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pmid: "38063255"
title: "Papel das vitaminas além da vitamina D"
authors: "Skalny AV, Aschner M, Tsatsakis A, Rocha JBT, Santamaria A, Spandidos DA, Martins AC, Lu R, Korobeinikova TV, Chen W, Chang JS, Chao JCJ, Li C, Tinkov AA"
journal: "International journal of molecular medicine"
pubdate: "2024 Jan"
doi: "10.3892/ijmm.2023.5333"
source: "PMC Full Text"

Papel das vitaminas além da vitamina D

Autores

Skalny AV, Aschner M, Tsatsakis A, Rocha JBT, Santamaria A, Spandidos DA, Martins AC, Lu R, Korobeinikova TV, Chen W, Chang JS, Chao JCJ, Li C, Tinkov AA

Periodico

International journal of molecular medicine (2024 Jan)

Conteudo

Papel das vitaminas além da vitamina D3 na saúde óssea e na osteoporose (Revisão)
O objetivo da presente revisão foi sumarizar os mecanismos moleculares associados aos efeitos das vitaminas A, C, E e K, e vitaminas do complexo B no osso e seus papéis potenciais no desenvolvimento da osteoporose. Achados epidemiológicos demonstraram uma associação entre deficiência vitamínica e maior risco de desenvolvimento de osteoporose; as vitaminas estão positivamente relacionadas à saúde óssea quando ingeridas na faixa fisiológica. A ingestão excessiva de vitaminas também pode afetar adversamente a formação óssea, como claramente demonstrado para a vitamina A. As vitaminas E (tocoferóis e tocotrienóis), K2 (menaquinonas 4 e 7) e C também demonstraram promover o desenvolvimento de osteoblastos por meio da sinalização da proteína morfogenética óssea (BMP)/Smad e Wnt/β-catenina, bem como da via TGFβ/Smad (α-tocoferol). O metabólito da vitamina A (ácido all-trans retinóico) exerce efeitos inibitórios e estimulatórios na osteogênese mediada por BMP e Wnt/β-catenina nas faixas nanomolar e micromolar, respectivamente. Determinadas vitaminas reduzem significativamente a produção do ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa-B (RANKL) e a sinalização RANKL/RANK, enquanto aumentam o nível de osteoprotegerina (OPG), reduzindo assim a razão RANKL/OPG e exercendo efeitos anti-osteoclastogênicos. O ácido ascórbico pode tanto promover quanto inibir a sinalização do RANKL, sendo essencial para a osteoclastogênese. A vitamina K2 também demonstrou prevenir a calcificação vascular ao ativar a proteína Gla da matriz por meio de sua carboxilação. Portanto, a manutenção de uma ingestão fisiológica de vitaminas deve ser considerada uma estratégia nutricional para a prevenção da osteoporose.

1. Introdução
   A osteoporose é um distúrbio esquelético caracterizado pela redução da mineralização e resistência óssea, levando ao aumento do risco de fraturas. A prevalência global de osteoporose em todo o mundo foi estimada em 18,3%, com uma prevalência quase 2 vezes maior em mulheres (23,1%) do que em homens (11,7%). A osteoporose também é caracterizada por altas diferenças geográficas, com a maior prevalência na África (26,9%). Ainda assim, mesmo em países desenvolvidos, o ônus econômico das fraturas relacionadas à osteoporose é significativo, com custos anuais de 17,9 bilhões de USD e 4 bilhões de GBP nos EUA e Reino Unido, respectivamente. A heterogeneidade geográfica da osteoporose é mediada pela prevalência distinta de fatores de risco, incluindo padrões genéticos, fatores ambientais, estilo de vida sedentário, tabagismo, uso de álcool, medicamentos (glicocorticoides), morbidades (hiperparatireoidismo, artrite reumatoide, diabetes mellitus, câncer), bem como deficiências nutricionais.
   Fatores nutricionais desempenham um papel crítico na prevalência da osteoporose com Ca2+ e vitamina D considerados como essenciais para a saúde óssea. O papel da deficiência de vitamina D na osteoporose é mediado pelo papel de sua forma ativa, 1,25-di-hidroxi vitamina D, na regulação do metabolismo mineral e da remodelação óssea através de seus efeitos na formação e atividade de osteoblastos e osteoclastos. No entanto, evidências crescentes demonstram que outros micronutrientes, além de Ca2+ e vitamina D, incluindo minerais e oligoelementos, vitaminas e polifenóis, podem modificar o risco de desenvolver osteoporose. Foi demonstrado que vários grupos de vitaminas, incluindo as vitaminas A, E, K, C e B, estão envolvidos na regulação da remodelação óssea, e que sua insuficiência pode ser considerada como um fator de risco dietético para a osteoporose. No entanto, os estudos epidemiológicos existentes são inconsistentes e a compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes ao papel das vitaminas não D na modulação da saúde óssea ainda não foi claramente definida. Especificamente, espera-se que os efeitos das vitaminas no metabolismo ósseo e na patogênese da osteoporose dependam da forma específica da vitamina ou da dose de exposição.

O objetivo da presente revisão foi destacar os mecanismos moleculares dos efeitos dos grupos de vitaminas A, C, E, K e B sobre o osso e seu papel potencial no desenvolvimento da osteoporose. Até onde sabemos, esta é a primeira revisão abrangente focando na associação entre a ingestão das vitaminas A, C, E e K, e do grupo B de vitaminas e a osteoporose desde o artigo de Ahmadieh e Arabi publicado há mais de uma década e focado principalmente em dados epidemiológicos. Desde a publicação do referido estudo, progressos significativos foram alcançados na compreensão dos mecanismos moleculares das funções das vitaminas no osso, enquanto estudos epidemiológicos forneceram evidências adicionais sobre a associação entre o status vitamínico e a osteoporose. Portanto, na presente revisão, o papel das formas e doses de vitaminas e seus efeitos biológicos no tecido ósseo são discutidos em detalhe, com foco particular nos achados mais recentes. Dada a alta prevalência de osteoporose e deficiência vitamínica em todo o mundo, a compreensão adicional do papel das vitaminas como agentes osteoprotetores pode melhorar significativamente as estratégias de prevenção e tratamento da osteoporose, bem como prevenir efeitos adversos da suplementação excessiva.
2. Vitamina E
Vitamina E (VE) é uma vitamina lipossolúvel com atividade antioxidante que está presente na forma de tocoferóis (α-, β-, γ- e δ-) e tocotrienóis (α-, β-, γ- e δ-). A VE é considerada protetora óssea devido aos seus efeitos complexos na fisiologia óssea, que não se limitam à sua atividade antioxidante. Um estudo de randomização mendeliana demonstrou uma associação positiva significativa entre os níveis circulantes de α-tocoferol e a densidade mineral óssea (DMO). Um baixo nível sérico de VE foi encontrado associado a uma DMO reduzida e, portanto, tem sido considerado um fator de risco para osteoporose em mulheres na pós-menopausa.
Correspondentemente, baixas concentrações séricas de α-tocoferol foram encontradas associadas a um aumento de 51% e 58% na razão de risco de fraturas de quadril em noruegueses e suecos idosos. Por sua vez, a suplementação com tocotrienol, uma forma de VE, por 12 semanas demonstrou diminuir o estresse oxidativo e a reabsorção óssea em mulheres na pós-menopausa com osteopenia.
Apesar de uma associação positiva entre α-tocoferol sérico e DMO do colo do fêmur observada no Aberdeen Prospective Osteoporosis Screening Study, os autores consideraram essa associação como desprovida de significado biológico. No entanto, a análise dos dados do NHANES 2005-2006 demonstrou uma associação inversa entre os níveis séricos de α-tocoferol e a DMO do colo do fêmur após ajuste para fatores de confusão.
Notavelmente, o α-tocoferol sérico, mas não o γ-tocoferol, foi encontrado inversamente associado ao marcador de formação óssea, pró-peptídeo amino-terminal do procolágeno tipo 1, em mulheres na pós-menopausa. Esses achados geralmente corroboram a relação inversa observada anteriormente entre a ingestão de α-tocoferol e os níveis de γ-tocoferol.
Estudos experimentais com modelos in vivo de osteoporose também demonstraram que a VE exerce efeitos osteoprotetores. Especificamente, a suplementação com VE demonstrou melhorar a histomorfometria óssea, com o efeito mais profundo no tratamento com γ-tocotrienol quando comparado ao α-tocoferol e δ-tocotrienol. Ao mesmo tempo, Muhammad et al relataram efeitos protetores semelhantes do tocotrienol e do α-tocoferol contra a perda óssea em ratas ovariectomizadas.
Além disso, a suplementação com tocotrienol demonstrou melhorar a calcinação óssea na osteoporose associada à deficiência de testosterona. Em fraturas osteoporóticas induzidas por ovariectomia, a suplementação com α-tocoferol foi encontrada para melhorar significativamente a cicatrização de fraturas, embora não aumente o volume ósseo do calo em ratos, nem melhore a resistência óssea. Foi demonstrado que tanto a injeção intraperitoneal quanto intramuscular com α-tocoferol aumenta significativamente a DMO e a osteogênese, bem como a atividade osteoblástica em um modelo de osteogênese por distração em coelhos.
Correspondentemente, foi demonstrado que a deficiência de VE altera as rupturas da membrana plasmática induzidas pelo exercício, o reparo da membrana e a sobrevivência dos osteócitos. A coadministração de Se e vitamina C (VC) com VE aumenta significativamente sua eficiência na melhora da estrutura óssea. Por sua vez, a ingestão excessiva de VE não conseguiu induzir perda óssea em um modelo animal de osteoporose induzida por ovariectomia, bem como em ratas normais.

A associação entre a ingestão de VE e a saúde óssea estabelecida nos estudos epidemiológicos mencionados é mediada pela influência dos tocoferóis e tocotrienóis na fisiologia óssea.

De acordo com o papel da VE como antioxidante, foi demonstrado que o tocoferol promove a diferenciação osteogênica e a resistência ao estresse oxidativo de células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea de ratos, inibindo a ferroptose induzida por H2O2 ao aumentar a fosforilação de PI3K, Akt e alvo mamífero da rapamicina (mTOR). A osteoblastogênese estimulada por α-tocoferol demonstrou estar associada à regulação positiva da fosfatase alcalina (ALP)2, TGF1β, receptor 1 do fator de crescimento de fibroblastos, MMP-2, homeobox 2 do segmento muscular, proteína morfogenética óssea (BMP)-1, VEGF-B, Runx2, Smad2 e outros genes, enquanto a expressão da proteína transmembrana 1 associada à osteopetrose, fator de transcrição associado à microftalmia (MITF) e genes EGFR é regulada negativamente. Foi demonstrado que a VE reduz a apoptose de osteócitos em um modelo de osteonecrose induzida por esteroides através da inibição da expressão de caspase-3 e regulação positiva de Bcl-2. Ao mesmo tempo, α-tocoferol e δ-tocoferol também podem inibir a diferenciação de osteoblastos desde os estágios iniciais da osteogênese até o estágio de produção de osteoide. Ao mesmo tempo, tanto α-tocoferol (100 e 200 μM) quanto δ-tocoferol (2 e 20 μM) reduzem significativamente a diferenciação de osteoblastos.

Além da promoção da diferenciação de osteoblastos, foi demonstrado que o tocoferol inibe a osteoclastogênese induzida por IL-1 através da regulação negativa da expressão do mRNA do ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa-B (RANKL). A inibição da osteoclastogênese induzida por VE também pode estar associada à redução da produção de monócitos e linfócitos. Além disso, foi demonstrado que o tratamento com 10-20 μM de α-tocoferol resulta em redução da massa óssea ao regular positivamente a fusão de osteoclastos via ativação de p38 MAPK e MITF.

Também foi demonstrado que outra forma de VE, o tocotrienol, pode modular significativamente a formação e reabsorção óssea de uma maneira distinta da observada para os tocoferóis. O γ-tocotrienol promove significativamente a osteoblastogênese dependente de Runx2 com a regulação positiva de ALP, osteocalcina (OCN) e colágeno tipo I. O tocotrienol derivado de urucum demonstrou aumentar significativamente a diferenciação de osteoblastos, evidenciado pelo aumento da expressão dos genes osterix (OSX), COL1α1, ALP e OCN, e mineralização aumentada.
Tocotrienol também aumenta significativamente a mineralização em osteoblastos ao aumentar a expressão da proteína BMP-2, associada à regulação negativa da ativação de RhoA e da expressão do gene da HMG-CoA redutase. A indução por tocotrienol da expressão dos genes BMP-2 e BMP-4 também foi demonstrada estar associada à estimulação da sinalização Wnt/β-catenina. O d-δ-tocotrienol (0-25 μmol/l) foi demonstrado induzir a diferenciação de pré-osteoblastos MC3T3-E1 através do aumento da expressão de BMP-2 e da inibição da expressão de HMG-CoA redutase, resultando na formação de nódulos mineralizados.
O δ-tocotrienol também promove a migração de osteoblastos através do aumento da fosforilação de Akt e da ativação da sinalização Wnt/β-catenina. Notavelmente, em doses baixas, o γ-tocotrienol demonstrou exercer efeitos protetores nos osteoblastos contra o estresse oxidativo e a apoptose induzidos por H2O2, enquanto doses altas são citotóxicas e induzem morte celular por apoptose. Também foi demonstrado que o δ-tocotrienol protege as células osteoblásticas MC3T3-E1 e MLO-Y4 do estresse oxidativo e subsequente apoptose através do aumento da produção de glutationa e da regulação positiva das vias de sinalização PI3K/Akt e fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2). Os efeitos osteogênicos do γ-tocotrienol em células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea humana foram demonstrados serem mediados pela promoção da fosforilação de p-AMPK e p-Smad1.
O α-tocotrienol, mas não o α-tocoferol, demonstrou reduzir a osteoclastogênese através da inibição da expressão de RANKL juntamente com a regulação negativa da expressão de c-Fos. Especificamente, o γ-tocotrienol demonstrou inibir a expressão de mRNA de RANKL, enquanto aumenta a expressão de mRNA de osteoprotegerina (OPG) em células derivadas do osso humano, enquanto o α-tocoferol é capaz apenas de regular positivamente a expressão de OPG. O tocotrienol também demonstrou inibir a osteoclastogênese induzida por IL-17 em sinoviócitos semelhantes a fibroblastos da artrite reumatoide através da regulação negativa da fosforilação de mTOR, ERK e IκB, e da inibição da expressão de mRNA de RANKL, enquanto aumenta a fosforilação de AMPK. Em um modelo de osteoporose associada à síndrome metabólica com suplementação de tocotrienol, houve uma redução significativa na expressão de RANKL e FGF-23, bem como uma redução nos níveis da proteína Dickkopf-1 (DKK-1), indicando ativação da via Wnt (Fig. 1).
O tocotrienol derivado do urucum também demonstrou prevenir a reabsorção óssea na osteoporose associada à deficiência de testosterona em ratos. O γ-tocotrienol também reduz a perda óssea induzida por ovariectomia em camundongos por meio da inibição da HMG-CoA redutase. Além disso, os tocotrienóis derivados do óleo de palma demonstraram prevenir a perda óssea em ratas ovariectomizadas de forma mais eficaz do que o Ca2+. A inibição da expressão de esclerostina esquelética também pode ser responsável pelos efeitos antiosteoporóticos do tocotrienol do urucum em ratas ovariectomizadas, em paralelo com a redução da razão RANKL/OPG. De acordo com o papel positivo dos tocotrienóis na prevenção da reabsorção óssea, estes foram considerados como uma potencial estratégia de tratamento para a osteoporose associada à menopausa.

