssea explicada por Harold Frost. Teoria da U.M.B. (unidade multicelular básica)]
O papel do fator de crescimento endotelial vascular na ossificação
Cascatas regulatórias transcricionais no desenvolvimento ósseo dependente de runx2
Mineralização e osteogênese na primeira cartilagem costal humana
Precursores de osteoblastos, mas não osteoblastos maduros, deslocam-se para ossos em desenvolvimento e fraturados junto com vasos sanguíneos invasores
Células associadas à vasculatura que expressam nestina em ossos em desenvolvimento abrangem células iniciais na linhagem de osteoblastos e endoteliais
Osteogênese: O Desenvolvimento dos Ossos
Acoplamento das atividades de formação e reabsorção óssea: uma multiplicidade de sinais dentro da unidade multicelular básica
[Mecanismo de produção e secreção de ácido pelos osteoclastos]
Múltiplas formas imunorreativas de osteocalcina no soro urêmico
Efeito da idade na menopausa sobre a pressão arterial em mulheres na pós-menopausa
Doença cardiovascular e menopausa
Menopausa
O diagnóstico da osteoporose
Deficiência de vitamina D
Fotossíntese de previtamina D3 na pele humana e as consequências fisiológicas
Status da vitamina D: medição, interpretação e aplicação clínica
Vitamina D
Visão geral das características fisiológicas gerais e funções da vitamina D
A absorção de cálcio varia dentro da faixa de referência para 25-hidroxivitamina D sérica
Efeitos pleiotrópicos da vitamina D na expressão gênica dos osteoblastos estão relacionados ao estado proliferativo e diferenciado do fenótipo da célula óssea: dependência dos níveis basais de expressão gênica, duração da exposição e competência da matriz óssea no normal
Osteocalcina: efeitos esqueléticos e extraesqueléticos
Suplemento de vitamina K juntamente com vitamina D e cálcio reduziu a concentração sérica de osteocalcina subcarboxilada, enquanto aumentou a densidade mineral óssea em mulheres coreanas na pós-menopausa com mais de sessenta anos
Ações do FGF23 independentes do receptor de vitamina D na regulação do metabolismo de fosfato e vitamina D
Níveis de 1,25-di-hidroxivitamina D livre e total em indivíduos com doença renal
Relação entre o status da vitamina D e a terapia imunossupressora em receptores de transplante renal
Status da vitamina D e sua associação com distúrbio mineral e ósseo em uma população multiétnica com doença renal crônica
Depósitos calcificados na aorta abdominal são um importante preditor de morbidade e mortalidade vascular
A presença de calcificação na aorta abdominal está significativamente associada à mortalidade por todas as causas e cardiovascular em pacientes em hemodiálise de manutenção
Células musculares lisas vasculares humanas sofrem calcificação mediada por vesículas em resposta a mudanças nas concentrações extracelulares de cálcio e fosfato: um mecanismo potencial para calcificação vascular acelerada na DRT
A calcificação das células musculares lisas vasculares é mediada pela secreção regulada de exossomos
A rigidez aórtica é um preditor independente de mortalidade por todas as causas e cardiovascular em pacientes hipertensos
Velocidade da onda de pulso aórtico como um marcador de risco cardiovascular em pacientes hipertensos
Inibidores da calcificação vascular como potenciais alvos terapêuticos
Regulação e características da diversidade fenotípica das células musculares lisas vasculares
Regulação molecular da diferenciação das células musculares lisas vasculares no desenvolvimento e na doença
Plasticidade fenotípica das células musculares lisas vasculares e regulação da calcificação vascular
A influência do fosfato, cálcio e magnésio na proteína Gla da matriz e na calcificação vascular: uma revisão sistemática
Vesículas extracelulares plaquetárias induzem um fenótipo pró-inflamatório nas células musculares lisas
Regulação da calcificação das células musculares lisas vasculares pelo fosfato
Transição fenotípica das células musculares lisas associada à calcificação: regulação positiva de Cbfa1 e regulação negativa de marcadores da linhagem muscular lisa
