pmid: "36835797"
title: "O Papel Pleiotrópico da Vitamina K na Multimorbidade da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica."
authors: "Piscaer I, Janssen R, Franssen FME, Schurgers LJ, Wouters EFM"
journal: "Journal of clinical medicine"
pubdate: "2023 Feb 05"
doi: "10.3390/jcm12041261"
source: "PMC Full Text"

O Papel Pleiotrópico da Vitamina K na Multimorbidade da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica.

Autores

Piscaer I, Janssen R, Franssen FME, Schurgers LJ, Wouters EFM

Periodico

Journal of clinical medicine (2023 Feb 05)

Conteudo

O Papel Pleiotrópico da Vitamina K na Multimorbidade da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica
Embora definida pela presença de obstrução do fluxo aéreo e sintomas respiratórios, os pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) são caracterizados por multimorbidade. Numerosas condições coexistentes e manifestações sistêmicas contribuem para a apresentação clínica e progressão da DPOC; no entanto, os mecanismos subjacentes para a multimorbidade atualmente não são totalmente elucidados. As vitaminas A e D têm sido relacionadas à patogênese da DPOC. Outra vitamina lipossolúvel, a vitamina K, tem sido proposta para exercer papéis protetores na DPOC. A vitamina K é um cofator inequívoco para a carboxilação dos fatores de coagulação, mas também para proteínas extra-hepáticas, incluindo o inibidor da calcificação de tecidos moles, a proteína Gla da matriz, e a proteína óssea osteocalcina. Além disso, foi demonstrado que a vitamina K possui propriedades antioxidantes e anti-ferroptose. Nesta revisão, discutimos o papel potencial da vitamina K nas manifestações sistêmicas da DPOC. Elaboraremos sobre o efeito da vitamina K em condições crônicas coexistentes prevalentes na DPOC, incluindo distúrbios cardiovasculares, doença renal crônica, osteoporose e sarcopenia. Finalmente, vinculamos essas condições à DPOC com a vitamina K como fator de conexão e fornecemos recomendações para futuros estudos clínicos.

1. Introdução
   A doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) é caracterizada por sintomas respiratórios crônicos e limitação persistente do fluxo aéreo. Anormalidades estruturais nos pulmões fazem parte da doença, incluindo destruição parenquimatosa e doença das pequenas vias aéreas, e uma delas pode predominar em relação à outra. Além disso, pacientes com DPOC frequentemente apresentam múltiplas condições crônicas coexistentes (ou seja, multimorbidade). Muitas delas são mais comuns e mostram maior sobreposição em pacientes com DPOC em comparação com controles. O reconhecimento e o tratamento desses distúrbios são relevantes, pois têm impacto negativo na qualidade de vida, morbidade, hospitalizações e mortalidade em pacientes com DPOC.
   O tabagismo é o fator de risco mais importante para o desenvolvimento da DPOC e está causalmente relacionado a múltiplas morbidades crônicas, incluindo doenças cardiovasculares. No entanto, o tabagismo não é o único responsável pela alta prevalência de outras doenças crônicas em pacientes com DPOC. Vários mecanismos subjacentes adicionais foram sugeridos, incluindo inflamação sistêmica, estresse oxidativo e suscetibilidade genética. Recentemente, o possível papel mecanístico das vitaminas na DPOC tem recebido atenção crescente. Especialmente as vitaminas lipossolúveis A e D foram relatadas como exercendo efeitos positivos na DPOC. A vitamina K é outra vitamina lipossolúvel e é proposta como tendo efeitos favoráveis na saúde óssea e cardiovascular. Nesta revisão, discutimos o papel da vitamina K na multimorbidade da DPOC (Figura 1).
2. Vitamina K
   A vitamina K é bem conhecida por seu papel como cofator na carboxilação dos fatores de coagulação II, VII, IX e X, bem como das proteínas C e S no fígado. Além disso, numerosas proteínas extra-hepáticas são dependentes da vitamina K. A vitamina K é necessária para a γ-carboxilação dos resíduos de glutamato das proteínas dependentes da vitamina K (VKDPs), adquirindo assim atividade biológica, durante um processo catalisado pela enzima γ-glutamil carboxilase (GGCX). Como parte dessa conversão, a hidroquinona da vitamina K é oxidada em epóxido de vitamina K. A enzima epóxido redutase da vitamina K (VKOR) desempenha um papel crítico na reciclagem da vitamina K, convertendo o epóxido de vitamina K de volta à vitamina K reduzida, em um processo chamado ciclo da vitamina K (Figura 2).

A vitamina K1 (filoquinona) e a vitamina K2 (menaquinonas) são as duas formas naturais de vitamina K. Vegetais de folhas verdes são uma fonte importante de vitamina K1, enquanto a vitamina K2 é produzida por bactérias e encontrada principalmente em produtos alimentícios fermentados, incluindo queijo e o café da manhã tradicional japonês "natto", composto por soja fermentada por Bacillus subtilis. A vitamina K1 é preferencialmente captada no fígado, onde é usada para ativar fatores de coagulação. A vitamina K2 de cadeia longa é mais lipofílica e, devido à meia-vida plasmática longa, penetra mais eficazmente nos tecidos extra-hepáticos para ativação da proteína Gla da matriz (MGP) nos vasos sanguíneos e da osteocalcina no osso. Na dieta ocidental, a maior parte da ingestão de vitamina K ocorre na forma de vitamina K1. No entanto, a vitamina K2 tem maior biodisponibilidade que a vitamina K1 e pode, portanto, ser pelo menos tão importante para sua bioatividade.