Em geral, a VE pode ser considerada um agente osteoprotetor, embora os efeitos biológicos sejam fortemente dependentes das formas específicas. Estudos epidemiológicos demonstraram que o nível sérico de α-tocoferol está significativamente associado à DMO, enquanto sua deficiência está relacionada a um risco aumentado de fraturas, embora existam certas inconsistências. Tanto os isômeros de tocoferol quanto os de tocotrienol aumentam significativamente a qualidade óssea e promovem a regeneração em modelos animais de osteoporose. O α-tocoferol demonstrou exercer efeitos osteogênicos devido aos seus efeitos antioxidantes, à inibição da ferroptose e apoptose de osteoblastos, bem como à ativação das vias TGF1β/Smad e PI3K/Akt. Efeitos osteogênicos ainda mais potentes foram demonstrados para o tocotrienol, que promove a sinalização de BMP-2 e Wnt/β-catenina, também ativando a Akt e protegendo as células do estresse oxidativo e da apoptose. Os efeitos inibitórios tanto do tocoferol quanto do tocotrienol na formação de osteoclastos demonstraram ser mediados pela inibição da osteoclastogênese induzida por RANKL associada à inflamação. Portanto, a VE dietética, na forma de tocotrienol, demonstrou exercer efeitos osteoprotetores em estudos laboratoriais, embora dados epidemiológicos estejam disponíveis apenas para o tocoferol.

3. Vitamina K
   A vitamina K (VK) é uma vitamina lipossolúvel que é encontrada na forma de VK1 (filoquinona), VK2 (menaquinona), VK3 (menadiona) e derivados sintéticos. A VK2, presente mais comumente na forma de menaquinona-4, 7 e 10 (indicando o número de grupos isoprenil na posição C3), demonstrou estar envolvida na regulação da remodelação óssea.
   A VK demonstrou ser uma estratégia custo-efetiva para a prevenção de fraturas em mulheres idosas. Uma metanálise recente de 16 ensaios clínicos randomizados envolvendo 6.425 participantes demonstrou que a suplementação de VK2 melhorou significativamente a DMO e reduziu o risco de fraturas, bem como os níveis de OCN subcarboxilada em mulheres na pós-menopausa. De forma similar, outras metanálises demonstraram o impacto positivo da vitamina K na DMO e no risco de fratura. Correspondentemente, em estudos de acompanhamento de 10 anos, uma maior ingestão alimentar de VK mostrou estar associada a uma redução de 24% no risco relativo de fratura. Cada aumento de 1 μg/l nos níveis séricos de VK1 (filoquinona) foi associado a uma redução de 45% no risco de fratura na osteoporose pós-menopausa devido a um aumento na resistência do quadril. No entanto, nenhum efeito significativo da ingestão de filoquinona no turnover ósseo ou na massa óssea foi observado em pacientes adultos com doença de Crohn. Por sua vez, níveis plasmáticos baixos de filoquinona foram associados a uma maior incidência de fraturas vertebrais, embora nenhuma diferença significativa na DMO entre indivíduos com níveis baixos e altos de K1 plasmática tenha sido observada. A ingestão de VK também mostrou estar inversamente associada à OCN subcarboxilada, que estava negativamente associada à DMO lombar e diretamente inter-relacionada com os níveis urinários de N-telopeptídeo do colágeno tipo I, um marcador de reabsorção óssea.
   Uma metanálise anterior demonstrou que a combinação de vitamina D com VK aumentou significativamente a DMO total, com o efeito mais profundo observado em usuários de VK2. A co-suplementação de filoquinona com vitamina D3 e cálcio mostrou aumentar a DMO e o conteúdo mineral ósseo (CMO) no rádio ultradistal. A administração combinada de VK e Ca2+ também apresentou efeito positivo na DMO, conforme evidenciado por uma metanálise recente. Correspondentemente, uma baixa ingestão alimentar de Ca2+ e VK foi considerada um fator de risco para fraturas osteoporóticas em mulheres. Em um estudo anterior, a suplementação com baixa dose de MK-7 por 3 anos em mulheres saudáveis na pós-menopausa reduziu significativamente a diminuição associada ao envelhecimento na DMO e no CMO da coluna lombar e do colo femoral, na altura vertebral e na resistência óssea. A administração de 375 μg de MK-7 por 12 meses preveniu o aumento do espaçamento trabecular e a redução do número de trabéculas em mulheres na pós-menopausa com osteopenia. Os resultados de um ensaio de 24 meses demonstraram uma redução significativa na incidência de fraturas em pacientes com osteoporose suplementados com MK-4 em comparação com os grupos controle. Consistentemente, os resultados de uma metanálise demonstraram que a ingestão de MK-4 melhorou significativamente a DMO e diminuiu o risco de fraturas vertebrais em comparação com o tratamento com placebo.
   Além disso, os níveis séricos de VK2 são significativamente reduzidos em pacientes osteoporóticas na pós-menopausa. Respectivamente, a avaliação simultânea dos níveis circulantes de VK com outros marcadores de osteoporose, incluindo piridinolina e fosfatase alcalina óssea, demonstrou aumentar significativamente o valor diagnóstico destes últimos em mulheres osteoporóticas. Também foi demonstrado que o nível plasmático de MK-7 é reduzido mais cedo do que a concentração de vitamina D em mulheres na pós-menopausa com osteoporose. No entanto, nenhuma associação significativa de VK1, MK-4 e MK-7 circulantes com fraturas vertebrais ou de quadril foi observada.
   Em modelos animais de osteoporose, também foi demonstrado que a VK exerce efeitos osteoprotetores. Especificamente, a suplementação de VK mostrou-se ainda mais eficaz na melhora das características ósseas em um modelo de osteoporose por imobilização em comparação com a administração combinada de Ca2+ e vitamina D. Um efeito protetor semelhante da VK2 (menatetrenona) foi observado em um modelo de perda óssea induzida por glicocorticoides e hiperglicemia. Foi demonstrado que o MK-7 promove a deposição de Ca2+ diafisária e metafisária devido ao aumento da proliferação e diferenciação osteoblástica. Além disso, a ingestão de MK-7, mas não de MK-4, também demonstrou melhorar a microestrutura óssea caracterizada por maior número trabecular, arquitetura trabecular melhorada e maior volume ósseo em ratas ovariectomizadas.
   Os resultados obtidos em estudos laboratoriais são geralmente consistentes com os de estudos epidemiológicos, demonstrando também os efeitos osteogênicos da VK, embora os efeitos específicos e os mecanismos subjacentes tenham se mostrado grandemente dependentes das formas e homólogos da VK.
   MK-7 demonstrou promover a diferenciação de células MC3T3E1, caracterizada pelo aumento da expressão de mRNA de OCN, OPG e RANKL. O tratamento com menaquinona-7 também aumenta a migração e atividade dos osteoblastos, juntamente com a regulação negativa da expressão de Runx2, indicativa de promoção da maturação celular. A osteogênese induzida por MK-7 também foi associada a um aumento significativo na expressão de mRNA de BMP-2, na expressão do gene tenascina C e no aumento dos níveis de p-Smad1 em células MC3T3E1. O MK-7 promove a osteogênese induzida pela vitamina D3, que pode ser parcialmente mediada pela expressão aumentada de genes, incluindo o fator de diferenciação de crescimento 10 (GDF10), IGF1, VEGFA e tirosina quinase 1 relacionada a fms (FLT1). Concomitantemente, a menaquinona-7 modificada por hidrofobinas mostrou-se mais eficaz no aumento da diferenciação de osteoblastos, ao mesmo tempo que reduz a osteoclastogênese em células MC3T3-E1, em comparação com o MK-7 nativo. Também foi demonstrado que o MK-7 inibe a sinalização de NF-κB basal e induzida por citocinas através do aumento da expressão de mRNA de IκB, e melhora a inibição da sinalização de SMAD induzida por TNFα. Esses achados geralmente se assemelham à melhora observada anteriormente do efeito inibitório da inflamação na osteogênese através da regulação negativa da sinalização JAK/STAT induzida por IL-6 após o tratamento com VK2.

O MK-4 demonstrou ser o promotor mais potente da formação óssea em comparação com estrogênio, icariína, lactoferrina e cloreto de lítio. Foi demonstrado que a menaquinona 4 inibe a perda óssea induzida por ovariectomia, aumentando a atividade dos osteoblastos com a estimulação da sinalização de BMP-2 e Runx2, e a regulação negativa da diferenciação de osteoclastos. Correspondentemente, o efeito osteogênico do MK-4 mostrou ser mediado pela ativação da via de sinalização Wnt/β-catenina. Além do aumento da proliferação de osteoblastos, o efeito osteogênico do MK-4 pode estar associado à inibição da apoptose de osteoblastos induzida por Fas. Correspondentemente, o MK-4 também previne a apoptose de osteoblastos através da regulação positiva da sinalização FoxO e da redução da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), em concordância com a regulação positiva observada da sinalização SIRT1 e a inibição da disfunção mitocondrial e do estresse do retículo endoplasmático (ERS). Ao mesmo tempo, o MK-4 reduz a mineralização óssea excessiva induzida pela deficiência de Mg. Também é notável que, em células musculares lisas vasculares, o MK-4 reduz a calcificação induzida por β-glicerofosfato através da regulação negativa da expressão de BMP-2 e Smad1.
Outros mecanismos subjacentes aos efeitos osteogênicos da VK2 demonstraram incluir a melhora da perda óssea induzida por hiperglicemia e da ferroptose por meio da regulação positiva da sinalização AMPK/SIRT1. A indução da autofagia também pode contribuir para o efeito osteogênico da VK2. De forma correspondente, a VK2 potencializa os efeitos inibitórios da dexametasona na autofagia/mitofagia de osteoblastos, exibindo assim efeitos protetores na diferenciação e mineralização osteoblástica. Os efeitos da VK no osso podem também depender de sua ligação ao receptor de esteroides e xenobióticos, com sua subsequente ativação. Finalmente, o efeito osteogênico da VK2 em uma cultura de células estromais da medula óssea também demonstrou ser mediado pela inibição da expressão de miR-133a.

Vários estudos demonstraram que a VK é capaz de induzir a formação de osteoblastos, ao mesmo tempo que inibe a diferenciação de osteoclastos e a atividade de reabsorção óssea. Especificamente, em uma cultura de células da medula óssea, verificou-se que o MK-4 inibe significativamente a diferenciação adipogênica e osteoclastogênica, enquanto promove a diferenciação osteoblástica. Foi demonstrado que, em comparação com VK1 e VK3, o MK7 e particularmente o MK4 são mais eficazes na promoção da atividade osteoblástica e na inibição da reabsorção óssea osteoclástica, embora outro estudo tenha demonstrado uma maior atividade anti-osteoclástica para o MK7. Tanto a filoquinona (VK1) quanto a menaquinona-4 demonstraram promover a osteogênese, conforme evidenciado pelo aumento dos níveis de OCN e OPG em paralelo com a diminuição dos níveis circulantes de RANKL em um modelo de obesidade induzida por dieta rica em gordura. Tanto o MK-4 quanto a VK1 reduzem significativamente a osteoclastogênese induzida por di-hidroxivitamina D3, principalmente por reduzir a expressão de RANKL (observada a 1,0 μM), enquanto o aumento da expressão de OPG foi observado em níveis de exposição mais elevados (10 μM). O MK-4 também reduziu a formação de osteoclastos multinucleados induzida por 1,25(OH)2D3. Também foi demonstrado que o MK-7 melhorou a reabsorção óssea induzida pelo hormônio da paratireoide (PTH) e pela prostaglandina E2 (PGE2) pelos osteoclastos.

A inibição da osteoclastogênese induzida por RANKL pela menaquinona 4 e 7 mostrou ser dependente da dose. A inibição da sinalização de RANKL induzida pelo MK-4 demonstrou resultar na redução subsequente da expressão do mRNA do fator nuclear de células T ativadas 1 (NFATc1), do receptor associado a osteoclastos e da catepsina K. Além da regulação negativa da sinalização de RANKL, a menaquinona 4 ou a VK1 demonstraram inibir a diferenciação de osteoclastos induzida pelo fator estimulador de colônias de macrófagos (M-CSF) de maneira dependente da dose.
Os efeitos biológicos da VK sobre o Ca2+ e a homeostase esquelética dependem de seu papel como cofator da γ-glutamil carboxilase, que promove a conversão de resíduos específicos de glutamato (Glu) em resíduos de ácido gama-carboxiglutâmico (Gla). Além dos fatores hemostáticos, a VK tem demonstrado estar envolvida na carboxilação pós-traducional da OCN e da proteína Gla da matriz, o que também pode ter um impacto significativo na osteogênese e no metabolismo sistêmico.