Células musculares lisas vasculares calcificantes e osteoblastos: tipos celulares independentes exibindo mimetismo relacionado à matriz extracelular e biomineralização
Ucma/GRP inibe a calcificação de células musculares lisas vasculares induzida por fosfato via sinalização BMP dependente de SMAD
Calcificação vascular medial revisitada: revisão e perspectivas
Metabolismo mineral, mortalidade e morbidade em hemodiálise de manutenção
Fosfato sérico e cálcio devem ser primária e consistentemente controlados em pacientes prevalentes em hemodiálise
A alimentação com fosfato induz calcificação medial arterial em camundongos urêmicos: papel do fósforo sérico, fator de crescimento de fibroblastos-23 e osteopontina
Calcificação vascular na doença renal crônica: papel do metabolismo mineral desordenado
Desdiferenciação, rediferenciação e formação de feixes de células musculares lisas em cultura de tecidos: a influência do número de células e fibras nervosas
Níveis séricos de fosfato e risco de mortalidade em pessoas com doença renal crônica
Calcificação arterial na doença renal crônica: papéis-chave do cálcio e do fosfato
A calcificação da válvula aórtica humana está associada a um fenótipo de osteoblasto
Formação óssea em placas carotídeas: um estudo clinicopatológico
Múltiplos fatores de crescimento são liberados de células musculares lisas vasculares lesadas mecanicamente
História da descoberta: fator de crescimento derivado de plaquetas
Fator de Crescimento de Fibroblastos Básico Modula a Potência Mitogênica das Isoformas do Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF) pela Regulação Positiva Específica do Receptor alfa de PDGF em Células Musculares Lisas Vasculares
VII. Meta-análise da suplementação de cálcio para a prevenção da osteoporose pós-menopausa
O efeito da suplementação de cálcio ou cálcio e vitamina D na densidade mineral óssea em homens saudáveis: uma revisão sistemática e meta-análise
Uso de cálcio ou cálcio em combinação com suplementação de vitamina D para prevenir fraturas e perda óssea em pessoas com 50 anos ou mais: uma meta-análise
Efeitos do consumo de laticínios na saúde: benefícios e crenças—um comentário do Belgian Bone Club e da European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases
Ensaio clínico randomizado de cálcio em mulheres idosas saudáveis
Efeitos da suplementação de sal de leite no ganho de mineral ósseo em adolescentes chineses púberes: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado, de dose-resposta de 2 anos
Análise transversal da ingestão de cálcio para associações com calcificação vascular e mortalidade em indivíduos com diabetes tipo 2 do Diabetes Heart Study
Relação da ingestão de cálcio, vitamina D e laticínios com a mortalidade por doença cardíaca isquêmica em mulheres pós-menopausa
Associação entre aterosclerose calcificada sistêmica e densidade óssea
O relatório de 2011 sobre ingestões dietéticas de referência para cálcio e vitamina D do Institute of Medicine: o que os clínicos precisam saber
Cálcio, Equivalentes
Nutrição na prática clínica suplementação de cálcio na prática clínica: uma revisão de formas, doses e indicações
10%, Cloreto de Cálcio (calcium chloride) dose, indicações, efeitos adversos, interações…do, PDR,.net.
Comparação farmacocinética e farmacodinâmica de dois suplementos de cálcio em mulheres na pós-menopausa
Sistemas de fortificação de cálcio diferem em biodisponibilidade
Comunicação de pesquisa: quantificação da absorção de cálcio humano usando métodos farmacocinéticos
Absorção de cálcio como sais de carbonato e citrato, com algumas observações sobre o método
Capítulo 19: cálcio, fosfato, PTH, vitamina D e FGF-23 na doença renal crônica
Biodisponibilidade e solubilidade de diferentes sais de cálcio como base para enriquecimento de cálcio em bebidas
Comparação da absorção de carbonato de cálcio e citrato de cálcio após bypass gástrico em Y de Roux
Suplementos de cálcio aumentam os níveis de cálcio sérico e urinário em mulheres na pós-menopausa?