O status da vitamina K é influenciado por diferentes fatores (Figura 3). A ingestão dietética é o mais importante deles; no entanto, a vitamina K também é sintetizada por bactérias intestinais. Ingestão inadequada, má absorção e redução de bactérias intestinais pelo uso de antibióticos são fatores que influenciam negativamente o status da vitamina K. Além disso, o status da vitamina K é afetado pela eficácia da reciclagem da vitamina K. Existem vários polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) na subunidade 1 do complexo VKOR (VKORC1), com alguns haplótipos resultando em menor reciclagem da vitamina K do que outros. O uso de antagonistas da vitamina K (AVK) interfere na reciclagem da vitamina K, pois esses anticoagulantes se ligam e inibem competitivamente a ligação da vitamina K ao VKORC1. Finalmente, o status da vitamina K pode ser reduzido pelo aumento da utilização da vitamina K.
A ingestão diária recomendada de vitamina K varia de acordo com o país e geralmente é definida entre 50 μg e 120 μg por dia. Atualmente, não existem valores de corte que definam a deficiência de vitamina K. Embora seja tecnicamente possível medir a vitamina K diretamente na circulação, vários fatores limitam o uso das concentrações séricas como biomarcador do estado de vitamina K. Os níveis de vitamina K1 no soro flutuam muito e dependem da ingestão de vitamina K, bem como dos níveis de triglicerídeos. A vitamina K2 geralmente não pode ser detectada no sangue quando os indivíduos estão sob uma dieta ocidental média, a menos que sejam utilizados suplementos contendo vitamina K2. A deficiência de vitamina K em humanos resulta na secreção de formas biologicamente inativas e subcarboxiladas das VKDPs no plasma. Os níveis plasmáticos dessas proteínas são comumente utilizados para avaliar o estado funcional de vitamina K, com níveis elevados de VKDPs subcarboxiladas refletindo baixo estado de vitamina K e vice-versa. O fator de coagulação II subcarboxilado é denominado proteína induzida pelo antagonismo ou ausência de vitamina K II (PIVKA-II) e reflete o estado hepático de vitamina K. A forma inativa do inibidor de calcificação MGP, ou seja, MGP subcarboxilado e desfosforilado (dp-uc MGP), é amplamente utilizada como biomarcador do estado extra-hepático de vitamina K. A osteocalcina subcarboxilada pode ser utilizada para o mesmo propósito. Em média, de 20% a 30% do MGP e da osteocalcina circulam na forma subcarboxilada em indivíduos não suplementados com vitamina K. Isso indica que um certo grau de deficiência subclínica de vitamina K é altamente prevalente. A teoria da triagem postula que, em um estado de escassez, as vitaminas são direcionadas principalmente para as vias mais vitais do corpo. Isso implica que, quando os suprimentos são baixos, a vitamina K é preferencialmente utilizada para a ativação dos fatores de coagulação no fígado em detrimento da ativação das VKDPs extra-hepáticas. Como apenas as VKDPs carboxiladas possuem atividade total, o estado subótimo de vitamina K potencialmente contribui para patologias em diferentes sistemas orgânicos.

3. Vitamina K na DPOC

Estudos sobre o papel da vitamina K em pacientes com DPOC são limitados. Um estudo transversal utilizando dados de 17.681 indivíduos do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) demonstrou uma associação inversa entre a presença de enfisema e o consumo de vitamina K. A probabilidade de ter enfisema foi 39% menor em indivíduos que atingiram a ingestão diária recomendada de vitamina K em comparação com aqueles que não atingiram, e a significância foi mantida após ajuste para fatores de confusão como tabagismo, idade e índice de massa corporal (IMC).
Outro estudo demonstrou que os níveis de dp-ucMGP (correspondendo inversamente ao status de vitamina K) eram significativamente maiores em pacientes com DPOC em comparação com controles fumantes e não fumantes. A dp-ucMGP foi inversamente associada à capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO), sugerindo uma associação entre o status de vitamina K e enfisema. No entanto, essa correlação não foi confirmada em uma segunda coorte independente de pacientes com DPOC. Pesquisas adicionais, incluindo estudos sobre a correlação entre o status de vitamina K e a quantificação de enfisema por tomografia computadorizada (TC), são necessárias para explorar melhor essa associação. A mortalidade foi maior em pacientes com DPOC no quartil com os níveis mais altos de dp-ucMGP em comparação com pacientes nos outros três quartis. Em consonância, dados retrospectivos preliminares demonstraram que a mortalidade foi maior em pacientes com DPOC em uso de AVK em comparação com aqueles em uso de anticoagulantes orais diretos (DOAC). É tentador especular que a deficiência de vitamina K induzida por AVK e, consequentemente, a carboxilação extra-hepática insuficiente de VKDP possa ser o mecanismo subjacente que contribui para a maior mortalidade. Deve-se ter em mente que—embora as análises tenham sido ajustadas para possíveis fatores de confusão, como idade e comorbidades—o confundimento por indicação pode ser uma fonte de viés em estudos retrospectivos.

Embora os estudos mencionados sugiram que a vitamina K tenha efeitos favoráveis na DPOC, especificamente no enfisema, uma relação causal não pode ser comprovada de forma inequívoca com base nos dados limitados atuais. Recomendam-se estudos sobre o efeito da suplementação de vitamina K em pacientes com DPOC para explorar melhor os efeitos benéficos da vitamina K na progressão do enfisema e em outros desfechos na DPOC.
4. Doenças Cardiovasculares
Pacientes com DPOC têm um risco quase 2,5 vezes maior de doença cardiovascular em comparação com indivíduos sem DPOC. A gravidade da limitação do fluxo aéreo está associada tanto a eventos cardiovasculares quanto à mortalidade relacionada a doenças cardiovasculares, independentemente de fatores de risco compartilhados. A calcificação vascular e das válvulas cardíacas está entre os mecanismos que contribuem para as doenças cardiovasculares. A calcificação é um processo ativo promovido por fatores como citocinas pró-inflamatórias e combatido por proteínas anticalcificantes. A MGP é predominantemente sintetizada pelas células musculares lisas vasculares e é um dos inibidores mais potentes da calcificação vascular. Para exercer propriedades anticalcificantes, os resíduos Gla da MGP ativada têm forte afinidade por cristais de cálcio. Além da γ-carboxilação, a MGP pode sofrer fosforilação de serina como uma modificação pós-traducional adicional. O papel da fosforilação ainda não está totalmente esclarecido; no entanto, foi demonstrado que a fosforilação também aumenta a ligação da MGP aos cristais de cálcio, gerando resíduos de fosfoserina com carga negativa. A importância da MGP foi demonstrada em camundongos com deficiência de MGP, que morreram todos nas primeiras semanas de vida devido a rupturas de grandes vasos sanguíneos causadas por extensa mineralização vascular. Dois tipos de calcificação vascular podem ser distinguidos: calcificação medial e intimal. A calcificação arterial medial geralmente começa com a deposição de cálcio ao longo das fibras elásticas da camada média e, em última análise, resulta em rigidez arterial e hipertrofia ventricular esquerda. Pacientes com doença renal crônica (DRC) e diabetes mellitus são particularmente propensos à calcificação arterial medial, e esse processo também ocorre como parte do envelhecimento. A deficiência de vitamina K induzida por AVK resultou em extensa elastocalcinose medial em um modelo de rato e, importantemente, esse processo pôde ser revertido por uma dieta rica em vitamina K. Em artérias humanas com calcificação medial, a MGP subcarboxilada foi encontrada principalmente em locais de calcificação, enquanto a MGP foi encontrada apenas na forma carboxilada (ou seja, ativa) na túnica média do tecido vascular saudável. As calcificações arteriais intimais estão associadas a placas ateroscleróticas. O tratamento com AVK aumentou tanto a calcificação da placa aterosclerótica quanto a progressão da placa em modelos de camundongos. A expressão de MGP carboxilada nessas placas diminuiu, enquanto houve um aumento de MGP subcarboxilada em áreas calcificadas. De acordo com isso, na camada íntima de artérias ateroscleróticas humanas, a MGP subcarboxilada foi detectada principalmente em locais de microcalcificação. Esses estudos sugerem que a deficiência de vitamina K é um fator de risco para o desenvolvimento de calcificação arterial tanto medial quanto intimal, através da comprometida carboxilação local da MGP.
Estudos observacionais em humanos demonstraram que o menor consumo de vitamina K2, mas não de vitamina K1, estava associado ao aumento da calcificação coronariana, calcificação aórtica grave, aumento do risco de doença cardíaca coronariana (DCC) e mortalidade relacionada à DCC. Níveis elevados de dp-ucMGP foram associados ao aumento da velocidade de onda de pulso (VOP), um marcador substituto de risco cardiovascular, e ao aumento da mortalidade cardiovascular em indivíduos com doença vascular estável e diabetes mellitus tipo 2. Uma metanálise mostrou que níveis elevados de dp-ucMGP estavam associados a um aumento no desfecho combinado 'doença cardiovascular e mortalidade'; no entanto, a correlação perdeu significância quando cada um dos desfechos foi analisado separadamente.