Embora a OCN seja uma proteína abundante da matriz extracelular óssea, seu funcionamento não é responsável pela regulação do desenvolvimento ósseo; em vez disso, ela desempenha um papel crucial na melhora da resistência óssea pelo ajuste da apatita biológica paralela às fibrilas de colágeno, bem como na regulação do metabolismo de carboidratos em sua forma não carboxilada. Ao mesmo tempo, a redução induzida pela VK no nível de OCN subcarboxilada não induziu resistência à insulina, e a alteração na porcentagem de OCN subcarboxilada está diretamente associada à melhora da sensibilidade à glicose. Além disso, o tratamento com VK demonstrou aumentar a expressão gênica da OCN, resultando em uma melhora da proliferação de células β e da produção de adiponectina, exercendo assim um efeito hipoglicemiante. Em concordância com isso, a sinalização da insulina nos osteoblastos demonstrou resultar na redução da γ-carboxilação da OCN, aumentando assim seu efeito hipoglicemiante.

De forma análoga à OCN, a proteína Gla da matriz demonstrou ser ativada pela carboxilação e fosforilação dependentes de VK, exercendo um efeito inibitório significativo na calcificação vascular, e o nível de proteína Gla da matriz não fosforilada e não carboxilada (MGP) pode ser considerado um biomarcador do status de VK. Portanto, a deficiência de VK está associada a uma deposição reduzida de Ca2+ nos ossos e a um aumento na calcificação vascular. A insuficiência de menaquinona-4 também é considerada um preditor de calcificação aórtica. Além disso, a administração de antagonistas da VK demonstrou aumentar significativamente os níveis de proteína Gla da matriz desfosforilada e não carboxilada, que se correlacionaram diretamente com a calcificação vascular. Correspondentemente, a MK-4 demonstrou inibir a transdiferenciação osteogênica das células musculares lisas vasculares e preservar um fenótipo contrátil em ratos espontaneamente hipertensos. A MGP ativa demonstrou inibir estímulos osteogênicos ligando-se ao BMP-2 e reduzindo a mineralização, enquanto a MGP inativa é incapaz de inibir a diferenciação osteogênica das células musculares lisas vasculares. Os efeitos protetores da VK na calcificação vascular também podem ser mediados por sua influência na proteína rica em Gla e na expressão da proteína 6 específica de parada do crescimento (Fig. 2).
Tomados em conjunto, os dados clínicos e laboratoriais existentes demonstram que a suplementação com VK melhora efetivamente a DMO e reduz o risco de fraturas em mulheres na pós-menopausa. Além disso, potencializa os efeitos antiosteoporóticos da suplementação de vitamina D e Ca2+. O efeito osteogênico do VK2 como MK4 e MK7 tem sido atribuído à ativação da sinalização de BMP-2 e Wnt/β-catenina, à promoção da autofagia e à melhora dos efeitos inibitórios das citocinas pró-inflamatórias na sinalização de SMAD. O VK2 também exerce efeitos protetores na cultura de osteoblastos, prevenindo a apoptose e a ferroptose. Além do efeito osteogênico, também inibe a reabsorção óssea ao inibir a osteoclastogênese e a ativação por meio da regulação negativa da sinalização de RANKL, com um desvio para a ativação de OPG. O VK também demonstrou prevenir a calcificação vascular ao ativar a MGP, direcionando assim o Ca2+ da parede vascular para sua deposição nos ossos. Portanto, o VK pode ser considerado protetor, não apenas contra a osteoporose, mas também contra a calcificação vascular e a doença cardiovascular associada.
4. Vitamina A
A vitamina A (VA) demonstrou estar envolvida na regulação da fisiologia óssea por meio da sinalização do receptor do ácido retinoico (RAR), embora os dados existentes sobre a associação entre a ingestão ou acúmulo de VA e a DMO permaneçam controversos devido aos efeitos distintos de diferentes doses.
Em mulheres na pós-menopausa com osteoporose não tratada, o retinol sérico demonstrou estar diretamente associado ao risco de baixa massa óssea na coluna lombar e no colo do fêmur. A associação entre níveis elevados de retinol e osteoporose é agravada em indivíduos com deficiência de vitamina D. Concomitantemente, observou-se uma associação em forma de U entre a concentração plasmática de retinol e a DMO, com tanto a deficiência quanto o excesso estando associados a uma menor DMO em crianças. Esses achados geralmente corroboram uma observação de melhora na formação óssea após a redução de VA em crianças com altos estoques de vitamina. Os resultados de uma metanálise demonstraram que a ingestão de VA e retinol, mas não de β-caroteno, estava associada ao risco de fraturas de quadril, embora os níveis séricos de retinol fossem caracterizados por uma associação em forma de U com o risco de fraturas de quadril.
Vale ressaltar que, em indivíduos não suplementados com baixa ingestão alimentar de VA, os níveis plasmáticos de retinol e carotenoides estavam inversamente associados à osteoporose. Além disso, o nível plasmático de retinol materno está diretamente associado à DMO da coluna vertebral e ao escore de osso trabecular da prole adulta, após ajuste para múltiplas covariáveis, incluindo os níveis de vitamina D.
Descobertas recentes demonstraram que a associação entre o status de VA e o risco de fraturas como desfecho da osteoporose não é significativa. Especificamente, nenhuma associação entre níveis séricos elevados de retinol e um aumento do risco de fraturas foi observada em idosos participantes dos Estudos Epidemiológicos Noruegueses de Osteoporose. Os resultados de uma metanálise demonstraram que um aumento na ingestão de VA não estava associado a um risco de fraturas. Nenhuma associação entre ingestão de VA com DMO ou risco de fraturas foi observada em mulheres na pré-menopausa com um nível basal mais baixo de ingestão de VA. Propõe-se que a associação entre uma alta ingestão de VA e um aumento do risco de fraturas pode ser mediada por um aumento do índice de massa corporal.

O status de VA também está intimamente associado à ingestão alimentar de carotenoides provitamina A, que também podem ter um efeito significativo na saúde óssea. Uma alta ingestão dietética total de carotenoides (Q1 vs. Q4) mostrou estar associada a um risco 39% menor de fraturas de quadril em homens, enquanto nenhuma associação foi observada em mulheres. Outro estudo também demonstrou menores chances de fraturas de quadril com uma alta ingestão dietética tanto de carotenoides totais quanto de β-caroteno, β-criptoxantina e luteína/zeaxantina individualmente, enquanto a ingestão de α-caroteno e licopeno não foi associada ao risco de fraturas de quadril. Correspondentemente, uma metanálise de estudos epidemiológicos envolvendo 140.265 indivíduos demonstrou que uma alta ingestão de carotenoides totais, bem como de β-caroteno, foi associada a um risco 28% menor de fraturas de quadril, enquanto nenhuma associação entre carotenoides circulantes e risco de fratura foi mostrada. Correspondentemente, a metanálise de Gao e Zhao demonstrou uma associação significativa entre a ingestão dietética de β-caroteno e uma redução no risco de desenvolver osteoporose.

Os níveis séricos de β-criptoxantina, licopeno e α-caroteno foram encontrados associados a um aumento dependente da concentração na DMO em adultos chineses, com uma associação mais pronunciada em mulheres. Correspondentemente, na coorte European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Norfolk, os níveis plasmáticos de α e β-caroteno foram inversamente associados ao risco de fraturas de quadril em homens.
Geralmente, os resultados de estudos laboratoriais in vivo correspondem às observações epidemiológicas, consistentes com os efeitos adversos tanto da deficiência quanto do excesso de VA na fisiologia óssea. Especificamente, a deficiência de VA também tem sido associada à regeneração óssea prejudicada em camundongos devido à regulação negativa de BMP-2. Ao mesmo tempo, a exposição excessiva ao ácido all-trans retinóico (40 mg/kg/dia) tem demonstrado resultar em redução do crescimento longitudinal dos ossos em ratos jovens, por meio da alteração da sinalização do hormônio do crescimento (GH)/fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1)/IGFBP3. A administração intraperitoneal de 10 mg/kg/dia de ácido all-trans retinóico (ATRA) mostrou promover significativamente a perda óssea induzida pela deficiência de testosterona. Além disso, a ingestão excessiva de VA (60 equivalentes de atividade de retinol μg/g de ração) inibe o aumento induzido por carga na massa óssea trabecular e cortical, juntamente com a regulação negativa de genes específicos de osteoblastos.
Essas descobertas demonstram que a VA, bem como a ingestão de carotenoides pró-vitamina A, está associada à saúde óssea, embora essa associação pareça ser não linear. Apesar de serem bastante contraditórios, os dados epidemiológicos existentes demonstram que tanto a deficiência quanto o excesso de VA podem promover o risco de perda óssea. As descobertas laboratoriais também demonstram que os metabólitos da VA podem possuir efeito distinto sobre os mecanismos associados à formação óssea.
Uma série de estudos demonstrou que o metabólito da VA, ATRA, aumenta significativamente a osteoblastogênese e a osteogênese. Especificamente, em células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea de ratos, a exposição a 10 μM de ATRA mostrou promover a diferenciação osteogênica por meio da regulação positiva da expressão de mRNA de genes osteogênicos (ALP, BMP-2, OSX, Runx2, OPN e OCN) e angiogênicos [VEGF, fator induzível por hipóxia-1, receptor tirosina quinase 3 relacionado a Fms, angiotensina (ANG)-2 e ANG-4], enquanto em um modelo in vivo, a injeção de ATRA (10 μM, 100 μl) no espaço de distração melhorou significativamente a consolidação óssea e suas propriedades. A administração de 10 μm de ATRA mostrou promover a diferenciação osteogênica induzida por Wnt3a de células-tronco mesenquimais por meio da ativação da via PI3K/AKT/GSK3β. Tanto o ATRA quanto o ácido 9-cis retinóico nas concentrações de 5-20 μM demonstraram promover a diferenciação osteogênica in vitro induzida por BMP-9 em células progenitoras mesenquimais. A diferenciação osteogênica de células-tronco pluripotentes induzidas de murinos tratadas com ácido retinóico também mostrou ser, pelo menos parcialmente, mediada pela sinalização Notch.
Também foi demonstrado que o ATRA promove uma mudança da diferenciação adipogênica para a osteogênica. Especificamente, a osteoblastogênese induzida por 1 μM de ácido retinoico e a inibição da adipogênese em células-tronco mesenquimais mostraram ser dependentes da regulação positiva de Smad3, com a subsequente substituição de C/EBPβ do promotor de Runx2, em concordância com a observação anterior da inibição mediada por C/EBPβ da osteoblastogênese induzida por 1 μM de ATRA em células C3H10T1/2. Também foi demonstrado que 1 μM de RA promove a osteogênese induzida por BMP-2, enquanto inibe a adipogênese induzida por BMP-2 com a supressão dos fatores de transcrição adipogênicos, PPARγ e C/EBPs, sendo, portanto, um fator chave na regulação do comprometimento das células-tronco mesenquimais em osteoblastos e adipócitos. Além disso, 2,5 μM de ácido retinoico mostraram aumentar o efeito osteogênico de BMP-2 em células-tronco derivadas de tecido adiposo humano. O ATRA (1 μM) demonstrou promover a transdiferenciação osteogênica induzida por BMP-9 de pré-adipócitos 3T3-L1 através da ativação da sinalização BMP/Smad e Wnt/β-catenina. Foi demonstrado que 1 μM de ácido retinoico promove a diferenciação osteoblástica induzida por BMP-2 de pré-adipócitos através da sinalização BMP-RIA e BMP-RIB. De forma correspondente, o ácido retinoico mostrou induzir a diferenciação osteogênica de células estromais provenientes de depósitos de tecido adiposo visceral e subcutâneo. Além disso, conforme demonstrado anteriormente, em fibroblastos embrionários de camundongo, 0,4 μM de ATRA promove uma mudança para osteogênese a partir da diferenciação adipogênica induzida por rosiglitazona, através da regulação positiva da fosforilação de Smad1/5/8 e da expressão de Smad6, resultando na ativação da via BMP/Smad. Ao mesmo tempo, também foi observado que concentrações farmacológicas de 1-10 μM de ATRA inibem a proliferação de osteoblastos, enquanto aumentam sua diferenciação. No entanto, é notável que a transição prematura de osteoblasto para pré-osteócito induzida por 1 μM de ATRA pode resultar em alteração na formação óssea.
Os efeitos osteogênicos do ácido retinoico também foram associados à ativação do RAR. Especificamente, o ácido retinoico (1 μM) demonstrou promover a osteogênese de células-tronco pluripotentes induzidas humanas, um processo dependente de RARα e RARβ, mas não da sinalização de RARγ. De forma correspondente, foi demonstrado que o tratamento com 20 μM de ATRA aumenta a disseminação de pré-osteoblastos em superfícies de vidro bio-inertes e sua atividade osteogênica através da sinalização de RARα e RARβ. Ao mesmo tempo, Karakida et al. demonstraram que o ATRA promoveu a transdiferenciação osteogênica de células C2C12 mioblásticas por BMP-2 de maneira dependente da concentração, em uma faixa de 8 a 2.000 nM, enquanto esse efeito foi atenuado pela inibição de RARγ, mas não de RARα ou RARβ.
Em contraste com observações discutidas anteriormente, vários estudos laboratoriais demonstraram os efeitos inibidores do ATRA na osteogênese. Em particular, 1 μM de ATRA demonstrou inibir a osteoblastogênese da linhagem celular de pré-osteoblastos MC3T3-E1. Além disso, 0,5 μM de ácido retinóico mostrou inibir significativamente a mineralização das células MC-3T3 por meio do aumento da expressão dos inibidores de Wnt, DKK-1 e DKK-2, resultando na regulação negativa da sinalização Wnt. Também foi demonstrado que 1 μM de ATRA inibe a osteoblastogênese induzida por BMP-2, BMP-7 ou pelo heterodímero BMP-2/7, sendo este último um ativador mais potente em comparação com os homodímeros. Além disso, a inibição da diferenciação osteogênica de células mesenquimais do palato embrionário de camundongos por 1 μM de ATRA mostrou estar associada à inibição da expressão de mRNA de BMPR-IB e Smad5.
O efeito inibidor de 1 μM de ATRA sobre a osteoblastogênese induzida por BMP-2 também demonstrou ser dependente da sinalização de RARα. Esses achados corroboram os de um estudo anterior de Nuka et al., estabelecendo um papel fundamental para a ativação da sinalização de RARα e RARβ na inibição da mineralização da linhagem celular de osteoblastos SV HFO em resposta ao tratamento com 0,1 μM de ATRA. Além disso, a exposição de miotubos C2C12 a 10-100 nM de ATRA demonstrou induzir a produção dependente de RAR da esclerostina, uma proteína com efeito inibidor sobre a via Wnt/β-catenina.
A regulação positiva da expressão de IL-1β por meio da ativação de NF-κB e da formação de inflamassomas também pode contribuir para os efeitos anti-osteogênicos de 1-10 μM de ATRA. Esses achados correspondem à observação de que a superprodução de IL-6 por osteoblastos humanos ocorre mesmo após exposição a concentrações fisiológicas (10 nM) e mais altas (até 10 μM) de ATRA.
Em conjunto, os estudos existentes demonstram que o ATRA em várias concentrações pode tanto promover quanto inibir a osteogênese, com o ATRA em concentrações nanomolares inibindo e, em concentrações micromolares, ativando os osteoblastos. No entanto, sugere-se que os efeitos inibidores na osteogênese ocorrem em níveis de exposição mais elevados. Portanto, são necessários mais estudos para esclarecer o modo de ação do ATRA na osteogênese e fornecer uma base sólida para a ingestão adequada de VA in vivo.
Além de seu impacto na fisiologia dos osteoblastos, a VA também está envolvida na regulação da reabsorção óssea através da modulação da atividade dos osteoclastos. Especificamente, foi demonstrado que o ácido retinoico aumenta a proliferação de precursores de osteoclastos, ao mesmo tempo que inibe a diferenciação de osteoclastos ao suprimir a sinalização RANK/RANKL com a regulação negativa de NFATc1, NFAT2, c-Fos e MafB. Esses efeitos mostraram-se dependentes da ativação do RAR, sendo a sinalização do RARα a mais eficaz. Em outro estudo, 1 μM de ATRA inibiu significativamente a osteoclastogênese induzida por BMP2/7 através da regulação negativa da expressão de RANK e Nfatc1. Também é notável que não apenas o ATRA, mas também o ácido 9-cis retinoico na concentração de 1 nM, inibiu significativamente a reabsorção óssea induzida por calcitriol.
Em outro estudo, foi demonstrado que o ácido retinoico aumenta a reabsorção óssea periosteal ao aumentar a diferenciação de osteoclastos através do aumento da razão RANKL/OPG dependente de RARα. A estimulação da atividade dos osteoclastos pelo ácido retinoico foi associada a um aumento na expressão de catepsina K. Além da ativação de osteoclastos, foi demonstrado que o dano ósseo induzido pelo ácido retinoico está associado à osteólise osteocítica, conforme evidenciado por uma redução nos genes específicos de osteoblastos/osteócitos maduros (Bglap2 e Ibsp), sem qualquer alteração significativa na expressão de mRNA de Runx2. Portanto, esses achados demonstram que, de forma análoga aos osteoblastos, os efeitos do ATRA na proliferação, diferenciação e funcionamento dos osteoclastos são provavelmente bimodais.
Além da VA e seus metabólitos, também foi demonstrado que os carotenoides promovem a proliferação e diferenciação de osteoblastos. Foi demonstrado que a β-criptoxantina exerce efeitos osteoprotetores ao promover a osteoblastogênese e inibir a reabsorção óssea osteoclástica. Foi demonstrado que a β-criptoxantina aumenta significativamente a diferenciação osteoblástica de células MC3T3-E1 com um aumento significativo na expressão de mRNA de Runx2. A diferenciação de osteoblastos induzida por β-criptoxantina demonstrou ser mediada pela ativação da ativação de Smad induzida por TGF-β1, sendo independente da sinalização BMP2-Smad. Tanto a β-criptoxantina quanto o ácido p-hidroxicinâmico demonstraram inibir a atividade basal de NF-κB em pré-osteoblastos MC3T3, enquanto apenas o ácido p-hidroxicinâmico suprime significativamente a atividade de NF-κB induzida por TNF. O ácido p-hidroxicinâmico melhora os efeitos inibitórios da sinalização de NF-κB induzida por TNF-α sobre a sinalização de TGF-β e BMP-2 mediada por Smad.
Conforme demonstrado anteriormente, a crocina na concentração de 40 μM promove a polarização de macrófagos M2 e aumenta a diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais ósseas através da inibição da sinalização de p38 e c-Jun N-terminal quinase. Semelhante à crocina, a crocetina também induz a diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais.
Foi demonstrado que 10 μM de licopeno promove significativamente a osteogênese de células Saos-2 através da ativação das vias WNT/β-catenina e ERK1/2, enquanto inibe a expressão do mRNA de RANKL. Em ratas ovariectomizadas, a ingestão diária de 10 mg/kg de licopeno reduziu significativamente a perda óssea associada à regulação positiva dos genes osteogênicos Sp7, Runx2, Bsp e Bglap, enquanto o número de osteoclastos foi reduzido. Além disso, derivados do licopeno, mas não a molécula intacta, inibem significativamente a ativação de NF-κB em células osteoblásticas através da inibição da atividade da quinase IκB (IKK) e da atividade transcricional de p65 por meio de interação direta com tióis críticos.