Potenciais efeitos cardiovasculares negativos dos suplementos de cálcio
Ingestão de cálcio e risco de doença cardiovascular: uma revisão sistemática atualizada e metanálise
Falta de evidências ligando suplementação de cálcio com ou sem vitamina D a doenças cardiovasculares em adultos geralmente saudáveis: uma diretriz clínica da National Osteoporosis Foundation e da American Society for Preventive Cardiology
Custo-efetividade da suplementação personalizada com laticínios ricos em vitamina D na prevenção de fraturas osteoporóticas
Suplementação de cálcio mais vitamina D e risco de fraturas
Definição, avaliação e classificação da osteodistrofia renal: uma declaração de posição da Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)
Aumento do risco de fratura de quadril em pacientes com doença renal em estágio terminal
Aumento do risco de fratura de quadril em pacientes japoneses em hemodiálise
Calcificações vasculares, fraturas vertebrais e mortalidade em pacientes em hemodiálise
Associação do fósforo sérico e do produto cálcio x fosfato com o risco de mortalidade em pacientes em hemodiálise crônica: um estudo nacional
Risco de mortalidade para pacientes em diálise com diferentes níveis de cálcio sérico, fósforo e PTH: o estudo Dialysis Outcomes and Practice Patterns (DOPPS)
Efeitos do fosfato na função vascular sob condições normais e influência do estado urêmico
Suplementação de vitamina D na doença renal crônica: uma revisão sistemática e metanálise de estudos observacionais e ensaios clínicos randomizados
Biomarcadores emergentes para avaliação do risco cardiovascular no paciente com doença renal crônica: como novas peças se encaixam no quebra-cabeça urêmico?
patogênese da osteoporose : conceitos , conflitos e perspectivas
Diagnóstico e tratamento da osteopenia
[“Ossos Saudáveis, The National Osteoporosis Society,.” Online]
Tendências no uso de suplementos dietéticos entre adultos nos EUA de 1999 a 2012
Sinalização nuclear de cálcio na regulação da função cerebral
Cálcio e mitocôndrias na regulação da morte celular
O diagnóstico e manejo da hipercalcemia
A conexão do cálcio com a saúde óssea ao longo da vida da mulher: uma mesa-redonda
Associação entre consumo de iogurte, leite e queijo e espessura médio-intimal da artéria carótida comum e fatores de risco para doenças cardiovasculares em mulheres idosas
A baixa ingestão de cálcio está associada a níveis elevados de homocisteína plasmática em mulheres na pós-menopausa
Ingestão de cálcio a longo prazo e taxas de mortalidade por todas as causas e cardiovascular: estudo de coorte longitudinal prospectivo baseado na comunidade
Associações da ingestão dietética de cálcio e suplementação de cálcio com risco de infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral e mortalidade cardiovascular geral na coorte de Heidelberg do Estudo Prospectivo Europeu sobre Câncer e Nutrição (EPIC-Heidelberg)
Maiores ingestões dietéticas de cálcio estão associadas a riscos reduzidos de fraturas, eventos cardiovasculares e mortalidade: um estudo de coorte prospectivo de homens e mulheres idosos
Os efeitos da suplementação de cálcio na hospitalização e morte por doença coronariana verificada em mulheres na pós-menopausa: uma metanálise colaborativa de ensaios clínicos randomizados
Suplementação de cálcio na osteoporose: útil ou prejudicial?
Eventos vasculares em mulheres idosas saudáveis recebendo suplementação de cálcio: ensaio clínico randomizado controlado
Uso de suplementos de cálcio e risco de doença coronariana em mulheres de 52 a 62 anos: Estudo de Fatores de Risco e Prevenção da Osteoporose de Kuopio
Suplementos de cálcio e risco cardiovascular: 5 anos depois
Os suplementos de cálcio são prejudiciais às doenças cardiovasculares?