Vários estudos investigaram os efeitos da suplementação de vitamina K nos desfechos cardiovasculares. Estudos em pacientes com DRC serão discutidos no parágrafo seguinte. Em mulheres na pós-menopausa, três anos de suplementação com vitamina K1 aumentaram significativamente a complacência e a distensibilidade da parede dos vasos arteriais. No entanto, não houve efeito sobre a progressão da aterosclerose quantificada pela espessura médio-intimal da carótida (EMIC). Em mulheres saudáveis na pós-menopausa, três anos de suplementação de vitamina K2 foram eficazes na redução da rigidez arterial quantificada pela VOP. Além disso, as propriedades elásticas da artéria carótida melhoraram no subgrupo de mulheres com alta rigidez arterial no início do estudo. Em contraste, não houve efeito em um ensaio de 6 meses de suplementação de vitamina K2 sobre a VOP, função endotelial quantificada pela dilatação mediada por fluxo (DMF) da artéria braquial e EMIC. Uma metanálise combinando esses três estudos concluiu que não houve efeito da suplementação de vitamina K na rigidez arterial. No entanto, pode-se argumentar se o último ensaio mencionado teve duração suficiente para revelar efeitos positivos na rigidez arterial. Em consonância, o estudo de Knapen et al. mostrou que um efeito positivo na rigidez arterial não foi encontrado antes do terceiro ano de suplementação.
A suplementação de vitamina K1 atenuou a progressão do cálcio na artéria coronária (CAC) em idosos em três anos, mas apenas no subgrupo aderente à terapia. A vitamina K1 não preveniu o desenvolvimento de novas lesões de CAC. Outro ensaio demonstrou desaceleração significativa da progressão da calcificação da válvula aórtica após 12 meses de suplementação de vitamina K1. Em contraste, a suplementação de vitamina K2 e vitamina D por 2 anos em indivíduos com estenose aórtica não retardou a progressão da calcificação da válvula aórtica. Resultados preliminares de uma subanálise deste estudo mostraram que em indivíduos com CAC elevada no início e sem histórico de doença coronariana, a suplementação combinada de vitamina K2 e vitamina D retardou significativamente a progressão da CAC. Em contraste, dois ensaios com intervenção mais curta de 6 meses de suplementação de vitamina K2 em indivíduos com diabetes mellitus não encontraram efeito significativo na calcificação arterial.
Ressalta-se que existe considerável diversidade metodológica entre os ensaios em relação a fatores como a coadministração de outras vitaminas, duração da suplementação, características dos pacientes incluindo comorbidades e idade, tamanho da população do estudo, ocultação da alocação do tratamento, bem como dosagem e forma da vitamina K. Esses fatores podem ser, pelo menos em parte, responsáveis por alguns resultados contraditórios.
Em conclusão, a maioria dos estudos observacionais demonstra que o status reduzido de vitamina K está associado ao aumento da rigidez arterial e da calcificação vascular, bem como a um maior risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais. Considerando os ensaios clínicos em conjunto, pode haver um efeito protetor da suplementação de longo prazo de vitamina K sobre a rigidez arterial e a calcificação arterial e da válvula cardíaca, particularmente em pacientes com rigidez arterial e calcificação pré-existentes. Ambas as condições patológicas são altamente prevalentes na DPOC e o status de vitamina K pode ser potencialmente um elo mecanístico e um alvo terapêutico promissor. Os mecanismos patobiológicos subjacentes, no entanto, ainda precisam ser determinados. Além disso, dados de estudos experimentais em animais sugerem efeitos prejudiciais da deficiência de vitamina K na formação de placas ateroscleróticas através da carboxilação insuficiente de MGP. No entanto, um efeito direto da suplementação de vitamina K sobre a aterosclerose em ensaios clínicos humanos não foi demonstrado. Nenhum dos ensaios de suplementação incluiu parâmetros de desfecho clínico, como a incidência de eventos cardiovasculares ou mortalidade cardiovascular.
5. Doença Renal Crônica
A DRC é definida como uma taxa de filtração glomerular (TFG) abaixo de 60 mL/min/1,73 m² e/ou a presença de dano renal (p. ex., albuminúria), persistindo por mais de 3 meses. A DRC é uma manifestação de multimorbidade na DPOC que é frequentemente sub-reconhecida. No entanto, a DRC ocorre 2,2 vezes mais frequentemente em pacientes com DPOC em comparação com indivíduos sem DPOC, e a prevalência de função renal reduzida definida por uma TFG estimada (TFGe) inferior a 60 mL/min/1,73 m² ultrapassa 20% na população com DPOC.
Os pacientes com DRC apresentam risco aumentado de desenvolver deficiência de vitamina K. Isso é, em parte, consequência da dieta pobre em potássio e fósforo recomendada a esses pacientes. Essa dieta geralmente é pobre em vitamina K devido à exclusão de vegetais de folhas verdes e laticínios, fontes ricas em vitamina K1 e K2, respectivamente. Além disso, a reciclagem da vitamina K pode ser prejudicada em um ambiente urêmico, e medicamentos como quelantes de fosfato podem ter um impacto negativo no status da vitamina K. A DRC é frequentemente acompanhada pela presença de calcificação vascular e, para inibir esse processo, há uma maior demanda por vitamina K para ativar a MGP, esgotando ainda mais o status da vitamina K.
Tem sido consistentemente relatado que os níveis de dp-ucMGP se associam inversamente com a TFGe e que os níveis de dp-ucMGP aumentam com estágios mais avançados da DRC. Em um estudo longitudinal na população geral, níveis elevados de dp-ucMGP no plasma foram associados a um risco aumentado de desenvolver disfunção renal e microalbuminúria. Outro estudo prospectivo confirmou isso; no entanto, a significância foi perdida após correção para a função renal basal e idade. Foi proposto que os níveis de dp-ucMGP são elevados em pacientes com DRC como consequência da filtração glomerular prejudicada de dp-ucMGP, e não como um reflexo da deficiência de vitamina K. Argumentos contra essa hipótese são, no entanto, a observação de que a extração renal fracionada de MGP foi independente da função renal em pacientes hipertensos e a descoberta de que a MGP total subcarboxilada (ou seja, o total de MGP subcarboxilada fosforilada e desfosforilada) foi positivamente associada à TFGe. Foi demonstrado que os AVK podem induzir nefropatia, embora atualmente não esteja claro se esse efeito está relacionado à vitamina K ou é consequência de uma anticoagulação excessiva, independentemente do tipo de anticoagulante. Os mecanismos pelos quais a vitamina K poderia potencialmente atenuar a deterioração da função renal são a proteção dependente de MGP contra a calcificação de tecidos moles nos rins e a prevenção da fibrose intersticial renal.
Pacientes com DRC são propensos à calcificação vascular devido à regulação mineral alterada. A presença de calcificações vasculares em pacientes com DRC está associada a um aumento de seis vezes no risco de eventos cardiovasculares. A vitamina K pode ser de particular interesse em pacientes com DRC por otimizar a ativação da MGP como um inibidor da calcificação. Um estudo prospectivo em pacientes em diferentes estágios da DRC demonstrou que o consumo reduzido de vitamina K total estava associado a uma maior mortalidade cardiovascular. Em estudos transversais, os níveis de dp-ucMGP foram positivamente associados à gravidade da calcificação vascular e à VOP em pacientes com DRC. No entanto, nem todos os estudos encontraram associações entre os níveis de dp-ucMGP e desfechos cardiovasculares na população com DRC.