A osteoclastogênese também é considerada como alvo dos efeitos dos carotenoides na saúde óssea. Especificamente, foi demonstrado que 0,1-1 μM de β-criptoxantina inibe significativamente a osteoclastogênese induzida por PTH, PGE2, 1,25-di-hidroxivitamina D3, lipopolissacarídeo ou TNFα através da regulação negativa da sinalização de RANKL e M-CSF. A regulação negativa da osteoclastogênese mediada por RANKL por 5 μM de β-criptoxantina mostrou ser dependente da supressão da atividade do inibidor do NF-κB quinase β (IKK β), suprimindo a ativação de NF-κB. O efeito anti-osteoclastogênico da β-criptoxantina também foi associado à promoção da apoptose mediada por caspase-3. Correspondentemente, em outro estudo, a ingestão dietética de β-criptoxantina preveniu a reabsorção óssea osteoclástica em camundongos ovariectomizados através da interferência na via de RANKL. Um efeito protetor semelhante foi observado contra a reabsorção óssea inflamatória em um modelo de periodontite em camundongos.

Além da β-criptoxantina, outros carotenoides também demonstraram modular a função dos osteoclastos. Foi mostrado que o β-caroteno (0,2 μM) melhora significativamente a expressão de NFATc1, c-Fos e CTSK induzida por RANKL, bem como a reabsorção óssea osteoclástica, através da inibição da fosforilação de IκB, enquanto a expressão de ERK, JNK e p38 permanece inalterada. Da mesma forma, 50 μg/ml de astaxantina demonstrou inibir a osteoclastogênese induzida por Nε-carboximetillisina através da inibição da ativação de NF-κB e subsequente regulação negativa da expressão de NFATc1. Em células da medula óssea, o tratamento com 30 μM de luteína inibiu a osteoclastogênese mediada por RANKL induzida por IL-1, enquanto promoveu a osteogênese em uma cultura de osteoblastos ao aumentar a expressão de mRNA de BMP-2 e diminuir a de esclerostina.

Em outro estudo, 2,5 μM de fucoxantina suprimiu a diferenciação osteoclástica de células RAW264.7 ao induzir apoptose via ativação de caspase-3 sem diminuir a viabilidade das células osteoblásticas MC3T3-E1.
O papel da VA na osteoporose parece, portanto, não estar claro. Embora múltiplos estudos tenham demonstrado que a ingestão excessiva de VA e seu acúmulo no organismo estão associados a uma DMO reduzida e à osteoporose, observações em crianças e em indivíduos com depleção de VA demonstraram que sua deficiência também pode exercer efeitos adversos sobre a fisiologia óssea. Estudos in vivo demonstraram efeitos adversos da ingestão excessiva de VA na saúde óssea, enquanto estudos in vitro foram inconsistentes com os achados epidemiológicos, indicando efeitos positivos da VA em doses micromolares na osteogênese, ao passo que doses nanomolares mais baixas exercem efeitos inibitórios. Especificamente, foi demonstrado que os efeitos da VA na formação óssea são mediados pela modulação da osteogênese mediada por BMP-2 e Wnt/β-catenina. Outros alvos para os efeitos da VA nos ossos incluem o eixo GH/IGF-1, a sinalização de RAR e Notch, bem como a modulação da inflamação mediada por NF-κB. Da mesma forma, os efeitos da VA na formação e atividade dos osteoclastos variam significativamente, da inibição à estimulação, devido à modulação diferencial da sinalização de RANKL. Esses achados demonstram que a ingestão de VA precisa ser cuidadosamente monitorada em indivíduos em risco, a fim de evitar os efeitos perigosos tanto da hipo quanto da hipervitaminose na saúde óssea.
5. Vitamina C
A VC desempenha um papel crucial na fisiologia óssea, exercendo efeitos benéficos na formação óssea trabecular, sendo assim considerada uma potencial modalidade de tratamento para a osteoporose.
A suplementação de VC em mulheres na pós-menopausa mostrou estar associada a um aumento de quase 3% na DMO em múltiplos sítios, enquanto a DMO mais elevada foi observada em mulheres que usavam VC, estrogênio e Ca2+. Uma maior ingestão de VC também mostrou estar associada a um risco 33% menor de desenvolver osteoporose.
Esses achados corroboram os resultados de uma meta-análise mais recente, demonstrando que uma maior frequência de ingestão dietética de VC estava associada a uma prevalência 34% menor de fraturas de quadril. Foi demonstrado que um aumento de 50 mg/dia na ingestão de VC está associado a uma redução de 5% no risco de fraturas de quadril. Os resultados de um acompanhamento de 17 anos demonstraram que a suplementação de VC resultou em taxas mais baixas de fraturas de quadril. Os resultados do estudo KNHANES IV (2009) demonstraram uma associação significativa entre a ingestão dietética de VC e a DMO apenas em idosos com deficiência de vitamina D.
Achados epidemiológicos também demonstraram uma associação positiva entre a ingestão de VC, os níveis circulantes de ascorbato e a DMO. Por sua vez, um nível plasmático subótimo de VC é considerado um preditor significativo de baixa DMO em homens. Apesar da ausência de efeitos significativos da ingestão dietética de VC, uma concentração plasmática normal de VC mostrou estar associada a uma DMO mais elevada em mulheres porto-riquenhas na pós-menopausa sem terapia estrogênica.
Estudos laboratoriais in vivo demonstraram que a deficiência de VC resulta em osteogênese prejudicada em ratos Shionogi com distúrbio osteogênico, associada à formação anormal de colágeno nos osteoblastos. Por sua vez, a suplementação de VC melhora a DMO em ratos Shionogi com deficiência de vitamina C. Além disso, foi demonstrado que a suplementação de VC aumenta significativamente a qualidade óssea em um modelo de ratas osteoporóticas ovariectomizadas, por meio da estimulação da formação óssea e da inibição de sua reabsorção. Correspondentemente, foi demonstrado que a deficiência de VC está associada a um risco de fraturas ósseas espontâneas devido à inibição da diferenciação de osteoblastos e ao aumento da transição adipogênica dependente de PPAR-γ.

A promoção da formação óssea pela VC parece ser mediada pelos efeitos moduladores da VC na diferenciação e atividade dos osteoblastos. Especificamente, a VC aumenta significativamente a diferenciação de osteoblastos em uma suspensão de células mononucleares, associada ao aumento da produção de colágeno tipo I e da mineralização da matriz extracelular. A VC promove tanto a proliferação quanto a diferenciação osteoblástica de células pré-osteoblásticas do tipo MC3T3-E1. A diferenciação osteogênica induzida por VC demonstrou afetar a expressão de mais de 15.000 genes relacionados ao crescimento celular, morfogênese, metabolismo, comunicação celular e morte celular, além de genes específicos de osteoblastos. Também é notável que a VC aumenta a transformação osteoblástica induzida por fosfato em células musculares lisas vasculares, promovendo a deposição intracelular de Ca2+, aumentando assim o risco de calcificação vascular.

Foi demonstrado que doses baixas de VC promovem significativamente a diferenciação de osteoblastos por meio da regulação positiva da expressão dos genes RUNX2 e SPP1 em células MG-63, enquanto doses altas de VC induzem a morte celular por apoptose. Os efeitos osteogênicos da VC demonstraram envolver a ativação da sinalização de BMP-2 e Wnt/β-Catenina/ATF4. A VC também reduz o número de células senescentes ao aumentar a proporção de células com capacidade proliferativa. A ativação da caseína quinase 2 envolvida na regulação da formação óssea também pode estar envolvida nos efeitos osteogênicos do ascorbato em células semelhantes a osteoblastos (MG63). A osteoblastogênese demonstrou ser mediada pela expressão de OSX induzida por VC, por meio da ativação da PHD e subsequente degradação proteassomal dos repressores transcricionais do gene OSX. A ativação da osteogênese pela VC demonstrou envolver sua interação direta com a PHD2.
Os efeitos osteogênicos da VC também dependem da expressão da proteína de ligação à extremidade positiva dos microtúbulos 1, com a subsequente ativação da expressão de β-catenina. Vale destacar que a VC demonstrou exercer efeitos osteogênicos no início da formação óssea, embora em períodos posteriores (9 dias) possa exercer efeitos adversos. Também foi demonstrado que a VC induz uma mudança para osteogênese e miogênese a partir da adipogênese em células-tronco derivadas do mesoderma, pelo menos parcialmente através da via p38MAPK/CREB. Um efeito semelhante mediado pela depleção do pool de cAMP foi observado na linhagem celular mesenquimal OP9.

O ácido ascórbico 2-fosfato, um derivado de VC de ação prolongada, demonstrou promover a diferenciação de osteoblastos, em contraste com os efeitos inibitórios da VC em uma cultura de células MG-63. De forma correspondente, o ascorbato-2-fosfato demonstrou aumentar a expressão de MMP-2 e MMP-13, enquanto a expressão induzida por ácido ascórbico da metaloproteinase de membrana tipo 1-MMP foi observada apenas nos estágios iniciais da diferenciação.