Efeitos cardiovasculares dos suplementos de cálcio
Ingestões dietéticas e suplementares de cálcio em relação à mortalidade por doenças cardiovasculares no Estudo de Saúde e Dieta NIH-AARP
Suplementação de cálcio e risco cardiovascular: uma preocupação crescente
Efeitos agudos dos suplementos de cálcio na pressão arterial e coagulação sanguínea: análise secundária de um ensaio clínico randomizado controlado em mulheres na pós-menopausa
Expressão de um receptor sensor de cálcio extracelular em células da medula óssea humana e de camundongos
O impacto da coagulabilidade sanguínea na aterosclerose e doença cardiovascular
Sevelamer atenua a progressão da calcificação coronariana e aórtica em pacientes em hemodiálise
A absorção de fósforo e cálcio dietéticos em pacientes em hemodiálise
Como avaliar a eficácia dos quelantes de fosfato
Eventos adversos da suplementação de cálcio: Relação com erros no autorrelato de infarto do miocárdio em ensaios clínicos randomizados de suplementação de cálcio
A ocorrência e natureza química da vitamina K
Metabolismo e biologia celular da vitamina K
Biossíntese de menaquinona em Bacillus subtilis: isolamento de mutantes men e evidência de agrupamento de genes men
Produção de menaquinonas por bactérias lácticas
Biossíntese de vitamina K (menaquinona) em bactérias
Interações de proteínas dependentes de vitamina K com íons cálcio e membranas fosfolipídicas
Uma nova reação de carboxilação. A incorporação dependente de vitamina K de H-14-CO3- na protrombina
Determinação de filoquinona e menaquinonas em alimentos. Efeito da matriz alimentar nas concentrações circulantes de vitamina K
Diferenciais vias de transporte de lipoproteínas das vitaminas K em indivíduos saudáveis
A proteína rica em Gla é um potencial novo alvo da vitamina K no câncer: Evidências de uma interação direta GRP-mineral
Calcificação vascular – um processo passivo que necessita de inibidores
Carregamento de protrombina em exossomos derivados de células musculares lisas vasculares regula a coagulação e a calcificação
Proteínas da matriz óssea: sua função, regulação e relação com a osteoporose
Biomineralização do osso: uma nova visão sobre os papéis das proteínas não colágenas
Aumento da formação óssea em camundongos com deficiência de osteocalcina
Carboxilação dependente de vitamina K da osteocalcina: amiga ou inimiga?
Aumento do osso trabecular e melhora da biomecânica em um modelo de rato nulo para osteocalcina criado pela tecnologia CRISPR/Cas9
Regulação da fertilidade masculina pelo hormônio osteocalcina derivado do osso
Regulação endócrina do metabolismo energético pelo esqueleto
Regulação do metabolismo energético pelo esqueleto: Osteocalcina e além
[Benefícios e malefícios à saúde da nutrição ou suplementação de cálcio em idosos]
Novos insights sobre a biologia da osteocalcina
A associação da osteocalcina sérica com a densidade mineral óssea em mulheres pós-menopáusicas
Osteocalcina sérica e densidade mineral óssea em mulheres pós-menopáusicas
A correlação da densidade mineral óssea (DMO), índice de massa corporal (IMC) e osteocalcina em mulheres pós-menopáusicas
Vitamina K, renovação óssea e massa óssea em meninas
Proteína Gla da matriz, uma nova proteína contendo ácido γ-carboxiglutâmico que está associada à matriz orgânica do osso
Alta expressão de genes para proteínas reguladoras da calcificação em placas ateroscleróticas humanas
Expressão diferencial de proteínas reguladoras da matriz óssea em placas ateroscleróticas humanas
Pulmão, coração e rim expressam altos níveis de mRNA para a proteína Gla da matriz dependente de vitamina K. Implicações para as possíveis funções da proteína Gla da matriz e para a distribuição tecidual da γ-carboxilase
Calcificação espontânea de artérias e cartilagem em camundongos deficientes na proteína Gla da matriz
Mutações no gene que codifica a proteína Gla da matriz humana causam a síndrome de Keutel