Em contraste com estudos observacionais, os ensaios de suplementação de vitamina K2 mostraram resultados decepcionantes. A suplementação de vitamina K2 por um ano não melhorou a VOP em pacientes com DRC estágio 3b ou 4 (TFGe 15–45 mL/min/1,73 m²). Em outro ensaio, a suplementação de vitamina K2 por 9 meses em pacientes com DRC estágio 3 a 5 sem necessidade de diálise (TFGe < 60 mL/min/1,73 m²) resultou em uma atenuação da progressão da espessura médio-intimal carotídea; no entanto, o efeito na desaceleração da calcificação da artéria coronária foi apenas modesto e não significativo. Três ensaios de suplementação de vitamina K2 por 12, 18 e 24 meses, respectivamente, não demonstraram declínio na progressão da calcificação vascular e da rigidez arterial em pacientes em hemodiálise. Uma possível explicação para os resultados predominantemente negativos pode ser que a captação e o transporte da vitamina K2, especificamente na forma de menaquinona-7, são diferentes em um ambiente urêmico. Em receptores de transplante renal, os níveis de toxinas urêmicas geralmente diminuem e resultados preliminares recentes de um ensaio clínico randomizado (ECR) demonstraram que apenas 12 semanas de suplementação de vitamina K2 resultaram em uma melhora significativa da VOP nessa população de pacientes.
Em contraste com a vitamina K2, nenhuma alteração farmacocinética em um ambiente urêmico foi demonstrada para a vitamina K1. Portanto, a vitamina K1 pode ser mais eficaz na DRC. De fato, um ensaio recente em pacientes em hemodiálise com CAC pré-existente demonstrou que a suplementação com altas doses de vitamina K1 por 18 meses resultou em uma desaceleração significativa da progressão do cálcio da aorta torácica (TAC) e uma tendência à atenuação da progressão da CAC. Outros ensaios de suplementação de vitamina K1 na população com DRC estão atualmente em andamento.
Outra explicação para ensaios predominantemente negativos na DRC pode ser que a calcificação vascular na doença renal seja de origem multifatorial e que apenas melhorar o status da vitamina K – deixando inalteradas as concentrações de outros oligoelementos, como fósforo e cálcio – seja, em sua maioria, insuficiente para neutralizar o processo. Nesse sentido, um modelo animal experimental de ratos com deficiência de vitamina K e insuficiência renal demonstrou que o tratamento com a combinação de vitamina K2 e quelantes de fosfato foi significativamente mais eficaz na redução da calcificação aórtica em comparação com um dos dois tratamentos isoladamente.

Em conclusão, indivíduos com DRC apresentam risco aumentado de deficiência de vitamina K. O status reduzido de vitamina K está associado à função renal comprometida, embora permaneça incerto se existe uma relação causal e se a suplementação de vitamina K poderia evitar a perda da função renal. A TFG reduzida e a microalbuminúria são manifestações do envolvimento de microvasculopatia na DPOC e a vitamina K pode ser um elo mecanicista entre esses distúrbios. O status reduzido de vitamina K está associado a efeitos cardiovasculares desfavoráveis em pacientes com DRC em estudos observacionais. Dado que os ensaios clínicos até o momento não conseguiram demonstrar efeitos benéficos, atualmente não há evidências para suplementação de vitamina K2 na DRC. Até o momento, apenas um ensaio investigou o efeito da suplementação de vitamina K1 em pacientes com DRC, demonstrando efeitos positivos e promissores na calcificação arterial. Estudos clínicos randomizados adicionais de suplementação de vitamina K1 em pacientes com DRC estão atualmente em andamento e podem fornecer mais informações.