Mecanismos epigenéticos também podem estar subjacentes aos efeitos moduladores da VC sobre a osteogênese. Especificamente, a diferenciação osteogênica induzida por VC está fortemente associada à desmetilação de H3K9me3 e H3K27me3 e aos níveis de 5-hidroxi-metil-citosina.

A VC também modula significativamente a reabsorção óssea através da regulação da osteoclastogênese e da atividade dos osteoclastos. Especificamente, foi demonstrado que a VC reduz a osteoclastogênese induzida por RANKL in vitro através da inibição redox-dependente da sinalização de NF-κB. De forma correspondente, foi demonstrado que a VC inibe significativamente o aumento na diferenciação de osteoclastos associado à expressão de RANKL e NF-κB em ratos alimentados com dieta rica em colesterol. Por sua vez, foi demonstrado que a deficiência de VC aumenta a reabsorção óssea e a osteoclastogênese através da regulação positiva dependente de ERK da expressão de RANK, c-jun e c-fos.

A VC também demonstrou ser essencial para a osteoclastogênese adequada, aumentando a expressão do mRNA de RANKL. A VC demonstrou ser essencial para a diferenciação de osteoclastos, aumentando a maturação de pré-osteoclastos e melhorando a viabilidade celular. Além disso, a VC promove a diferenciação de osteoclastos induzida por glicerofosfato, aumentando a expressão de NFATc1, c-fos e COX-1 induzida por RANKL. É notável que a VC promove a formação de osteoclastos apenas no estágio inicial da osteoclastogênese, enquanto no estágio tardio, aumenta a morte dos osteoclastos.

Os estudos epidemiológicos existentes demonstram que uma maior ingestão de VC está associada a um menor risco de osteoporose e fraturas, o que pode ser mediado pelos efeitos osteogênicos da VC através da ativação da sinalização de BMP-2 e Wnt/β-catenina. Efeitos epigenéticos também podem estar subjacentes aos efeitos positivos da VC na diferenciação de osteoblastos. Apesar da observação de efeitos inibitórios da VC sobre a osteoclastogênese associada a RANKL e NF-κB, a VC demonstrou ser essencial para a formação adequada de osteoclastos.

6. Vitaminas do complexo B
   As vitaminas do complexo B representam um grupo de moléculas hidrossolúveis estruturalmente heterogêneas que desempenham funções de cofatores para uma infinidade de enzimas envolvidas no metabolismo energético humano, incluindo a fisiologia óssea e a proteção contra a osteoporose. No entanto, existem certas contradições quanto aos efeitos protetores das vitaminas do complexo B.

Uma análise dos dados do Framingham Offspring Osteoporosis Study (1996-2001) demonstrou que homens e mulheres com níveis plasmáticos de vitamina B12 <148 pM são caracterizados por diminuição da DMO do quadril e da coluna, respectivamente. Correspondentemente, uma ingestão insuficiente de B12 tem sido considerada um fator de risco para osteoporose em veganos. Um estudo de metanálise de Zhang et al demonstrou que tanto os níveis de homocisteína (Hcy) quanto de B12 estavam elevados em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa. Além disso, em mulheres marroquinas, os níveis plasmáticos de B12, bem como a concentração circulante de Hcy, foram inversamente associados à DMO do quadril.

Um nível sérico baixo (<19,2 μg/l) de B6 foi associado a um risco 61% maior de desenvolver osteoporose, enquanto os níveis circulantes da vitamina são inversamente associados aos biomarcadores de renovação óssea. Uma maior ingestão dietética de B6 mostrou-se associada a um risco 22% menor de fratura de quadril no Singapore Chinese Health Study. Concomitantemente, Li et al demonstraram que níveis circulantes aumentados de vitamina B6 estavam associados a um maior risco de fraturas de tornozelo em pacientes osteoporóticos.

Os níveis de ácido fólico foram significativamente associados à DMO após ajuste para as concentrações de Hcy e outros fatores de confusão. Considera-se que a suplementação com ácido fólico na dose de 0,5-5 mg pode ser útil para a melhora da DMO em pacientes com baixos níveis de ácido fólico ou hiper-homocisteinemia.

Vários estudos investigaram a suplementação combinada de vitaminas do complexo B. Foi demonstrado anteriormente que a suplementação de 2 anos com vitaminas do complexo B (ácido fólico, B6, B12, B2) em indivíduos com baixo status de B12 preveniu uma redução significativa na DMO no colo do fêmur e no quadril. Por sua vez, os níveis plasmáticos circulantes de ácido fólico e B12 mostraram-se diretamente associados à DMO e à resistência óssea em mulheres chinesas-cingapurianas na pós-menopausa, respectivamente. Baixos níveis séricos de ácido fólico e B6, mas não de B12, mostraram-se associados a menor número e espessura trabecular óssea em indivíduos submetidos à artroplastia de quadril.

Os resultados de uma metanálise recente demonstraram que a deficiência grave de ácido fólico, mas não de B6 ou B12, estava associada a um risco aumentado de fraturas em idosos. Outros estudos não conseguiram revelar associação entre os níveis séricos de B12 ou ácido fólico com a DMO ou a taxa de fratura vertebral, embora tenha sido observada uma redução na concentração de Hcy.
A Hcy afeta a eficácia da suplementação de vitaminas do grupo B. Especificamente, embora a suplementação de longo prazo com vitamina B12 e ácido fólico não reduza o risco de fraturas osteoporóticas ou melhore a DMO, na coorte geral do estudo B-PROOF, a suplementação vitamínica reduziu o número de fraturas em indivíduos com hiper-homocisteinemia. No entanto, nenhum efeito da suplementação com ácido fólico, vitamina B6 e B12 sobre o risco de fratura ou biomarcadores de remodelação óssea em indivíduos hiper-homocisteinêmicos foi observado.
Fatores genéticos também modulam significativamente a associação entre o status de vitaminas do grupo B e a saúde óssea. Ahn et al demonstraram que polimorfismos no 3'-UTR de genes relacionados às vitaminas B, transcobalamina II, proteína carreadora de folato reduzido 1 e carreador de tiamina 1, e particularmente CD320 (receptor de transcobalamina II), foram associados à osteoporose e fraturas vertebrais osteoporóticas em mulheres na pós-menopausa. A associação entre níveis de vitamina B e DMO também foi demonstrada como sendo modificada por variantes genéticas na via de metilação de um carbono.
Estudos laboratoriais também demonstraram que as vitaminas do grupo B têm um impacto significativo na fisiologia óssea e na osteoporose. Especificamente, o ácido fólico demonstrou melhorar significativamente a arquitetura óssea e prevenir a perda óssea através da redução do número de osteoclastos via ativação da AMPK e regulação positiva da sinalização Nrf2 na osteoporose induzida por dieta rica em gordura. Foi demonstrado que a suplementação com ácido fólico reduz significativamente os efeitos inibitórios da dexametasona sobre a osteogênese vertebral através da regulação positiva da via de sinalização TGF-β, com um subsequente aumento na expressão de p-Smad2/3, Runx2 e Osterix em embriões de galinha. Efeito benéfico semelhante da suplementação de AF na densidade óssea foi observado em um modelo de perda óssea induzida por ciclosporina. O ácido fólico também melhorou o efeito adverso da homocisteína na proliferação, diferenciação e mineralização de osteoblastos através da inibição da ERS ativada por PERK. O ácido fólico potencializou o efeito osteoblastogênico das nanopartículas de hidroxiapatita, evidenciado por uma expressão mais profunda de RUNX2 em células-tronco mesenquimais humanas. Ao mesmo tempo, foi demonstrado que a alta ingestão materna de ácido fólico reduz a DMO na prole.
A essencialidade da B12 para a fisiologia óssea foi claramente demonstrada em condições de deficiência de B12. Especificamente, a reversão da deficiência de B12 preveniu a redução da perda de massa óssea cortical e trabecular em um modelo genético de deficiência de B12 (Gif−/−) em camundongos. Também foi demonstrado que a osteoporose induzida pela deficiência de B12 pode ser mediada por uma alteração na síntese de taurina e comprometimento da via do hormônio do crescimento/fator de crescimento semelhante à insulina 1 (GH/IGF1), resultando em disfunção dos osteoblastos. Além disso, a deficiência de B12 resulta em um aumento significativo na secreção osteoblástica de Hcy e ácido metilmalônico, que exercem efeitos estimuladores na osteoclastogênese. Essas descobertas corroboram observações anteriores sobre os efeitos estimuladores da Hcy na ativação dos osteoclastos. A deficiência de B12 também foi associada ao aumento da reabsorção óssea pelos osteoclastos.

A deficiência de vitamina B6 foi associada à disfunção dos osteoblastos devido à produção excessiva de cortisol. Ao mesmo tempo, outro estudo sobre a deficiência de vitamina B6 não observou um efeito na mineralização dos osteoblastos.

A vitamina B5 demonstrou promover a osteoclastogênese induzida por RANKL em doses baixas através da regulação positiva da via PI3K/Akt em pré-osteoclastos, enquanto doses mais altas da vitamina diminuem a diferenciação dos osteoclastos, resultando em redução da reabsorção óssea, em associação com uma diminuição na geração de ERO e a estimulação da expressão de FOXO1/2 e Nrf2, conhecido como um dos principais reguladores da resposta antioxidante. A vitamina B1 demonstrou exercer um efeito inibitório na diferenciação dos osteoclastos mediada por RANKL.

Foi demonstrado que a redução dos níveis de ácido fólico, B6 e B12 aumenta significativamente a atividade de reabsorção óssea dos osteoclastos, conforme evidenciado pela estimulação da atividade da fosfatase ácida resistente ao tartarato e da catepsina K.

Em conjunto, embora as vitaminas do complexo B tenham demonstrado desempenhar um papel crucial na fisiologia óssea, conforme demonstrado em modelos de deficiência, os dados epidemiológicos sobre a eficiência da suplementação vitamínica são inconclusivos. No entanto, os efeitos benéficos da suplementação de ácido fólico e B12 na qualidade óssea foram relatados como críticos em indivíduos com ingestão insuficiente de vitaminas.
7. Conclusões
Dados existentes demonstram que uma ingestão adequada de vitaminas é essencial para a saúde óssea, enquanto a deficiência de vitaminas está associada a um risco aumentado de desenvolver osteoporose. Especificamente, a ingestão das vitaminas E, K2 e C mostrou estar associada ao aumento da DMO e à redução do risco de fraturas. Por sua vez, a ingestão excessiva de vitaminas também pode ter efeito adverso na saúde óssea e na osteoporose, como claramente demonstrado para a VA. Os efeitos observados das vitaminas sobre o risco de osteoporose mostraram ser mediados por mecanismos que regulam a formação e a reabsorção óssea. A VE (tocoferóis e tocotrienóis), a VK2 (menaquinonas 4 e 7) e a VC mostraram promover o desenvolvimento de osteoblastos via regulação positiva da sinalização BMP/Smad e Wnt/β-catenina. O tocoferol também contribui para a osteoblastogênese por meio da estimulação da via TGFβ/Smad. O metabólito da VA (ATRA) parece exercer efeitos inibitórios e estimulatórios na osteogênese mediada por BMP e Wnt/β-catenina em concentrações nanomolares e micromolares, respectivamente (Fig. 3). No entanto, essas observações são contraditórias com as de estudos epidemiológicos que demonstram efeitos adversos da ingestão excessiva de VA na saúde óssea. Além desses mecanismos, a regulação positiva da sinalização PI3K/Akt/mTOR, a inibição da apoptose e ferroptose de osteoblastos, a melhora da homeostase redox por meio de SIRT1/Nrf2 e outras vias, bem como a inibição da sinalização NF-κB, podem contribuir para maior viabilidade osteoblástica e osteogênese. Além disso, os efeitos osteogênicos de certas vitaminas mostraram ser mediados pela modulação dos efeitos de hormônios, incluindo insulina, GH e PTH na fisiologia óssea.