Antagonistas da vitamina K aceleram a calcificação aterosclerótica e induzem um fenótipo de placa vulnerável
Novos anticorpos conformação-específicos contra a proteína Gla da matriz γ-carboxiglutâmica: proteína Gla da matriz subcarboxilada como marcador para calcificação vascular
A mineralização da matriz extracelular é regulada localmente; diferentes papéis de duas proteínas contendo Gla
Vitamina K: uma vitamina antiga sob uma nova perspectiva
Regulação da proteína morfogenética óssea-4 pela proteína Gla da matriz em células endoteliais vasculares envolve o receptor 1 de quinase semelhante à activina
Proteína Gla da matriz, uma proteína reguladora para a proteína morfogenética óssea-2
Expressão da proteína morfogenética óssea em lesões ateroscleróticas humanas
BMP-2 promove captação de fosfato, modulação fenotípica e calcificação de células musculares lisas vasculares humanas
Proteína GLA da Matriz e BMP-2 regulam a osteoindução em células vasculares calcificantes
A inativação do gene da osteopontina aumenta a calcificação vascular de camundongos deficientes em proteína gla da matriz
Ucma – Um novo fator secretado representa um marcador altamente específico para condrócitos distais
Ucma, uma nova proteína secretada específica da cartilagem com implicações na osteogênese
Williamson MK, Price PA, Cancela ML. Proteína rica em Gla (GRP), uma nova proteína dependente de vitamina K identificada na cartilagem de esturjão e altamente conservada em vertebrados
A proteína rica em Gla é uma nova proteína dependente de vitamina K presente no soro que se acumula em locais de calcificações patológicas
A proteína rica em Gla atua como um inibidor de calcificação no sistema cardiovascular humano
Ucma não é necessária para o desenvolvimento normal do esqueleto do camundongo
Partículas de calciproteína circulantes e vesículas extracelulares na doença renal crônica promovem calcificação vascular
Ucma, um alvo transcricional direto de Runx2 e Osterix, promove a diferenciação de osteoblastos e a formação de nódulos
Carboxilação dependente de vitamina K da proteína Gla da matriz: um interruptor crucial para controlar a mineralização ectópica
Estrutura primária da proteína contendo ácido gama-carboxiglutâmico do osso bovino
Identificação direta do aminoácido ligante de cálcio, gama-carboxiglutamato, em tecido mineralizado
A proteína GLA da matriz é um regulador do desenvolvimento da mineralização de condrócitos e, quando expressa constitutivamente, bloqueia a ossificação endocondral e intramembranosa no membro
A identificação da proteína Gla da matriz na cartilagem
Sevelâmero versus carbonato de cálcio em pacientes incidentes em hemodiálise: Resultados de um ensaio clínico randomizado aberto de 24 meses
Efeitos do sevelâmero e do cálcio na calcificação da artéria coronária em pacientes novos em hemodiálise
Efeitos do sevelâmero e dos quelantes de fosfato à base de cálcio na mortalidade em pacientes em hemodiálise
A nicotinamida inibe a atividade de cotransporte de fosfato dependente de sódio no intestino delgado de ratos
Quelantes de fosfato em pacientes com doença renal crônica
Eficácia e segurança da nicotinamida no manejo da hiperfosfatemia em pacientes pediátricos em hemodiálise regular
Tratamento da hiperfosfatemia com bixalômero em pacientes japoneses em hemodiálise de longo prazo com sintomas gastrointestinais
Quelantes de fosfato para prevenir e tratar a doença óssea em pacientes com doença renal crônica
Avaliação de Longo Prazo do Colestilano em Pacientes em Diálise com Doença Renal Crônica Estágio 5 e Hiperfosfatemia
Quelantes de fosfato para o tratamento da hiperfosfatemia em pacientes com doença renal crônica em diálise: uma comparação de perfis de segurança
O quelante de fosfato citrato férrico e o metabolismo mineral e marcadores inflamatórios em pacientes em diálise de manutenção: resultados de análises pré-especificadas de um ensaio clínico randomizado