6. Osteoporose

A osteoporose é caracterizada por uma combinação de diminuição da massa óssea e alterações na qualidade óssea, resultando em aumento da fragilidade óssea e, consequentemente, maior suscetibilidade a fraturas. A Organização Mundial da Saúde (OMS) define osteoporose como densidade mineral óssea (DMO), medida por meio da absorciometria por dupla emissão de raios-X (DXA), com mais de 2,5 desvios padrão abaixo da média para adultos jovens. A prevalência relatada de osteoporose na DPOC varia de 36% a 60% e é particularmente alta na doença grave. As fraturas ósseas relacionadas à osteoporose têm um impacto importante na DPOC, contribuindo para o descondicionamento, morbidade e mortalidade. A vitamina K recebeu menos atenção do que a vitamina D por seu papel na saúde óssea, mas uma deficiência de vitamina K também pode ser um elo potencial entre DPOC e osteoporose. Os osteoblastos sintetizam a osteocalcina dependente de vitamina K, que é a proteína não colágena mais abundante no tecido ósseo. Após a carboxilação dependente de vitamina K, a osteocalcina contribui tanto para a formação de cristais de hidroxiapatita no osso quanto para a inibição da mineralização óssea, prevenindo assim a mineralização excessiva. A MGP também está envolvida em ambos os processos de regulação mineral óssea. Além disso, a vitamina K afeta diretamente o metabolismo ósseo, por exemplo, protegendo contra espécies reativas de oxigênio (ERO) produzidas pelos osteoblastos.
Em uma metanálise recente avaliando a associação entre a ingestão de vitamina K1 e o risco de fratura, cinco estudos foram incluídos com um total de 1114 fraturas em 80.982 indivíduos. Indivíduos com a maior ingestão de vitamina K1 apresentaram um risco 22% menor de fratura em comparação com aqueles com a menor ingestão; um aumento na ingestão diária de vitamina K1 de 50 μg resultou em uma redução de 3% no risco de fratura. Com relação à associação entre o consumo de vitamina K e a DMO, os resultados são conflitantes. Alguns estudos não encontraram associação, enquanto outro estudo relatou uma correlação positiva em mulheres. Além da baixa ingestão de vitamina K, a deficiência de vitamina K também pode ser induzida pelo uso de AVK. Em uma revisão sistemática, o uso de AVK, no entanto, não foi associado ao risco de fratura. Níveis séricos elevados de osteocalcina subcarboxilada (OCuc)—refletindo baixo status de vitamina K—foram associados a um risco aumentado de fratura de quadril e redução da DMO do quadril.
Vários ensaios clínicos avaliaram o efeito da suplementação de vitamina K no risco de fratura. O maior estudo em 4378 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose não encontrou efeito da suplementação com vitamina K2 por 36 meses na prevenção de fraturas. No entanto, em um subgrupo de mulheres de alto risco com pelo menos cinco fraturas vertebrais pré-existentes, foi encontrado um efeito protetor significativo em novas fraturas vertebrais. Uma metanálise combinando os resultados de nove ensaios relatou que o número de fraturas clínicas foi 28% menor em indivíduos pós-menopáusicos e osteoporóticos quando a vitamina K foi suplementada; no entanto, a significância foi perdida ao restringir as análises aos cinco estudos avaliados como tendo baixo risco de viés. Não houve estudos suficientes para tirar conclusões definitivas em outros subgrupos e nenhum efeito foi demonstrado no risco de fratura vertebral e de quadril. Após dois anos de suplementação, houve um aumento significativo, mas clinicamente não relevante, na DMO. Outra metanálise recente da suplementação de vitamina K2 em mulheres pós-menopáusicas não mostrou efeito sobre fraturas clínicas; no entanto, após excluir um estudo heterogêneo, foi encontrado um efeito protetor significativo. Embora essa descoberta deva ser interpretada com cautela dado o risco de viés de seleção, ela destaca que ECRs adicionais, grandes e bem desenhados sobre a suplementação de vitamina K são necessários para avaliar o efeito da vitamina K na prevenção de fraturas ósseas.
Deve-se notar que a vitamina K foi administrada em combinação com outras vitaminas ou minerais em alguns dos estudos incluídos. Também é necessário mencionar que uma alta proporção de estudos sobre o papel da vitamina K na osteoporose foi realizada em populações japonesas. Isso pode muito bem ser a razão para a inconsistência com os resultados de populações europeias-americanas.
Em conclusão, os dados sugerem um efeito protetor da vitamina K sobre fraturas em indivíduos de alto risco, incluindo indivíduos com fraturas pré-existentes, mulheres na pós-menopausa e indivíduos com osteoporose. No entanto, ECRs adicionais são necessários para confirmar isso. Com relação à DPOC, esses achados são de particular interesse, uma vez que as fraturas relacionadas à osteoporose contribuem consideravelmente para a morbidade e a mortalidade. Os efeitos na DMO são inconsistentes e, portanto, é possível que a vitamina K exerça seus efeitos protetores sobre as fraturas melhorando a qualidade óssea, e não a DMO.
7. Sarcopenia
Sarcopenia é definida pela baixa força muscular, baixa quantidade ou qualidade muscular e/ou baixo desempenho físico e está associada a uma maior probabilidade de desfechos adversos, incluindo quedas, fraturas, incapacidade física e mortalidade. Uma metanálise recente relatou que a prevalência de sarcopenia é de até 22% em pacientes com DPOC. A vitamina K pode ter um papel favorável na sarcopenia por meio de vários mecanismos subjacentes propostos. A vitamina K tem a capacidade de estimular a diferenciação do músculo liso vascular, tem efeitos favoráveis nas artérias, melhorando assim a perfusão muscular, e funciona como um transportador de elétrons nas mitocôndrias do músculo esquelético, todos os quais podem otimizar o funcionamento muscular. A vitamina K também é proposta para influenciar indiretamente o desempenho físico, devido aos seus efeitos benéficos na inflamação e na osteoartrite.