Além do aumento da proliferação e diferenciação de osteoblastos, as vitaminas estão envolvidas na regulação da reabsorção óssea por meio da modulação do desenvolvimento e da atividade dos osteoclastos (Fig. 4), aumentando assim a razão entre a atividade de osteoblastos e osteoclastos. Tanto as vitaminas lipossolúveis E, K2, A, quanto as vitaminas hidrossolúveis B1, B6, B12, C e ácido fólico reduzem significativamente a produção de RANKL, reduzindo assim a razão RANKL/OPG e a sinalização RANKL/RANK com um subsequente efeito anti-osteoclastogênico. Notavelmente, a VC mostrou ser essencial para o desenvolvimento de osteoclastos, e seu efeito na osteoclastogênese mostrou ser dependente da dose e do estágio de desenvolvimento celular, como também observado para a vitamina B5. Além disso, a VK2 mostrou prevenir a calcificação vascular ao ativar a MGP por meio de sua carboxilação, direcionando assim o Ca da parede vascular para sua deposição nos ossos.
Tendo em vista os achados epidemiológicos e laboratoriais, parece que as vitaminas antioxidantes do grupo E, particularmente na forma de α-tocoferol e VC, devem ser consideradas micronutrientes eficazes para a redução da osteoporose e para diminuir o risco de efeitos adversos. Embora a VK2 exerça um efeito positivo na formação óssea através da modulação da atividade de osteoblastos e osteoclastos, bem como na redução da calcificação vascular e na promoção da deposição de cálcio nos ossos, sua ingestão deve ser monitorada de perto em indivíduos com maior risco de hipercoagulação devido ao seu papel na coagulação sanguínea. Parece que a janela terapêutica da VA para melhorar a saúde e a qualidade óssea é bastante estreita, e tanto a ingestão insuficiente quanto a excessiva de VA reduzem a qualidade óssea; portanto, deve ser suplementada apenas em indivíduos com deficiência de VA. Os efeitos benéficos da suplementação de ácido fólico e B12 na saúde óssea também são provavelmente inerentes a indivíduos com ingestão insuficiente de vitaminas, portanto, manter uma ingestão dietética ideal de vitaminas do complexo B também é essencial para a prevenção da osteoporose. Tendo em vista os dados existentes, são necessários mais estudos para desvendar os efeitos e mecanismos subjacentes ao impacto de várias formas e doses de vitaminas na fisiologia óssea, bem como a dependência desses efeitos do estado basal de vitaminas.
Disponibilidade de dados e materiais
Não se aplica.
Contribuições dos autores
AVS, MA e AAT estiveram envolvidos na conceituação do estudo. MA, AT, JBTR, AS, DAS, ACM, RL, TVK, WC, JSC, JCJC e CL estiveram envolvidos na investigação/pesquisa da literatura para os fins da revisão. MA, AT, JBTR, AS, DAS, ACM, RL, TVK, WC, JSC, JCJC, CL e AAT estiveram envolvidos na curadoria dos dados. AAT esteve envolvido na preparação das figuras. ACM, RL, TVK, WC, JSC, JCJC, CL e AAT estiveram envolvidos na redação e preparação do rascunho original. AVS, MA, AT, JBTR, AS e DAS estiveram envolvidos na redação, revisão e edição do manuscrito. AVS e MA supervisionaram o estudo. Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Aprovação ética e consentimento para participar
Não se aplica.
Consentimento do paciente para publicação
Não se aplica.
Interesses concorrentes
DAS é o Editor-Chefe do periódico, mas não teve envolvimento pessoal no processo de revisão, nem qualquer influência em termos de decisão final para este artigo. Os outros autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Referências
Osteoporose: A evolução de um diagnóstico
Prevalência global de osteoporose no mundo: Uma revisão sistemática abrangente e meta-análise
Prevalência global, regional e fatores de risco de osteoporose de acordo com os critérios diagnósticos da Organização Mundial da Saúde: Uma revisão sistemática e meta-análise
A epidemiologia da osteoporose
Uma visão geral abrangente sobre osteoporose e seus fatores de risco
O papel da dieta na prevenção e manejo da osteoporose
Nutrientes e padrões alimentares relacionados à osteoporose
O papel da vitamina D na osteoporose
Funções da vitamina D no osso
Apenas cálcio e vitamina D importam? Micronutrientes na dieta de pacientes com doenças inflamatórias intestinais e o risco de osteoporose
O papel dos macronutrientes, micronutrientes e polifenóis flavonoides na prevenção e tratamento da osteoporose
Nutrição e risco de osteoporose
Comparação dos efeitos do tocoferol e do tocotrienol na osteoporose em modelos animais
A relação entre vitamina A e risco de fratura: Metanálise de estudos prospectivos
Receptores retinoides no osso e seu papel na remodelação óssea
Vitaminas e saúde óssea: Além do cálcio e da vitamina D
Tocoferóis e tocotrienóis - compostos bioativos da dieta; O que é certo, o que é dúvida?
O mecanismo molecular da vitamina E como agente protetor ósseo: Uma revisão das evidências atuais
Níveis circulantes de alfa-tocoferol, densidade mineral óssea e fratura: Estudo de randomização mendeliana
Níveis séricos mais baixos de vitamina E estão associados à osteoporose em mulheres no início da pós-menopausa: Um estudo transversal
Baixas concentrações séricas de alfa-tocoferol estão associadas ao aumento do risco de fratura de quadril. Um estudo NOREPOS
Ingestão e concentrações séricas de α-tocoferol em relação a fraturas em mulheres e homens idosos: 2 estudos de coorte
A suplementação com tocotrienol suprimiu a reabsorção óssea e o estresse oxidativo em mulheres osteopênicas na pós-menopausa: Um ensaio randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 12 semanas
Efeito do suplemento de vitamina E nos marcadores de renovação óssea em mulheres osteopênicas na pós-menopausa: Um ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo
Os homólogos da vitamina E α- e γ-tocoferol não estão associados aos marcadores de renovação óssea ou à densidade mineral óssea em mulheres na perimenopausa e pós-menopausa
Associações entre a concentração sérica de vitamina E e a densidade mineral óssea na população idosa dos EUA
Concentrações circulantes de isômeros da vitamina E: Associação com renovação óssea e rigidez arterial em mulheres na pós-menopausa
Efeitos da vitamina E nos marcadores de renovação óssea em mulheres pós-menopáusicas dos EUA
Efeitos benéficos da suplementação com isômeros de vitamina E nos parâmetros de histomorfometria óssea estática e dinâmica em ratos machos normais
Dois isômeros diferentes de vitamina E previnem a perda óssea em modelo de osteoporose pós-menopausa em ratas
Os efeitos do tocotrienol de urucum na resistência biomecânica óssea e no conteúdo de cálcio ósseo em um modelo animal de osteoporose por deficiência de testosterona
Efeitos do α-tocoferol na fase inicial da consolidação de fratura osteoporótica
Os efeitos da suplementação com alfa-tocoferol na consolidação de fratura em um modelo de osteoporose pós-menopausa em ratas
A vitamina E promove a formação óssea em um modelo de osteogênese por distração
Efeito do alfa-tocoferol na formação óssea durante a osteogênese por distração: Um modelo de coelho
A inibição da atividade de reparo da membrana dos osteócitos via privação dietética de vitamina E prejudica a sobrevivência dos osteócitos
Selênio combinado com vitamina E e vitamina C restaura alterações estruturais dos ossos na osteoporose induzida por heparina
A ingestão excessiva de vitamina E não causa perda óssea em camundongos machos ou fêmeas ovariectomizadas alimentados com dietas normais ou ricas em gordura
A suplementação com altas doses de α-tocoferol não induz perda óssea em ratos normais
O tocoferol atenua o estresse oxidativo das BMSCs ao inibir a ferroptose através da via PI3k/AKT/mTOR
Análise de microarranjo da expressão gênica durante a diferenciação de células-tronco mesenquimais humanas tratadas com vitamina E in vitro em osteoblastos
Efeitos inibitórios da vitamina E na apoptose de osteócitos e no dano oxidativo do DNA em células hematopoiéticas da medula óssea no estágio inicial da necrose da cabeça femoral induzida por esteroides
Efeitos da vitamina E na diferenciação de osteoblastos
O succinato de α-tocoferila inibe a formação de osteoclastos ao suprimir a expressão do ligante do receptor ativador do fator nuclear kappaB (RANKL) e a reabsorção óssea
A vitamina E suprime a osteoclastogênese ex vivo em ratas ovariectomizadas
A vitamina E diminui a massa óssea ao estimular a fusão de osteoclastos
Os efeitos biológicos do tocotrienol no osso: Uma revisão sobre evidências de modelos de roedores
Tocotrienóis para a saúde óssea: Uma abordagem translacional
O gama-tocotrienol estimula a proliferação, diferenciação e mineralização em células osteoblásticas MC3T3-E1
O tocotrienol derivado do urucum estimula a atividade osteogênica em células pré-osteoblásticas MC3T3-E1: Um estudo temporal sequencial
O tocotrienol derivado do urucum promove a mineralização de células MC3T3-E1 ao aumentar a expressão da proteína BMP-2 através da inibição da ativação de RhoA e da expressão do gene da HMG-CoA redutase
O γ-tocotrienol induziu a proliferação e diferenciação de células MC3T3-E1 através da estimulação da via de sinalização Wnt/β-catenina
O impacto estimulatório do d-δ-Tocotrienol na diferenciação de pré-osteoblastos murinos MC3T3-E1
Alimento para o osso: Evidências para um papel do delta-tocotrienol no controle fisiológico da migração de osteoblastos
Efeitos de baixa dose versus alta dose de γ-tocotrienol nas células ósseas expostas ao estresse oxidativo induzido por peróxido de hidrogênio e apoptose
Efeitos benéficos do δ-tocotrienol contra o estresse oxidativo em células osteoblásticas: Estudos sobre os mecanismos de ação
Efeito sinérgico da sesamina e do γ-Tocotrienol na promoção da diferenciação de osteoblastos via sinalização AMPK
Os tocotrienóis regulam a perda óssea através da supressão da diferenciação e atividade dos osteoclastos: Uma revisão sistemática
O α-tocotrienol inibe a reabsorção óssea osteoclástica ao suprimir a expressão e sinalização de RANKL e a atividade de reabsorção óssea
Os efeitos dos análogos da vitamina E α-Tocoferol e γ-Tocotrienol na resposta do osteócito humano a partículas de desgaste de polietileno de ultra-alto peso molecular
O tocotrienol regula a osteoclastogênese na artrite reumatoide
Os efeitos do tocotrienol nos peptídeos ósseos em um modelo de rato de osteoporose induzida por síndrome metabólica: A possível comunicação entre as células ósseas
Annatto tocotrienol melhora índices de histomorfometria óssea estática na osteoporose por deficiência de testosterona em ratos
γ-Tocotrienol protege contra a perda óssea induzida por ovariectomia via via do mevalonato como inibidor da HMG-CoA redutase
A suplementação com tocotrienol de palma melhorou a formação óssea em ratos com deficiência de estrogênio
Tocotrienol de urucum autoemulsionado melhora parâmetros histomorfométricos ósseos em um modelo de rato com deficiência de estrogênio por meio da supressão do nível esquelético de esclerostina e da relação RANKL/OPG
Efeito benéfico dos tocotrienóis na osteoporose associada à perimenopausa - uma revisão
Relação entre estrutura e atividade biológica de várias formas de vitamina K
Regulação da remodelação óssea pela vitamina K2
Vitamina K para prevenir fraturas em mulheres idosas: Revisão sistemática e avaliação econômica
Eficácia da vitamina K2 na prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Eficácia e segurança da vitamina K2 para mulheres pós-menopausa com osteoporose em acompanhamento de longo prazo: Meta-análise e revisão sistemática
Efeito da vitamina K na densidade mineral óssea e risco de fratura em adultos: Revisão sistemática e meta-análise
Ingestão de vitamina K e risco de fraturas: Uma meta-análise
A vitamina K1 sérica (filoquinona) está associada ao risco de fratura e à força do quadril na osteoporose pós-menopausa: Um estudo transversal
Efeito da suplementação de filoquinona (vitamina K1) por 12 meses nos índices de status de vitamina K e saúde óssea em pacientes adultos com doença de Crohn
A baixa concentração plasmática de filoquinona está associada a alta incidência de fratura vertebral em mulheres japonesas
Relações entre osteocalcina subcarboxilada e ingestão de vitamina K, turnover ósseo e densidade mineral óssea em mulheres saudáveis
O efeito da combinação de vitamina K e vitamina D na qualidade óssea humana: Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Ensaio clínico randomizado de dois anos de vitamina K1 (filoquinona) e vitamina D3 mais cálcio na saúde óssea de mulheres idosas
O efeito combinado de vitamina K e cálcio na densidade mineral óssea em humanos: Uma meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Cálcio dietético e vitamina K estão associados ao risco de fratura osteoporótica em mulheres japonesas de meia-idade e idosas, mas não em homens: O estudo de coorte Murakami
A suplementação de baixa dose de menaquinona-7 por três anos ajuda a diminuir a perda óssea em mulheres saudáveis na pós-menopausa
A vitamina K2 (menaquinona-7) previne a deterioração relacionada à idade da microarquitetura óssea trabecular na tíbia em mulheres na pós-menopausa
A vitamina K2 (menatetrenona) previne eficazmente fraturas e mantém a densidade mineral óssea lombar na osteoporose
A eficácia e segurança da menatetrenona no manejo da osteoporose: Uma revisão sistemática e meta-análise de ensaios clínicos randomizados
Relação entre o nível circulante de vitamina K2 e osteoporose em mulheres pós-menopausa
Vitamina K em combinação com outros marcadores bioquímicos para diagnosticar osteoporose
Determinação dos níveis de vitamina K1, MK-4, MK-7 e D no soro humano de mulheres com osteoporose pós-menopausa com base em LC-MS/MS de alta estabilidade: MK-7 pode ser um novo marcador do metabolismo ósseo
Níveis circulantes de vitamina K1, menaquinona-4 e menaquinona-7 em mulheres idosas japonesas saudáveis e pacientes com fraturas vertebrais e pacientes com fraturas de quadril
Estudo comparativo sobre o efeito da vitamina K versus administração combinada de Ca e vitamina D na prevenção de osteoporose induzida experimentalmente em ratos albinos machos adultos
Vitamina K2 (menatetrenona) inibe a perda óssea induzida por prednisolona parcialmente através do aumento da formação óssea em ratos
A vitamina K2 inibe a perda óssea induzida por glicocorticoides parcialmente ao prevenir a redução da osteoprotegerina (OPG)
Um novo mecanismo anti-osteoporose da VK2: Interferindo na ferroptose via via AMPK/SIRT1 na osteoporose diabética tipo 2
Efeito estimulatório da menaquinona-7 (vitamina K2) na formação óssea osteoblástica in vitro
Recuperação microestrutural e mecânica do osso em ratas ovariectomizadas: Os efeitos da menaquinona-7
A menaquinona-7 regula as expressões de osteocalcina, OPG, RANKL e RANK em células osteoblásticas MC3T3E1
A suplementação com menaquinona-7 melhora a osteogênese em células-tronco mesenquimais derivadas de células-tronco pluripotentes
A menaquinona-7 regula a expressão gênica em células osteoblásticas MC3T3E1
A vitamina MK-7 potencializa a osteogênese induzida por vitamina D3 em hMSCs: Modulação de efetores-chave na mineralização e vascularização
Um estudo da menaquinona-7 modificada por hidrofobinas na diferenciação de células osteoblásticas
A vitamina K2 estimula a osteoblastogênese e suprime a osteoclastogênese ao suprimir a ativação de NF-κB
A vitamina K2 melhora a diferenciação osteogênica ao inibir STAT1 via Bcl-6 e IL-6/JAK em células clone 8 C3H10 T1/2
Comparação dos efeitos anabólicos de compostos osteogênicos relatados em osteoblastos derivados de progenitores mesenquimais humanos
A menaquinona 4 reduz a perda óssea em camundongos ovariectomizados através da regulação dupla da remodelação óssea
A vitamina K2 promove a diferenciação osteogênica de células-tronco do ligamento periodontal via via de sinalização Wnt/β-catenina
Efeito da vitamina K2 na apoptose de osteoblastos: A vitamina K2 inibe a morte celular apoptótica de osteoblastos humanos induzida por Fas, inibidor de proteassoma, etoposídeo e estaurosporina
Estudo sobre o efeito protetor da menatetrenona contra o estresse oxidativo dos osteoblastos
A menaquinona-4 previne a osteonecrose dos maxilares relacionada a medicamentos através da inibição mediada pela sinalização SIRT1 da apoptose de osteoblastos induzida por estresses metabólicos celulares
A interação do magnésio e da vitamina K2 na mineralização óssea
A menaquinona-4 modula os níveis de expressão de fatores associados à calcificação para inibir a calcificação de células musculares lisas vasculares da aorta de ratos de maneira dose-dependente
A vitamina K2 estimula a diferenciação e mineralização de osteoblastos MC3T3-E1 através da indução de autofagia
A vitamina K2 pode reverter a regulação negativa da autofagia e mitofagia de osteoblastos induzida por dexametasona, restaurando assim a função dos osteoblastos in vitro e in vivo
Vitamina K e osteoporose
A regulação da homeostase óssea pela vitamina K2 é mediada pelo receptor de esteroides e xenobióticos SXR
O receptor de esteroides e xenobióticos SXR media a transcrição ativada pela vitamina K2 de genes relacionados à matriz extracelular e acúmulo de colágeno em células osteoblásticas
A vitamina K2 promove a diferenciação de células-tronco mesenquimais ao inibir a expressão de miR-133a
A vitamina K(2) inibe a adipogênese, osteoclastogênese e a expressão do ligante ODF/RANK em culturas de células da medula óssea murina
Efeitos da vitamina K na formação óssea osteoblástica e na absorção óssea osteoclástica
Um estudo comparativo da menaquinona-7 isolada de Cheonggukjang com a vitamina K1 e menaquinona-4 na diferenciação e mineralização de células osteoblásticas
A suplementação com vitamina K1 (filoquinona) e K2 (menaquinona-4) melhora a formação óssea em camundongos obesos induzidos por dieta rica em gordura
A vitamina K estimula a osteoblastogênese e inibe a osteoclastogênese em cultura de células da medula óssea humana
Efeito da vitamina K2 (menatetrenona) na formação de células semelhantes a osteoclastos em culturas de medula óssea de camundongos
Efeito inibitório da menaquinona-7 (vitamina K2) na formação de células semelhantes a osteoclastos e na reabsorção óssea osteoclástica em tecidos ósseos de ratos in vitro
Estudos sobre a ação da menaquinona-7 na regulação do metabolismo ósseo e seu papel preventivo na osteoporose
O efeito inibitório da vitamina K na diferenciação de osteoclastos induzida por RANKL e na reabsorção óssea
Efeito da menaquinona-4 na diferenciação de osteoclastos induzida pelo ligante do receptor ativador do fator nuclear κB e na perda óssea induzida por ovariectomia
A menatetrenona (vitamina K2) atua diretamente sobre precursores circulantes de osteoclastos humanos
Proteínas dependentes de vitamina K no desenvolvimento e doenças esqueléticas
Papel da vitamina K no metabolismo ósseo e muscular
Funções da osteocalcina no osso, pâncreas, testículo e músculo
A gama-carboxilação regula a função da osteocalcina
O efeito da suplementação de vitamina K1 na sensibilidade e resistência à insulina via osteocalcina em mulheres pré-diabéticas: Um ensaio clínico randomizado controlado duplo-cego
A vitamina K2 alivia o diabetes tipo 2 em ratos pela indução da expressão do gene da osteocalcina
O osteoblasto: Uma célula alvo da insulina que controla a homeostase da glicose
Associação da proteína Gla da matriz circulante inativa com a ingestão de vitamina K, calcificação, mortalidade e doença cardiovascular: Uma revisão
A proteína Gla da matriz circulante está associada à calcificação da artéria coronária e ao status de vitamina K em mulheres saudáveis
O papel duplo da vitamina K2 na 'comunicação cruzada osso-vascular': Efeitos opostos na perda óssea e na calcificação vascular
Vitamina K, fraturas vertebrais, calcificações vasculares e mortalidade: Estudo italiano de vitamina K (VIKI) em diálise
A concentração da proteína Gla da matriz descarboxilada e desfosforilada é preditiva do status da vitamina K e está correlacionada com a calcificação vascular em uma coorte de pacientes em hemodiálise
Transdiferenciação osteogênica de células musculares lisas vasculares isoladas de ratos espontaneamente hipertensos e potencial efeito inibidor da menaquinona-4
Carboxilação dependente de vitamina K da proteína Gla da matriz: Um interruptor crucial para controlar a mineralização ectópica
Envolvimento de proteínas dependentes de vitamina K na calcificação vascular
Vitamina A e saúde óssea: Uma revisão das evidências atuais
Vitamina A e saúde óssea
Retinol sérico elevado como um contribuinte relevante para a baixa densidade mineral óssea em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa
A insuficiência de vitamina D juntamente com níveis séricos elevados de vitamina A aumenta o risco de osteoporose em mulheres na pós-menopausa
O estado nutricional da vitamina A é um determinante chave da massa óssea em crianças
Restringir a ingestão de vitamina A aumenta a formação óssea em crianças zambianas com altos estoques hepáticos de vitamina
Níveis baixos de carotenoides e retinol na osteoporose involucional
Concentrações séricas de carotenoides em mulheres na pós-menopausa dos Estados Unidos com e sem osteoporose
Concentrações séricas maternas de retinol, 25(OH)D e 1,25(OH)2D durante a gravidez e pico de massa óssea e escore ósseo trabecular na prole adulta em acompanhamento de 26 anos
Nenhum aumento no risco de fratura de quadril em concentrações séricas elevadas de retinol em noruegueses idosos residentes na comunidade: Os estudos epidemiológicos noruegueses de osteoporose
Ingestão dietética de vitaminas A, C e E e risco subsequente de fratura em vários locais: Uma meta-análise de estudos de coorte prospectivos
Nenhum efeito da ingestão de vitamina A na densidade mineral óssea e no risco de fratura em mulheres na perimenopausa
Ingestão dietética de vitamina A e saúde óssea em idosos: O estudo de Rotterdam
Carotenoides e saúde óssea. In: Carotenoides: Estrutura e Função no Corpo Humano
Efeitos protetores dos carotenoides dietéticos sobre o risco de fratura de quadril em homens: O estudo de saúde chinês de Singapura
Maior ingestão dietética de carotenoides associada a menor risco de fratura de quadril em chineses de meia-idade e idosos: Um estudo de caso-controle pareado
Carotenoides e risco de fratura: Uma meta-análise de estudos observacionais
Os efeitos do β-caroteno na osteoporose: Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais
Maior concentração sérica de carotenoides associada a maior densidade mineral óssea em adultos chineses
As ingestões dietéticas de carotenoides e as concentrações plasmáticas estão associadas à atenuação ultrassônica do osso do calcanhar e ao risco de fratura osteoporótica na coorte do European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Norfolk
A deficiência de vitamina A retarda o processo de cicatrização óssea em associação com a expressão reduzida de BMP2 após lesão por perfuração em camundongos
Efeitos do ácido all-trans retinóico em alta dose no crescimento ósseo longitudinal de ratos jovens
A overdose prolongada de ácido all-trans retinóico aumenta a sensibilidade óssea em camundongos castrados
A vitamina A diminui a resposta anabólica óssea à carga mecânica ao suprimir a formação óssea
O ácido all-trans retinóico promove a diferenciação osteogênica e a consolidação óssea em um modelo de osteogênese por distração em ratos
O ácido all-trans retinóico modula a diferenciação osteogênica induzida por Wnt3A de células-tronco mesenquimais através da ativação da via de sinalização PI3K/AKT/GSK3β
Os ácidos retinóicos potencializam a diferenciação osteogênica induzida por BMP9 de células progenitoras mesenquimais
A sinalização Notch regula parcialmente a diferenciação osteogênica de células-tronco pluripotentes induzidas murinas tratadas com ácido retinóico
A expressão de Smad3 induzida por ácido retinóico é necessária para a indução da osteoblastogênese de células-tronco mesenquimais
A proteína beta de ligação ao intensificador CCAAT/Enhancer abole a diferenciação osteoblástica induzida por ácido retinóico através da repressão da transcrição de Runx2
O ácido retinóico regula o comprometimento de células-tronco mesenquimais indiferenciadas em osteoblastos e adipócitos
O ácido retinóico aumenta o efeito da proteína morfogenética óssea tipo 2 na diferenciação osteogênica de células-tronco derivadas de tecido adiposo humano
O ácido all-trans retinóico modula a osteogênese e adipogênese induzidas pela proteína morfogenética óssea 9 em pré-adipócitos através das vias de sinalização BMP/Smad e Wnt/β-catenina
A sinalização da proteína morfogenética óssea e do ácido retinóico cooperam para induzir a diferenciação osteoblástica de pré-adipócitos
O ácido retinóico induz a diferenciação osteogênica de células estromais derivadas de tecido adiposo felino de locais anatômicos distintos
O ácido all-trans retinóico desloca a diferenciação adipogênica induzida por rosiglitazona para diferenciação osteogênica em fibroblastos embrionários de camundongo
O ácido retinóico em alta dose modula a biologia dos osteoblastos da calvária de ratos
A transição prematura de osteoblasto para pré-osteócito induzida por ácido retinóico tem múltiplos efeitos no desenvolvimento da calvária
Osteogênese induzida por ácido retinóico de hiPSCs
O ácido all-trans retinóico e a histatina-1 salivar humana promovem a disseminação e as atividades osteogênicas de pré-osteoblastos in vitro
A sinalização dependente do receptor γ do ácido retinóico coopera com BMP2 para induzir a diferenciação osteoblástica de células C2C12
O BMP-2/7 heterodimérico antagoniza a inibição do ácido all-trans retinóico e promove a osteoblastogênese
O ácido retinóico interrompe a osteogênese em pré-osteoblastos ao regular negativamente a sinalização WNT
O excesso de vitamina A pode contribuir para a fissura submucosa ao inibir a formação óssea mediada por WNT
O ácido all-trans retinóico pode antagonizar a osteoblastogênese induzida por diferentes BMPs independentemente de seus tipos de dimerização e eficiências de dose
O ácido retinóico inibe a diferenciação osteogênica de células mesenquimais do palato embrionário de camundongo
Efeito inibitório do ácido all-trans retinóico na diferenciação osteogênica de células mesenquimais do palato embrionário de camundongo e seu possível mecanismo
O antagonista do receptor do ácido retinoico α, ER-50891, antagoniza o efeito inibidor do ácido todo-trans-retinoico e resgata a diferenciação osteoblastogênica induzida pela proteína morfogenética óssea 2