Citrato férrico hidratado para o tratamento da hiperfosfatemia na DRC não dependente de diálise
Efeito do acetato de cálcio/carbonato de magnésio no tratamento da hiperfosfatemia em pacientes em diálise na prática clínica real. Acompanhamento de um ano
Efeito do sevelamer e dos quelantes de fosfato à base de cálcio na calcificação da artéria coronária e no acúmulo de produtos finais de glicação avançada circulantes em pacientes em hemodiálise
Efeitos cardiovasculares do sevelamer na DRC estágio 3
Efeitos de longo prazo do cloridrato de sevelamer no produto cálcio x fosfato e no perfil lipídico de pacientes em hemodiálise
Os quelantes de fosfato afetam a concentração de vitamina K por ligação indesejada, um estudo in vitro
Perfis de adsorção de íons metálicos e vitaminas de resinas de troca iônica quelantes de fosfato
Mp377 Quelantes de fosfato, absorção de vitamina K
O papel do transplante renal e do uso de quelantes de fosfato no status da vitamina K
Quelantes de fosfato para o tratamento da doença renal crônica: papel do oxihidróxido de ferro
Deficiência subclínica de vitamina K em pacientes em hemodiálise
A forma circulante inativa da proteína gla da matriz é um marcador substituto para calcificação vascular na doença renal crônica: um relato preliminar
A vitamina K2 modula a proliferação e função de células osteoblásticas in vitro
Efeito da vitamina K2 (menatetrenona) na formação de células semelhantes a osteoclastos em culturas de medula óssea de camundongos
A vitamina K2 (menatetrenona) inibe a síntese de prostaglandinas em células periosteais semelhantes a osteoblastos humanos cultivadas, inibindo a atividade da prostaglandina H sintase
Efeito da vitamina K2 (menaquinona-7) em soja fermentada (natto) na perda óssea em ratas ovariectomizadas
Eficácia comparativa da terapia de reposição hormonal, etidronato, calcitonina, alfacalcidol e vitamina K em mulheres na pós-menopausa com osteoporose: o estudo de prevenção da osteoporose de Yamaguchi
Suplementação de vitamina K2 em pacientes em hemodiálise: um estudo randomizado de determinação de dose
A vitamina K2 (menatetrenona) previne eficazmente fraturas e sustenta a densidade mineral óssea lombar na osteoporose
O tratamento com vitamina K reduz a osteocalcina subcarboxilada, mas não altera a renovação, densidade ou geometria óssea em mulheres norte-americanas saudáveis na pós-menopausa
Suplementação de baixa dose de vitamina K2 (MK-4) por 12 meses melhora o metabolismo ósseo e previne a perda óssea do antebraço em mulheres japonesas na pós-menopausa
Efeito da suplementação de baixa dose de vitamina K2 (MK-4) em bioindicadores em mulheres japonesas na pós-menopausa
Terapia com vitamina K2 para osteoporose pós-menopausa
A terapia de curta duração com menatetrenona aumenta a gama-carboxilação da osteocalcina com um aumento moderado da renovação óssea na osteoporose pós-menopausa: um estudo prospectivo randomizado
Resposta da osteocalcina sérica carboxilada e subcarboxilada à monoterapia com alendronato e à terapia combinada com vitamina K2 em mulheres na pós-menopausa
Efeitos benéficos das vitaminas D e K nas propriedades elásticas da parede vascular em mulheres na pós-menopausa: um estudo de acompanhamento
A ingestão dietética de menaquinona está associada a um risco reduzido de doença coronariana: o estudo de Rotterdam
Suplementação de menaquinona-7 para reduzir a calcificação vascular em pacientes com doença arterial coronariana: fundamentação e protocolo de estudo (Ensaio VitaK-CAC)
A alta ingestão dietética de menaquinona está associada à redução da calcificação coronariana
Prática Clínica : artigo original correlações da proteína gla da matriz não carboxilada e desfosforilada plasmática com calcificação vascular e rigidez vascular na Doença Renal Crônica
A proteína gla da matriz carboxilada não fosforilada circulante prediz a sobrevida na DRCT