Indivíduos com sarcopenia têm uma ingestão dietética menor de vitamina K em comparação com indivíduos sem sarcopenia. No entanto, esses resultados devem ser interpretados com cuidado, pois podem indicar um estado nutricional geral reduzido em indivíduos sarcopênicos, em vez de uma deficiência de vitamina K per se. Estudos transversais demonstraram que o status de vitamina K se associa a marcadores de força muscular. Uma correlação foi encontrada entre altos níveis de dp-ucMGP e uma menor massa muscular esquelética axial em indivíduos com hipertensão. Em um estudo com 1089 idosos, altos níveis de dp-ucMGP foram associados a uma pior função dos membros inferiores, refletida pela bateria de desempenho físico curto (SPPB) e pela força isocinética das pernas, mas não com a resistência à caminhada ou declínio no desempenho físico durante 4 a 5 anos de acompanhamento. Em 633 adultos com idade entre 55 e 65 anos, altos níveis plasmáticos de dp-ucMGP foram associados à diminuição da força de preensão manual e à menor circunferência da panturrilha e, em mulheres, a um menor escore de desempenho funcional. Analogamente ao estudo anterior, nenhuma correlação foi encontrada entre dp-ucMGP e alteração nos parâmetros funcionais ao longo do tempo.
Três ensaios investigaram o efeito da suplementação de vitamina K nos parâmetros de função física. Um ECR de 3 anos sobre suplementação de vitamina K1 em idosos não demonstrou efeito na massa muscular. Em outro ensaio, a suplementação de vitamina K2 por 6 meses não teve efeito na força de preensão manual ou na função dos membros inferiores refletida pelo SPPB e pela oscilação postural. Deve-se mencionar que estas foram análises post hoc, e que ambos os ensaios foram originalmente projetados para outras questões de pesquisa. Em um ensaio incluindo 95 idosos com histórico de quedas, a suplementação com vitamina K2 por um ano não teve efeito na oscilação anteroposterior ou nos marcadores de função física, incluindo o SPPB. Vale notar que a oscilação anteroposterior já era baixa no início do estudo nesses indivíduos e é discutível se uma redução adicional desse parâmetro poderia ser alcançada. É possível que a suplementação de vitamina K possa ter efeitos positivos em indivíduos de maior risco ou quando outras medidas de desfecho são selecionadas.
Em conclusão, o status da vitamina K está associado a marcadores de função muscular em estudos transversais, mas não em estudos longitudinais. O número limitado de ensaios clínicos realizados não demonstrou efeitos favoráveis da suplementação de vitamina K no desempenho físico. Portanto, permanece desconhecido se a associação entre vitamina K e função muscular é de natureza causal e se o papel da vitamina K na sarcopenia relacionada à DPOC deve ser esperado.
8. Discussão
O status da vitamina K está reduzido na DPOC e a baixa ingestão de vitamina K está associada a um risco aumentado de enfisema. A DPOC é caracterizada por uma alta prevalência de condições crônicas coexistentes. Doença cardiovascular, DRC, osteoporose e sarcopenia estão entre os distúrbios altamente prevalentes na DPOC e a vitamina K pode ter uma influência benéfica combinada. A maioria dos ensaios de suplementação de vitamina K demonstrou efeitos positivos na calcificação vascular e na rigidez arterial, especialmente em pacientes de alto risco. Além disso, a suplementação de vitamina K pode ser eficaz na redução do risco de fraturas ósseas. Deve-se notar que os efeitos da vitamina K sobre doença cardiovascular, DRC, osteoporose e sarcopenia não foram investigados em pacientes com DPOC per se. Embora esperemos que os resultados de estudos anteriores possam ser extrapolados para a população com DPOC, isso, é claro, deve ser confirmado em futuros estudos clínicos especificamente direcionados para avaliar esse assunto.
Os possíveis mecanismos pelos quais a vitamina K pode exercer efeitos positivos nos pulmões ainda permanecem indefinidos. Com base na literatura disponível, os efeitos benéficos da vitamina K no sistema vascular parecem ser predominantemente mediados pela MGP, e hipotetizamos que isso também pode explicar seus efeitos pulmonares. A MGP é altamente expressa nos pulmões, e a expressão pulmonar de MGP pode ser regulada positivamente pela vitamina D. A DPOC é caracterizada pela degradação acelerada das fibras elásticas devido a um desequilíbrio entre proteases e antiproteases. Fibras elásticas parcialmente degradadas são propensas à calcificação, e a elastina calcificada é degradada mais rapidamente devido à regulação positiva das metaloproteinases da matriz (MMPs). A MGP inibe a calcificação das fibras elásticas e, portanto, pode reduzir a vulnerabilidade das fibras elásticas à degradação. De fato, níveis elevados de dp-ucMGP foram associados a um aumento na taxa de degradação da elastina em quatro coortes independentes, incluindo duas coortes de pacientes com DPOC. Estudos em tecido pulmonar de pacientes com DPOC e indivíduos saudáveis, utilizando anticorpos conformação-específicos para MGP, poderiam fornecer mais informações sobre a localização da MGP carboxilada e subcarboxilada no sistema pulmonar e seu papel potencial na patogênese da DPOC. Além disso, a suplementação de vitamina K2 reduziu os níveis séricos de MMP-3 em indivíduos com artrite reumatoide, o que também pode apoiar o conceito de que a vitamina K atua como inibidora da degradação da elastina. Anteriormente, foi postulado que a degradação da elastina não é apenas pulmonar, mas sim sistemicamente aumentada na DPOC, e esse processo patológico pode formar um elo entre as manifestações pulmonares e cardiovasculares da DPOC. Essa hipótese é apoiada pela constatação de que a gravidade do enfisema, a rigidez arterial e a degradação da elastina cutânea em pacientes com DPOC se correlacionam significativamente entre si. Portanto, especulamos que a vitamina K pode ser um elo potencial entre a DPOC e a doença cardiovascular ao proteger contra a degradação sistêmica da elastina por meio de uma via dependente de MGP.