O ácido todo-trans-retinoico inibe a atividade da ALP e a mineralização induzidas por dexametasona na linhagem celular osteoblástica humana SV HFO

O ácido todo-trans-retinoico e o beta-caroteno aumentam a produção de esclerostina em miotubos C2C12

O ácido todo-trans-retinoico inibe a osteogênese de células-tronco do ligamento periodontal ao promover a produção de IL-1β via sinalização NF-κB

O ácido retinoico suprime a produção de interleucina 6 em osteoblastos humanos normais

Papel do ácido todo-trans-retinoico na diferenciação osteogênica

O ácido retinoico aumenta a proliferação de progenitores de osteoclastos humanos e inibe a diferenciação de osteoclastos estimulada por RANKL ao suprimir RANK

O ácido retinoico inibe a expressão de NFATc1 e a diferenciação de osteoclastos

Os retinoides inibem a diferenciação de progenitores hematopoiéticos de osteoclastos

O ácido todo-trans-retinoico inibe a osteoclastogênese estimulada pela proteína morfogenética óssea heterodimérica 2/7 e a atividade de reabsorção

Efeitos inibidores do ácido 9-cis-retinoico e do ácido todo-trans-retinoico na reabsorção óssea induzida por 1,25(OH)2 vitamina D3

Os retinoides estimulam a reabsorção óssea periosteal ao aumentar a proteína RANKL, uma resposta inibida pelo receptor de glicocorticoide monomérico

O ácido retinoico estimula diretamente a reabsorção óssea osteoclástica e a expressão gênica da catepsina K/OC-2

A ingestão dietética excessiva de vitamina A reduz a espessura do crânio em camundongos

Papel do carotenóide β-criptoxantina na homeostase óssea

A beta-criptoxantina estimula a diferenciação celular e a mineralização em células osteoblásticas MC3T3-E1

O carotenóide anabólico ósseo beta-criptoxantina aumenta a ativação de SMAD induzida pelo fator de crescimento transformador beta1 em pré-osteoblastos MC3T3

Os carotenóides anabólicos ósseos ácido p-hidroxicinâmico e β-criptoxantina antagonizam a ativação de NF-κB em pré-osteoblastos MC3T3

O carotenóide anabólico ósseo ácido p-hidroxicinâmico promove a mineralização de osteoblastos e suprime a diferenciação de osteoclastos ao antagonizar a ativação de NF-κB

A crocina inibe a inflamação induzida por partículas de titânio e promove a osteogênese ao regular a polarização de macrófagos

Comparação do efeito da crocina e da crocetina, dois compostos principais extraídos do açafrão, na diferenciação osteogênica de células-tronco mesenquimais

Licopeno e osso: Uma investigação in vitro e um estudo clínico prospectivo piloto

O licopeno influencia a atividade funcional dos osteoblastos e previne a perda óssea do fêmur em ratas submetidas a um modelo experimental de osteoporose

O licopeno previne a perda óssea em ratas ovariectomizadas e aumenta o número de osteócitos e osteoblastos

Inibição da diferenciação de osteoclastos por derivados de carotenóides através da inibição da via NF-κB

Derivados de carotenóides inibem a atividade do fator nuclear kappa B em células ósseas e cancerígenas ao atingir grupos tiol chave
Efeito inibitório da beta-criptoxantina na formação de células semelhantes a osteoclastos em culturas de medula óssea de camundongos
A beta-criptoxantina inibe a diferenciação de osteoclastos induzida por lipopolissacarídeo e a reabsorção óssea por meio da supressão da atividade da quinase do inibidor do NF-κB
A beta-criptoxantina estimula a morte celular apoptótica e suprime a função celular em células osteoclásticas: Alteração na expressão gênica relacionada
A ingestão diária de β-criptoxantina previne a perda óssea por perturbação preferencial da ativação osteoclástica em camundongos ovariectomizados
Os efeitos protetores da β-criptoxantina na reabsorção óssea inflamatória em um modelo experimental de periodontite em camundongos
O β-caroteno suprime a osteoclastogênese e a reabsorção óssea ao suprimir a via de sinalização do NF-κB
Efeitos inibitórios da astaxantina na expressão gênica inflamatória induzida por CML-HSA e na expressão gênica osteoclastogênica induzida por RANKL em células RAW 264.7
A luteína, um carotenóide, suprime a reabsorção óssea osteoclástica e estimula a formação óssea em culturas
A fucoxantina induz apoptose em células semelhantes a osteoclastos diferenciadas de células RAW264.7
Os papéis e mecanismos de ação da vitamina C no osso: Novos desenvolvimentos
Uso de suplemento de vitamina C e densidade mineral óssea em mulheres na pós-menopausa
Ingestão de vitamina C em relação à densidade mineral óssea e risco de fratura de quadril e osteoporose: Uma revisão sistemática e meta-análise de estudos observacionais
A ingestão dietética de alimentos ricos em vitamina C pode reduzir o risco de osteoporose, fratura e perda de DMO? Revisão sistemática com meta-análises de estudos recentes
Ingestão dietética de vitamina C e risco de fratura de quadril: Uma meta-análise dose-resposta
Efeito protetor da ingestão total e suplementar de vitamina C no risco de fratura de quadril - um acompanhamento de 17 anos do estudo de osteoporose de Framingham
Efeito favorável da vitamina C dietética na densidade mineral óssea em mulheres na pós-menopausa (KNHANES IV, 2009): Discrepâncias em relação aos sítios esqueléticos, idade e status de vitamina D
Evidência de uma ligação positiva entre consumo e suplementação de ácido ascórbico e densidade mineral óssea
Vitamina C plasmática subótima está associada a menor densidade mineral óssea em homens jovens e de meia-idade: Um estudo transversal retrospectivo
Vitamina C plasmática suficiente está relacionada a maior densidade mineral óssea entre mulheres na pós-menopausa do Boston Puerto Rican Health Study
Influência morfológica da deficiência de ácido ascórbico na ossificação endocondral no rato Shionogi com distúrbio osteogênico
Avaliação morfológica da mineralização óssea em metáfises tibiais de ratos ODS com deficiência de ácido ascórbico
Tratamento combinado com minodronato e vitamina C aumenta a densidade e a resistência óssea em ratos com deficiência de vitamina C
A vitamina C previne a perda óssea hipogonadal
A vitamina C reverte a perda óssea em um modelo de rato osteopênico de osteoporose
A deficiência de vitamina C acelera a perda óssea induzindo um aumento na expressão de PPAR-γ em camundongos knockout SMP30
O ácido ascórbico induz a diferenciação de osteoblastos de células mononucleares em suspensão humanas
Efeito do ascorbil fosfato de sódio na viabilidade e diferenciação de osteoblastos
Efeitos do ácido ascórbico na diferenciação de osteoblastos em células MC3T3-E1
Efeito da vitamina C na expressão gênica de pré-osteoblastos
Efeitos combinados do ácido ascórbico e fosfato na diferenciação osteoblástica de VSMC de rato
O ácido ascórbico induz diferenciação ou apoptose na linhagem de osteossarcoma MG-63
A vitamina C ativa a osteoblastogênese e inibe a osteoclastogênese através das vias de sinalização Wnt/β-catenina/ATF4
O ácido ascórbico atenua a senescência de osteoblastos osteoartríticos humanos
Indução da atividade da fosfatase alcalina pelo ácido L-ascórbico em células osteoblásticas humanas: Um papel potencial para CK2 e Ikaros
O ácido ascórbico regula a expressão de osterix em osteoblastos pela ativação da prolil hidroxilase e da via de degradação proteossomal mediada por ubiquitinação
Avaliação dos efeitos do ácido ascórbico leva à ativação e indução da expressão de marcadores de proteínas osteogênicas: Estudo in silico e in vitro
Os níveis de EB1 estão elevados em osteoblastos estimulados por ácido ascórbico (AA) e medeiam a diferenciação de osteoblastos induzida por adesão célula-célula
Efeito do ácido ascórbico dietético na osteogênese da sutura palatina média em expansão em ratos
O ácido ascórbico impulsiona a diferenciação de células-tronco embrionárias derivadas do mesoderma. Envolvimento de p38 MAPK/CREB e do transportador SVCT2
O ácido ascórbico é um inibidor dose-dependente da diferenciação de adipócitos, provavelmente reduzindo o pool de cAMP
Efeitos do ácido ascórbico e do ácido ascórbico 2-fosfato, um derivado de vitamina C de ação prolongada, na proliferação e diferenciação de células osteoblásticas humanas
Expressão de metaloproteinases de matriz durante a diferenciação induzida por ascorbato de células osteoblásticas MC3T3-E1
A vitamina C controla epigeneticamente a osteogênese e a mineralização óssea
O ácido ascórbico inibe a osteoclastogênese de células RAW264.7 induzida pelo ligante do receptor ativador do fator nuclear kappaB (RANKL) in vitro
O osteoblasto protege o osteoclasto desprovido de transportadores de vitamina C dependentes de sódio da citotoxicidade oxidativa do ácido ascórbico
A ingestão de vitamina C inibe a peroxidação lipídica sérica e a diferenciação de osteoclastos no osso alveolar em ratos alimentados com dieta rica em colesterol
A deficiência de vitamina C estimula a osteoclastogênese com aumento na expressão de RANK
Papel do ácido ascórbico na formação de osteoclastos: Indução do fator de diferenciação de osteoclastos com formação da matriz extracelular de colágeno
O ácido ascórbico promove a osteoclastogênese a partir de células-tronco embrionárias
A diferenciação de osteoclastos requer ácido ascórbico
O beta-glicerofosfato acelera a formação de osteoclastos induzida por RANKL na presença de ácido ascórbico
O ácido ascórbico acelera a formação e morte de osteoclastos
Vitaminas B: Moléculas pequenas, grandes efeitos
Vitaminas B e saúde óssea - uma revisão das evidências atuais
Baixa vitamina B12 plasmática está associada a menor DMO: O estudo de osteoporose de Framingham
O status de vitamina B12 é um fator de risco para fraturas ósseas em veganos
Associação de homocisteína, vitamina B12 e folato com a densidade mineral óssea em mulheres na pós-menopausa: uma metanálise
Relação dos níveis plasmáticos totais de homocisteína, folato e vitamina B12 com a densidade mineral óssea em mulheres marroquinas saudáveis na pós-menopausa
Associação entre a concentração sérica de vitamina B6 e o risco de osteoporose em pessoas de meia-idade e idosas na China: um estudo transversal
Ingestão de vitaminas do complexo B na dieta e risco de fratura de quadril: o estudo de saúde de Singapura com chineses
Vitamina B6 como um novo biomarcador de risco para fraturas de tornozelo
A associação da homocisteína e seus determinantes, genótipo MTHFR, folato, vitamina B12 e vitamina B6, com a densidade mineral óssea em mulheres britânicas na pós-menopausa
A ingestão adequada e a suplementação de vitaminas do complexo B, em particular o ácido fólico, podem desempenhar um papel protetor na saúde óssea
Um estudo randomizado controlado de 2 anos com suplementação de baixas doses de vitaminas do complexo B mostra benefícios na densidade mineral óssea em adultos com menor status de B12
O status de folato e vitamina B12 está associado à densidade mineral óssea e à força do quadril em mulheres sino-cingapurianas na pós-menopausa
Baixos níveis séricos de folato e vitamina B6 estão associados a uma alteração na estrutura óssea trabecular em humanos
A associação de homocisteína, folato, vitamina B12 e vitamina B6 com a incidência de fraturas em adultos mais velhos: uma revisão sistemática e metanálise
Relação entre densidade mineral óssea, marcadores de remodelação óssea e níveis de homocisteína, folato e vitamina B12 em mulheres na pós-menopausa
Papel do status de B12 e homocisteína na determinação da DMO e remodelação óssea em jovens indianos
Níveis de homocisteína, folato e vitamina B12 e risco de fratura vertebral em mulheres na pós-menopausa
A suplementação de ácido fólico e vitamina B12 reduz a homocisteína plasmática, mas não tem efeito sobre os marcadores séricos de remodelação óssea em mulheres idosas: um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo
Efeitos a longo prazo da suplementação de ácido fólico e vitamina B12 no risco de fratura e doença cardiovascular: acompanhamento estendido do estudo B-PROOF
Efeito da suplementação de vitamina B12 e ácido fólico na densidade mineral óssea e parâmetros de ultrassom quantitativo em pessoas idosas com nível elevado de homocisteína plasmática: B-PROOF, um estudo randomizado controlado
Efeito da suplementação combinada de ácido fólico, vitamina B6 e vitamina B12 no risco de fratura em mulheres: um estudo randomizado e controlado
Polimorfismos 3'-UTR de genes relacionados à vitamina B estão associados à osteoporose e fraturas por compressão vertebral osteoporótica (FCVO) em mulheres na pós-menopausa
Variantes genéticas modificam as associações das concentrações de ácido metilmalônico, vitamina B12, vitamina B6 e folato com a densidade mineral óssea
O ácido fólico atenua a osteoporose induzida por dieta rica em gordura através da via de sinalização AMPK
O ácido fólico resgata malformações vertebrais induzidas por corticosteroides em embriões de galinha através da via de sinalização TGF-β
Efeito protetor do ácido fólico na perda óssea induzida por ciclosporina em ratos
Folato melhora a disfunção osteoblástica induzida por homocisteína ao reduzir a via PERK/ATF-4/CHOP ativada pelo estresse do retículo endoplasmático em células MC3T3-E1
Desenvolvimento de nanopartículas de hidroxiapatita carregadas com ácido fólico para induzir diferenciação osteoblástica
Alta ingestão de ácido fólico durante a gravidez reduz o peso corporal e diminui a área e a força femoral na prole feminina de ratos
A vitamina B12 materna em camundongos regula positivamente o osso, mas não a massa e a força muscular na prole após o desmame e na maturidade
A síntese de taurina dependente de vitamina B12 regula o crescimento e a massa óssea
A deficiência de vitamina B12 estimula a osteoclastogênese via aumento de homocisteína e ácido metilmalônico
Aumento da atividade osteoclástica na presença de concentrações aumentadas de homocisteína
Aumento da reabsorção óssea osteoclástica induzida pela deficiência de vitamina B12 causada por reabsorção renal anormal de fósforo inorgânico via Napi2a
Perturbações em fatores que modulam as funções osteoblásticas na deficiência de vitamina B6
O metabolismo anormal da vitamina B6 em camundongos knockout para fosfatase alcalina causa múltiplas anormalidades, mas não a mineralização óssea comprometida
A vitamina B5 inibe a osteoclastogênese induzida por RANKL e a osteoporose induzida por ovariectomia ao eliminar a geração de ROS
O ácido clorogênico atenua o estresse oxidativo induzido por doxorrubicina e os marcadores de apoptose em cardiomiócitos via sinalização Nrf2/HO-1 e ditirosina
Papel não coenzimático da vitamina B1 na osteoclastogênese induzida por RANKL e na osteoporose induzida por ovariectomia
Estimulação da atividade osteoclástica por baixas concentrações de vitaminas do complexo B
Papel da via PI3K/Akt/mTOR nos efeitos osteogênicos da vitamina E. O tocoferol aumenta a fosforilação de PI3K, Akt e mTOR, bem como a expressão do gene TGFβ1. Da mesma forma, o tocotrienol regula positivamente a sinalização PI3K/Akt.
Papel da VK2 na prevenção da calcificação vascular via carboxilação da MGP. Resumidamente, a VK2 tem sido usada como cofator para a γ-glutamil carboxilase, que converte resíduos de glutamato da MGP desfosforilada, dp-ucMGP, em resíduos de γ-carboxiglutâmico, resultando na formação de dp-cMGP. A fosforilação adicional induz a formação de MGP ativa, que inibe a sinalização osteogênica induzida por BMP2 em células vasculares e se liga a cátions Ca2+, por sua vez, prevenindo a formação de hidroxiapatita. KH2, vitamina K hidroquinona; KO, vitamina K epóxido; MGP, proteína Gla da matriz; dp-ucMGP, MGP não carboxilada; dp-cMGP, MGP desfosforilada carboxilada.
Os mecanismos propostos subjacentes aos efeitos osteoblásticos das vitaminas. As vitaminas E, K2 e C promovem a osteogênese através da regulação positiva da sinalização BMP/Smad e Wnt/β-catenina. Além disso, a vitamina E na forma de tocoferol estimula a sinalização TGFβ através do Smad2. Por sua vez, a vitamina A exerce efeito inibitório e estimulatório sobre a osteogênese mediada por BMP e Wnt/β-catenina, e o efeito parece ser dependente da dose de exposição. BMP, proteína morfogenética óssea; DKK, proteína relacionada a Dickkopf; APC, polipose adenomatosa do cólon; LRP, proteína relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade.
Efeito regulatório das vitaminas sobre a osteoclastogênese através da modulação da razão RANKL/OPG. As vitaminas E, K2, A, B1, B6, B12 e ácido fólico inibem a osteoclastogênese através da regulação negativa da produção de RANKL e da subsequente sinalização RANK. Além disso, as vitaminas E, K2, A e C aumentam significativamente a produção de OPG que antagoniza a sinalização RANKL/RANK. Por sua vez, a vitamina B5 e, particularmente, o ácido ascórbico (VC) estimulam e inibem a osteoclastogênese mediada por RANKL de forma dependente da dose. A inibição da osteoclastogênese devido a uma razão RANKL/OPG reduzida resulta na inibição da formação de osteoclastos, com subsequente diminuição na reabsorção óssea. A linha tracejada é indicativa de efeito indireto, a linha 'T' indica inibição, e a linha de seta preta indica estimulação. RANKL, ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa-B; OPG, osteoprotegerina.