Além da prevenção da patologia macrovascular, a literatura também sugere um efeito protetor da vitamina K contra doenças microvasculares, incluindo a deterioração da TFG e o desenvolvimento de microalbuminúria. A microalbuminúria não reflete apenas uma permeabilidade glomerular desordenada, mas também é um marcador de disfunção endotelial sistêmica, incluindo lesão da microvasculatura pulmonar. A microalbuminúria foi associada ao declínio da função pulmonar, hospitalizações relacionadas à DPOC e mortalidade relacionada à DPOC, independentemente de fatores de risco como tabagismo. A vitamina K2 demonstrou aumentar a produção de óxido nítrico (NO), melhorando assim a função endotelial. Em consonância, um estudo observacional em humanos demonstrou uma correlação inversa entre dp-ucMGP e FMD, um parâmetro funcional da função endotelial, embora isso não tenha sido confirmado em ensaios de suplementação de vitamina K.
Embora a maioria dos estudos tenha se concentrado nos efeitos da vitamina K por meio de vias que envolvem as VKDPs, recentemente, uma atenção crescente tem sido dada aos efeitos independentes de VKDPs da vitamina K. Foi demonstrado que a vitamina K tem efeitos inibidores diretos sobre a ferroptose. A ferroptose é um processo patológico de morte celular devido à peroxidação lipídica dependente de ferro. Importantemente, a ferroptose pode ser induzida pela fumaça do cigarro e está potencialmente envolvida na patogênese da DPOC. Além disso, vários estudos demonstraram que a vitamina K é um poderoso antioxidante. A nicotina induz a produção intracelular de ROS e o pré-tratamento de VSMCs com vitamina K inibiu esse processo. A vitamina K também pode exercer funções anti-inflamatórias com base em seus efeitos inibidores sobre citocinas pró-inflamatórias in vitro e in vivo. A redução da ingestão de vitamina K e os baixos níveis plasmáticos de vitamina K1 foram ambos associados ao aumento de marcadores de inflamação em estudos transversais humanos, embora ensaios clínicos não tenham confirmado essa associação. O estresse oxidativo e a inflamação crônica são mecanismos contribuintes para a patogênese da DPOC, distúrbios cardiovasculares, osteoporose, DRC e sarcopenia, e a vitamina K poderia formar uma possível ligação ao neutralizar esses processos patológicos. Estudos futuros, incluindo modelos animais, são, no entanto, necessários para explorar isso.
Deficiências de vitamina K foram encontradas em populações de indivíduos com DPOC, rigidez arterial, osteoporose e DRC. No entanto, estudos limitados visaram desvendar os mecanismos subjacentes pelos quais esses pacientes desenvolvem deficiência de vitamina K. Com toda probabilidade, a redução do consumo de vitamina K desempenha um papel, de acordo com os inúmeros estudos que relacionam a baixa ingestão de vitamina K a distúrbios como enfisema, calcificação vascular e risco de fraturas ósseas. É provável, no entanto, que mecanismos adicionais contribuam. Formas de cadeia média e longa de vitamina K2 podem ser produzidas por bactérias anaeróbicas no intestino e as concentrações de vitamina K2 nas fezes se correlacionam com o padrão e a abundância de bactérias intestinais. Há indícios de que a composição da microbiota intestinal esteja envolvida na patogênese da DPOC. Pacientes com DPOC usam antibióticos com mais frequência do que indivíduos sem DPOC e, em modelos animais, a antibioticoterapia reduziu as bactérias produtoras de vitamina K2 no intestino, influenciando assim a síntese entérica de vitamina K2. Além disso, o aumento da permeabilidade intestinal foi encontrado durante exacerbações da DPOC, levando à inflamação, lesão de enterócitos e, potencialmente, à absorção prejudicada de vitamina K. Além da absorção intestinal prejudicada, o aumento do gasto de vitamina K pode ser outra explicação para a deficiência de vitamina K na DPOC e distúrbios crônicos coexistentes. A MGP é regulada positivamente localmente em locais de calcificação vascular, possivelmente na tentativa de neutralizar esse processo patológico. Consequentemente, em indivíduos com calcificações vasculares extensas, quantidades maiores de VKDPs precisam ser carboxiladas, esgotando assim o estoque de vitamina K. Levantamos a hipótese de que a degradação aumentada de elastina na DPOC poderia induzir um efeito semelhante na regulação positiva da MGP, contribuindo para a deficiência de vitamina K.
A suplementação de vitamina K seria uma intervenção promissora e de baixo custo na DPOC, embora seja importante enfatizar que a vitamina K deve ser considerada como um adjuvante. A vitamina K possui um excelente perfil de segurança, desde que os indivíduos não estejam em uso de AVK. Até onde sabemos, não foram relatadas interações com os tratamentos padrão atuais para DPOC. Para explorar os potenciais efeitos benéficos da vitamina K nas manifestações pulmonares e sistêmicas da DPOC, são necessários ensaios clínicos de suplementação com vitamina K. Com base em estudos anteriores, um ensaio clínico idealmente deve ter duração mínima de três anos para detectar alterações nos parâmetros de desfecho. Embora estudos observacionais sugiram que a vitamina K2 seja mais potente que a vitamina K1 para melhorar a saúde cardiovascular, em ensaios clínicos ambas as vitaminas se mostraram eficazes. É importante que a dosagem da suplementação de vitamina K seja suficientemente alta, pois a vitamina K disponível será primeiro utilizada para a carboxilação de proteínas hepáticas envolvidas na coagulação, e somente a vitamina K restante será direcionada aos tecidos extra-hepáticos para a carboxilação de VKDPs, como MGP e osteocalcina. Pode-se considerar determinar se a absorção de vitamina K é suficiente em pacientes com DPOC medindo os níveis plasmáticos de vitamina K após a suplementação. Os desfechos clínicos de interesse seriam declínio da função pulmonar, progressão do enfisema quantificada por TC, calcificação da valva aórtica, CAC, VOP, função renal, fraturas ósseas e desempenho físico. Além disso, é importante identificar os pacientes com DPOC com maior risco de deficiência de vitamina K. Considerando a literatura em conjunto, sugerimos que pacientes com fenótipo enfisematoso, calcificações vasculares e osteoporose apresentam o maior risco de deficiência de vitamina K e potencialmente se beneficiariam mais da suplementação de vitamina K.

Além disso, esperamos um efeito sinérgico quando a vitamina K é combinada com a suplementação de vitamina D. A vitamina D regula positivamente a expressão de MGP, um processo que também foi demonstrado nos pulmões. Dado que a MGP é produzida na forma subcarboxilada, a suplementação de vitamina D aumentará a demanda por vitamina K. Espera-se que a combinação da regulação positiva induzida pela vitamina D da MGP seguida pela carboxilação dependente de vitamina K dessas proteínas resulte no maior aumento absoluto de MGP ativa. É importante ressaltar que a monoterapia com vitamina D pode esgotar o estado já comprometido de vitamina K em pacientes com DPOC e, portanto, propomos que a vitamina D seja combinada com a suplementação de vitamina K.
Em conclusão, com base nos estudos atuais, a vitamina K pode desempenhar um papel na patogênese da DPOC e pode formar um elo entre a DPOC e a saúde cardiovascular e óssea. Além disso, a deficiência de vitamina K está relacionada à DRC bem como à sarcopenia; no entanto, as evidências para uma relação causal são menos convincentes. Embora ensaios clínicos demonstrem efeitos positivos na calcificação vascular, rigidez arterial e risco de fraturas ósseas, atualmente não há evidências suficientes para recomendar a suplementação de vitamina K para a prevenção e tratamento da multimorbidade na DPOC. Recomendam-se pesquisas básicas para desvendar os mecanismos subjacentes, bem como ensaios clínicos grandes e bem desenhados em pacientes com DPOC.
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Contribuições dos Autores
Preparação do rascunho original – I.P.; redação – revisão e edição – R.J., F.M.E.F., L.J.S. e E.F.M.W. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Declaração do Comitê de Ética em Pesquisa
Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado
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Declaração de Disponibilidade de Dados
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Conflitos de Interesse
R.J. divulga o pedido de uma patente sobre vitamina K na COVID-19 (WO 2021/206560) e possui uma colaboração científica com a Kappa Bioscience AS, fabricante de vitamina K2 (MK-7). F.M.E.F. relata ter recebido uma bolsa de pesquisa institucional da AstraZeneca e honorários pessoais da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Novartis, MSD e TEVA. L.J.S. recebeu honorários de consultoria da Immuno Diagnostic Systems e bolsas da Gnosis by Lesaffre, Boehringer Ingelheim e Bayer. I.P. e E.F.M.W. declaram não haver conflito de interesses.
Referências
Estratégia Global para Diagnóstico, Manejo e Prevenção da Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica Relatório 2017. Resumo Executivo GOLD
Agrupamentos de comorbidades baseados em medidas objetivas validadas e inflamação sistêmica em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica
Agrupamentos de Comorbidades Específicas da Doença na DPOC e Envelhecimento Acelerado
Comorbidades da DPOC
Direcionamento de mecanismos dependentes de oxidantes para o tratamento da DPOC e suas comorbidades
DPOC e suas comorbidades: Impacto, medição e mecanismos
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Vitamina K: O efeito na saúde além da coagulação — Uma visão geral
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Status Reduzido de Vitamina K como um Fator de Risco Potencialmente Modificável da Doença Grave do Coronavírus 2019
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A administração de vitamina K2 está associada à diminuição da atividade da doença em pacientes com artrite reumatoide
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Degradação sistêmica da elastina na doença pulmonar obstrutiva crônica
A rigidez arterial está independentemente associada à gravidade do enfisema em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica
Deficiência de vitamina K: O elo entre DPOC e doenças cardiovasculares?
Microalbuminúria e disfunção endotelial: Alvos emergentes para prevenção primária de danos em órgãos-alvo
Albuminúria, declínio da função pulmonar e risco de doença pulmonar obstrutiva crônica incidente. O estudo de coortes agrupadas do NHLBI
Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: Mudando o Paradigma para a Vascularização
Vitamina K2-MK-7 melhora a função endotelial dependente de óxido nítrico em camundongos ApoE/LDLR-/-
Proteína Gla da Matriz Inativa, Rigidez Arterial e Função Endotelial em Pacientes Afro-Americanos em Hemodiálise
Um ciclo não canônico da vitamina K é um potente supressor da ferroptose
Envolvimento da ferroptose de células epiteliais induzida pela fumaça do cigarro na patogênese da DPOC
Ferroptose, induzida por macrófagos, impulsiona a patogênese da DPOC [resumo]
A nicotina promove calcificação vascular via estresse oxidativo mediado por Ca2+ intracelular, induzido por Nox5, e liberação de vesículas extracelulares em células musculares lisas vasculares
O efeito da suplementação de menaquinona-7 sobre dp-ucMGP, PIVKAII, marcadores inflamatórios e composição corporal em pacientes com diabetes tipo 2: Um ensaio clínico randomizado
Status de vitamina K e vitamina D: Associações com marcadores inflamatórios no Framingham Offspring Study
O Papel da Vitamina K em Doenças Crônicas do Envelhecimento: Inflamação, Doença Cardiovascular e Osteoartrite
A Suplementação de Vitamina K1 Não Alterou Marcadores Inflamatórios e Status Clínico em Pacientes com Artrite Reumatoide
Estresse oxidativo na doença renal crônica
Estresse oxidativo, inflamação molecular e sarcopenia
Vitamina K: Ingestão dietética e necessidades em diferentes condições clínicas
Tendências recentes no metabolismo e biologia celular da vitamina K com referência especial ao ciclo da vitamina K e biossíntese de MK-4
A Relação entre Bactérias Intestinais, Vitamina K e Resposta ao Antagonista da Vitamina K: Uma Revisão de Evidências e Mecanismo Potencial
As concentrações fecais de formas de vitamina K derivadas de bactérias estão associadas à composição da microbiota intestinal, mas não às concentrações de citocinas no plasma ou fezes em adultos saudáveis
Perfil abrangente da microbiota intestinal em pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica de gravidade variável
O Eixo Intestino-Pulmão na Doença Respiratória
A erradicação antibiótica de Helicobacter pylori associada a uma dieta quimicamente definida em camundongos INS-GAS desencadeia disbiose e deficiência de vitamina K resultando em hemorragia gástrica
O metagenoma microbiano e a composição do tecido ósseo em camundongos com reduções na força óssea induzidas pelo microbioma
Aumento da Permeabilidade do Intestino Delgado durante Exacerbações Agudas Graves de DPOC
Alta expressão de genes para proteínas reguladoras da calcificação em placas ateroscleróticas humanas
Mecanismos moleculares que medeiam a calcificação vascular: Papel da proteína Gla da matriz
Toxicidade oral e parenteral da vitamina K1, fitocol e 2-metil-1,4-naftoquinona
Vitamina K na multimorbidade da DPOC. Criado com . acessado em 30 de dezembro de 2022.
O ciclo da vitamina K. A vitamina K é reduzida à vitamina K hidroquinona biologicamente ativa. Durante o processo de γ-carboxilação das proteínas dependentes da vitamina K (VKDPs), catalisado pela enzima γ-glutamil carboxilase (GGCX), a vitamina K hidroquinona é oxidada a epóxido de vitamina K. Subsequentemente, em uma redução em duas etapas catalisada pela redutase do epóxido de vitamina K (VKOR) e pela redutase da vitamina K (VKR), o epóxido de vitamina K é convertido novamente em vitamina K hidroquinona. Os antagonistas da vitamina K (VKA) inibem a VKOR, dificultando assim a reciclagem da vitamina K. As VKDPs carboxiladas, incluindo a osteocalcina carboxilada (cOC) e a proteína Gla da matriz carboxilada (cMGP), exercem atividade biológica. ucMGP: proteína Gla da matriz subcarboxilada; ucOC: osteocalcina subcarboxilada. Criado com . acessado em 28 de janeiro de 2023.
Determinantes do status da vitamina K. O status da vitamina K é influenciado pela ingestão, reciclagem e gasto de vitamina K. A ingestão de vitamina K é determinada pelo consumo de vitamina K, absorção intestinal de vitamina K e composição da microbiota intestinal, que pode ser influenciada pelo uso de antibióticos. A reciclagem da vitamina depende do haplótipo da subunidade 1 do complexo VKOR (VKORC1) e da inibição da redutase do epóxido de vitamina K (VKOR) pelo uso de antagonistas da vitamina K (VKA). O aumento do gasto de vitamina K ocorre em indivíduos com calcificações vasculares extensas e, potencialmente, em indivíduos com enfisema pulmonar. Para inibir esses processos patológicos, a demanda por vitamina K para ativar as VKDPs é aumentada, esgotando assim o armazenamento de vitamina K. cMGP: proteína Gla da matriz carboxilada; SNPs: polimorfismos de nucleotídeo único. Criado com . acessado em 30 de dezembro de 2022.